WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

Pages:   || 2 |

«РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАБЕТУ, ПРЕДИАБЕТУ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ. EASD/ESC Рабочая группа по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям европейского общества ...»

-- [ Страница 1 ] --

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАБЕТУ, ПРЕДИАБЕТУ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ.

EASD/ESC

Рабочая группа по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям европейского общества кардиологов

(ESC) в сотрудничестве с европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD).

Авторы/члены рабочей группы: Lars Rydn* (Председатель от ESC) (Швеция), Peter J. Grant* (Председатель от EASD) (Соединённое Королевство), Stefan D. Anker (Германия), Christian Berne (Швеция), Francesco Cosentino (италия), Nicolas Danchin (Франция), Christi Deaton (Соединённое Королевство), Javier Escaned (испания), Hans-Peter Hammes (Германия), Heikki Huikuri (Финляндия), Michel Marre (Франция), Nikolaus Marx (Германия), Linda Mellbin (Швеция), Jan Ostergren (Швеция), Carlo Patrono (италия), Petar Seferovic (Сербия), Miguel Sousa Uva (Португалия), Marja-Riita Taskinen (Финляндия), Michal Tendera (Польша), Jaakko Tuomilehto (Финляндия), Paul Valensi (Франция), Jose Luis Zamorano (испания).

Комитет ESC по подготовке рекомендаций: Jose Luis Zamorano (Председатель) (испания), Stephan Achenbach (Германия), Helmut Baumgartner (Германия), Jeroen J. Bax (Голландия), Hctor Bueno (испания), Veronica Dean (Франция), Christi Deaton (Соединённое Королевство), etin Erol (Турция), Robert Fagard (бельгия), Roberto Ferrari (италия), David Hasdai (израиль), Arno W.

Hoes (Голландия), Paulus Kirchhof (Германия, Соединённое Королевство), Juhani Knuuti (Финляндия), Philippe Kolh (бельгия), Patrizio Lancellotti (бельгия), Ales Linhart (чехия), Petros Nihoyannopoulos (Соединённое Королевство), Massimo F. Piepoli (италия), Piotr Ponikowski (Польша), Per Anton Sirnes (норвегия), Juan Luis Tamargo (испания), Michal Tendera (Польша), Adam Torbicki (Польша), William Wijns (бельгия), Stephan Windecker (Швейцария).

Рецензенты: Guy De Backer (Координатор рецензирования) (бельгия), Per Anton Sirnes (Координатор от Комитета) (норвегия), Eduardo Alegria Ezquerra (испания), Angelo Avogaro (италия), Lina Badimon (испания), Elena Baranova (Россия), Helmut Baumgartner (Германия), John Betteridge (Соединённое Королевство), Antonio Ceriello (испания), Robert Fagard (бельгия), Christian Funck-Brentano (Франция), Dietrich C. Gulba (Германия), David Hasdai (израиль), Arno W. Hoes (Голландия), John K. Kjekshus (норвегия), Juhani Knuuti (Финляндия), Philippe Kolh (бельгия), Eli Lev (израиль), Christian Mueller (Швейцария), Ludwig Neyses (люксембург), Peter M. Nilsson (Швеция), Joep Perk (Швеция), Piotr Ponikowski (Польша), eljko Reiner (Хорватия), Naveed Sattar (Соединённое Королевство), Volker Schchinger (Германия), Andr Scheen (бельгия), Henrik Schirmer (норвегия), Anna Strmberg (Швеция), Svetlana Sudzhaeva (беларусь), Juan Luis Tamargo (испания), Margus Viigimaa (Эстония), Charalambos Vlachopoulos (Греция), Robert G. Xuereb (Мальта).

Формы конфликта интересов авторов и рецензентов доступны на сайте ESC www.escardio.org/guidelines

–  –  –

ESC GUIDELINES ON DIABETES, PRE-DIABETES, AND CARDIOVASCULAR DISEASES DEVELOPED

IN COLLABORATION WITH THE EASD

The Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD).

–  –  –

Оглавление Сокращения и условные обозначения

1. Преамбула....

2. Введение.......

3. Нарушения метаболизма глюкозы и сердечно-сосудистые заболевания

3.1. Определения, классификация и диагноз

3.2. Эпидемиология

3.3. Скрининг расстройств обмена глюкозы

3.4. Расстройства метаболизма глюкозы и сердечно-сосудистые заболевания

3.5. Запаздывающий переход в диабет 2 типа

3.6. Рекомендации по диагностике расстройств обмена глюкозы

4. Молекулярные основы сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете

4.1. Сердечно-сосудистый континуум при сахарном диабете

4.2. Патофизиология резистентности к инсулину при сахарном диабете 2 типа

4.3. Дисфункция эндотелия, оксидативный стресс и сосудистое воспаление

4.4. Дисфункция макрофагов

4.5. Атерогенная дислипидемия

4.6. Свёртывание крови и функция тромбоцитов

4.7. Диабетическая ретинопатия

4.8. Метаболический синдром

4.9. Прогениторные клетки эндотелия и восстановление сосудов

4.10. Заключение

5. Оценка сердечно-сосудистого риска у больных с дизгликемией

5.1. Шкалы риска для больных без диабета

5.2. Оценка сердечно-сосудистого риска у лиц с предиабетом

5.3. Шкалы оценки, разработанные специально для диабета

5.4. Оценка риска на основании биомаркёров

5.5. Пробелы в знании

5.6. Рекомендации по оценке сердечно-сосудистого риска у больных диабетом

6. Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний у больных с диабетом

6.1. Образ жизни

6.1.1. Диета

6.1.2. Физическая активность

6.1.3. Курение

6.1.4. Пробелы в знании

6.1.5. Рекомендации по модификации образа жизни при диабете

6.2. Контроль глюкозы

6.2.1. Микрососудистые заболевания (ретинопатия, нефропатия и нейропатия)

6.2.2. Макрососудистые заболевания (церебральных, коронарных и периферических артерий)

6.2.3. Среднесрочные эффекты контроля гликемии

6.2.4. Долгосрочные эффекты контроля гликемии

6.2.5. Цели гликемии

6.2.6. Глюкозоснижающие препараты

6.2.7. Важные уточнения

6.2.8. Пробелы в знании

6.2.9. Рекомендации по контролю гликемии при диабете

6.3. Артериальное давление

6.3.1. Цели лечения

6.3.2. Организация гипотензивного лечения

6.3.3. Заключение

6.3.4. Пробелы в знании

6.3.5. Рекомендации по контролю артериального давления при диабете

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

6.4. Дислипидемия

6.4.1. Патофизиология

6.4.2. Эпидемиология

6.4.3. Лечение дислипидемии

6.4.4. Пробелы в знании

6.4.5. Рекомендации по лечению дислипидемии при диабете

6.5. Функция тромбоцитов

6.5.1. Аспирин

6.5.2. Блокаторы рецепторов АДФ

6.5.3. Пробелы в знании

6.5.4. Рекомендации по антитромбоцитарной терапии у пациентов с диабетом

6.6. Многофакторный подход

6.6.1. Принципы многофакторного подхода

6.6.2. Пробелы в знании

6.6.3. Рекомендации по многофакторному воздействию на риски при диабете

7. Организация помощи при стабильной и нестабильной ишемической болезни сердца при сахарном диабете

7.1. Оптимальное медикаментозное лечение при хронической ишемической болезни сердца и диабете

7.1.1. Бета-адреноблокаторы

7.1.2. Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

7.1.3. Липидснижающие средства

7.1.4. Нитраты и антагонисты кальция

7.1.5. Ивабрадин

7.1.6. Антитромбоцитарные и антитромботические средства (см. также разделы 6.5 и 7.2)

7.1.7. Контроль глюкозы при остром коронарном синдроме

7.1.8. Пробелы в знании

7.1.9. Рекомендации по ведению пациентов со стабильной и нестабильной ишемической болезнью сердца

7.2. Реваскуляризация

7.2.1. Реваскуляризация миокарда при стабильной и нестабильной ишемической болезни сердца

7.2.2. Вид вмешательства: коронарное шунтирование и чрескожное вмешательство

7.2.3. Специальные аспекты чрескожного и хирургического способа реваскуляризации при сахарном диабете

7.2.4. Реваскуляризация миокарда и сахароснижающая терапия

7.2.5. Пробелы в знании

7.2.6. Рекомендации по коронарной реваскуляризации при сахарном диабете

8. Сердечная недостаточность и диабет

8.1. Распространённость и встречаемость сердечной недостаточности при диабете 2 типа, а также диабет 2 типа при сердечной недостаточности

8.2. Диабет и сердечная недостаточность: смертность и заболеваемость

8.3. Фармакологическое лечение сердечной недостаточности при диабете 2 типа

8.4. Нефармакологическая терапия сердечной недостаточности при диабете

8.5. Сахароснижающее лечение при сердечной недостаточности

8.6. Пробелы в знании

8.7. Рекомендации по лечению сердечной недостаточности при сахарном диабете

9. Аритмии: мерцательная аритмия и внезапная сердечная смерть

9.1. Диабет и мерцательная аритмия

9.2. Внезапная сердечная смерть

9.3. Пробелы в знании

9.4. Рекомендации по ведению пациентов с аритмиями при сахарном диабете

10. Заболевания периферических артерий и цереброваскулярная болезнь

10.1. Заболевания периферических артерий

10.2. Заболевания артерий нижних конечностей

10.3. Цереброваскулярная болезнь

10.4. Пробелы в знании

10.5. Рекомендации по ведению заболеваний периферических артерий при диабете

11. Микрососудистые заболевания глаз и почек

11.1. Патофизиология микрососудистых заболеваний

11.2. Лечение и его цели

11.3. Пробелы в знании

11.4. Рекомендации по ведению микрососудистых поражений при диабете

12. Медицинская помощь, ориентированная на пациента

12.1. Основные аспекты

12.2. Пробелы в знании

12.3. Рекомендации по пациент-ориентированной помощи при диабете

13. Литература..

–  –  –

Уровень доказательности A Данные многочисленных рандомизированных клинических исследований или мета-анализов.

Уровень доказательности B Данные одного рандомизированного клинического исследования или крупных нерандомизированных исследований.

Уровень доказательности С Согласованное мнение экспертов и/или небольшие исследования, ретроспективные исследования, регистры.

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

–  –  –

Рис. 1. исследовательский алгоритм ключевых аспектов диагностики и лечения ССЗ при СД с первичным диагнозом СД или ССЗ. Рекомендуемые исследования должны рассматриваться в соответствии с клиническими нуждами и клинической ситуацией, и не являются принципиальной рекомендацией для каждого пациента.

Сокращения: ОКС — острый коронарный синдром, ЭКГ — электрокардиограмма, ГПн — глюкоза плазмы натощак, HbA1c — гликозилированный гемоглобин, ГТТ — тест толерантности к глюкозе, ГПн — глюкоза плазмы натощак, иМ — инфаркт миокарда.

–  –  –

3. Нарушения метаболизма глюкозы можна как острая манифестация СД, так и его меди сердечно-сосудистые заболевания ленное проявление [12, 13]. Аутоантитела к островкоОпределения, классификация и диагноз вым клеткам — маркёр СД1Т, хотя они СД — состояние, определяемое как повышение и не определяются у всех пациентов, а кроме того, уровня глюкозы крови. Классификация СД основана уменьшаются с возрастом. СД1Т более характерен на Рекомендациях ВОЗ и Американской диабетиче- для европеоидной расы [14].

ской ассоциации (АДА) [2–6]. Гликированный гемо- Диабет 2 типа характеризуется комбинацией РИ глобин А1с (HbA1c) рекомендуется как диагностиче- и недостаточностью бета-клеток, связанных с ожиреский тест для СД [7, 8], однако существуют некото- нием (наиболее часто — по абдоминальному типу) рые разночтения относительно его предсказательной и сидячим образом жизни — главными ФР для СД2Т.

чувствительности для СД, а значения HbA1c ниже В раннюю стадию СД2Т развивается РИ и нарушане исключают СД, который может быть обнару- ется первая фаза — секреции инсулина, что приводит жен измерением уровня глюкозы крови [7–10], как к постпрандиальной гипергликемии. Следом нарубудет обсуждаться ниже в разделе 3.3. Определены шается вторая фаза — ответа на инсулин, что привочетыре главные этиологические категории для СД: дит к фиксации гипергликемии и натощак [15, 16].

СД1Т, СД2Т, “другие специфические типы” СД СД2Т обычно развивается в старшем возрасте; его и “гестационный СД” (табл. 3). доля составляет 90% всех взрослых больных диабеДиабет 1 типа характеризуется дефицитом инсу- том. Однако с ростом распространённости ожирения лина ввиду разрушения бета-клеток поджелудочной среди европейской молодёжи и не-европеоидной железы, приводящим к абсолютному дефициту инсу- популяции, сформировался тренд к более молодому лина. Обычно СД1Т развивается у молодых худых возрасту начала диабета.

людей и проявляется полиурией, жаждой, потерей Гестационный диабет развивается во время беремассы тела и постепенным проявлением кетоза. менности. После родов обычно возвращается эуглиНо СД1Т может развиться в любом возрасте [11] кемия, но такие женщины имеют в будущем более и иногда прогрессирует медленно. В последнем слу- высокий риск СД2Т. Мета-анализ [17] позволил чае, латентном аутоиммунном СД взрослых, недоста- установить, что постепенное развитие СД характочность инсулина развивается годами. У лиц, в орга- терно для женщин, имевший гестационный диабет.

низме которых вырабатываются аутоантитела к бел- По данным крупного канадского исследования, кам панкреатических бета-клеток (например, риск развития СД2Т после гестационного был равен декарбоксилазе глутамата, протеин-тирозин фосфа- 4% в течение 9 месяцев после родов и 19% — в течетазе, транспортёру цинка и инсулина), равновоз- ние 9 лет [18].

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

–  –  –

3.3. Скрининг расстройств обмена глюкозы Диабет 2 типа не вызывает каких-либо специфических симптомов многие годы, что объясняет более чем половину случаев недиагностированного диабета [20, 23]. Широкомасштабное популяционное исследование уровня глюкозы не оправданно для оценки сердечно-сосудистого риска, поскольку нет достаточных оснований предполагать, что раннее выявление СД2Т достаточно для улучшения прогноза по ССЗ [24, 25]. Соответственно, скрининг повышенных уровней глюкозы должен быть направлен на лиц высокого риска. Англо-Датско-Голландское исследование (ADDITION) позволило собрать доказательРис. 2. Средняя плазма глюкозы натощак (две нижние линии) и 2ч-ГП (две ства того, что риск ССЗ низкий у лиц с выявленным верхние линии) (95% Ди показан вертикальными полосами) в 13 европейских диабетом при помощи скрининга. Но скрининг когортах, включённых в исследование DECODE [20]. Средняя 2ч-ГП повышаможет способствовать снижению риска и раннему ется особенно сильно после 50 лет. У женщин она существенно выше, и развыявлению микрососудистых осложнений, что, личие становится особенно выраженным после 70 лет. Средняя тощаковая ГП в результате, делает скрининг СД предпочтительным повышается с возрастом только слегка. 2ч-ГП — глюкоза плазмы через 2 часа после приёма 75 г; ГП — глюкоза плазмы.

