WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

«УДК 612.017.1+577.2.04. Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2015. Вып. 4 А. Б. Полетаев1,2, А. А. Полетаева1, А. И. Пухаленко1, Р. С. Замалеева3, Н. А. Черепанова4, Д. В. Фризин4 АДАПТИВНЫЕ ...»

УДК 612.017.1+577.2.04. Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2015. Вып. 4

А. Б. Полетаев1,2, А. А. Полетаева1, А. И. Пухаленко1,

Р. С. Замалеева3, Н. А. Черепанова4, Д. В. Фризин4

АДАПТИВНЫЕ ИММУННЫЕ РЕАКЦИИ МАТЕРИ И ФОРМИРОВАНИЕ

РАССТРОЙСТВ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА У РЕБЕНКА

МИЦ «Иммункулус»,

Российская Федерация, Москва, 105187, Окружной пр-д, 30А

НИИ нормальной физиологии им. П. К. Анохина РАМН, Российская Федерация, Москва, 125009, ул. Моховая, 11, строение 4 Казанская государственная медицинская академия, Татарстан, Казань, 420012, ул. Муштари, 11 ГБУ РМЭ «Волжская ЦГБ», Российская Федерация, РМЭ, Волжск, 425005, ул. Советская, 52 В наше время проблема аутизма стоит весьма остро. Частота случаев рождения детей, страдающих расстройствами аутистического спектра (РАС), с каждым годом растет и сегодня составляет 1:80–1:150 в глобальном масштабе. Причины этого, как и патогенез РАС, остаются не вполне понятными. Одним из наиболее вероятных механизмов, запускающих РАС, во многих случаях является феномен материнского иммунного импринтинга, основанный на трансплацентарном поступлении антител матери класса IgG к плоду и эпигенетической «настройке» иммунной системы будущего ребенка. Иммунный импринтинг способствует развитию противоинфекционной резистентности у  ребенка, но  в  некоторых случаях является причиной ряда врожденных нарушений, в частности формирования РАС. Особенности репертуаров аутоантител (а-АТ) матери могут зависеть от превалирования у  нее тех или иных бактериально-вирусных ассоциатов, а также от индивидуальных особенностей организма женщины.



Соответствующие иммунные изменения являются адаптивными (по большей части для матери), однако для будущего ребенка нередко являются патогенными. Обсуждаются возможности прогнозирования риска развития плода и новорожденного с патологией нервной системы у женщин с аномалиями репертуаров а-АТ, а также ранней диагностики РАС у детей группы риска, начиная с первых месяцев жизни. Библиогр. 35 назв.

Ключевые слова: аутизм, РАС, диагностика, патология ЦНС, аутоантитела, цитокины, материнский иммунный импринтинг, нервная система, иммунная система.

THE MATERNAL ADAPTIVE IMMUNE REACTIONS AND

FORMATION OF AUTISM SPECTRUM DISORDERS IN A CHILD

A. B. Poletaev1,2, A. A. Poletaeva1, A. I. Pukhalenko1, R. S. Zamaleeva3, N. A. Cherepanova4, D. V. Frizin4 The Medical Research Center “Immunculus”, 30A, Okruzhnoy proezd, 105187, Moscow, Russian Federation P. K. Anokhin Institute of Normal Physiology, Russian Academy of Medical Sciences, 11, building 4, ul. Mokhovaya, 125009, Moscow, Russian Federation Kazan’ Medical State Academy, 11, ul. Mushtari, 420012, Kazan, Tatarstan Volgsk’ Central Hospital, 52, ul. Sovetskaya, 425005, Volgsk, RME, Russian Federation Nowadays autism is a very serious problem. Throughout the world, there is a high frequency (1:80– 1:150) of ASD (autism spectrum disorders) and this possibility is growing every day. The cause of that, at once with pathogenesis of ASD, still hasn’t quite been established. One of the most believable mechanisms that induce ASD may be maternal immune imprinting, which is based on diaplacental translocation of maternal IgG toward fetus and, as a consequence, epigenetic “tuning” of immune system of child. This mechanism conduces elaboration of a child’s anticontagious resistance, but it can be also a cause of birth defects, particularly the ASD appearance. A variation of maternal autoantibodies (a-Ab) depends on a bacterial and a viral presence, and of the individual peculiarity of the organism.





This immune modification (at most for mother) is adaptive, but for fetus it can be pathogenic. We are conferring the possibilities of predicting the risk of the fetation with nervous system pathology in women with anomalous levels of a-Ab, and early diagnosis of ASD in children’s high-risk group since first months. Refs 35.

Keywords: autism, diagnosis, ASD, CNS pathology, immune imprinting, autoantibodies, cytokines.

Аутизм (РАС). Общие положения Понимание основ патогенеза болезни является условием предложения наиболее адекватных мер превенции и лечения любого заболевания. В полной мере это относится и к аутизму или расстройствам аутистического спектра (РАС). В настоящее время РАС диагностируют исключительно на основе их неврологических проявлений (дефицит социально-коммуникативного поведения, поведенческие стереотипии, нарушения сенсорного восприятия, нарушения эмоциональной сферы, умственная отсталость и др.). Согласно критериям DSM-4 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder) различают собственно аутистические расстройства, синдром Ретта, детское дезинтегративное расстройство, синдром Аспергера и общее расстройство психического развития. Так как многими специалистами отмечались противоречивость и слабое соответствие действительности этой классификации, в пятой версии DSM предлагается вновь объединить эти формы нарушений в единую группу РАС [1].

На основе детального анализа статей по проблемам аутизма, опубликованных с  1971  по 2010  г.

в  наиболее престижных научно-медицинских журналах, группа американских аналитиков [2] пришла к следующим выводам:

1) только в 6–15% случаев РАС непосредственно связаны с генными дефектами;

2) в 85–95% случаев причинами РАС являются разнообразные эпигенетические факторы;

3) среди последних ведущую роль играют иммунные нарушения, воспалительные процессы, токсические влияния, оксидативный стресс и  митохондриальные дисфункции;

4) наиболее серьезные экспериментальные обоснования имеют представления об иммуновоспалительных (иммунопатологических) нарушениях как причинах РАС.