[26]. Кроме того, важно выявлять лиц с НТГ, поскольку у большинства из них постепенно развивается СД, который можно предотвратить модифика- АДА [6] и ВОЗ [7] мнение о том, что для установки СД цией образа жизни [27–31]. Диагноз СД традиционно имеет значение скрининговый уровень HbA1c 6,5%, основывается на уровне глюкозы крови, взаимосвя- а при значениях 6,0–6,5% для подтверждения диагзанным с риском развития микрососудистых ослож- ноза необходимо измерить уровень глюкозы натонений, нежели макро-. В исследовании DETECT-2 щак. По отношению к такой позиции существует ряд были проанализированы данные 44000 человек, уча- оговорок, как было доложено Hare et al. [32]. Сложствовавших в 9 субисследованиях в пяти странах [22]. ности возникают в отношении беременности, полиБыл сделан вывод, что величина HbA1c 6,5% кистоза яичников [33], гемоглобинопатий и острых (48 ммоль/л) и уровень глюкозы плазмы 6,5 ммоль/л заболеваний, всё это снижает применимость такого (117 мг/дл) взятые вместе имеют большие преимуще- критерия. Более того, вероятность ложноотрицательства по выявлению заболевания, нежели принятое ного результата выявления СД при помощи ПГТ и/или

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

–  –  –

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

–  –  –

к инсулину и ростом уровня глюкозы до значений, женный уровень инсулина и повышенный уровень не позволяющих поставить диагноз СД2Т, состояние, глюкозы плазмы. Данные исследований подтверименуемое НТГ. ждают представление о том, что гипергликемия, Патофизиологические механизмы, поддерживаю- в свою очередь, сокращает способность эндотелия щие концепцию “гликемического континуума” к синтезу NO и влияет на функционирование сосудов в ряду ПГТ, НТГ, СД в сочетании с ССЗ, будут опи- целым рядом механизмов, главным образом, в связи саны в следующих разделах. Развитие ССЗ у лиц с гиперпродукцией АФК (рис. 6) [73]. Одна из первых с РИ — процесс прогрессирующий, характеризую- мишеней гипергликемии — дыхательная цепь митощийся ранней дисфункцией эндотелия и сосудистым хондрий, в которой происходит выработка избыточвоспалением, ведущим к вовлечению моноцитов, ных количеств супероксид-аниона (О ) Дальнейшее трансформацией их в пенистые клетки с образова- повышение АФК далее обусловлено замыканием нием жировых полосок. Спустя многие годы, это порочного круга, включающего индукцию АФК проведёт к росту атеросклеротических бляшек, что, при теинкиназы С (ПК С) [74]. Активация ПК С глюконаличии общего провоспалительного фона, выража- зой ведёт к стимуляции НАДФН-оксидазы, адапторShc ется в нестабильности и разрыве бляшки с окклюзи- ного митохондриального р66 и ЦОГ-2, то есть рующим тромбозом. Атеромы у лиц с СД имеют боль- и к увеличению продукции тромбоксана, и к снижешее содержание жира, в большей степени воспали- нию выработки NO (рис. 6) [75–77]. Митохондриальтельно изменены и демонстрируют более высокий ные АФК, далее, активируют сигнальные каскады, риск тромбообразования, чем у лиц без СД. Эти вовлечённые в патогенез сердечно-сосудистых изменения происходят в течение 20–30 лет и полу- осложнений, включая поток полиолов, образование чают своё отражение, в том числе, в патологических продуктов гликозилирования и рецепторов к ним, изменениях не леченной РИ и СД2Т. протеинкиназу С и гексозаминовый путь (рис. 6).

Недавно установлено, что вызванное гипергликеПатофизиология резистентности мией образование АФК вовлечено в прогрессировак инсулину при сахарном диабете 2 типа ние сосудистой дисфункции, даже если уровень глюРезистентность к инсулину играет важную роль козы нормализован. Этот феномен был назван “памяв патофизиологии СД2Т и ССЗ; как генетические, тью метаболизма” и может объяснять развитие так и факторы внешней среды вносят вклад в её фор- макро- и микрососудистых осложнений у больных мирование. Более 90% лиц с СД2Т имеют ожирение СД, несмотря на контроль уровня глюкозы. Отчасти [67], а выделяемые жировой тканью цитокины и сво- в этот процесс вовлечены и связанные с АФК эпигебодные жирные кислоты (СЖК) напрямую нарушают нетические изменения [74, 78].

чувствительность к инсулину (рис. 6). В скелетных

4.4. Дисфункция макрофагов мышцах и жировой ткани СЖК вызывают продукцию активных форм кислорода (АФК), которые бло- Одним из ключевых процессов, способствующих кируют работу субстрата СИР-1 и сигнального пути воспалению и РИ, является накопление в жировой PI3K-Akt рецепторов к инсулину, ведя к понижению ткани макрофагов [79]. Кроме того, нечувствительработоспособности транспортера глюкозы GLUT-4 ные к инсулину макрофаги увеличивают экспрессию [68, 69]. скевенджер-рецепторов В к окисленным ЛНП, провоцируя образование пенистых клеток и атеросклеДисфункция эндотелия, оксидативный роз. Эти изменения могут быть уменьшены благодаря стресс и сосудистое воспаление пероксисомному рецептору-гамма (PPARg), который Индуцированное СЖК нарушение работы PI3K- улучшает ответ макрофага на инсулин (рис. 6). С этой пути приводит к блокированию активности эндоте- точки зрения, кажется, что макрофаг является тем лиальной синтазы оксида азота (eNOS) по аминокис- звеном, которое соединяет СД и ССЗ, увеличивая лотному остатку Сер, ведя далее к понижению степень РИ, способствуя повреждению сосудов продукции оксида азота (NO), эндотелиальной дис- и образованию жировых полосок.

функции [70] и сосудистому ремоделированию (утолАтерогенная дислипидемия щение комплекса интима-медиа). Это является важным предиктором сердечно-сосудистой патологии Резистентность к инсулину ведёт к повышению (рис. 6) [71, 72]. Далее, накопление АФК активирует высвобождения печенью свободных жирных кислот транскрипцию фактора NK-кB, провоцируя повы- (СЖК) ввиду липолиза. Далее происходит повышение шенную продукцию воспалительных молекул адгезии ЛПОНП из-за доступности их основного субстрата, и цитокинов [69]. Хроническая РИ стимулирует про- а также сниженной деградации аполипопротеина дукцию инсулина поджелудочной железой, вызывая В-100 (АпоВ) и повышенного липогенеза. При СД2Т формирование особого фенотипа, включающего про- и МС эти изменения ведут к особенностям липидного грессирующую дисфункцию бета-клеток [68], сни- профиля с увеличенным уровнем триглицеридов (ТГ),

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

Рис. 6. Гипергликемия, резистентность к инсулину и сердечно-сосудистые заболевания.

Сокращения: AGE — конечные продукты гликозилирования, FFA — свободные жирные кислоты, GLUT-4 — транспортер глюкозы 4, HDL–C — холестерин липопротеидов высокой плотности, LDL — липопротеиды низкой плотности, NO — оксид азота, PAI-1 — ингибитор активатора плазминогена, PKC — протеинкиназа С, PPARу — пероксисомный пролифератор-активируемый рецептор-гамма, PI3K — фосфатидилинозитол-3-киназа, RAGE — рецептор AGE, ROS — активные формы кислорода, SR-B — скавенжер рецептор В, tPA — тканевой активатор плазминогена.

–  –  –

4.7. Диабетическая ретинопатия Поэтому данные клетки могли бы стать объектом У больных СД2Т сниженная чувствительность терапевтического воздействия при работе с сосудик инсулину предрасполагает к нарушению струк- стыми осложнениями СД [88].

туры и функции миокарда, что отчасти объясняет

4.10. Заключение более высокую распространённость сердечной недостаточности (СН) в этой популяции. Диабети- Окислительный стресс играет большую роль в разческая кардиомиопатия — клиническое состояние, витии микро- и макрососудистых осложнений. Накодиагностируемое, когда дисфункция желудочка пление свободных радикалов в сосудах пациентов развивается в отсутствии данных за атеросклероз с СД отвечает за активацию патологических биохии гипертензию. У пациентов с необъяснимой дила- мических путей, ответственных за развитие воспалетацией ЛЖ вероятность наличия диабета оказыва- ния и образование АФК. Поскольку поражение серется на 75% выше, чем в контроле того же возраста дечно-сосудистой системы не нивелируется даже при [84]. Резистентность к инсулину нарушает сократи- адекватном контроле гликемии, необходимы коммость миокарда через снижение потока кальция плексные патогенетические стратегии лечения.

внутрь клетки через медленные L-типа кальциевые В частности, многообещающими могут быть затормаканалы и приводит к реверсии работы Na / живание ключевых белков индуцированного гиперCa -обменника. Отказ сигнального пути фосфои- гликемией повреждения сосудов или активация нозитола, обусловленный хронической гиперинсу- путей, повышающих чувствительность к инсулину.

линемией, имеет ключевую роль в дисфункции

5. Оценка сердечно-сосудистого риска миокарда при СД2Т [85].

у больных с дизгликемией Вместе с РИ гликемия вносит вклад в аномалии структуры и функции миокарда в связи с накопле- Основная цель оценки — разделить популяцию нием АФК, сигнальной активностью AGE/RAGE на пациентов с низким, умеренным, высоким и очень и активацией гексозаминового пути [84, 86]. Актива- высоким риском ССЗ, чтобы индивидуализировать ция запускаемых АФК механизмов ухудшает коро- профилактические меры. В 2012 году в Объединённых нарную циркуляцию, способствует гипертрофии Рекомендациях Европейского общества по предотврамиокарда и фиброзу с нарушением наполнения щению ССЗ было указано, что больных с СД и хотя бы и подвижности стенок желудочков (рис. 6) [86]. одним ФР ССЗ или поражением органов-мишеней следует рассматривать как группу очень высокого

4.8. Метаболический синдром риска, а всех остальных больных СД — как группу Метаболический синдром определяется как сово- высокого риска [89]. Разработка универсальной шкалы купность факторов риска ССЗ и СД2Т, включающих риска очень сложна, поскольку этнические и культурповышенное АД, дислипидемию (высокие триглице- ные особенности, метаболические и воспалительные риды и низкий холестерин ЛВП), повышение глю- маркёры вносят серьёзные различия между пациенкозы плазмы и центральное ожирение. Несмотря тами, а кроме того, шкалы для ИБС и инсульта также на всеобщее согласие с необходимостью уделять вни- различны. Всё это заставляет вести больных СД в соотмание МС, существует ряд разночтений в критериях ветствии с основанными на доказательной базе его диагностики [87]. Тем не менее, медицинское и направленными на конкретную цель подходами, сообщество единодушно в том, что термин “МС” базирующимися на нуждах конкретного пациента.

вполне адекватен для комбинации ряда факторов

5.1. Шкалы риска для больных без диабета риска. Хотя МС не включает наиболее важные факторы риска (как курение, пол, возраст), пациенты Фремингемская шкала риска, основанная на данс МС подвержены двукратному риску ССЗ и пяти- ных возраста, пола, АД, уровня холестерина (общего кратному риску развития СД2Т. и ЛВП) и о курении, и имеющая наличие СД как категоризирующий показатель [90], была изучена

4.9. Прогениторные клетки эндотелия в ряде проспективных исследований [91, 92]. У больи восстановление сосудов ных СД результаты оказались ненадёжны: риск ССЗ Выходящие из костного мозга циркулирующие в популяции Великобритании был недооценён, прогениторные клетки играют важную роль в восста- а в Испании — переоценён [93, 94]. Недавние резульновлении эндотелия. Эндотелиальные прогенитор- таты Фремингемского исследования показали, что ные клетки (ЭПК), субпопуляция стволовых клеток стандартные факторы риска, включая исходное налиу взрослых, вовлечены в поддержание гомеостаза чие СД, по-прежнему влияют на развитие ССЗ даже эндотелия и важны для образования новых сосудов. спустя 30 лет наблюдения [95].

Хотя механизмы защитного действия ЭПК на сосуды Европейская шкала системной оценки риска до конца не ясны, исследования показывают, что (SCORE) для смертельных ИБС и ССЗ не разрабатыснижение их количества присуще СД обоих типов. валась для учёта СД [89, 93].

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

Исследование DECODE позволило сформулировать Недавно проведён мета-анализ 17 шкал риска, стратификацию риска для сердечно-сосудистой смерт- из них 15 — в основном, популяция белой расы США ности, включающую статус толерантности к глюкозе и Европы и 2 китайские (Гонг-Конг). Основания и ГП натощак [96]. Эта шкала показала 11%-ную недо- предполагать, что специализированные шкалы по СД оценку сердечно-сосудистого риска [93]. лучше, чем общие шкалы риска ССЗ, небольшие Проспективная Мюнстерская шкала (PROCAM) [109]. Шкалы по СД показывали лучшие результаты [97] недостаточно хорошо откалибрована с отноше- в популяциях, в которых они были разработаны, нием предполагаемых к реально прогнозированным в других же — необходима корректировка.

событиям 2,79 для ССЗ и 2,05 для ИБС [98].

5.4. Оценка риска на основании биомаркёров Регистр Жироны по инфаркту миокарда (REGICOR) [99] недооценивает риск ССЗ в при- В исследование ARIC, посвящённом риску атероменении его к средиземноморской (испанской) склероза в сообществах, проспективно оценивалась популяции [94]. целесообразность добавления С-реактивного белка или другого из 18 современных факторов риска

5.2. Оценка сердечно-сосудистого риска у лиц к базовой модели факторов риска для улучшения с предиабетом прогнозируемости ИБС у мужчин и женщин среднего Данные исследования DECODE показали, что возраста. Ни один из “новых” факторов риска не был 2ч-ГП, но не ГП натощак, прогнозировали смерт- добавлен в шкалы [110]. Датское исследование, вклюность от всех причин, от ССЗ и ИБС, после их кор- чавшее 972 пациента с СД, использовало риск, расрекции по другим основным факторам риска (см. считанный по UKPDS, а также данные о накоплении раздел 3.2) [43, 100]. конечных продуктов гликозилирования (КПГ) в коже при помощи аутофлуоресценции [111]. Добавление

5.3. Шкалы оценки, разработанные специально КПГ к UKPDS привело к реклассифицированию 27% для диабета пациентов из группы низкого в группу высокого риска. 10-летняя частота сердечно-сосудистых собыБританское проспективное исследование диабета (UKPDS) позволило сформулировать шкалу с хоро- тий была выше у пациентов с оценкой UKPDS больше шей чувствительностью (90%) для британской попу- 10%, когда КПГ находились на уровне выше медианы ляции [101, 102], однако преувеличивающую риск для (56 против 39%) [112]. Этот способ может стать полезиспанской популяции [94] и с умеренной специфич- ным при стратификации СД, но требуется дополниностью для греческой популяции [103]. Кроме того, тельная верификация.

эта шкала была создана до введения современных Для пациентов с СД2Т альбуминурия — фактор стратегий предотвращения ССЗ.

риска для будущих сердечно-сосудистых событий, Шведский национальный регистр диабета (NDR) ХСН и общей смертности, даже после коррекции был опробован на шведской популяции и показал по остальным факторам риска [113]. Повышенный хорошую прогностическую ценность [104]. уровень NT-proBNP также зачастую сильный преФремингемское исследование по инсульту было диктор общей и сердечно-сосудистой смертности, опробовано только на испанской группе 178 пациен- вне зависимости от альбуминурии и других классичетов и показало переоценку риска [105, 106]. ских факторов риска [114].

UKPDS по инсульту недооценивало риск фаталь- Субклинически протекающий атеросклероз, ного инсульта в популяции США [107]. определяемый по наличию кальция в коронарных артериях, оказался значительно более информативИсследование ADVANCE — Претеракс и Диамикрон ным по сравнению с другими факторами риска при замедленного высвобождения против диабета и сосудистых заболеваний — это современная модель предо- прогнозировании немой ишемии миокарда твращения сердечно-сосудистого риска, разработан- и краткосрочных исходов. Кальций и перфузионная на основе международной когортной выборки ная сцинтиграфия миокарда были синергичны [108]. Эта модель, включающая в себя возраст в краткосрочном прогнозировании сердечно-сосуна момент установки диагноза, известную длитель- дистых событий [115].

ность СД, пол, пульсовое давление, леченную гипер- Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) [116], толтензию, мерцательную аритмию, ретинопатию, гли- щина комплекса интима-медиа сонных артерий козилированный гемоглобин, отношение альбумин/ и обнаружение бляшек в сонных артериях [117], креатинин мочи и не-ЛВП-холестерин исходно, жёсткость стенки артерии по данным измерения скопоказала достаточную способность к выделению сте- рости пульсовой волны [118], стандартные тесты пени риска и хорошую калиброванность во время по определению кардиальной автономной нейропаотработки. Практическая применимость шкалы была тии [119] могут рассматриваться как полезные маризучена на независимой когорте лиц с СД2Т и пока- керы, добавляющие прогностическую ценность зала сходные высокие качества. к обычной оценке риска.

–  –  –

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

ется ряд ФР ССЗ, и преимущества сохранялись Полиненасыщенные жирные кислоты: до 10% на протяжении 4 лет. В 2012 году исследование было общей дневной энергии.

остановлено в связи с дальнейшей бесполезностью, Общее количество жира не должно превышать поскольку затем никаких различий по частоте сер- 35%. При избыточной массе тела потребление 30% дечно-сосудистых событий между группами выяв- жира способствует снижению веса. Рекомендуется лено не было [131, 132]. Снижением веса или хотя бы потреблять 2–3 порции жирной рыбы в неделю или стабилизация у лиц с избыточной массой и умерен- растительные источники n-3 жирных кислот (рапсоным ожирением — всё ещё остаётся важной состав- вое, соевое масло, орехи и некоторые зелёнолистовые ляющей программы изменения образа жизни овощи). Ежедневное количество холестерина и имеет плейотропный эффект. У болезненно ожи- не должно превышать 300 мг или меньше, если повыревших людей полезно применение бариатрической шен уровень ХС ЛНП. Потребление транс-жирных хирургии, показавшей длительный эффект по сни- кислот необходимо снизить до минимума, в том жению веса и уменьшению частоты СД2Т и смерт- числе, до нуля — искусственного происхождения, ности [133]. и менее 1% дневной энергии — растительного.

Углеводы могут составлять 45–60% общей дневной энергии. Особенности обмена веществ предполагают, 6.1.1. Диета Рекомендуемые Европейской ассоциацией изме- что наиболее подходящее количество для страдаюнения диеты менее директивны, чем большинство щих СД находится в этом диапазоне. Оснований для ранее предлагавшихся форм организации питания очень низкоуглеводной диеты при СД нет. КоличеВ них указывается на ряд возможных стереоти- ства, источники и распределение углеводов должны пов диеты и подчёркивается, что адекватное потре- обеспечивать долгосрочный контроль нормогликебление общей энергии и достаточное потребление мии. У лиц, получающих лечение инсулином или фруктов, овощей, цельнозерновых злаковых продук- пероральными средствами, доза и время использоватов и низкожировых источников белка более важно, ния препарата должны соответствовать количеству нежели точные количества энергии, вносимые тем и природе потребляемых углеводов. Если количество или иным макронутриентом. Указание на сокраще- углеводов находится на верхней границе рекомендуение потребления соли сохраняется. мого диапазона, важно обращать внимание на проБыло показано, что нет существенной разницы дукты, богатые пищевыми волокнами и с низким между высокобелковой и высокоуглеводистой дие- гликемическим индексом.

тами при СД2Т [134]. Особые диетические реко- Овощи, бобы, фрукты и цельнозерновые хлопья мендации включают ограничение алкоголя, насы- должны быть включены в диету.

щенных транс-жирных кислот и жиров, контроли- Пищевые волокна должны потребляться в колируемое потребление углеводов и повышение доли честве более 40 г в день (или 20 г на 1000 ккал в день), в диете пищевых волокон. Постоянное добавление из которых половина должна быть в виде раствориантиоксидантов, например, витаминов Е, С и каро- мых. Дневное потребление 5 и более порций богатых тина, не рекомендуется, так как не показало эффек- волокнами овощей и недельное — 4 и более порций тивности и имеет противоречивые данные о дол- бобов покрывает потребности в пищевых волокнах.

госрочной безопасности [135]. Для тех, кто предпо- Применяемые крупы должны быть цельнозерновыми читает большее количество жира, возможно и богатыми волокнами.

следование средиземноморской диете, поскольку Потребление алкоголя в умеренных количествах, в ней жиры потребляются в виде мононенасыщен- не превышающих два бокала или 20 г в день для мужных масел. Это было показано в исследовании чин или один бокал или 10 г в день для женщин [89], PREDIMED c использованием оливкового масла как показано, снижает риск ССЗ, если сравнивать первого отжима [136]. с абсолютно непьющими или со злоупотребляющими, как у лиц с СД, так и без него [137]. ЧрезмерРекомендуемое распределение макронутриентов [57]:

Белки: 10–20% общей дневной энергии у пациен- ное потребление связано с гипертриглицеридемией тов без нефропатии (при наличии нефропатии и гипертензией [89].

меньше). Кофе связан с уменьшением риска ССЗ у лиц с СД при потреблении более 4 чашек в день [138], но важно Насыщенные и транс-ненасыщенные жирные кислоты: комбинация 10% общей дневной энер- отметить, что нефильтрованный сваренный кофе повыгии. Меньшее количество (до 8%), если повышен шает уровень ХС ЛНП и его следует избегать [139].

ХС ЛНП.

Масла, богатые мононенасыщенными жирными 6.1.2. Физическая активность кислотами: полезные источники жиров и могут Физическая активность важна в предотвращении составлять 10–20% общей энергии, с учётом, что развития СД2Т у лиц с НТГ и для контроля гликемии общее количество жира не превышает 35%. и связанных сердечно-сосудистых осложнений [140,

–  –  –

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

более высокая смертность может объясняться колеМикрососудистые заболевания (ретинопатия, баниями уровня глюкозы, а также неспособностью нефропатия и нейропатия) Интенсификация снижения глюкозы, нацеленная добиться адекватного контроля глюкозы в соответна уровни HbA1c 6,0–7,0% [157], жёстко ассоцииро- ствии с целью, несмотря на в целом агрессивное сахавана со снижением частоты и тяжести микрососуди- роснижающее лечение [166]. Недавние данные стых осложнений. Это относится как к СД1Т, так по расширенному наблюдению в ACCORD не поди СД2Т, хотя исходы не так очевидны для СД2Т с уже держали гипотезу о том, что тяжёлая гипогликемия развившимися осложнениями, при которых “слиш- связана с более высокой смертностью [167].

ком многое требуется лечить” [158–162]. Данные Исследование ADVANCE: Действия при диабете исследования контроля и осложнений диабета и сосудистых заболеваниях — претеракс и диамикрон (DCCT) и UKPDS показали постоянную взаимосвязь модифицированного высвобождения. Было рандомежду повышением HbA1c и микрососудистыми мизировано 11140 участников с СД2Т высокого риска осложнениями, без отчётливого порогового уровня в группы интенсивной или стандартной сахаросниВ DCCT понижение HbA1c более чем на 2% жающей терапии [160]. Интенсивная группа достисущественно уменьшало риск развития и прогресси- гала HbA1c 6,5%, стандартная — 7,3%. Первичные рования ретинопатии и нефропатии [151], хотя абсо- конечные точки (большие микро- и макрососудистые лютное снижение было низким на уровнях HbA1c осложнения) достигались реже в интенсивной группе 7,5%. UKPDS показало сходную взаимосвязь у лиц (ОР 0,90; 95% ДИ 0,82–0,98) благодаря снижению с СД2Т [146, 152]. частоты нефропатии. Интенсивный контроль гликемии не оказал влияния на макрососудистый компонент первичных конечных точек (ОР 0,94; 95% ДИ 6.2.2. Макрососудистые заболевания (церебральных, 0,84–1,06). В отличие от ACCORD, не было увеличекоронарных и периферических артерий) Хотя существует сильная взаимосвязь между гли- ния смертности (ОР 0,93; 95% ДИ 0,83–1,06), несмокемией и микрососудистыми заболеваниями, ситуа- тря на сходное уменьшение уровня HbA1c. В ADVANCE ция относительно макрососудистых расстройств тяжёлая гипогликемия была реже на 2/3 в сравнении менее ясная. Гипергликемия на нормальном повы- с той же ветвью лечения ACCORD, а снижение HbA1c шенном уровне с минимальным повышением HbA1c до целевого достигалось медленнее. Кроме того, [164, 165] связана линейно с увеличенным сердечно- исходный сердечно-сосудистый риск в этих исследососудистым риском. Тем не менее, эффекты норма- ваниях был разным: более высокой частотой событий лизации гликемии в отношении сердечно-сосуди- в контрольной группе ADVANCE.

стого риска остаются недостаточно изученными, Исследование VADT: Управление диабетом у ветеа недавние РКИ не предоставили исчерпывающих ранов. В этом протоколе 1791 человек с СД2Т был данных для прояснения этого вопроса [159–162]. рандомизирован в группу интенсивного или станПричины этому включают в себя наличие коморбид- дартного контроля гликемии с целевым HbA1c 6,9% ностей при длительно протекающем СД2Т и вообще и 8,4%, соответственно [161]. Значимого снижения формирование инсулинорезистентностью комлекс- первичной композитной сердечно-сосудистой конечного фенотипа высокого риска (см. также раздел 4). ной точки в группе интенсивного лечения не было (ОР 0,88; 95% ДИ 0,74–1,05).

Исследование ORIGIN: Уменьшение частоты исхоСреднесрочные эффекты контроля гликемии Исследование ACCORD: действия по контролю сер- дов при терапии гларгином. Было рандомизировано дечно-сосудистого риска при диабете. Всего был 12537 человек (средний возраст 63,5 лет) с высоким включён 10251 участник с СД2Т и высоким риском сердечно-сосудистым риском и СД2Т, НТГ или повысердечно-сосудистых осложнений. Рандомизация шенной глюкозой плазмы натощак. Больные полупроизводилась в группу достижения хорошего контр- чали инсулин гларгин (с целевым уровнем глюкозы оля гликемии с целевым HbA1c 6,4% либо в группу натощак 5,3 ммоль/л) или стандартную терапию.

стандартного контроля с HbA1c 7,5% [159]. После После периода наблюдения в среднем 6,2 года частота периода наблюдения (в среднем 3,5 года) исследова- сердечно-сосудистых исходов была одинаковой ние было прекращено в связи с более высокой смерт- в обеих группах. Частота тяжёлой гипогликемии ностью в группе интенсивного лечения (14‰ против была, соответственно, 1.00 против 0.31 на 100 человесмертей в год) и было обусловлено многочи- колет. Средняя масса тела повысилась на 1,6 кг сленными сердечно-сосудистыми факторами риска; в группе гларгина и понизилась на 0,5 кг в группе причины смерти, в основном, были сердечно-сосуди- стандартного лечения. Ассоциации с развитием рака стые. Как ожидалось, в интенсивной группе была у инсулина гларгина выявлено не было [168].

более высокая частота гипергликемии, хотя роль Заключение. Мета-анализ сердечно-сосудистых гипогликемии по отношению к ССЗ по-прежнему исходов, основанный на протоколах VADT, недостаточно ясна. Дальнейший анализ показал, что ACCORD и ADVANCE, позволил предположить,

Российский кардиологический журнал № 3 (107) | 2014

что снижение HbA1c на 1% ассоциировано с отно- можно более ранний контроль глюкозы ввиду сительным снижением риска на 15% в отношении эффекта “метаболической памяти”.

нефатального ИМ, но без преимуществ в отношении инсульта и общей смертности [169]. Тем 6.2.5. Цели гликемии не менее, пациенты с недавним СД2Т, с меньшим Цель по уровню HbA1c — достижение 7,0% — счиисходно HbA1c и без анамнеза сердечно-сосудистой тается общепризнанной для минимизации микрососупатологии, как оказалось, получали больше преи- дистых осложнений [151–153, 155, 159]. Доказательмуществ от более интенсивных режимов нормали- ная база по целям HbA1c в отношении макрососудизации глюкозы. Эта интерпретация поддержива- стых осложнений менее убедительна, отчасти ввиду ется ORIGIN, которое не продемонстрировало сложностей, окружающих хроническую прогрессирупреимуществ или опасностей раннего начала инсу- ющую природу СД и эффекты метаболической памяти линотерапии в отношении сердечно-сосудистых [153, 155, 169]. Соглашение достигнуто в отношении HbA1c 7%, но с оговоркой, что нужно учитывать конечных точек, даже хотя инсулин гларгин был связан с более частой гипогликемией. Это поддер- индивидуальные особенности пациента. В идеале, живает суждение о том, что интенсивный контроль наиболее жёсткий контроль должен достигаться гликемии должен осуществляться только индиви- у молодых людей, в начале заболевания, без явной дуализировано, в частности, с учётом возраста, сопутствующей патологии. Глюкоза плазмы натощак длительности СД2Т и анамнеза ССЗ. должна быть ниже 7,2 ммоль/л, а постпрандиальная ниже 9–10 ммоль/л на индивидуальной основе.

Успешная сахароснижающая терапия требует самостоДолгосрочные эффекты контроля гликемии Исследования DCCT и EDIC: Осложнения диабета ятельного контроля глюкозы крови, особенно, при и контроль. В DCCT частота сердечно-сосудистых инсулинзависимом СД [170]. В то время как нормособытий не была значимо связана с интенсивностью гликемия является предметом обсуждения, постпранинсулинотерапии [151]. После окончания исследова- диальная гликемия требует внимания наряду с гликения 93% когорты продолжали наблюдаться ещё 11 лет мией натощак. Хотя постпрандиальная гликемия ассов рамках EDIC, в течение которых различия по HbA1c циирована с увеличенной частотой сердечноисчезли [154]. В течение общего 17-летнего наблюде- сосудистых событий (см. раздел 3.4), остаётся неясния риск любого сердечно-сосудистого события был ным, учитываются ли преимущества в отношении серуменьшен в группе интенсивного лечения на 42% дечно-сосудистых исходов в стратегиях достижения (9–63%, р0,01). постпрандиальной гликемии [171–174].