Мы полагаем, что под термином РАС объединяется весьма гетерогенная группа болезней, имеющих общие черты, но существенно различающихся по патогенезу и степени выраженности неврологических и поведенческих расстройств. Относительно малую часть РАС, по-видимому, составляют моногенные болезни, т. е. непосредственно зависящие от нарушений на уровне единичных генов. Например, некоторые аутистические черты наблюдаются при синдроме Мартина—Белла (fragile Х-syndrome), поражающем преимущественно мальчиков, при синдроме Ретта, который встречается почти исключительно у  девочек, или при синдроме Шмитца—Лемли—Опица, встречающемся у обоих полов с равной частотой. Однако единичные мутации редко приводят к развернутой симптоматике, и основная часть РАС относится к  полифакторным заболеваниям, которые возникают только при обязательном наличии определенных эпигенетических влияний (факторов среды в широком смысле). Это не означает, что большинство случаев РАС не связано с особенностями структуры генома индивида, — определенная зависимость, безусловно, имеется. В то же время следует понимать, что эта зависимость, обусловленная многими десятками или сотнями генов, играет примерно ту же роль, что и  генетическая обусловленность резистентности либо восприимчивости к  гриппу: генные дефекты, выступающие в  разнообразных комбинациях, могут лежать в основе огромного множества минорных метаболических изменений, снижающих общую резистентность организма и являющихся причинами повышенной восприимчивости к потенциально вредным факторам среды. То есть влияние последних реализуется преимущественно в сочетании с некоторыми молекулярно-генетическими особенностями индивида. В  связи с  этим с  помощью широкого генетического скрининга (GWAS) могут быть выявлены определенные закономерности, достоверно повышающие риск возникновения РАС [3] (как и риск заболеть гриппом или перенести инфаркт миокарда). Однако предикативная значимость подобных исследований клинически будет весьма невелика и  едва ли сможет быть полезна для разработки эффективных мер превенции РАС.

Итак, подавляющее большинство случаев РАС причинно связано с действием эпигенетических факторов, весьма различных по своей природе. Таких, например, как хронические воздействия избытка тяжелых металлов, пестицидов и  других токсических продуктов (ртуть, свинец, мышьяк, полихлорбифенилы, толуол), митохондриальные дисфункции, иммунные нарушения, воспалительные процессы, острые инфекционные заболевания во время беременности, избыток свободных радикалов и др. Простое перечисление факторов, потенциально способных инициировать РАС, позволяет выдвинуть два предположения.

Во-первых, все или почти все эпигенетически обусловленные формы РАС можно рассматривать как своего рода эквифинальные патофизиологические феномены, однотипные по своей биологической сути и проявлениям дефекты, которые возникают как итог воздействия на организм беременной и/или новорожденного множества различных по своей природе негативных факторов, влияющих на разные звенья метаболизма и затрагивающих множество органов и систем плода.

Во-вторых, РАС более корректно было бы рассматривать не как особую форму патологии нервной системы, но как заболевания, заключающиеся в сопряженных патофизиологических изменениях в деятельности разных органов и систем. Типичные для РАС нарушения со стороны органов пищеварительной системы (желудок, тонкий и толстый кишечник, поджелудочная железа), эндокринной системы (щитовидная железа, надпочечники) и, возможно, некоторых других органов и систем неслучайны и закономерно отражают общеорганизменные нарушения, характерные для этой мультисистемной патологии.

Отметим, что эпигенетические факторы, рассматривающиеся как пусковые для РАС (иммуновоспалительные процессы, токсические влияния среды, окислительный стресс и митохондриальные дисфункции), могут быть причастны к развитию многих заболеваний нервной системы, в частности шизофрении, болезни Альцгеймера, биполярной болезни, депрессий, эпилепсии [2, 4, 5]. Таким образом, ни один из  перечисленных факторов не может рассматриваться как специфический для РАС. Чем же обусловлено то, что однотипные воздействия, например токсические влияния или иммунорегуляторные изменения, в одном случае становятся причиной аутизма, а в  другом  — шизофрении или биполярной болезни? Можно предположить, что важную роль в  формировании вектора развития событий играет конститутивный фактор, т. е. индивидуальные особенности генетически обусловленной регуляции гомеостаза индивида. Кроме того, в  отличие от шизофрении, депрессии или других заболеваний нервной системы, аутизм всегда диагностируется у детей раннего возраста и никогда не возникает в пубертатном периоде или у взрослого. Соответственно одним из важнейших условий, определяющих вектор изменений в ЦНС и организме в целом и формирование в итоге конкретной патологии, является период онтогенеза, на который приходится вредящее воздействие.

Например, любые варианты РАС, по-видимому, являются следствием негативных воздействий и изменений, происходивших исключительно во внутриутробном периоде и/или в первые недели жизни, т. е. в период дифференцировки и созревания примордиальной нервной системы и других органов и систем. Это является обязательным условием формирования РАС, в отличие от других нозологических форм патологии ЦНС.

Иммунная система как интерфейс между организмом и факторами среды Высказывание Сцент-Дьердьи о том, что мозг — это в первую очередь орган выживания, как клыки и  когти [6], в  полной мере может быть переадресовано и к иммунной системе. Феноменологически и нервная, и иммунная системы призваны обеспечивать безопасность контактов самого широкого плана между организмом и средой. Обе системы имеют диффузное строение, вследствие чего их элементы присутствуют практически во всех органах и тканях. Обе системы эволюционно адаптированы к оперативному восприятию поступающей информации, ее переработке (интеграции), хранению и  воспроизведению. Обе системы обучаются и накапливают индивидуальный, не передающийся по наследству жизненный опыт с целью обеспечить более быструю и более адекватную адаптивно-гомеостатическую реакцию организма на повторение ранее встречавшейся ситуации. При этом между двумя системами прослеживается выраженная дифференцировка по модальности воспринимаемых стимулов: нервная система специализируется на восприятии и обработке информации, поступающей в основном в виде стимулов физической природы (зрительное восприятие, слух, тактильные, механические, тепловые раздражители), а  иммунная система  — на информации, поступающей в  виде химических стимулов. С  учетом этого некоторые авторы предлагают рассматривать иммунную систему как своеобразный сенсорный орган, появившийся в ходе эволюции для восприятия и обработки химических стимулов, не детектируемых нервной системой [7, 8].

Согласно концепции регуляторной метасистемы (нейроиммуноэндокринной системы регуляции физиологических функций [6]), ни нейроэндокринная, ни иммунная системы не рассматриваются как «вещь в себе», но лишь как сопряженные компоненты единой регуляторной метасистемы [9]. Соответственно изменения или поломки в любой из них неизбежно будут проявляться в изменениях со стороны других компонентов. Поэтому мы a priory можем рассчитывать на то, что РАС не только проявляется неврологической симптоматикой, но и отражается в неких иммунных изменениях.

Иммунная система реагирует на патогенные вирусы и бактерии, на информацию, поступающую из внешней среды в виде разных химических стимулов, а также на эндогенные биохимические изменения, связанные с  жизнедеятельностью собственного организма.

Адаптивные реакции иммунной системы на экзо- и эндогенные стимулы проявляются изменениями продукции множества про- и противовоспалительных цитокинов, хемокинов, антител и аутоантител. На органном и тканевом уровнях эти реакции проявляются в виде воспалительных процессов, активации клиренса организма от вредных продуктов (экзогенного и эндогенного происхождения) и  стимуляции регенераторных процессов. Соответствующие иммунофизиологические процессы, в нормальных условиях адаптивные по своей природе, в некоторых случаях (при сбоях в любых из звеньев иммунорегуляции) могут превращаться в свою противоположность и вести к патологии.

Итак, иммунная система — своего рода интерфейс между химией среды и физиологической биохимией организма. Понятно, что любые токсины и поллютанты, попадающие в организм в некоем сверхпороговом количестве, будут неизбежно вызывать изменения в состоянии иммунной системы индивида и синтез ее продуктов.