Исследование UKPDS: Британское проспективное Более жёсткие целевые рамки (например, HbA1c исследование диабета. Хотя уменьшение частоты 6,0–6,5%) могут быть применимы у некоторого числа микрососудистых осложнений было очевидно, пациентов с недлительно протекающим СД, долгой частота инфаркта миокарда снизилась всего на 16% ожидаемой продолжительностью жизни и без сущер=0,052). В расширенной фазе исследования сниже- ственных ССЗ, если они могут быть достигнуты без ние риска ИМ оставалось на уровне 15%, что стано- гипогликемии и других побочных явлений. Как обсувилось значимым вместе с ростом числа наблюдений. ждалось выше, накопленные результаты исследоваБолее того, благоприятные эффекты сохранялись ний СД2Т предполагают, что никто не получает и в отношении всех других связанных с СД конечных пользы от агрессивного контроля гликемии. Поэтому точек; смертность от ИМ и других причин снизилась важно индивидуализировать стратегии лечения [126].

на 13% [155]. Нужно отметить, что это исследование проводилось в то время, когда эффективность 6.2.6. Глюкозоснижающие препараты липидснижающей и антигипертензивной терапии Выбор фармацевтического препарата, использубыла ниже, чем сегодня, в основном, из-за отсутствия емые комбинации и потенциальные побочные современных эффективных препаратов. То есть, эффекты зависят от механизма действия препарата.

UKPDS выполнялось тогда, когда другие важные Выбор его, условия применения и роль комбинирокомпоненты многофакторного лечения были менее ванной терапии выходят за пределы данных Рекоэффективны. Можно предполагать, в то время мендаций и тщательно рассматриваются в рекои отслеживать положительные эффекты непосред- мендациях Американской и Европейской ассоциаственно снижения уровня глюкозы было легче, чем ций диабета [126]. Кратко, препараты для контроля в более поздних исследованиях. гликемии можно разделить на три группы: 1) инсуЗаключение. DCCT и UKPDS показали, что при лин и его модификаторы (инсулин, сульфонилмоСД1Т и СД2Т: 1) контроль гликемии важен для пре- чевина, меглитины, агонисты рецептора GLP-1 дотвращения долгосрочных микрососудистых ослож- подобного глюкагону, ингибиторы дипептилпептинений; 2) для демонстрации такого эффекта нужен дазы-4 [DPP-4]); 2) повышающие чувствительность очень долгий период наблюдения; 3) важен как к инсулину (метформин, пиоглитазон); 3) ингибиКЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

торы всасывания глюкозы (ингибиторы альфа-гли- сти более свободные: разрешение использовать меткозидазы и натрий-глюкоза контранспортера-2). формин до СКФ 30 мл/мин с уменьшением дозы Препараты сульфонилмочевины, миглетиниды начиная с 45 мл/мин [127].

и миметики инкретина (агонисты GLP-1 и ингиби- Чтобы достичь целевых показателей гликемии, торы DPP-4) действуют путём стимуляции панкре- применение комбинации снижающих уровень сахара атических бета-клеток, увеличивая эндогенную препаратов рекомендуется вскоре после установки секрецию инсулина. Агонисты рецептора GLP-1 диагноза. Ранняя агрессивная терапия, похоже, и ингибиторы DPP-4, кроме того, имеют дополни- играет роль в снижении сердечно-сосудистых исхотельные эффекты в желудочно-кишечном тракте дов, однако пока не исследована в проспективных и головном мозге, что оказывает влияние на чув- протоколах.

ство насыщения (ингибиторы DPP-4 нейтральны Сердечно-сосудистая безопасность сахароснижаюв отношении массы тела, агонисты рецепторов щих средств (табл. 8). Вопросы стали появляться GLP-1 способствуют похуданию), хотя возможна с того момента, как возникло сомнение, безопасен ли тошнота, которая развивается у 20% пациентов розиглитазон, особенно в комбинации, в отношении в течение 4–6 недель после начала терапии. Пио- сердечно-сосудистой патологии [178]. 10-летнее глитазон — это агонист PPARg с эффектом перок- наблюдение после завершения UKPDS открыло, что сисомного пролифератор-активируемого рецеп- у пациентов, получавших лечение сульфонилмочевитора альфа (PPARa), который снижает глюкозу ной и инсулином имелось снижение риска в отношепутём подавления резистентности к инсулину, нии ИМ до 0,85 (95% ДИ 0,74–0,97; р=0,01) и в отнотогда как метформин — это бигуанид, достигаю- шении смерти до 0,87 (95% ДИ 0,79–0,96; р0,007) щий тех же эффектов за счёт активацию АМФ- [153, 155]. Рекомендуемое снижение рисков по меткиназы. Оба препарата имеют тенденцию к сниже- формину для пациентов с избыточной массой тела нию потребности в инсулине при инсулинзависи- было 0,67 (95% ДИ 0,51–0,89; р=0,005) и 0,73 (95% мом СД2Т и, как было показано в исследовании ДИ 0,59–0,89; р=0,002). Хотя в UKPDS было покапиоглитазона PROactive, его применение было зано, что метформин имеет преимущества в отношеассоциировано с длительно сохранявшимся умень- нии сердечно-сосудистых исходов (что привело шением потребности в инсулине [175]. Акарбоза к признанию этого препарата средством первой снижает абсорбцию глюкозы в ЖКТ, а ингибиторы линии при ожирении и СД2Т), важно отметить, SGLT2 снижают абсобрцию глюкозы в извитых в целом, недостаточную доказательную базу такого канальцах почек. Ожидаемое снижение HbA1c при мнения. Существует также предположение, что при применении каждого из пероральных препаратов сочетании с сульфонилмочевиной возможно развиили подкожного введения агонистов GLP-1 в каче- тие тяжёлых последствий, которые внесут вклад стве монотерапии, находится в интервале 0,5–1,0%, и в заболеваемость, и в смертность. Тем не менее, хотя и зависит от длительности СД и других инди- результаты данного мета-анализа также предполавидуальных факторов. Тройная терапия — метфор- гают преимущества длительного лечения у более мин плюс два препарата на выбор из пиоглитазона, молодых пациентов [179]. Пиоглитазон уменьшал сульфонилмочевины, миметиков инкретина, частоту вторичной композитной конечной точки меглитинида и ингибиторов абсорбции глюкозы — по общей смертности, фатальному ИМ и инсульту повсеместно рекомендуется при прогрессировании в исследовании PROActive (ОР 0,84; 95% ДИ 0,72– заболевания. 0,98; р=0,027) у больных с СД2Т и высоким риском При СД1Т интенсивная сахароснижающая тера- макрососудистых осложнений [175]. Поскольку перпия в форме базально-болюсного введения при вичные исходы в исследовании PROactive не достипомощи многократных инъекций или инсулиновых гли статистической значимости, интерпретация этих дозаторов, является “золотым стандартом” [151]. При результатов остаётся неуверенной. Использование СД2Т метформин — препарат первой линии, осо- пиоглитазона связано с задержкой жидкости ввиду бенно, при ожирении [126]. Основной проблемой вторичных влияний на почки, что ведёт к отёкам при использовании метформина был риск лактаци- и ухудшению функционального класса СН у предрадоза, особенно при нарушении функции почек или сположенных лиц.

Терапия диуретиками для уменьзаболеваниях печени. В ряде обзоров данных иссле- шения такого влияния возможна. В исследовании дований с тем или иным набором пациентов, лакта- STOP-NIDDM акарбоза, применяемая у пациентов цидоз не встречается слишком часто [176]. Тем с НТГ, снижала количество сердечно-сосудистых не менее, метформин не рекомендуется при расчёт- событий, включая смертность от ССЗ [172]. Меглитиной СКФ меньше 50 мл/мин [177]. По-прежнему нет нид формально не исследовался при СД2Т, но у пацисогласия в отношении этой величины, она считается ентов высокого риска с НТГ натеглинид не снижал чрезмерно высокой. Рекомендации Британского ни фатальные, ни нефатальные сердечно-сосудистые национального института клинической эффективно- события [180]. Нет также данных РКИ по исходам

–  –  –

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

–  –  –

13 РКИ с общим числом пациентов 37736 с СД, нее назначение препаратов, в идеале — после НТГ или высокой ГП натощак, которые в группе 24-часового мониторирования.

интенсивного лечения имели систолическое АД Аспект, в последнее время активно обсуждаемм, а в стандартной 140 мм. Более интенсив- мый, — оказывают ли метаболические эффекты антиный контроль был связан с 10%-ным снижением гипертензивных средств влияние на долгосрочный общей смертности (95% ДИ 0,83–0,98), снижением сердечно-сосудистых прогноз. Хорошо известно, что инсультов на 17%, однако повышением серьёзных применение тиазидов и бета-блокаторов ассоцииропобочных эффектов на 20%. Систолическое АД вано с повышенным риском развития СД2Т, в сравмм было связано с более выраженным сниже- нении с антагонистами кальция и ингибиторами нием инсультов, но не влияло на другие сердечно- РААС [211]. Однако не известно, имеет ли лечение сосудистые события. бета-блокаторами и/или тиазидами пациентов с устаВ целом, имеющиеся данные подтверждают целе- новленным СД2Т какие-либо значимые метаболичесообразность снижения АД у пациентов с СД ские побочные эффекты. По данным UKPDS, контдо уровня 140/85 мм рт.ст. Далее следует учитывать, роль гликемии — в отличие от эффективного контчто более выраженное снижение может быть связано роля АД — оказывал сравнительно слабое влияние с более высоким риском серьёзных побочных явле- на сердечно-сосудистые исходы, что означает, возний, особенно у пожилых пациентов с более долгим можно, не столь высокую значимость метаболичетечением СД2Т. Поэтому риски и польза интенсив- ских побочных явлений при лечении АГ у пациентов ного снижения АД должны быть оценены индивиду- с СД, хотя бы в отношении микрососудистых осложально. нений. Поэтому, хотя препаратов с негативными метаболическими эффектами — особенно, комбинация бета-блокатора и диуретика — не следует рассмаОрганизация гипотензивного лечения Изменение образа жизни, включающее ограниче- тривать как терапию первой линии у больных с АГ ние соли и снижение массы тела, является терапевти- и метаболическим синдромом, собственно нормалической базой для всех больных гипертензией, но оно зация АД, похоже, имеет большее значение, нежели редко бывает достаточным (см. раздел 6.1). минимальные нарушения в метаболическом статусе Фармакологическое лечение было изучено всего у пациентов с установленным СД. Недавний метав нескольких РКИ, сравнивавших сердечно-сосуди- анализ подчеркнул приоритет собственно снижения стые исходы при применении снижающих АД АД над выбором того или иного класса препаратов средств специально у больных СД [191, 198, 199]. [212]. В отсутствие сердечно-сосудистой коморбидНо ряд РКИ имел довольно крупные группы боль- ности бета-блокаторы не являются препаратами перных СД, что давало возможность анализировать вой линии в лечении АГ [205, 206]. Полноценный специфические для этих пациентов параметр [200– контроль АД нередко требует назначения ингибитора 207]. Похоже, что блокирование ренин-ангиотензи- РААС с блокатором каналов кальция и диуретиком.

новой системы (РААС) с использованием ингибито- В исследовании ACCOMPLISH было показано, что ров АПФ (иАПФ) или антагонистов рецепторов антагонист кальциевых каналов амлодипин лучше альдостерона (АРА) имеет особое значение, осо- гидрохлоротиазида в комбинации с иАПФ [207].

бенно при лечении больных СД с высоким сер- Среди 6946 пациентов с СД количество первичных дечно-сосудистым риском [200, 201, 205–207]. Дока- событий было равно 307 в группе, получавшей лечезательства имеются и в пользу иАПФ по сравнению ние амлодипином, и 383 — в группе гидрохлоротиас антагонистами кальциевых каналов в качестве зида, добавленных к беназеприлу (р=0,003), несмоначальной терапии, когда важной целью становится тря на сходное снижение АД в обеих группах.

предотвратить или отсрочить появление микроальбуминурии у больных гипертензией с СД [208]. 6.3.3. Заключение Двойная блокада РААС комбинацией иАПФ и АРА Главная цель при лечении АГ у больных СД должна не показала каких-либо преимуществ в исследова- учитывать уровень АД 140/85 мм рт.ст. Для достижении телмисартана ONTARGET, но была связана ния этой цели большинству больных необходимо с большим числом побочных эффектов. В исследо- назначение гипотензивных препаратов. У пациентов вании алискирена у больных СД2Т (ALTITUDE) с гипертензией и нефропатией с явной протеинурией с учётом сердечно-почечных конечных точек добав- возможно рассмотрение уровня систолического АД ление алискирена к блокаде РААС при СД2Т с высо- 130 мм, если оно хорошо переносится (см. раздел 8).

ким риском сердечно-сосудистых и почечных собы- Могут применяться все доступные антигипертензивные тий не приводило к снижению частоты событий, средства, но доказательная база требует включения блоно даже могло быть вредным [209, 210]. Поскольку катора РААС (иАПФ или АРА) в случае наличия протебольные СД имеют склонность к повышенному АД инурии. Нужно помнить, что не всегда у больных СД в ночное время, следует обратить внимание на вечер- удаётся достичь целевых значений АД [213]. Наконец,

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

–  –  –

Таблица 9 с СД2Т в рамках Национального регистра диабета в Швеции позволило заключить, что 49% пациентов Характеристики дислипидемии не получали гиполипидемические средства. Из тех, при сахарном диабете 2 типа кто получал, 55% имели ТГ 1,7 ммоль/л и около двух

• Дислипидемия — важный фактор риска ССЗ.

третей нормальный ХС ЛНП [222]. Данные этого

• Дислипидемия отражает патологию липидов и липопротеидов, исследования также обнаружили, что две трети паци- включающую повышение тощаковых и постпрандиальных триглицеридов, ентов, принимающих липидснижающие средства, Апо В, мелких плотных частиц лнП, понижение ХС лВП и Апо А.

достигли уровня ХС ЛНП 2,5 ммоль/л [223]. Однако • Повышение окружности талии и рост триглицеридов — простой у лиц с анамнезом ССЗ более чем 70% имели уровень показатель для выявления пациентов с высоким риском метаболического ХС ЛНП 1,8 ммоль/л. Важно, что применялись синдрома.

только умеренные дозы статинов. Это указывает Сокращения: Апо — аполипоротеид, ХС — холестерин, лнП — липопротеид на необходимость интенсификации терапии и улуч- низкой плотности, лВП — липопротеид высокой плотности.

шения организации существующего зазора между целями и реальностью лечения. с тем же, что наблюдалось в отношении Апо В, Апо А и ХС ЛВП и оказалось полезным методом диагноДислипидемия и сосудистый риск при диабете 2 типа.

Богатые данные исследований типа случай-контроль, стики и оценки риска, ассоциированного с ростом исследований механизмов, генетики, а также круп- богатых триглицеридами белков в клинической праных обсервационных протоколов подтверждают вза- ктике. Использование Апо В и Апо-Апо В целесооимосвязь между повышением богатых триглицери- бразно только в широкой практике и показано при дами частиц, ХС ЛНП и сердечно-сосудистым риском наличии СД2Т.

[224, 225]. Данные исследований статинов усиливают убеждённость в том, что низкий уровень ЛВП явля- 6.4.3. Лечение дислипидемии ется независимым предиктором риска ССЗ [226, 227]. Диабет 2 типа. Детальные и выверенные данные Данные исследования фенофибрата при диабете собраны по вопросу механизма действия и эффективFIELD и исследования ACCORD показали, что ности статинов в предотвращении сердечно-сосудичастота сердечно-сосудистых событий в течение стых событий при СД2Т [232]. Преимущества терапии 5-летнего периода наблюдения была существенно статинами в снижении уровня ХС ЛНП и уменьшения выше у лиц с дислипидемией (ХС ЛНП 2,6 ммоль/л, риска ССЗ проявляются во всех группах анализа крупТГ 2,3 ммоль/л и ЛВП 0,88 ммоль/л) [228, 229]. ных рандомизированных исследований [233]. В метаВ FIELD [230] исходными показателями пациентов, анализе 14 РКИ с числом больных СД 18686 средняя обладавшими лучшим прогностическим действием продолжительность наблюдения была 4,3 года, и пров течение 5-летнего наблюдения, были соотношения изошло 3247 больших сердечно-сосудистых событий.

липопротеидов (не-ЛВП/ЛВП ХС и общий ХС / ХС В исследовании сообщалось о снижении на 9% общей ЛВП). Апо В — Апо А также имеют отношение к сер- смертности и на 21% — частоты возникновения сердечно-сосудистым исходам, но это отношение дечно-сосудистых исходов на каждый ммоль/л снижене имеет преимуществ перед традиционными соот- ния ХС ЛНП (ОР 0,79; 99% ДИ 0,72–0,87, р0,0001), ношениями липопротеидов как таковых. Среди соб- так же как без диабета. Величина преимущества была ственно концентраций тех или иных липопротеидов, ассоциирована с абсолютным снижением ХС ЛНП, лучше всего сердечно-сосудистые события прогнози- подтверждая положительную зависимость между ХС ровали ХС ЛВП, Апо А, не-ЛВП ХС и Апо В, однако ЛНП и сердечно-сосудистым риском, и появлялась Апо А и Апо В не были лучше, чем ХС ЛВП и не- уже на уровне 2,6 ммоль/л [234].

ЛВП. Предиктивная мощность сывороточных ТГ Результаты первых мета-анализов сердечно-сосуснизилась после статистической коррекции по ХС дистых событий в группах интенсивной и умеренЛВП. Такие результаты были неожиданными, ной терапии статинами показали снижение риска поскольку дислипидемия при СД всегда вызывает ИМ или коронарной смерти на 16% [235]. Данные 10 нарушения липидов, проявляющиеся сразу в Апо РКИ, включивших 41778 пациентов, наблюдаемых А и ЛНП. Данные, правда, находятся в соответствии в течение 2,5 лет, показали, что интенсивная терас результатами исследования ERFC [231], основан- пия статинами снижала композитную конечную ного на 68 исследованиях, включавших вместе 302430 точку ИБС на 10% (95% ДИ; 0,84–0,96, р0,0001), участников без анамнеза ССЗ. В этом анализе не- но не уменьшала сердечно-сосудистую смертность ЛВП ХС и Апо В имели сходную ассоциацию с ИБС [232]. В подгруппе пациентов с ОКС интенсивная вне зависимости от наличия СД. Исследование ERFC терапия статинами снижала общую смертность показало, что повышение ЛВП на один интервал и сердечно-сосудистую. Интенсивное снижение ХС стандартного отклонения (0,38 ммоль/л) ассоцииру- ЛНП статинами показало положительное влияние ется с 22%-ным уменьшением риска ИБС. Отноше- против прогрессирования роста бляшек и при СД, ние рисков для не-ЛВП и ЛВП ХС было сходным и без СД [236].

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

Интенсификация снижения ХС ЛНП может Безопасность статинов. Данные крупных РКИ быть достигнута добавлением эзетимиба к стати- показывают, что статины безопасны и хорошо нам, однако до сих пор нет данных РКИ о том, что переносятся [242]. Частота нежелательных явлетакая комбинация имеет значимое влияние ний, исключая мышечные симптомы, невысока.

на сердечно-сосудистые исходы. Исследование В большинстве случаев миопатия или рабдомиолиз IMPROVE-IT, посвящённое виторину, правда сей- связаны с лекарственным взаимодействием при час продолжается. Анализ объединённых данных дозе статинов выше стандартной [243]. Комбинапо безопасности, сравнивавший эффективность ции гемфиброзила и статинов нужно избегать ввиду и безопасность комбинации эзетимиб/статин фармакокинетического взаимодействия, в отношес монотерапией при СД и без СД (n=21794) [237], нии же фенофибрата и статинов данных о проблепоказал, что комбинированная терапия даёт больше мах безопасности пока нет [228, 229].

преимуществ в отношении всех основных показа- Мета-анализ с общим числом пациентов 91140 телей липидного обмена. Исследование SHARP показал, что терапия статинами ассоциирована сообщает о 17%-ном уменьшении больших связан- с риском возникновения СД2Т (ОР 1,09; 95% ДИ ных с атеросклерозом событий при ХБП в группе 1,0–1,2, I2=11%), риск повышался с возрастом [244].

лечения эзетимибом со статином против плацебо Имело место возникновение нового случая СД2Т, [238]. В таком контексте следует подчеркнуть, что когда 255 пациентов получали лечение в течение 4 несмотря на равенство относительного снижения лет. За это же время статины предотвращают 5,4 серсобытий у больных с СД и без него, абсолютное дечно-сосудистых события на каждый ммоль/л снипреимущество выше у больных СД, так как они жения ХС ЛНП. Мета-анализ пяти исследований подвергаются в целом большему риску. статинов показал, что риск нового СД повышается Диабет 1 типа. Исследование CTT включало вместе с интенсификацией терапии (аторвастатин 1466 больных СД1Т со средним возрастом 55 лет или симвастатин 80 мг/день, ОР 1,12; 95% ДИ 1,04– и в основном с уже случившимися сердечно-сосуди- 1,22, I2=0%), по сравнению с умеренными дозами стыми событиями. Этот анализ показал одинаковое (симвастатин 20 мг, правастатин 40 мг) [245].

снижение сердечно-сосудистых событий (ОР 0,79; В интенсивной группе было два дополнительных 95% ДИ 0,62–1,01) по сравнению с таковым при случая возникновения СД на 1000 пациентолет, СД2Т и с величиной “р” для отношения, равной 1,0, тогда как число сердечно-сосудистых событий в 6,5 что подтверждало результат, несмотря на только раз меньше. Недавно FDA США одобрила изменепороговую значимость различия для подгрупп [234]. ния маркировки по поводу роста уровня глюкозы Следует иметь в виду, что нет данных исследований и HbA1c для статинов как класса препаратов (www.

в отношении эффективности статинов у молодых fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM293474.

людей с СД1Т. Однако её следует рассматривать pdf). FDA всё ещё не вынесла окончательного решена индивидуальной основе у лиц высокого риска ния по вопросу явного перевеса редукции сердечносердечно-сосудистых событий, независимо сосудистых событий редких случаев возникновения от уровня ХС ЛНП, например, при СД1Т с наруше- диабета [245, 246]. Данные, поддерживающие безнием функции почек. опасность статинов предоставляются мета-анализом Первичная профилактика. Исследование CARDS 27 рандомизированных исследований, который оценивало преимущества статинов у пациентов показал, что на каждый 1 ммоль/л снижения ХС с СД2Т и хотя бы одним фактором риска: гипертен- ЛНП происходит снижение риска больших серзией, курением, ретинопатией или альбуминурией дечно-сосудистых событий на 10%, что выражается [239]. Было рандомизировано 2838 пациентов в абсолютном снижении на 11 на каждые 1000 пацис СД2Т в группу аторвастатина 10 мг/день или пла- енто-лет в течение 5 лет, без повышения частоты цебо. Исследование завершилось преждевременно рака или смерти от других причин. Преимущества в связи с 37%-ным снижением (95% ДИ –52 до –17, многократно превышают неблагоприятное влияние р=0,0001) первичной конечной точки (первое статинов [247].

острое сердечно-сосудистое событие). В исследо- Остаточный риск снижающей ЛНП терапии.

вании HPS участвовало 2912 пациентов (в основ- Даже при достижении целевых уровней ХС ЛНП, ном, СД2Т) без предшествующей ИБС. Симваста- пациенты с СД2Т имеют повышенный риск ССЗ тин (40 мг/день) снижал композитную конечную [224]. Это связано с множеством факторов, среди точку на 33% (р=0,0003, 95% ДИ 17–46) [240]. которых повышение ТГ, понижение ЛВП и налиВ исследовании ASCOT подгруппа анализа пациен- чие малых и плотных ЛНП. Существует предполотов с СД без ССЗ, получавших аторвастатин 10 мг/ жение, что постановка целевых уровней снижения день, имела на 23% меньшую частоту сердечно- ТГ (если они выше 2,2 ммоль/л) и/или ХС ЛВП сосудистых событий и процедур (95% ДИ 0,61– (если ниже 1,0 ммоль/л), может дать дополнительр=0,04) [241]. ную пользу. В исследовании FIELD терапия фено

<

Российский кардиологический журнал № 3 (107) | 2014

фибратом не уменьшала количество достижения по данным МРТ в течение 1 года терапии [254], первичной конечной точки (смерть от ИБС или два недавних клинических исследования не поднефатальный ИМ), но общее число сердечно-сосу- твердили полезность ниацина в предотвращении дистых событий было снижено с 14% до 12,5% сердечно-сосудистых осложнений. Исследование (ОР 0,9; 95% ДИ 0,80–0,99, р=0,035) [228, 248]. AIM-HIGH не показало преимуществ ниацина В ACCORD 5518 пациентов были распределены у пациентов с метаболическим синдромом [255].

в группы фенофибрат плюс симвастатин (20–40 мг В протоколе HPS-2 THRIVE 25673 пациента в день) или плацебо; существенного влияния с установленным ССЗ были рандомизированы на конечные точки получено не было. В подгруп- в группы плацебо или ниацин/ларопипрант повом анализе пациентов с ТГ 2,3 ммоль/л и ЛВП на фоне терапии статином или статином/эзетимиммоль/л, сердечно-сосудистый риск был бом. Исследование было остановлено досрочно уменьшен на 31% в группе фенофибрата с симва- со средним периодом наблюдения 3,9 лет. К этому статином (для соотношения между пациентами моменту 15% пациентов в контрольной группе с таким липидным профилем и не с таким, р=0,06) и 1,45% в группе ниацина/ларопипранта (незн.) [229]. Подгрупповой анализ людей с дислипиде- достигли конечной точки: коронарной смерти, мией (ТГ 2,3 ммоль/л и ЛВП 0,9 ммоль/л) нефатального ИМ, инсульта или реваскуляризав FIELD обнаружил 27%-ное снижение рисков ции коронарных артерий. Более того, был на 3,7% [228]. И в FIELD, и в ACCORD фенофибрат был значимый статистически перевес риска осложнесвязан с выраженной редукцией ТГ (22%), тогда ний СД и значимый 1,8% перевес вновь возниккак повышение ХС ЛВП оставалось меньше, чем шего СД. В дополнение, лечение ниацином вызожидалось (+2% и +2,4%, соотв.). Мета-анализы вало на 1,4% более высокий риск инфекции подтвердили клиническую эффективность фибра- и на 0,7% более высокий риск кровотечения, тов в отношении больших сердечно-сосудистых включая риск геморрагического инсульта [256].

событий, но не в отношении сердечно-сосудистой Основываясь на этих данных, EMA (Европейское смертности [249, 250]. Эффекты, видимо, обуслов- медицинское агентство) вывело из рынка лиценлены нормализацией ТГ [250]. зию на ниацин/ларопипрант.

Стратегии повышения холестерина ЛВП. Уро- Поэтому модификация образа жизни с отказом вень ХС ЛВП находится в обратной взаимосвязи от курения, повышением физической активности, с ССЗ как в эпидемиологических исследованиях, снижением массы тела и уменьшением потребления так и во многих исследованиях статинов [218]. быстрых углеводов остаётся краеугольным камнем Низкие уровни ХС ЛВП ассоциированы с повы- терапии по повышению ЛВП.

шением ТГ и часто обнаруживаются у пациентов У пациентов с высокими ТГ (5,4 ммоль/л) обучес метаболическим синдромом и/или СД. Пониже- ние правильному образу жизни (с акцентом на сниние ХС ЛВП в целях предотвращения ССЗ пока жении веса и отказа от алкоголя при его злоупотрене имеет доказательной базы. Два недавно закон- блении), а также улучшение контроля гликемии ченных РКИ препаратов ингибиторов белка- являются главными целями. Риски, ассоциировантранспортёра эфиров холестерина торцетрапиба ные с ТГ — это острый панкреатит и полинейропаи далцетрапиба [251, 252], не показали снижения тия. В анализе данных ряда РКИ использование стасердечно-сосудистых событий, несмотря тинов было ассоциировано с меньшим риском панна 30–40%-ное повышение уровня ЛВП. Объясне- креатита у пациентов с нормальным или слегка нием этому может быть неполноценность и непра- повышенным уровнем триглицеридов. Фибраты вильная структура частиц ЛВП. Если это правда, не были эффективны в защите или даже повышали простое повышение количества ЛВП без улучше- риск [257]. Омега-3 жирные кислоты (2–4 г/день) ния функции может не влиять на степень сер- могут быть использованы для понижения ТГ у лиц дечно-сосудистого риска. с гипертриглицеридемией [258]. Не существует, На сегодня доступных фармакологических спо- правда, уверенности, что такие добавки достоверно собов повысить ХС ЛВП у пациентов с СД нем- несут преимущества для сердечно-сосудистой сисного. У фенофибрата в этом отношении эффек- темы при СД.

тивность довольно невыразительная, качества ниацина несколько лучше: он показал повышение 6.4.4. Пробелы в знании ХС ЛВП на 15–30%, ассоциированное с ростом • Роль ЛВП в регуляции секреции инсулина Апо А1 [224, 253], помимо снижения ТГ (на 35%), бета-клетками требует дальнейших исследований.

ХС ЛНП (на 20%), Апо В и ЛП (а) (до 30%). Хотя • Эффективность и безопасность препаратов, в исследовании были получены благоприятные повышающих или улучшающих ЛВП, пока неясна.

влияния на ангиографические данные и на сниже- • Относительный вклад ЛВП и их содержания ние площади поражения стенки сонной артерии в плазме в патогенез ССЗ должен быть прояснён.

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

–  –  –

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

–  –  –

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

симптомы гипогликемии, — и здесь, по-видимому, ХОБЛ. Комбинация антагонистов кальция и бетаесть разница между невазодилатирующими бета- блокаторов опасна риском брадикардии, нарушений 1-антагонистами (например, метопролол или атено- атрио-вентрикулярного проведения или ухудшения лол) и бета-блокаторами с вазодилатирующими свой- функции ЛЖ. В качестве альтернативы также могут ствами (например, бета/альфа-блокаторы карведи- быть использованы дигидропиридины, как амлодилол и лабеталол, бета-1-блокатор с эффектом пин, фелодипин, никардипин.