В  свою очередь, большинство таких биологически активных продуктов, обладая плюрипотентной активностью, неизбежно будет влиять на разные системы организма беременной женщины, в том числе на развивающуюся нервную систему плода.

Применительно к РАС вопрос, вероятно, может ставиться так: реализуются ли эффекты токсинов, поллютантов и  инфекционных агентов, причастных к  развитию аутизма, в основном через индуцированные ими изменения в иммунной системе беременной женщины или же иммунные изменения являются важной, но относительно небольшой частью существенно более широких общеорганизменных метаболических сдвигов, индуцируемых экзогенными факторами? Этот вопрос принципиально важен, поскольку при первом варианте ответа на него очень многие метаболические нарушения, типичные для детей с РАС (изменения фолатного обмена, глютатионового цикла и множество др.), должны рассматриваться как иммуноопосредованные, а меры профилактики и коррекции могут быть ограничены адресными иммунокоррегирующими воздействиями. Понятно, что при втором варианте ответа невозможно будет обойтись без обширного комплекса дополнительных мер по детоксикации организма и коррекции нарушений общеорганизменных метаболических циклов. Доступная сегодня информация не позволяет сделать однозначного вывода и настоятельно требует серьезной экспериментально-клинической проработки. В любом случае понятно, что иммунная система играет важнейшую роль в патогенезе РАС, а стойкие изменения со стороны иммунохимических маркеров РАС (термин условный) могут использоваться для массового скрининга детей раннего возраста и диагностики этой патологии уже в первые месяцы жизни ребенка. В связи с этим ниже мы будем касаться лишь иммунопатологического аспекта РАС.

Цитокины как факторы нарушений фетогенеза Одними из наиболее активных продуктов клеток иммунной системы являются про- и противовоспалительные цитокины (интерлейкины, интерфероны, хемокины, факторы роста и  др.), обладающие к  тому же нейротропной активностью, которые регулируют рост и функциональную дифференцировку не только иммунокомпетентых клеток, но  также нейронов и  глиальных клеток [6]. На поведенческих моделях показано, что -интерферон вызывает кататонию и депрессивные состояния, а компонент комплемента С3-а обладает анорексогенной активностью [10]. Периферическое введение многих цитокинов влияет на некоторые (но не все) проявления деятельности мозга. При этом отмечается определенная психотропная избирательность действия различных цитокинов, в  частности для интерлейкина-6 особенно характерны антиамнестические эффекты, блокирующие действие антагонистов м-холинорецепторов [11]. Несмотря на несколько фрагментарный характер наблюдений, касающихся нейротропной, поведенческой и психотропной активности цитокинов, объем таких данных очень велик. Это позволило предположить, что именно цитокины выполняют роль молекулярных «дирижеров нейроиммунного оркестра» [10]. Не отвергая предположений об участии цитокинов в интеграции активности нервной и иммунной систем, мы полагаем, что ситуация с молекулярной основой иммунных влияний на формирование и функции нервной и других систем обстоит несколько сложнее.

Материнские антитела и иммунный импринтинг Крайняя лабильность цитокинов (полупериод жизни большинства из  них in vivo не превышает от одной до нескольких десятков минут [12]) едва ли позволяет рассматривать их в качестве ведущих молекулярных факторов, обусловливающих аномалии развития нервной системы плода. Такая роль, скорее, может принадлежать существенно более стабильным биологически активным продуктам иммунокомпетентных клеток, а  именно естественным аутоантителам (а-АТ) класса IgG организма матери, полупериод жизни которых в организме составляет около 3 недель. Известно, что а-АТ, направленные к любым антигенам собственного организма, синтезируются в организме человека на протяжении всей индивидуальной жизни [13, 14]. Сывороточное содержание а-АТ конкретной специфичности примерно одинаково у всех здоровых взрослых лиц, а изменения в их продукции индуцируются инфекционными агентами, химическими поллютантами или эндогенными молекулярно-клеточными нарушениями [13].

Антитела класса IgG (в отличие от антител классов IgM, IgA, IgE, IgD) поступают к плоду трансплацентарно, с помощью специализированных механизмов активного (энергозависимого) молекулярного трансмембранного транспорта [15].

Эти молекулы являются главными инструментами реализации эпигенетического феномена материнского иммунного импринтинга [13]. Экспериментально показано, что некоторые материнские антиидиотипические антитела, вероятно в результате перекрестного связывания специфических рецепторов В-лимфоцитов, могут вызывать долговременное адресное ингибирование или стимулирование соответствующих клонов лимфоцитов и стойкие изменения продукции соответствующих антител у ребенка [16, 17].

Материнский иммунный импринтинг заключается в  «запечатлевании» организмом ребенка особенностей иммунного статуса матери (но не отца), имевшихся в период беременности. В результате основные черты системной иммунореактивности ребенка на месяцы или годы жизни становятся более или менее точным слепком с материнского [13, 17, 18]. Биологическая значимость феномена материнского иммунного импринтинга очевидна и иллюстрируется следующим примером.

Вирус желтой лихорадки эндемичен для тропических стран Африки и  Южной Америки. У представителей коренного населения (дети, инфицированные вскоре после рождения в  присутствии материнских антител), как правило, развивается лишь бессимптомная форма заболевания, оставляющая пожизненный иммунитет, а в тяжелой форме болезнь поражает почти исключительно иностранцев. Поэтому эпидемия желтой лихорадки, разразившаяся при строительстве Панамского канала и унесшая жизни более 100 000 иностранных рабочих, практически не затронула местных жителей [17]. Этот пример свидетельствует об адаптивном значении иммунного импринтинга, благодаря которому новорожденный ребенок приобретает определенную резистентность к инфекционным агентам еще до встречи с ними.

Однако посредством иммунного импринтинга мать может не только позитивно, но и негативно влиять на здоровье своего ребенка. Это происходит при наличии у нее некоторых стойких иммунных изменений, приходящихся на период беременности.

Физиологические (саногенные, компенсаторные) аутоиммунные реакции матери и патология плода Если ранее а-АТ ассоциировались исключительно с  аутоиммунными болезнями, в настоящее время известно, что постоянная продукция множества а-АТ — характерная особенность организма любого человека. Множество естественных а-АТ класса IgG и IgM, специфичных для самых разных аутоантигенов, постоянно синтезируются, секретируются и присутствуют в сыворотке крови каждого здорового человека. Сывороточное содержание а-АТ разной специфичности может различаться весьма значительно, но содержание а-АТ одной и той же специфичности очень близко у всех здоровых взрослых лиц [13, 19]. Однако при патологических состояниях, сопровождающихся активацией отмирания специализированных клеток тех или иных органов, наблюдается увеличение продукции а-АТ, направленных к антигенам пораженного органа [14]. Такой вторичный подъем продукции и секреции а-АТ к антигенам повреждаемых клеток является не побочным эффектом, но отражает одну из наиболее важных функций иммунной системы, а именно ее участие в  процессах аутоклиренса. Идея о  клиренсовых функциях естественных а-АТ (реализуемых совместно с макрофагами) впервые была предположена Pierre Grabar [20] и получила дальнейшее развитие в концепции иммунохимического гомеостаза И. Е. Ковалева [21]. В соответствии с основным положением этой концепции уровень продукции естественных а-АТ регулируется по принципу обратных связей доступностью молекул соответствующих антигенов [21]. В  силу того, что уровни экспрессии, секреции и/или поступления во внеклеточное пространство любых цитоплазматических, мембранных, ядерных и других антигенов специализированных клеток приблизительно равны у всех здоровых лиц, весьма мало будут различаться и  сывороточные уровни а-АТ соответствующей антигенной направленности. Однако при развитии любой патологии картина заметно меняется, так как множество хронических заболеваний связано с активацией гибели специализированных клеток (апоптоз, некроз) либо с аномалиями в экспрессии, секреции и/или утилизации их антигенов.