модулирования синтеза NO небиволол). Последние, как показано, имеют лучший глюкометаболический 7.1.5. Ивабрадин профиль [311]. Общий положительный эффект бета- Препарат, специфично снижающий ЧСС при блокады на прогноз перевешивает отрицательные синусовом ритме, антиангинальный ингибитор If глюкометаболические эффекты. потока — первичный модулятор спонтанной диастолической деполяризации синусового узла. Ивабрадин показан для лечения стабильной стенокардии 7.1.2. Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой и ИБС у пациентов с противопоказаниями или системы Лечение иАПФ и АРА должно быть начато непереносимостью бета-блокаторов, либо в комбиво время госпитализации по поводу ОКС и продол- нации с бета-блокаторами, если на их фоне сохраняжено затем для пациентов с СД и ФВ ЛЖ 40%, арте- ются симптомы или при ЧСС 70 в минуту, осориальной гипертензией или ХБП [304, 306, 307], бенно, при наличии дисфункции ЛЖ. Он может а также рассмотрено для всех пациентов с ИМ с подъ- быть использован у ряда пациентов с ОКС без подъмом ST (STEMI). Пациентам с СД и стабильной ёма ST в случае непереносимости бета-блокаторов ИБС также рекомендуются иАПФ [305]. Исследова- или недостаточном снижении ЧСС при приёме их ние HOPE показало 25%-ное снижение ИМ, инсульта максимальной переносимой дозы [305, 306]. Высои сердечно-сосудистой смертности у пациентов кая ЧСС связана с ухудшением прогноза при СД с известной сосудистой патологией или СД, рандо- [314], и ивабрадин эффективен в предотвращении мизированных в группы рамиприла и плацебо. Это приступов стенокардии у этих пациентов без какихсоответствовало предварительному подгрупповому либо проблем в отношении безопасности или влияанализу пациентов с СД [312]. Примерно такая же ния на обмен глюкозы [315].

положительная тенденция наблюдалась в подгруппе пациентов с СД в исследовании EUROPA, включав- 7.1.6. Антитромбоцитарные и антитромботические шем популяцию низкого сердечно-сосудистого риска средства (см. также разделы 6.5 и 7.2) [313]. Исследование ONTARGET сравнивало иАПФ Во вторичной профилактике антитромбоцитарная рамиприл и АРА телмисартан в популяции высокого терапия в виде низкодозового аспирина (75–160 мг) риска, сходной с HOPE. При таком сравнении один- или клопидогрела (отдельно или в комбинации) сник-одному, телмисартан оказался равен рамиприлу жает риск инсульта, ИМ или сосудистой смерти, хотя в отношении первичных исходов (общая и сердечно- преимущества обычно оказываются меньше при сосудистая смертность, ИМ, инсульт или госпитали- наличии СД [316]. У пациентов с ОКС без подъёма ST зация в связи с СН), тогда как комбинация обоих особенно эффективными у больных СД кажутся блопрепаратов вызывала больше нежелательных явле- каторы IIb/IIIa рецепторов, хотя это и не было подний без прироста преимуществ [210]. тверждено в недавнем исследовании Early-ACS [317].

Другие антитромбоцитарные препараты, как тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел, прасугрел 7.1.3. Липидснижающие средства Положительный эффект статинов при ИБС и СД и тикагрелор), снижают риск сердечно-сосудистых точно установлен. Более подробно терапия описана событий, если добавляются к аспирину при ОКС в разделе 6.4. [284, 304, 307]. Частота сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта снижается с 11,4 до 9,3% (ОР 0,8; 95 ДИ 0,72–0,90), как было показано для больных СД 7.1.4. Нитраты и антагонисты кальция Нет данных о прогностическом влиянии нитра- [282]. В сравнении клопидогрела и аспирина (исслетов, но они могут использоваться в качестве симпто- дование CAPRIE), у пациентов с недавним ишемичематических средств [304, 306, 307]. Блокаторы каль- ским инсультом, инфарктом миокарда или перифециевых каналов эффективны в снятии симптомов рическим атеросклерозом, тем из них, которые страишемии; верапамил и дилтиазем могут предотвра- дают СД и ССЗ, защита от серьёзных щать повторный инфаркт и смерть [304–307]. Эти сердечно-сосудистых событий была лучше у клопипрепараты могут быть подходящими для длительного догрела, чем у аспирина. Годовой уровень событий использования у пациентов без СН как альтернатива у пациентов с СД был 15,6% в группе клопидогрела бета-блокаторам или когда бета-блокаторы оказыва- и 17,7% — аспирина, то есть абсолютное снижение ются не самым лучшим выбором, например, при риска было 2,1% (р=0,042), что соответствует сниже

<

Российский кардиологический журнал № 3 (107) | 2014

нию ОР на 13% (ОР 0,87; 95% ДИ 0,77–0,88); было козы и инсулина, за которой следовало многократное меньше и кровотечений. ввиду более высокого числа введение инсулина, либо в группу стандартной сахасобытий у пациентов с СД абсолютные преимущества роснижающей терапии [326]. Смертность после 3,4 клопидогрела более заметны в этом клиническом сег- лет была 33% в группе инсулина и 44% (р=0,011) менте [285]. В подгрупповом анализе исследования в контрольной группе [329]. В DIGAMI 2 не удалось TRITON пациенты с СД имели тенденцию к боль- показать преимуществ в прогнозе. Наиболее вероятшему снижению ишемических событий без явного ное объяснение такому несоответствию состоит повышения частоты кровотечений при приёме пра- в том, что в DIGAMI 1 [326, 330] уровень HbA1c при сугрела в сравнении с клопидогрелом [280]. Очень госпитализации снизился более существенно (на 1,5% важно отметить, что во многих исследованиях с уровня 0,1%), если сравнивать с 0,5% (от 8,3%) не делаются отдельные выводы по исходам у больных в DIGAMI 2 [327]. Кроме того, использование бетаСД, и рекомендации основываются на имеющейся блокады, статинов и реваскуляризации было более доказательной базе исследований, включающих интенсивно в DIGAMI 2.

пациентов и с СД, и без него [318]. Различия между уровнями глюкозы в контрольной и инсулиновой группах HI-5 были незначительными, и не было показано изменения смертности 7.1.7. Контроль глюкозы при остром коронарном среди пациентов, получавших лечение инсулином синдроме Повышенный уровень глюкозы плазмы (ГП) [328]. Объединённые данные из трёх этих исследоваво время ОКС ассоциирован с более серьёзным про- ний подтвердили, что инфузия инсулина-глюкозы гнозом у пациентов с СД, чем без СД [319–323]. не уменьшает смертность при отсутствии контроля Гипергликемия может иметь отношение к ранее неди- глюкозы у пациентов с ИМ и СД (ОР 1,07; 95% ДИ агностированным колебаниям гликемии, а также 0,85–1,36, р=0,547) [331]. Поскольку ни DIGAMI 2, индуцируется стрессом и выбросом катехоламинов, ни HI-5 не достигли различий в контроле глюкозы повышением СЖК, снижением продукции инсулина между интенсивно леченной и контрольной групс повышением РИ и гликогенолизом [301], что имеет пами, остаётся открытым вопрос, насколько эффекнегативное влияние на метаболизм миокарда и его тивно снижение уровня глюкозы.

функцию (см. раздел 4). Две стратегии были прове- В исследовании Heart2D сравнивались эффекты рены в попытках улучшить прогноз пациентов с ОКС. прандиального (инсулин перед едой трижды в день, Метаболическая модуляция включает в себя введе- n=557) и базального контроля гликемии (длительно ние глюкозо-инсулиново-калиевой смеси (ГИК), вне действующий инсулин один или два раза в день, зависимости от наличия СД или повышения ГП. Она n=558) на сердечно-сосудистые события у пациентов основана на предположении о том, что повышение с СД2Т. Целевые уровни глюкозы были: постпрандивнутриклеточного калия стабилизирует кардиомио- альная 7,5 ммоль/л, тощаковая 6,7 ммоль/л. В группе циты и способствует транспорту глюкозы в клетки базального инсулина была ниже средняя глюкоза [324]. Другие положительные эффекты — это сниже- натощак (7,0 против 8,1 ммоль/л, р0,001), но одинание уровня бета-окисления СЖК, смещение в сто- ковая глюкоза натощак и непосредственно перед рону использования глюкозы для продукции энергии едой (7,7 против 7,3 ммоль/л, p=0,233) в сравнении и усиление функции эндотелия и фибринолиза [301]. с прандиальной группой и одинаковым уровнем РКИ не показали преимуществ в заболеваемости HbA1c. Исследование было остановлено при средней и смертности, как было показано Клонером и Несто длительности наблюдения 963 дня в связи с недостатЭто могло быть связано с повышением ГП или ком эффективности [173].

перегрузкой жидкостью при инфузии ГИК. Исследо- Некоторые регистры позволяют предположить, вание IMMEDIATE, в котором пациенты рандомизи- что существует J- или U-образная зависимость ровались в среднем через 90 минут после начала между ГП и прогнозом [320, 322, 323] в том смысле, предполагаемого ОКС во внебольничном экстрен- что и гипогликемия, и гипергликемия могут быть ном центре медицинской помощи и получали ГИК прогностически неблагоприятны. Компенсаторные или плацебо, показало снижение частоты композит- механизмы, индуцируемые гипогликемией, наприных исходов или остановки сердца или внутригоспи- мер, усиление выброса катехоламинов, могут уситальной смертности в группе ГИК, но на предписан- лить ишемию миокарда или спровоцировать аритные конечные точки это влияния не оказывало мии [332, 333]. Недавние данные показывают, что (например, на прогрессирование ОКС в ИМ в тече- гипогликемические эпизоды указывают на пациние 24 ч) [325]. ента высокого риска по другим причинам (наприКонтроль гликемии был исследован в РКИ мер, СН, дисфункция почек и нарушения питания) DIGAMI 1 и 2 [326, 327] и в HI-5 [328]. Первое и гликемия не является независимым фактором DIGAMI включало 620 пациентов с СД и ОИМ, ран- риска, при коррекции статистического анализа домизированных в группу 24-часовой инфузии глю- [334, 335].

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

–  –  –

ных кардиальных и цереброваскулярных явлений связанной артерии в течение 3–28 дней после ИМ у больных с АКШ (78%), нежели в группе ОМЛ (70%, не улучшает исходов [344].

р=0,01), однако не было различий по выживаемости (АКШ 86%, ОМЛ 84%, р=0,33). В группе ЧКВ, вклю- 7.2.2. Вид вмешательства: коронарное шунтирование чавшей пациентов с заведомо менее выраженной и чрескожное вмешательство ИБС, чем в группе АКШ, не было выявлено суще- Более частое повторение процедур реваскуляризаственных различий по большим нежелательным ции после ЧКВ постоянно обнаруживалось у пациенявлениям или выживаемости по сравнению с ОМЛ. тов с СД, включавшихся в РКИ по сравнению АКШ В течение последующего наблюдения, 38% пациен- и ЧКВ. Мета-анализ данных 10 РКИ (7812 пациентов из группы ОМЛ была проведена хотя бы одна тов) обоих типов реваскуляризации показывает сущереваскуляризация по причине развития клинической ственное преимущество по выживаемости у больных картины ишемии, тогда как в группах исходно хирур- СД метода АКШ (рис. 7.1) [337]. Пятилетняя смертгического лечения — 20%. Это показывает, что кон- ность была 20% при ЧКВ и 12% при АКШ (ОР 0,7;

сервативная стратегия с ОМЛ сохраняет минимум 95% ДИ 0,6–0,9), тогда как никакой разницы не было 80% вмешательств в течение последующих 5 лет. у пациентов без СД; взаимосвязь между типом ревасВ целом, не считая особых ситуаций вроде стеноза куляризации и наличием СД была значимой. Специствола левой коронарной артерии 50%, проксималь- ально изучение эффективности и безопасности АКШ ного стеноза передней межжелудочковой артерии и ЧКВ при СД было проведено в исследовании или трёхсосудистого поражения со сниженной функ- CARDia [345]. Появление покрытых стентов (ПС), цией ЛЖ, реваскуляризация миокарда у пациентов совпавшее по времени с набором пациентов в исслес СД не повышала выживаемость при сравнении дование, привело к смешанному использованию с медикаментозной терапией. При переносе этих дан- голометаллических (ГС) и ПС, 31% и 69%, соответных в общую практику необходимо помнить, что ственно. После одного года не было значимого разлирезультаты были получены в отобранной популяции. чия в частоте композитной конечной точки по смерти, Так, пациенты были исключены, если им требовалась ИМ или инсульту (несколько выше — частота ИМ), немедленная реваскуляризация или при наличии сте- но был значимо больший уровень повторных проценоза ствола левой коронарной артерии, а также при дур в группе ЧКВ (2 против 12%, р0,001). Возможкреатинине 177 мкмоль/л, HbA1c13%, СН III–IV ность выводов была ограничена небольшой популяФК или анамнеза ЧКВ или АКШ за последние 12 цией исследования (n=510).

месяцев. Литература по АКШ и ЧКВ противоречива ввиду Острые коронарные синдромы. Не было показано неточностей в регистрах, параллельного внедрения взаимодействия между реваскуляризацией миокарда ПС и, не считая исследования FREEDOM, нехватки и наличием СД по данным исследований по лечению достаточно информативных РКИ. Тот факт, что больИМ без подъёма ST [340–342]. Ранняя инвазивная шую часть информации приходится получать из подстратегия улучшала исходы в общей популяции в дан- группового анализа исследований популяций, в котоных исследованиях [303, 340, 342] с большими преи- рых СД может встречаться нечасто, создаёт серьёзные муществами у пациентов с СД в протоколе TACTICS- сложности. Как следствие частых реваскуляризаций, TIMI 18 [342]. У пациентов с ИМ c подъёмом ST в исследовании SYNTAX [346], выполнявшемся анализ объединённых данных (n=6315) из 19 РКИ в эпоху покрытых паклитакселом стентов, частота по сравнению первичной ЧКВ с тромболизисом больших кардиальных и цереброваскулярных собыпоказал, что у пациентов с СД (n=877, 14%), лечен- тий в течение одного года для ЧКВ была в два раза ных реперфузионной стратегией, была выше леталь- выше, чем для АКШ. В специально выделенной подность, в сравнении с пациентами без СД. Преимуще- группе больных СД, относительный риск повторной ства первичной ЧКВ в сравнении с тромболизисом реваскуляризации был ещё выше (ОР 3,2; 95% ДИ были установлены и при СД и без него [343]. У боль- 1,8–5,7; р0,001). У пациентов с СД и сложным пораных СД было существенно задержано начало репер- жением коронарных артерий (например с высоким фузии и было дольше время ишемии, по-видимому, баллом по шкале SYNTАX), одногодовая смертность в связи с атипичной картиной заболевания. Сниже- была выше для покрытых паклитакселом стентов ние 30-дневной смертности, обнаруженное в группе (14% против 4%; р=0,04) [347]. После пятилетнего лечения ЧКВ, было наиболее выраженным именно наблюдения, частота больших нежелательных явлев этой группе. Ввиду более высокого абсолютного ний оказалась значимо выше при СД, как если сравриска, число, необходимое для лечения было суще- нивать ЧКВ и АКШ (ЧКВ: 46,5% против АКШ:

ственно ниже при СД (NNT 17; 95% ДИ 11–28), чем 29,0%; р0,001), так и для повторных реваскуляризабез СД (NNT 48; 95% ДИ 37–60). Подгрупповой ана- ций (ЧКВ: 35,5% против АКШ: 14,6%; р0,001).