Стойкое повышение внеклеточного содержания любого цитоплазматического антигена будет неизбежно сопровождаться количественными сдвигами в содержании а-АТ к  нему [14]. Например, избыточная продукция дефектного белка-регулятора апоптоза р53, типичная для злокачественного опухолевого роста, сопровождается вторичным повышением продукции а-АТ к р53 [14]. Для донозологических стадий и начального клинического периода инсулиннезависимого диабета типа II типична повышенная экспрессия скелетными мышцами ряда изоформ инсулиновых рецепторов. Этот феномен отражает своего рода компенсаторную реакцию в ответ на нарастающую функциональную недостаточность рецепторов, что ведет к вторичному повышению продукции и сывороточного уровня а-АТ к инсулиновым рецепторам [14].

Закономерные изменения продукции а-АТ, индуцируемые патологическими изменениями в любом органе, едва ли следует относить к биологически незначимым эпифеноменам: в  соответствии с  логикой живых систем изменения обычно стабильных параметров происходят в связи с возникшей необходимостью в коррекции и компенсации тех или иных патологических сдвигов в организме. Этим же объясняется смысл вторичной активации аутоиммунных реакций при любой патологии, например, у лиц, перенесших ишемический инсульт. Если же ишемические повреждения мозга не сопровождаются активацией нейротропных аутоиммунных реакций — это неблагоприятный прогностический признак, — значительная часть таких пациентов погибает, а у  выживших наблюдаются выраженные моторные и/или когнитивные нарушения [22]. Интересно, что применительно к первичным повреждениям нервной ткани а-АТ могут играть и  роль трофических факторовстимуляторов регенерации [23].

С медицинской точки зрения имеются принципиальные различия между вторичными (адаптивными, саногенными) аутоиммунными реакциями и первичными (патогенными) аутоиммунными феноменами. Существенно более частые вторичные аутоиммунные реакции, индуцирующиеся в ответ на тканевые повреждения, являются физиологическими и отражают компенсаторную активацию иммунной системы, суть которой состоит в повышении клиренса поврежденной ткани, регенерации и восстановлении нарушенных функций. Первичные самоподдерживающиеся аутоиммунные реакции наблюдаются редко и индуцируются спонтанно (без нужды организма, обусловленной предшествующим поврежденим). Это происходит под влиянием лимфотропных вирусов, многих поллютантов, тяжелых металлов и др. Такие реакции могут лежать в основе аутоиммунных заболеваний.

Избыток трансплацентарно поступающих материнских а-АТ (в том числе компенсаторных для организма беременной с патологическими изменениями в любых органах) по отношению к плоду может быть приравнен к патогенным первичным аутоиммунным реакциям и вести к формированию разных форм патологии у новорожденного и ребенка более старшего возраста, в том числе патологии ЦНС. Это связано с тем, что избыток материнских а-АТ может, во-первых, оказывать на клетки плода прямое цитотоксическое действие [24] и, во-вторых, определять патологическую «настройку» иммунной системы будущего ребенка по механизму иммунного импринтинга. С этим связаны дисфункции щитовидной железы у плода и новорожденного от матерей с тироидной патологией [25]. Системная красная волчанка нередко передается от матери ее ребенку, причем ее симптомы возникают у детей к возрасту 4–6 месяцев, т. е. ко времени полной элиминации материнских а-АТ [26].

Повышенный синтез антиинсулиновых а-АТ (прогностический признак доклинических стадий инсулинзависимого сахарного диабета) характерен для некоторых 2–6-летних детей, родившихся от матерей, страдающих сахарным диабетом [27].

Иммунный импринтинг может лежать в основе нередко отмечаемой патологии одних и тех же органов (почек, сердца, эндокринных органов) у матери и ее ребенка [28]. Неоптимальные условия внутриутробного развития, обусловленные изменениями продукции материнских а-АТ, не во всех случаях сопровождаются гибелью эмбриона или плода, но почти всегда приводят к негативным сдвигам в состоянии здоровья ребенка [29].

Материнские аутоантитела и патология нервной системы плода Инфекционные агенты, чаще вирусной природы, могут быть причиной аномальной активации Т- и В-лимфоцитов и сопровождаться избыточной продукцией многих цитокинов и  а-АТ, способных нарушать развитие плода у  беременной женщины. По мнению П. Паттерсона, вирусная инфекция матери негативно влияет на развитие нервной системы плода не столько прямо, сколько в результате извращения продукции цитокинов [30]. Мы не отвергаем роли цитокинов, но основная роль здесь, на наш взгляд, принадлежит материнским нейротропным а-АТ. Способность активировать клоны иммунокомпетентных клеток хозяина и  вызывать стойкую гиперпродукцию разных а-АТ характерна для многих вирусов семейства герпесвирид, таких как вирусы простого герпеса, вирусы Эпштейна-Барр, цитомегаловирусы и др. [31]. Она связана со способностью соответствующих вирусов играть роль костимуляторов-индукторов большого числа клонов CD4-позитивных Т-хелперов [32], которые, в свою очередь, индуцируют поликлональную активацию В-лимфоцитов и повышение продукции разных видов а-АТ. Кроме того, снижение противомикробной активности иммунной системы вызвано способностью значительной части инфекционных агентов к  «камуфляжу» (молекулярной мимикрии [13]), для чего они экспрессируют на своей поверхности антигенные структуры, напоминающие антигены организма-хозяина. Несмотря на это иммунная система обычно отвечает на антигены инфекта, хотя и не так активно. При этом избыточно продуцируются а-АТ к тем антигенам, под которые мимикрирует микроб. Избыток таких антител, как было рассмотрено выше, может быть предпосылкой для развития патологии плода, в  том числе патологии его нервной системы. Например, разные варианты вирусов папилломы человека (ВПЧ) экспрессируют на своей поверхности эпитопы, родственные белкам группы S100  человека (участвуют во внутриутробной регуляции нейрогенеза). Это обусловливает стойкое повышение синтеза а-АТ к белкам S100 и повышает риск нарушений развития нервной трубки.

В результате беременность женщин, инфицированных ВПЧ, приводит к рождению детей с клинически значимыми нарушениями со стороны ЦНС в 10–12 раз чаще, чем в популяции [13].

Особенности изменений репертуаров а-АТ крови матери могут зависеть от превалирования у нее тех или иных бактериально-вирусных ассоциатов, а также от индивидуальных особенностей организма женщины, например от генетически детерминированной экспрессии индивидуальных аллельных вариантов молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС). Характер же патологических изменений в организме плода и новорожденного определяется, вероятно, как антигенной специфичностью поступающих материнских а-АТ, так и этапами органогенеза (критическими периодами в закладке тех или иных органов), на которые приходится пик переноса антител данной специфичности.

Материнские аутоантитела и РАС Если последующие исследования подтвердят справедливость части представленных здесь соображений, это станет хорошим подспорьем для разработки комплекса научно обоснованных медицинских и организационных мероприятий, направленных на многократное снижение частоты случаев РАС и  других форм внутриутробно формируемых нарушений развития плода и ребенка. С учетом высокой частоты распространенности РАС (1:80–1:150 в глобальном масштабе [33]) широкий скрининг женщин, готовящихся к  беременности, на маркеры аутизма (особенно женщин группы риска) будет более чем оправдан. Важно также проведение скрининга на маркеры аутизма всех новорожденных, родившихся от матерей с осложненным анамнезом, в том числе семейным, а также имевших признаки ВПЧ-инфекции, перенесших во время беременности инфекционные заболевания и  в  других случаях, потенциально способных вести к  формированию РАС. Наиболее оправданным (с точки зрения информативности, пропускной способности и стоимости исследований) сегодня может быть скрининг на маркерные а-АТ сыворотки крови.

Некоторые предварительные данные о диагностически и прогностически перспективных а-АТ маркерах были получены нами в  исследованиях 2010–2013  гг.

Ниже, в сугубо предварительной, тезисной форме мы коснемся основных из полученных данных по особенностям профилей а-АТ у обследованных нами 150 детей с РАС (n = 150; возраст от 1 до 4 лет), которые сравнивались с клинически здоровыми детьми того же возраста (n = 110), с детьми, имеющими другие формы патологии нервной системы (n = 12), и детьми, имевшими нарушения функций органов желудочно-кишечного тракта без неврологической патологии (n = 8).

Не менее чем для 40% обследованных нами детей с РАС типичными иммунохимическими изменениями (отличающими их как от здоровых детей, так и детей с иной патологией ЦНС) являлись:

1. Аномальные пики иммунореактивности, обусловленные а-АТ к следующим антигенам нервной системы:

• Белок GFAP

• Белок S100-b

• Основной белок миелина

• Дофаминовые рецепторы типа D2 и D3

• Серотониновые рецепторы типа H-2А

• н-Холинорецепторы

• Белок PPR1B

2. Аномальные пики иммунореактивности, обусловленные а-АТ к следующим антигенам органов желудочно-кишечного тракта:

• Антигены стенки желудка Gas

• Антигены стенки желудка Gam

• Антигены стенки тонкого кишечника Itm-07

• Антигены стенки толстого кишечника SCM-01

• Инсулин/проинсулин

3. Аномальные пики иммунореактивности, обусловленные а-АТ к антигенам других органов и систем:

• Спермально-простатический антиген SPR-06 (повышенная иммунореактивность к  данному антигену предположительно индуцируется некоторыми внутриклеточными бактериями по механизмам молекулярной мимикрии).

Особо отметим, что именно профили иммунореактивности, отражающие типичные для той или иной патологии совокупные изменения в относительном (парциальном) содержании и/или аффинности сывороточных а-АТ определенной антигенной специфичности, являются существенно более чувствительным и информативным параметром, нежели количественные оценки изменений в содержании каких-либо одиночных (любых) а-АТ [34, 35].

Анализ профилей иммунореактивности нейротропных а-АТ сывороток крови 5 матерей и 3 отцов детей с РАС выявил качественное сходство профилей сывороток в парах МАТЬ—РЕБЕНОК, но не ОТЕЦ—РЕБЕНОК.

Анализ особенностей профилей иммунореактивности сывороточных а-АТ проводился с  помощью твердофазного ИФА с  использованием методов группы ЭЛИ-Тест, как описано ранее [35].

Приводимые здесь экспериментальные данные являются предварительными.

Развернутая и уточненная информация по наиболее перспективным а-АТ — маркерам РАС будет представлена в отдельной публикации.

Заключение (основные положения)

• Термином «аутизм» обозначается гетерогенная группа системных патологических изменений, сходных по ряду основных невропатологических симптомов комплексных нарушений, но затрагивающих, помимо ЦНС, органы желудочнокишечного тракта, поджелудочную железу и органы малого таза ребенка.

• Небольшая часть случаев аутизма базируется на генетических аберрациях и может быть отнесена к моногенным заболеваниям.

• Большая часть случаев аутизма имеет слабую генетическую «привязку» и относится к своеобразной патологии внутриутробного развития, формируемой под влиянием весьма разных химических или инфекционных агентов.

• Значительная часть разнородных этиологических (пусковых) факторов аутизма реализует свое действие опосредованно, а именно через стойкие изменения состояния иммунной системы беременной женщины (эквифинальность действия).

• Индуцированные иммунные изменения, связанные с нарушениями продукции цитокинов (в меньшей степени) и естественных аутоантител (в большей степени), оказывают множественные негативные воздействия на формирующийся плод.

• Выраженность нарушений со стороны ЦНС и иных органов и систем плода и новорожденного зависит от состояния его общей резистентности к  неблагоприятным воздействиям среды и  обусловлена генетически детерминированными индивидуальными особенностями гомеостаза-гомеореза.

• «Здоровье ребенка закладывается в  утробе матери» (Л. С. Персианинов). Это выражение применимо к РАС и предполагает возможность превенции большей части такой патологии на основе массового скрининга и последующей (в случае необходимости) адресной коррекции организма матери до планируемой беременности.

• До настоящего времени не решен ряд вопросов, касающихся беременности и  родов у  женщин, уже имеющих детей с  РАС. Не определены факторы риска, отсутствуют данные о  прогностических признаках риска повторения неблагоприятного исхода текущей беременности, позволяющих акцентировать на этом внимание врача. Подобные сведения могли бы быть полезны как для оптимизации ведения родов у таких пациенток, так и ранней диагностики РАС у их детей.

• Наиболее перспективными биомаркерами (информативных, надежных и  пригодных для массового скрининга) представляются некоторые а-АТ сыворотки крови, изменения которых лежат в основе (или сопровождают) РАС.

• Анализ характерных изменений в содержании таких а-АТ может позволить выявлять детей группы риска по РАС уже в первые месяцы их жизни. Такая тактика будет полезна и  для обследования женщин с  осложнениями общеклинического и  акушерского анамнеза с  целью прогнозирования рисков развития плодов и рождения детей-аутистов, а также адресного проведения коррекционных мероприятий в необходимых случаях.

Благодарности Авторы выражают искреннюю благодарность благотворительному фонду «Выход» за финансовую поддержку описанных здесь экспериментально-клинических исследований по выявлению перспективных иммунохимических маркеров РАС.