лиз больных СД исследования OAT подтвердил, что, Не было различий в композитной смертности от всех как и без СД, реваскуляризация закрытой инфаркт- причин плюс инсульт плюс ИМ (ЧКВ: 23,9% против

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

Рис. 7.2. Расчёты Каплан-Майер по первичным исходам и смерти. А: уровни композитных первичных исходов по смерти, инфаркту миокарда или инсульту.

В: смерть от любой причины за период до 5 лет после рандомизации. Величина “р” рассчитывалась на основе всех имевшихся в периоде наблюдения данных при помощи теста log-rank. Публикуется с разрешения Farkouh et al. [355].

–  –  –

должны быть обязательными перед выбором того или при СД. Хотя общие данные предполагают, что билаиного способа реваскуляризации [308]. теральные кондуиты ВГА улучшают исходы без нарушения стабильности грудины, их использование пока обсуждается, учитывая более высокую частоту инфекСпециальные аспекты чрескожного ции раны и медиастинита при СД [365]. Недавний и хирургического способа реваскуляризации при мета-анализ показал, что выделение ВГА скелетонисахарном диабете Исследование DIABETES показало 75%-ную зацией (без сателлитных вен и фасции) уменьшает редукцию необходимости реваскуляризации целевой риск инфицирования раны грудины у определённых артерии у больных СД, стентированных выделяющим пациентов, подвергающихся билатеральному шунтисиролимус ПС (7%) по сравнению с ГС (31%) [357]. рованию ВГА [366], хотя рандомизированных исслеЭта находка подтвердилась в мета-анализе 35 иссле- дований не было. Одноцентровое исследование дований по сравнению ГС и ПС [358], который пока- по сравнению АКШ с билатеральной ВГА и ЧКВ при зал одинаковую эффективность стентов с сиролиму- СД показало улучшение исходов (отсутствие стеносом и паклитакселом в данном отношении (ОР 0,29 кардии, реинтервенций и композитных больших сердля сиролимуса; 0,38 для паклитаксела), с учётом дечно-сосудистых событий) в хирургической группе, того, что двойная антитромбоцитарная терапия после разницы в шестилетней выживаемости не было (86% имплантации ПС продолжалась не менее 6 месяцев. для АКШ и 81% для ЧКВ) [367]. Наконец, более 50% Риск смерти, ассоциированной со стентами с сиро- пациентов с плохо или относительно плохо контрлимусом был в 2 раза выше, чем с ГС, в 8 протоколах, олируемой гликемией после хирургического вмешав которых продолжительность двойной антитромбо- тельства могут не быть диагностированы как страдацитарной терапии была меньше 6 мес. Напротив, ющие СД во время предоперационной подготовки не было повышения риска в 27 исследованиях ПС [368]. Это может привести к неадекватному периопес двойной антитромбоцитарной терапией дольше 6 рационному контролю гликемии, что является премес. Анализ Национального регистра лёгких, сердца диктором внутригоспитальной заболеваемости и крови Института динамического регистрирования и смертности.

показал, что в сравнении с ГС, ПС ассоциированы с меньшим повторением реваскуляризаций — в оди- 7.2.4. Реваскуляризация миокарда и сахароснижающая наковой степени для леченных инсулином или нет терапия пациентов с СД [359]. Наконец, второе поколение Хотя гипогликемические средства могут влиять стентов с сиролимусом не было лучше в отношении на беопасность коронарографии, а также на ранние ухудшения по целевому сосуду после одного года и поздние исходы реваскуляризации ЧКВ или АКШ, наблюдения в прямом сравнении со стентами только несколько исследований было посвящено взас паклитакселом, тогда как стенты с зотаролимусом имосвязям реваскуляризации миокарда при СД.

были хуже стентов с сиролимусом у пациентов с СД Время полувыведения метформина из плазмы 6,2 [360, 361]. ч. Нет адекватной научной поддержки для довольно Антитромботическая терапия при СД пациентов, частой практики прекращать применение метфоркоторым предстоит реваскуляризация по поводу ста- мина за 24–48 часов до ангиографии или ЧКВ в связи бильной стенокардии или ОКС, не отличается с потенциальным риском лактацидоза, и затем возобот таковых без СД [317, 362, 363]. Исходно исследова- новлять приём спустя 48 ч. Более свежие рекомендания ингибиторов гликопротеидов IIb/IIIa отмечали ции менее радикальны [308]. Вместо прекращения взаимодействие с СД, но это не подтвердилось метформина у всех пациентов, разумно проводить в недавнем исследовании ISAR-REACT 2, выполняв- тщательный мониторинг функции почек в течение 48 шемся в эпоху клопидогрела [364]. Прасугрел лучше ч после процедуры с целью остановки приёма метклопидогрела в снижении композитной конечной формина в случае её ухудшения и с возобновлением точки (сердечно-сосудистая смерть или ИМ или приёма при восстановлении функции почек.

инсульт без значимого кровотечения). Так же и тика- Данные наблюдений вызывают озабоченность грелор, в сравнении с клопидогрелом в исследовании по поводу приёма препаратов сульфонилмочевины PLATO, уменьшал частоту ишемических событий у пациентов с ИМ, подвергнутых ЧКВ: это не было при ОКС, независимо от наличия СД и контроля гли- подтверждено post hoc анализом в DIGAMI 2, хотя кемии, а также без увеличения частоты больших кро- и количество пациентов с первичным ЧКВ не было вотечений [280, 282]. велико [369]. Нарушения ритма и ишемические осложПациенты с СД, подвергающиеся АКШ, обычно нения также встречались реже у получавших гликлаимеют тяжёлую ИБС и нуждаются в нескольких шун- зид/глимепирид [370]. Тиазолидиндионы могут быть тах. Нет доказательств рандомизационного уровня ассоциированы с меньшей частотой рестенозирования качества в отношении использования одного или после ЧКВ с ГС [371], но повышают риск СН ввиду двух кондуитов внутренней грудной артерии (ВГА) задержки жидкости почками (см. также 6.2.6).

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

–  –  –

1,85 (95% ДИ 1,51–2,28) при СД2Т в сравнении с его фиброз, приводя к нарушению гомеостаза кальция отсутствием [380]. Результаты исследования и рецепции инсулина (см. раздел 4). Эти процессы Boonman-de Winter et al. [381], который изучал дат- повышают ригидность миокарда и снижают его расскую группу из 581 пациента с СД2Т (старше 60 лет) тяжимость [387, 388]. В соответствии с рекомендациговорят о том, что 28% (95% ДИ 24–31%) уже имели ями Европейского общества кардиологов, диастолинераспознанную СН; у 5% — со сниженной ФВ, ческая функция ЛЖ определяется количественной а у 23% — с сохранённой ФВ. Распространённость оценкой диастолических свойств ЛЖ с использовабыстро увеличивалась с возрастом, и СН с сохранён- нием допплерографии трансмитрального тока крови, ной ФВ ЛЖ была более характерна для женщин, чем а также тканевого допплера для визуализации для мужчин. Дисфункция ЛЖ была диагностирована митрального кольца. Диастолическая дисфункция у 26% (95% ДИ 22–29%), а у 25% (95% ДИ 22–29%) ассоциирована с прогрессивным ростом конечного была диастолическая дисфункция. Это подчёркивает диастолического АД в ЛЖ, в свою очередь, влияюважность поиска симптомов и признаков нарушен- щего на трансмитральный поток [389]. Предполаганой функции миокарда у пациентов с СД2Т. ется, хотя и не было специально исследовано в проРяд клинических коррелятов являются независи- спективных исследованиях, что дисфункция миомыми факторами риска развития СН при СД2Т, карда может прогрессировать со временем включая высокий HbA1c, повышенный индекс массы в систолическую и затем проявляться классической тела, возраст, наличие ИБС, ретинопатии, нефропа- СН. Ввиду частого сочетания СД, АГ и ИБС остаётся тии и использование инсулина. Также в недавних спорным, в каких случаях диастолическая дисфункисследованиях терминальная стадия хронической ция напрямую обусловлена гликометаболическим почечной недостаточности, нефропатия, протеину- расстройством, а в каких — совместным действием рия и альбуминурия, ретинопатия и длительность всех этих факторов. В клинической практике предотечения СД2Т были ассоциированы с СН и её про- твращение развития систолической дисфункции ЛЖ грессированием [382]. и последующей СН основано на фармакологическом лечении коморбидных состояний. Это может объясРаспространённость и встречаемость СД при СН.

Распространённость СД в общей популяции 6–8%, нить, почему усердное снижение АД кажется достано, как описано MacDonald et al., она выше среди лиц точно эффективным у пациентов с СД.

с симптоматической СН (12–30%) и увеличивается

8.2. Диабет и сердечная недостаточность:

до 40% среди госпитализированных пациентов [1, смертность и заболеваемость 383]. Популяции с СН старше, чем общая популяция.

Следует помнить, что распространённость СД ниже СН была основным показанием для госпитализав исследованиях по СН, что свидетельствует о погреш- ции пациентов с СД2Т в исследовании DIABHYCAR, ности отбора в сторону более молодых и менее боль- изучавшем госпитализации при СД2Т пациентов ных пациентов с СД. Информация о встречаемости с альбуминурией [382]. Напротив, СД2Т повышал СД при СН отрывочна, но, в пожилой и старческой риск госпитализации у пациентов с СН в исследоваитальянской популяции, новые случаи диабета соста- нии BEST [390] (ОР 1,16; 95% ДИ 1,02–1,32, р=0,027).

вили 29% в течение 3 лет наблюдения, по сравнению В исследовании метопролола MERIT-HF [391] пацис 18% в контроле без СН [384]. Когда лица с двумя енты с СН и СД2Т в течение года госпитализироваи более визитами к врачу в Рейкъявикском исследо- лись в 31% случаев, без диабета — в 24%.

вании [384] (n=7060) наблюдались в течение 30 лет, В DIABHYCAR сочетание СН и СД2Т выливалось СД и СН не прогнозировали друг друга независимо, в 12-кратное повышение смертности в течение года, хотя глюкоза плазмы и индекс массы тела являлись чем среди пациентов с СД, но без СН (36% против важными факторами риска, как для нарушений гли- 3%) [382]. B BEST и SOLVD отмечен СД2Т как незакемии, так и для СН [385]. висимый предиктор смертности, в основном, при Диабетическая кардиопатия. Длительно сохраня- ишемической СН [390, 392]. Кроме того, исследовающаяся гипергликемия может, даже в отсутствие дру- ния DIAMOND и CHARM показали, что СД является гих факторов риска (например, ИБС, АГ или пороки независимым предиктором смертности, вне зависиклапанов), поражать миокард, повышая риск его мости от этиологии [393, 394].

дисфункции. Снижение эластичности ЛЖ — ранний

8.3. Фармакологическое лечение сердечной признак диабетической кардиомиопатии — может недостаточности при диабете 2 типа быть обнаружено уже в начале развития СД [386].

Частота сочетания АГ и СД делает трудным отделе- Три нейрогуморальных антагониста (иАПФ или ние глюкометаболического статуса при оценке при- АРА, бета-блокатор и антагонист минералокортикочин диастолической дисфункции. Патогенетические идных рецепторов) представляют важные фармакомеханизмы включают накопление продуктов глико- логические средства лечения всех пациентов с систозилирования, синтез коллагена и интерстициальный лической СН, включая больных СД. Обычно они

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

–  –  –

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

–  –  –

в год для первичной и 2,5% в год для вторичной про- Разработано два новых класса антикоагулянтов:

филактики. В пяти протоколах по сравнению анти- пероральные прямые ингибиторы тромбина (наприкоагулянтной терапии с антитромбоцитарными мер, дабигатран этексилат) и пероральные ингибисредствами у 2837 пациентов варфарин более эффек- торы фактора Ха (например, ривароксабан, апиксативен, чем аспирин, со снижением относительного бан, эдоксибан, бетриксибан). В исследовании RE-LY риска на 36% (95% ДИ 14–52). Эти данные получены с дабигатраном, он в дозе 110 мг дважды в день не был совокупно у пациентов с постоянной и пароксиз- хуже АВК в предотвращении инсульта и системной мальной МА. эмболии, и имел меньшее число больших кровотечеПоддерживаемые результатами ряда исследова- ний. Дабигатран 150 мг дважды в день был ассоцииний и Европейскими рекомендациями 2010 рован с меньшей частотой инсультов и системной и 2012 гг. [439, 440], пероральные антикоагулянты эмболии с одинаковым уровнем больших кровотечеантагонисты витамина К или новые антикоагу- ний, по сравнению с АВК. Исследование апиксабана лянты — см. ниже) рекомендуются пациентам AVERROES было остановлено преждевременно ввиду с МА. Выбор антитромботической терапии должен ясности в отношении меньшего риска инсульта основываться на абсолютном риске инсульта/тром- и системной эмболии при приёме апиксабана 5 мг боэмболии и кровотечения, а также взвешенных дважды в день по сравнению с аспирином 81–324 мг клинических преимуществах для данного паци- однократно [445]. Недавнее исследование апиксабана ента. Аспирин один не рекомендуется для предо- ARISTOTLE, сравнивавшее варфарин и апиксабан твращения тромбоэмболических осложнений у пациентов с МА и средней оценкой CHADS2 2,1, у пациентов с СД и МА, но при отказе или невоз- показало, что апиксабан 5 мг дважды в день был можности применения антагонистов витамина лучше варфарина в предотвращении инсульта и сисК (АВК) или новых оральных антикоагулянтов темной эмболии, вызывал меньше кровотечений, (НОАК), комбинация аспирина и клопидогрела и в итоге показал меньшую смертность [446]. У 24% должна быть рассмотрена как альтернатива [442]. пациентов был СД. Исследование ривароксабана АВК и НОАК следует использовать, если есть ROCKET, сравнивавшее варфарин с ривароксабахотя бы один фактор риска инсульта, с учётом того, ном, показало, что ривароксабан не хуже варфарина что нет противопоказаний, и после тщательной в предотвращении инсульта, системной эмболии оценки отношения риск-польза, а также с учётом и больших кровотечений среди больных МА предпочтений и пожеланий пациента [439, 440]. с довольно высоким риском по CHADS2 (в среднем Можно заключить, что АВК и НОАК должны быть 3,5) [447]. Эти новые препараты могут быть использоиспользованы при МА и СД во всех случаях, когда ваны вместо АВК, особенно, если они плохо переноони не противопоказаны и когда пациент готов их сятся или неудобны. В дополнительном анализе принимать. При использовании АВК ключевым ROCKET уровень защиты у пациентов с СД был параметром является МНО (Международное нор- таким же, как и в общей популяции.