Литература

1. Ghosh A., Michalon A., Lindemann L., et al. Drug discovery for autism spectrum disorder: challenges and opportunities // Nat. Rev. Drug. Discov. 2013. Vol. 12. P. 777–790.

2. Rossignol D. A., Frye R. E. A review of research trends in physiological abnormalities in autism spectrum disorders: immune dysregulation, inflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and environmental toxicant exposures // Mol. Psychiatry. 2012. Vol. 17. P. 389–401.

3. Anney R., Klei L., Pinto D., et al. Individual common variants exert weak effects on the risk for autism spectrum disorderspi // Hum. Mol. Genet. 2012. Vol. 21. P. 4781–4792.

4. Хорошко В. К. Реакция живого организма на введение нервной ткани: докт. дис. М.: Изд-во Московского ун-та, 1912.

5. Семенов С. Ф., Попова Н. Н. Нервно-психические заболевания в свете иммунопатологии мозга. М.: Медицина, 1969.

6. Полетаев А. Б., Морозов С. Г., Ковалев И. Е. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза). М.: Медицина, 2002.

7. Camara E. G., Danao T. C. The brain and the immune system: A psychosomatic network // Psychosomatics. 1989. Vol. 30. P. 140–146.

8. Ferenchk M., Stvrtinov V. Is the immune system our sixth sence? Relation between the immune and neuroendocrine systems // Bratisl. Lek. Listy. 1997. Vol. 98. P. 187–198.

9. Churilov L. P., Stroev Yu.I., Zaichik A. Sh. Chapter 4. Autoimmunity vs. Autoallergy in Immunoneuroendocrine Regulation and Dysregulation // Physiologic Autoimmunity and Preventive Medicine / ed.

Poletaev A. B. Bentham Science Publ.: Sharjah a.e. 2013. P. 72–166. DOI: 10.2174/97816080572451130101.

10. Morley J. E., Kay N. E., Solomon G. F., Plotnikoff N. P. Neuropeptides: conductors of the immune orchestra // Life Sci. 1987. Vol. 41. P. 527–544.

11. Вianchi M., Ferrario P., Clavenna A., Panerai A. E. Interleukin-6 affects scopolamine-induced amnesia, but not brain amino acid levels in mice // NeuroReport. 1997. Vol. 8. P. 1775–1778.

12. Полетаев А. Б. Иммунофизиология и иммунопатология. М.: МИА, 2008.

13. Полетаев А. Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы наномедицины). М.: МИКЛОШ, 2010.

14. Poletaev A. The Main Principles of Adaptive Immune System Function: Self-Recognition, Self-Interaction, and Self-Maintenance // Physiologic Autoimmunity and Preventive Medicine / ed. A. B. Poletaev.

Bentham Science Publishers, Sharjah, Oak Park, Bussum, 2013. P. 3–20.

15. Landor M. Maternal-fetal transfer of immunoglobulins // Ann. Allergy, Asthma, Immunology. 1995.

Vol. 74. P. 279–283.

16. Basten A. Basis and mechanism of self-tolerance //  The autoimmune diseases / eds N. R. Rose, I. R. Mackay. Acad. Press, San Diego, London, a.oth., 1998. P. 9–27.

17. Lemke H., Radu I. T., Ahmad T., Lange H. Benefits and burden of the maternally-mediated immunological imprinting // Immunophysiology: natural autoimmunity in physiology and pathology / eds A. B. Poletaev, A. N. Dabilov. Proceedings of 2nd Moscow International Conference. Moscow, 2008. P. 58–64.

18. Lemke H., Lange H. Is There a Maternally Induced Immunological Imprinting a la Konrad Lorenz?

// Scand. J. Immunol. 1999. Vol. 50. P. 348–354.

19. Lacroix-Desmazes S., Kaveri S., Mouthon L., Ayouba A., Malanchere E., Coutinho A., Kazatchkine M. D. Self-reactive antibodies (natural autoantibodies) in healthy individuals // J. Immunol. Meth. 1998.

Vol. 216. P. 117–137.

20. Грабарь П. Н. Об аутоантителах // Проблемы реактивности в патологии / под ред. А. Д. Адо.

М.: Медицина, 1968. C. 35–52.

21. Ковалев И. Е., Полевая О. Ю. Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям. М.: Наука, 1985.

22. Poletaev A. B., Abrosimova A. A., Sokolov M. A., et al. Dialectics and Implications of Natural Neurotropic Autoantibodies in Neurological Disease and Rehabilitation // Clin. and Developmental Immunol.

2004. Vol. 11. P. 151–156.

23. Bieber A. J., Warrington A., Pease L. R., Rodriguez M. Humoral autoimmunity as a mediator of CNS repair // TINS, 2001. Vol. 24. P. S39-S44.

24. Shoenfeld Y., Carp H. J., Molina V., et al. Autoantibodies and prediction of reproductive failure // Am. J. Reprod. Immunol. 2006. Vol. 56. P. 337–344.

25. McKenzie J. M., Zakarija M. Fetal and neonatal hyperthyroidism and hypothyroidism due to maternal TSH-receptor antibodies // Thyroid. 1992. Vol. 2. P. 155–159.

26. Lim M-S., Liu Z., Drolet B. A., Diaz L. A. Cutaneous autoimmune diseases // The autoimmune diseases / eds N. R. Rose, I. R. Mackay. Acad. Press, San Diego, London, a.oth., 1998. P. 623–636.

27. Будыкина Т. С. Роль аутоантител к инсулину, инсулиновым рецепторам и фактору роста нервов в патогенезе диабетической фетопатии у новорожденных: канд. дис. М., 1998.

28. Хлыстова З. С. Становление системы иммуногенеза плода человека. М.: Медицина, 1987.

29. Ключников С. О., Полетаев А. Б., Будыкина Т. С., Генералова Г. А. Новые иммунобиотехнологии в перинатологии и педиатрии // Лекции по педиатрии. Т. 1 / под ред. В. Ф. Демина и С. О. Ключникова. М.: РГМУ, 2001. C. 243–267.

30. Patterson P. H. Maternal infection: window on neuroimmune interactions in fetal brain development and mental illness // Curr. Opinion in Neurobiol. 2002. Vol. 15. P. 115–118.

31. Pistola V. Production of cytokines by human B-cells in health and disease // Immunol. Today. 1997.

Vol. 18. P. 343–349.

32. Wu Y., Liu Y. Viral induction of co-stimulatory activity on antigen-presenting cells bypasses the need for CD4+ T-cell responsecs // Curr. Biol. 1994. Vol. 4. P. 499–505.

33. Weintraub K. The prevalence puzzle: autism counts // Nature. 2011. Vol. 479. P. 22–24.

34. Meroni P. L., De Angelis V., Tedesco F. Future Trends // Autoantibodies / eds Y. Shoenfeld, M. E. Gershwin, P. L. Meroni. Elsevier, B. V., 2007. P. 823–826.

35. Poletaev A. Autoantibodies: Serum Content or Profiles? // Physiologic Autoimmunity and Preventive Medicine / ed. A. B. Poletaev. Bentham Science Publishers, Sharjah, Oak Park, Bussum, 2013. P. 199–207.

References

1. Ghosh A., Michalon A., Lindemann L., et al. Drug discovery for autism spectrum disorder:

challenges and opportunities. Nat. Rev. Drug. Discov., 2013, vol. 12, pp. 777–790.

2. Rossignol D. A., Frye R. E. A review of research trends in physiological abnormalities in autism spectrum disorders: immune dysregulation, inflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and environmental toxicant exposures. Mol. Psychiatry, 2012, vol. 17, pp. 389–401.

3. Anney  R., Klei  L., Pinto  D., et  al.  Individual common variants exert weak effects on the risk for autism spectrum disorderspi. Hum. Mol. Genet., 2012, vol. 21, pp. 4781–4792.

4. Khoroshko V. K. Reaktsiia zhivogo organizma na vvedenie nervnoi tkani: dokt. dis. [The living organism reaction to administration of the nervous tissue: Doct. Diss.]. Moscow, Izd-vo Moskovskogo un-ta Publ., 1912. (In Russian)

5. Semenov S. F., Popova N. N. Nervno-psikhicheskie zabolevaniia v  svete immunopatologii mozga [Nervous and mental diseases from the point of view of the brain’s immunopathology]. Moscow, Meditsina Publ., 1969. (In Russian)

6. Poletaev A. B., Morozov S. G., Kovalev I. E. Reguliatornaia metasistema (immunoneiroendokrinnaia reguliatsiia gomeostaza) [Regulatory metasystem (the neuro-immuno-endocrine system for regulation of homeostasis)]. Moscow, Meditsina Publ., 2002. (In Russian)

7. Camara E. G., Danao T. C. The brain and the immune system: A psychosomatic network.

Psychosomatics. 1989, vol. 30, pp. 140–146.

8. Ferenchk M., Stvrtinov V. Is the immune system our sixth sence? Relation between the immune and neuroendocrine systems. Bratisl. Lek. Listy, 1997, vol. 98, pp. 187–198.

9. Churilov L. P., Stroev Yu. I., Zaichik A. Sh. Chapter 4. Autoimmunity vs. Autoallergy in Immunoneuroendocrine Regulation and Dysregulation. Physiologic Autoimmunity and Preventive

Medicine, ed. by Poletaev  A. B. Bentham Science Publ., Sharjah a.e., 2013, pp. 72–166. DOI:

10.2174/97816080572451130101.

10. Morley J. E., Kay N. E., Solomon G. F., Plotnikoff N. P. Neuropeptides: conductors of the immune orchestra. Life Sci., 1987, vol. 41, pp. 527–544.

11. Vianchi M., Ferrario P., Clavenna A., Panerai A. E. Interleukin-6  affects scopolamine-induced amnesia, but not brain amino acid levels in mice. NeuroReport, 1997, vol. 8, pp. 1775–1778.

12. Poletaev A. B. Immunofiziologiia i  immunopatologiia [Immunophysiology and immunopathology].

Moscow, MIA Publ., 2008. (In Russian)

13. Poletaev A. B. Fiziologicheskaia immunologiia (estestvennye autoantitela i problemy nanomeditsiny) [Physiological Immunology (Natural autoantibodies and nanomedicine problems)]. Moscow, MIKLOSh Publ., 2010. (In Russian)

14. Poletaev A. The Main Principles of Adaptive Immune System Function: Self-Recognition, SelfInteraction, and Self-Maintenance. Physiologic Autoimmunity and Preventive Medicine. Ed. by A. B. Poletaev.

Bentham Science Publishers, Sharjah, Oak Park, Bussum, 2013, pp. 3–20.

15. Landor M. Maternal-fetal transfer of immunoglobulins. Ann. Allergy, Asthma, Immunology, 1995, vol. 74, pp. 279–283.

16. Basten A. Basis and mechanism of self-tolerance. The autoimmune diseases. Eds N. R. Rose, I. R. Mackay. Acad. Press, San Diego, London, a.oth., 1998, pp. 9–27.

17. Lemke H., Radu I. T., Ahmad T., Lange H. Benefits and burden of the maternally-mediated immunological imprinting. Immunophysiology: natural autoimmunity in physiology and pathology. Eds A. B. Poletaev, A. N. Dabilov. Proceedings of 2nd Moscow International Conference. Moscow, 2008, pp. 58–64.

18. Lemke H., Lange H. Is There a Maternally Induced Immunological Imprinting a la Konrad Lorenz?

Scand. J. Immunol., 1999, vol. 50, pp. 348–354.

19. Lacroix-Desmazes S., Kaveri S., Mouthon L., Ayouba A., Malanchere E., Coutinho A., Kazatchkine M. D. Self-reactive antibodies (natural autoantibodies) in healthy individuals. J. Immunol. Meth., 1998, vol. 216, pp. 117–137.

20. Grabar’ P. N. Ob autoantitelakh [About Autoantibodies]. Problemy reaktivnosti v patologii [Problems of Reactivity in Pathology]. Ed. by A. D. Ado. Moscow, Meditsina Publ., 1968, pp. 35–52. (In Russian)

21. Kovalev I. E., Polevaia O. Iu. Biokhimicheskie osnovy immuniteta k nizkomolekuliarnym khimicheskim soedineniiam [Biochemical grounds of immunity against low-molecular chemical compounds]. Moscow, Nauka Publ., 1985. (In Russian)

22. Poletaev A. B., Abrosimova A. A., Sokolov M. A., et al., Dialectics and Implications of Natural Neurotropic Autoantibodies in Neurological Disease and Rehabilitation. Clin. and Developmental Immunol., 2004, vol. 11, pp. 151–156.

23. Bieber A. J., Warrington A., Pease L. R., Rodriguez M. Humoral autoimmunity as a mediator of CNS repair. TINS, 2001, vol. 24, pp. S39–S44.

24. Shoenfeld Y., Carp H. J., Molina V., et al. Autoantibodies and prediction of reproductive failure. Am.

J. Reprod. Immunol., 2006, vol. 56, pp. 337–344.

25. McKenzie J. M., Zakarija M. Fetal and neonatal hyperthyroidism and hypothyroidism due to maternal TSH-receptor antibodies. Thyroid., 1992, vol. 2, pp. 155–159.

26. Lim M-S., Liu Z., Drolet B. A., Diaz L. A. Cutaneous autoimmune diseases. The autoimmune diseases.

Eds N. R. Rose, I. R. Mackay. Acad. Press, San Diego, London, a.oth., 1998, pp. 623–636.