мализованное отношение), в диапазоне 2,0–3,0 При начале антикоагулянтной терапии требуется имеющее оптимальное соотношение предотвраще- внимание к риску кровотечений. На материале 3978 ния инсульта и системной эмболии и риска крово- реальной когорты пациентов в Европе была разработечений у пациентов СД. Менее высокое МНО тана простая шкала риска кровотечений, известная (1,8–2,5) предлагается для старческого возраста, как HAS-BLED (по 1 баллу за инсульт, анамнез кроно пока это не подтверждено исследованиями. вотечения или предрасположенность, АГ, нарушение В протоколе ACTIVE W варфарин был лучше кло- функции почек/печени, лабильное МНО, возраст пидогрела с аспирином (СОР 0,40; 95% ДИ 18–56) без 65 лет, частый приём препаратов/алкоголя) [448].

Оценка 3 отражает высокий риск и необходимость отличий по кровотечениям [442]. Группа аспирина в исследовании ACTIVE A показала, что большие настороженности и регулярной оценки пациентов, сосудистые события были уменьшены при приёме если им необходимо принимать антикоагулянты.

аспирина и клопидогрела в сравнении с аспирином

9.2. Внезапная сердечная смерть в монотерапии (ОР 0,89; 95% ДИ 0,81–0,98; р=0,01) [443]. Так терапия аспирин-плюс-клопидогрел может Клинические исследования внезапной смерти при расцениваться как временная, если нет возможности сахарном диабете. Внезапная сердечная смерть (ВСС) принимать АВК, но не как альтернатива для пациен- относится примерно к 50% смертей от сердечнотов с высоким риском кровотечений. Комбинации сосудистых причин. В основном, она вызвана желуАВК с антитромбоцитарной терапией не предпола- дочковыми тахиаритмиями, часто провоцируется гают дополнительных преимуществ в отношении ОКС, который может развиваться в отсутствие данишемического инсульта и сосудистых событий ных о каком-либо заболевании сердца [449, 450].

и ведут к повышению числа кровотечений [439]; Опубликованные эпидемиологические исследования такие сочетания следует избегать. общей популяции показали, что пациенты с СД нахоКЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

дятся в более высоком риске ВСС. Во Фремингем- гипогликемия также вызывала изменения электроском исследовании СД был ассоциирован с повы- физиологических свойств миокарда. Понятие шенным риском ВСС в любом возрасте (почти “смерти в постели”, используемое для описания ВСС четырёхкратно); у женщин существенно сильнее, чем молодых людей с СД1Т во сне, предполагает ведущую у мужчин [451]. В исследовании медицинских сестёр роль гипогликемии [467].

[452], в которое вошло 121701 женщин от 30 до 55 лет, Авторы Jouven et al. [455], изучавшие относительнаблюдавшихся 22 года, было показано, что внезап- ный риск ВС в группах пациентов с разным уровнем ная смерть оказывалась первым признаком ССЗ дизгликемии, показали, что рост уровня глюкозы вёл в 69% случаев. СД был сильным ФР, увеличивая риск к росту риска. Последующая коррекция по возрасту, трёхкратно, тогда как АГ повышала его в 2,5 раза, курению, систолическому АД, ССЗ и сахароснижаюа ожирение — в 1,6 раза. СД повышает относитель- щему лечению, даже у пациентом с пограничным СД, ный риск ВСС во всех этнических группах [453–455]. показала, что нетощаковая гликемия от 7,7 Недавний отчёт группы исследования ARIC показал, до 11,1 ммоль/л ведёт к повышенному риску ВС что величина относительного риска, ассоциирован- (ОР 1,24 в сравнении с нормогликемией). Наличие ного с СД, была одинаковой и для ВСС, и для не ВСС. микрососудистых заболеваний, определяемое как В этом исследовании наличие СД нивелировало ретинопатия или нефропатия, а также женский пол, половые различия в рисках ВС [456]. повышали риск во всех группах. Это исследование СД повышает ВСС у пациентов с СН и выживших обращает внимание на то, что нарушение толерантпосле ИМ. По данным исследования CHARM, нали- ности к глюкозе может быть постоянным независичие СД было независимым предиктором смертности, мым фактором, повышающим риск ВС, в отличие включая ВС, у пациентов с СН вне зависимости от бытовавшего ранее представления об определёнот ФВ ЛЖ [457]. При рассмотрении данных 3276 ном пороге нарушенной толерантности. Это сочетапостинфарктных пациентов из Германии и Финлян- ется с текущим представлением о том, что сердечнодии, частота ВСС была выше при СД2Т с отноше- сосудистый риск повышается уже до того, как устанием рисков 3,8 (95% ДИ 2,4–5,8; р0,001) [458]. новлен СД, то есть при уровнях гликемии, Частота ВСС у постинфарктных пациентов с СД рассматриваемых как нормальные.

и ФВ ЛЖ 35% была эквивалентна пациентам без СД Во Фремингемском исследовании [468], на крупи с ФВ ЛЖ 35%. Частота ВСС существенно повыша- ной естественной популяции показано, что, после лась среди больных СД с ФВ 35%, поддерживая коррекции по ряду вариант, значения сниженной концепцию необходимости имплантации кардиовер- вариабельности сердечного ритма были обусловлены тера-дефибриллятора всем имеющим симптоматику уровнем глюкозы плазмы. Гипергликемия, даже слаII–IV ФК NYHA) пациентам с СД и ФВ 35%, если бая, может быть ассоциирована со снижением вариаэто не противопоказано. Пациентам с СД2Т и застой- бельности ритма сердца [469]. Такие же данные были ной СН или после ИМ необходимо измерять ФВ ЛЖ, получены в ARIC [470], показавшем, что даже у пацичтобы выявить кандидатов для профилактической ентов с преддиабетом есть аномалии автономной установки кардиовертера-дефибриллятора. Также регуляции функции сердца и вариабельности ритма.

вторичная профилактическая имплантация кардио- Эти исследования ещё раз подтверждают, что уровни вертера дефибриллятора показана больным с СД, глюкозы следует рассматривать как постоянный перенесшим реанимацию в связи с устойчивой желу- недискретный фактор, влияющий на автономный дочковой тахикардией или фибрилляцией желудоч- контроль сердца. К сожалению, дизайн этих исследоков, как это указано в Рекомендациях [459]. Все ваний не позволил показать, является ли снижение постинфарктные пациенты с СН должны получать вариабельности независимым предиктором ВСС при бета-блокаторы, которые показали эффективность СД. Недавнее исследование показало, что измерение в предотвращении ВСС [449, 450]. автономных маркёров, таких как флуктуации ЧСС Патофизиология ВСС при СД. Причины уменьше- и диапазон децелераций по 24-часовому холтеровния электрической стабильности миокарда при СД скому мониторированию, прогнозирует развитие ВС являются следствием ряда факторов: 1) острой окклю- и смерти от сердечно-сосудистых причин среди бользии коронарной артерии и наличия ИБС; 2) фиброза ных СД2Т и недавним ИМ [471].

миокарда, ведущего к диастолической дисфункции Кардиоваскулярная автономная нейропатия была и систолической недостаточности; 3) микрососуди- значимо ассоциирована с последующей смертностью стой патологии и диабетической нефропатии; у лиц с СД в мета-анализе 15 исследований [472]. Рочеавтономной диабетической нейропатии; 5) нару- стерское исследование диабетической нейропатии шений распространения электрического импульса имело дизайн для установления факторов риска ВСС по миокарда, проявляющихся на ЭКГ как аномалии и роли диабетической автономной нейропатии в попуде- и реполяризации; 6) обструктивного ночного ляции 462 больных СД, наблюдавшихся 15 лет [473].

апноэ [459–466]. Экспериментально индуцированная Эти данные предполагают, что дисфункция почек

–  –  –

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

–  –  –

В дополнение, терапия статинами показала полезность в увеличении проходимой дистанции [475, 491].



Pages:   || 2 |
Похожие работы:

«УТВЕРЖДЕН Решением общего собрания учредителей от _ _ /_/ _ /_/ УСТАВ Некоммерческого партнерства болельщиков Футбольного Клуба "СКЧФ Севастополь" Севастополь 2014 год 1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ 1.1. Некоммерческое партнерство болельщиков Футбольного Клуба "СКЧФ Севастопол...»

«ТРОМБОЭЛАСТОМЕТРИЯ. КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ информационное письмо Тромбоэластометрия (ТЭМ) метод исследования системы гемостаза, позволяющий в течение одного теста оценить все звенья свертывающей системы крови (плазменное, тромбоцитарно...»

«ФЕДОРИЩЕВ АЛЕКСЕЙ ПЕТРОВИЧ СПОСОБ ОПТИМАЛЬНОГО ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ВЫВИХОВ АКРОМИАЛЬНОГО КОНЦА КЛЮЧИЦЫ 14.01.15 — травматология и ортопедия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Саратов – 2013 Работа выполнена в Государственном бюджетном образователь...»

«ООО Научно-производственное объединение "БИОТЕСТ" Челобанов Б.П., Афиногенова Г.Н., Велиев С.Н. Применение теста "КардиоБСЖК" в клинической практике Методические рекомендации Новосибирск УДК 616.127-005.8 -71 Челобанов Б.П., Афиногенова Г.Н., Велиев С.Н. Применение теста "КардиоБСЖК" в клинической практике: Методические рекомен...»

«ОБОЗ, 2 (73) 25.04.11.  стоматология рение 2 (73) 25 апреля 2011. стоматология, оснащение стоматологической клиники 2 (73) 25.04.11. ОБОЗ рение , 2 (73) 25.04.11.  стоматология, вномере 2 (73) 25.04.11. ОБОЗ рение  Нижегородская ассоциация стоматологов анест...»

«Сотрудниками кафедры подготовлены учебно-методические пособия: Митьковская, Н.П. Коронарный атеросклероз у лиц с метаболическим синдромом: диагностика, лечение, профилактика : 1. метод. рекомендации / Н.П. Митьковская, Е.А Григоренко, Л.И. Данилова, И.В. Патеюк, Т.В. Статкевич. – Минск, 2008...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ "БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" УТВЕЖДАЮ Ректор Учреждения образования "Белорусский государственный медицинский университет А.В.Сикорский "_"2016 г. ПРОГРАММА ГОСУДАРСТВЕННОГО ЭКЗАМЕНА по дисциплине "Акушерство и гинекология" дл...»

«Психологические аспекты паллиативной помощи Болезнь – тяжелое испытание как для пациента, так и для его семьи. Начиная с момента постановки диагноза и на протяжении всего лечения жизнь пациента и...»

«1. Целью изучения дисциплины является:-критический анализ различных концепций общей нозологии и значение позиции исследователя в обобщении результатов исследования;-определение значения экспериментального метода в изучении патологических процессов;-выявление тесной связи патологии с другими медицинскими дисциплинами, практическим з...»

«МИНИСТЕРСТВО ОХРАНЫ ЗДОРОВЬЯ УКРАИНЫ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ имени А.А.БОГОМОЛЬЦА "Утверждено" на методическом заседании кафедры ортопедической стоматологии НМУ Протокол заседания № И.о. зав. кафедры ортопедической стоматологии...»

«ДЕВЯТОВА Екатерина Александровна ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ НЕОНАТАЛЬНОГО И МЛАДЕНЧЕСКОГО ПЕРИОДОВ ЖИЗНИ ПРИ ЗАДЕРЖКЕ РОСТА ПЛОДА 14.01.01 Акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА Работа выполнена на кафедр...»

«2014 ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Москва ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ Методические рекомендации под редакцией академика РАН Н.Н. Володина Подготовлены: Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины совместно с Ассоциацией неонатологов Одобрены: Союзом педиатров России Пруткин Марк Евге...»

«АССОЦИАЦИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ХИРУРГОВ РОССИИ ВСЕРОССИЙСКОЕ НАУЧНОЕ ОБЩЕСТВО КАРДИОЛОГОВ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ С ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ СЕРДЦА Москва, 2010 г. УДК 616.12-007-053.1(035) Клинические рек...»

«Приложение № 10 к Договору-Конструктору Код 096312309/4 Действует с 14.01.2013 Условия инкассации денежной наличности, её приёма и зачисления на счёт Клиента ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Банк оказывает услуги по инкассации денежной наличн...»

«Химия растительного сырья. 2000. № 3. C. 85–94. УДК 547.913:543.544.45 СОСТАВ ЭФИРНОГО МАСЛА СИБИРСКИХ ПОПУЛЯЦИЙ ARTEMISIA PONTICA L. ПЕРСПЕКТИВНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТЕНИЯ а а б в М.А. Ханина, Е.А. Серых, А.Ю. Королюк, Л.А. Бельченко, г в,г,* Л.М. Покровский, А.В. Ткачев а Сибирский медицинский университет, Московский тракт, 2, Т...»

«Министерство здравоохранения и социального развития РФ Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России" Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский национальный ис...»

«© ГАЛОНСКИЙ В. Г., ТАРАСОВА Н. В., ШУШАКОВА А. А., НОВИКОВ О.М.,КАЗАНЦЕВ М. Е., КАЗАНЦЕВА Т.В., КОРЯКИНА О. С. УДК 616.314: 615.462 ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ИЗНОСА РЕСТАВРАЦИЙ ЗУБОВ, ВЫПОЛНЕННЫХ КОМПОЗИТНЫМИ И КОМПОМЕРНЫМИ ПЛОМБИРОВОЧНЫМИ МАТЕРИАЛАМИ В. Г. Галонский, Н. В. Т...»

«УДК 159.99 Филатова Елена Анатольевна ассистент кафедры общей и клинической психологии Белгородского государственного национального исследовательского университета Filatova_ea@bsu.edu.ru Elena A. Fi...»

«РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ЧЕЛОВЕКА ПОЛИКЛИНИКА №1 РАН Г.П.Ю Р Ь Е В, Н.А.Ю Р Ь Е В А, Е.И.Л Е Б Е Д Ь ВИРТУАЛЬНАЯ ЭТИКА И СТРАДАНИЙ ЧЕЛОВЕКА ЗДОРОВЬЯ МОСКВА НАУКА 2004 УДК 316,6 ББК 88,5 Ю85 Ответственный редактор доктор медицинских наук Р.А. Вартбаронов Юрье...»

«Пусть ваша пища будет вашей медициной и пусть вашими лекарствами будет ваша пища. Гиппократ.1. Паспорт программы Программа "Тво здоровье" на период с 2015 по 2020 гг.1.Наименование Программы Конвенция о правах ребенка.2. Основание для разрабо...»

«УДК: 619:614.31 ВЕТЕРИНАРНО-САНИТАРНАЯ ЭКСПЕРТИЗА МЯСА ЯПОНСКИХ ПЕРЕПЕЛОВ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА "ГИМИЗИМ" И "НИСТ" Емельянова А. ФГБОУ ВПО "Казанская государственная академия ветеринарной медицины имени Н.Э. Баумана" Ключе...»

«ДМ. БЫКОВИЦКИЙ БЭМС! БЫТОВОЙ ЭТИМОЛОГИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ СЛОВАРЬ (ТОЛКОВАНИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ) Санкт-Петербург Слова — Дмитрий Быковицкий Рисунки — Александр Милица Научный редактор: академик АНЭ О. С. Волок Моральная поддержка: Член-корр. АНЭ И. Г. Зайц Материальная поддержка: "Minzdrav & Minfin" Быковицкий Д...»

















 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.