27. Budykina T. S. Rol’ autoantitel k insulinu, insulinovym retseptoram i faktoru rosta nervov v patogeneze diabeticheskoi fetopatii u novorozhdennykh: kand. dis. [Autoantibodies against insulin, insulin receptors and NGF in pathogenesis of diabetic fetopathy: PhD Diss.]. Moscow, 1998. (In Russian)

28. Khlystova Z. S. Stanovlenie sistemy immunogeneza ploda cheloveka [Ontogenetic formation of the immune system in humans]. Moscow, Meditsina Publ., 1987. (In Russian)

29. Kliuchnikov S. O., Poletaev A. B., Budykina T. S., Generalova G. A. Novye immunobiotekhnologii v perinatologii i pediatrii [New immunobiotechnology approaches in perinatology and pediatry]. Lektsii po pediatrii [Lectures in pediatry]. Vol. 1. Eds V. F. Demin and S. O. Kliuchnikov. Moscow, RGMU Publ., 2001, pp. 243–267. (In Russian)

30. Patterson P. H. Maternal infection: window on neuroimmune interactions in fetal brain development and mental illness. Curr. Opinion in Neurobiol., 2002, vol. 15, pp. 115–118.

31. Pistola V. Production of cytokines by human B-cells in health and disease. Immunol. Today, 1997, vol. 18, pp. 343–349.

32. Wu Y., Liu Y. Viral induction of co-stimulatory activity on antigen-presenting cells bypasses the need for CD4+ T-cell responsecs. Curr. Biol., 1994, vol. 4, pp. 499–505.

33. Weintraub K. The prevalence puzzle: autism counts. Nature, 2011, vol. 479, pp. 22–24.

34. Meroni P. L., De Angelis V., Tedesco F. Future Trends. Autoantibodies. Eds Y. Shoenfeld, M. E. Gershwin, P. L. Meroni. Elsevier, B. V., 2007, pp. 823–826.

35. Poletaev A. Autoantibodies: Serum Content or Profiles? Physiologic Autoimmunity and Preventive Medicine. Ed. by A. B. Poletaev, Bentham Science Publishers, Sharjah, Oak Park, Bussum, 2013, pp. 199–207.

Статья поступила в редакцию 17 февраля 2014 г.

Контактная информация Полетаев Александр Борисович — доктор медицинских наук, профессор; a-b-poletaev@yandex.ru Полетаева Алина Анатольевна — научный сотрудник; abrosimova@immunculus.ru Пухаленко Александр Игоревич — научный сотрудник; alex.at.wooork@gmail.com Замалеева Роза Семеновна — доктор медицинских наук, профессор; zamaleewa@rambler.ru Черепанова Наталья Александровна — кандидат медицинских наук, заведующая отделением Волжской центральной городской больницы; nat26@list.ru Фризин Дмитрий Владимирович — кандидат медицинских наук, главный врач Волжской центральной городской больницы; dfrizin@mail.ru Poletaev Alexander B. — Doctor of Medicine, Professor; a-b-poletaev@yandex.ru Poletaeva Alina A. — Researcher; abrosimova@immunculus.ru Pukhalenko Alexander I. — Researcher; alex.at.wooork@gmail.com Zamaleeva Rosa S. — Doctor of Medicine, Professor; zamaleewa@rambler.ru Cherepanova Natalia A. — PhD, Head of Department of the Volgsk’ Central Hospital; nat26@list.ru

Похожие работы:

«55 Министерство спорта Российской федерации Российский Футбольный Союз Ассоциация мини-футбола России АНО СК "Виктория-Питер" (Глобальная Лига Футбол) Региональная общественная организация "Санкт-Петербургская Ассоциация мини-футбола" при учас...»

«Приложение № 3 к Договору-Конструктору Код 012211016/8 Действует с 14.01.2013 Условия открытия и обслуживания расчетного счета Клиента ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ 1. Банк открывает Клиенту расчетный счет и обязуется осуществлять его расчетно-кассовое 1.1. обслуживание в соо...»

«ГУЗ "РОДИЛЬНЫЙ ДОМ № 4 УЗ ЮЗАО" Г. МОСКВЫ АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ МЕДИЦИНСКОЙ ДЕОНТОЛОГИИ ПРИ ОКАЗАНИИ ПОМОЩИ МАТЕРЯМ И ДЕТЯМ /УЧЕБНОЕ ПОСОБОИЕ ДЛЯ СИСТЕМЫ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ/ МОСКВА Актуальные вопросы медицинской деонтологии пр...»

«mini-doctor.com Инструкция Экстра таблетки, покрытые оболочкой, по 100 мг №4 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Экстра табле...»

«АТЛАС ПО КОЖНЫМ И ВЕНЕРИЧЕСКИМ БОЛЕЗНЯМ Глава 1. Морфологические элементы Клиническая картина болезней кожи представляет собой комплекс, складывающийся из субъективных и объективных симптомов. Субъективные симптомы это различные по интенсивности и характеру ощущения...»

«mini-doctor.com Инструкция Золсана таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг №60 (10х6) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомитель...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ "ГРОДНЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" КАФЕДРА НЕВРОЛОГИИ СБОРНИК ТЕСТОВЫХ ВОПРОСОВ И ОТВЕТОВ ПО ДИСЦИПЛИНЕ "НЕВРОЛОГИЯ" (ТЕСТОВЫЙ КОНТРОЛЬ, ПРАКТИЧЕСКИЕ НАВЫКИ И ВОПРОСЫ К ЭКЗАМЕНУ) Учебно-методическое по...»

«Приложение к приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь 31 декабря 2010 г. № 1387 КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ оказания медицинской помощи пациентам с психическими и поведенческими расстройствами УЧРЕЖДЕНИЕ РАЗРАБОТЧИК: Государственное учреждение "Республиканский научно-практический центр психического здоров...»

«121552, г.Москва, ул. Островная, д.4 тел./факс: (495) 785-27-76, 727-44-44; факс: 924-34-34 e-mail: info@vsk.ru; www.vsk.ru ПРАВИЛА № 60.12 СТРАХОВАНИЯ МЕДИЦИНСКИХ И ИНЫХ НЕПРЕДВИДЕННЫХ РАСХОДОВ ЛИЦ‚ ВЫЕЗЖАЮЩИХ С МЕСТА ПОСТОЯННОГО ПРОЖИВАНИЯ Нас...»

«Приказ Министерства здравоохранения РФ от 13 ноября 2012 г. N 910н Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи детям со стоматологическими заболеваниями С изменениями и дополнениями от: 17 июля 2013 г., 19 августа 2014 г.,...»

«П.Б. Лубсандоржиева, М.В. Балдандоржиева, В.А. Маняк. Разработка растительного адаптогенного средства "Адаптофит" Mondodoev Alekssandr Gavrilovich, doctor of medical sciences, leading research fellow, Federal State Agency, Institute of General and Experimental Biology SB RAS. Ulan-Ude, Sakhyanova str., 6. Aseeva Tamara Ana...»

«Раздел II Психология БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 1. Амбрумова, А. Г. Психология самоубийства // Социальная и клиническая психиатрия. – 2000. – № 4.2. Лебедев, В. И. Личность в экстремальных условиях / В. И. Лебедев. – М., 2007. – 206 с.3. Личко, А. К. Подростковая психиатрия / А. К. Личко. – Л., 2005. – 364 с. 4. Старшенбаум, Г. В. Суицидология и к...»








 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.