WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

«Болезни Х-сцепленные: общие сведения Особенности болезней Гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит Перонеальная дистрофия ...»

Болезни с x-сцепленным доминантным типом наследования

Зятьков С. С.

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего образования Тюменский Государственный

Медицинский Университет Министерства здравоохранения Российской

Федерации

Тюмень, Россия

Diseases with x-linked dominant mode of inheritance

Zyatkov S. S.

Federal State institution of higher education Tyumen State Medical University

Ministry of Health of the Russian Federation

Tyumen, Russia

Содержание:

Болезни Х-сцепленные: общие сведения Особенности болезней Гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит Перонеальная дистрофия Шарко-Мари-Тута Рото-лице-пальцевой синдром Болезни Х-сцепленные: общие сведения В настоящее время произведено описание свыше 370 заболеваний, которые ассоциируются с X-хромосомой. При этом степень проявления симптомов зависит от пола организма. Как правило, полная форма заболевания встречается по большей части у мужчин, поскольку они являются гемизиготными организмами по генам, находящимся на X-хромосоме.

Мутационное изменение может затрагивать рецессивный ген, сцепленный с Х-хромосомой. В таком случае заболевание называется XR-болезнью. При этом у гетерозиготных по гену женщин не проявляются признаки патологии, однако они могут передавать ее по наследству. Гомозиготы в большинстве случаев являются летальными.

При мутациях доминантного гена, расположенного на X-хромосоме, говорят о XD заболевании. В таком случае оно проявляется у гетерозиготных женщин в легкой форме. Гомозиготные организмы также обычно летальны.

Сцепленные с X-хромосомой заболевания в принципе не могут передаваться от отца к сыну. При рождении мальчик получает Y-хромосому от отца, а не его X-хромосому с аномальной версией гена. Зато при рождении дочери такое заболевание всегда передается, делая ребенка как минимум носителем мутации.

Зависимость от расположения гена В случае аутосомных заболеваний патология может передаваться всем детям без исключения. Для случаев сцепленного с полом наследования это положение не выполняется, поскольку ген располагается не на аутосоме.

При нахождении гена в Y-хромосоме кодируемый им признак (или патология) может появиться только у гетерогаметного пола (то есть у всех детей-мальчиков). Из-за очень небольшого количества генов, находящихся на Y-хромосоме, подавляющее большинство сцепленных с полом заболевани связано с X-хромосомой. С Y хромосомой сцеплены некоторые нарушения половой дифференцировки, поскольку именно на ней находится специальный ген SRY, определяющий развитие яичка и принадлежность организма к мужскому полу.

В то же время при попадании гена на X-хромосому наследование происходит более сложным образом. Так, доминантные версии мутации чаще проявляются в гомогаметном поле, которым у человека является женский пол. Рецессивные изменения, напротив, будут более заметны у организмов с гетерогаметным (мужским) полом. Причина подобной неравномерности заключается в том, что рецессивному гену для проявления в XX генотипе требуется наличие двух копий измененного гена, тогда как в XY-генотипе у рецессивного гена отсутствует подавляющая его нормальная версия, поэтому соответствующие симптомы проявляются проще.

Следует также учитывать наличие механизма инактивации одной из X хромосом. При нормальном развитии организма из каждой пары X-хромосом остается только одна. Соответственно, если будет инактивирована версия с аномальным геном, даже доминантный признак не сможет проявиться.

Примерами наследования, сцепленного с X-хромосомой, могут служить дальтонизм и гемофилия. Оба эти заболевания являются рецессивными, причем соответствующие гены находятся в X хромосоме. Статистика подтверждает тот факт, что подобные заболевания чаще проявляются у мужчин, чем у женщин. Кроме того, при наличии одной копии рецессивного гена женщина остается здоровой, но является носительницей заболевания.

Проявления XD болезней

Такие заболевания менее распространены, чем XR патологии. При этом они с большой вероятностью вызывают внутриутробную гибель плода мужского пола с гемизиготностью по мутантному признаку. Поэтому некоторые заболевания, также сопровождающиеся частыми самопроизвольными прерываниями беременности, считаются порожденными дефектами типа XD (к примеру, очаговая мезоэктодермальная дисплазия и синдром Франческетти-Ядассона).

Если у женщины имеется гомозиготный доминантный ген нелетального характера, то все ее дети будут получать одну версию мутационного изменения. Для гетерозиготного случая по наследству ген-мутант получит половина детей, независимо от пола. Гемизиготные мужчины могут передать такой аллель только дочерям (причем, всем без исключения). Этим фактом объясняется наблюдаемая статистика: если в семье имеется нелетальный XDдефект, то будет отмечаться преобладание больных женщин.

К эндокринными XD болезням принято относить отдельные формы псевдогипопаратиреоза и нефрогенный сахарный диабет.

Лечение и возможности пренатальной диагностики Некоторые заболевания, чье наследование сцеплено с X-хромосомой, успешно поддаются пренательной диагностике, причем можно даже выяснить гетерозиготность родителя. Для них также могут создаваться методы лечения. При невозможности точного определения генетического дефекта (к примеру, из-за того, что соответствующего молекулярного зонда нет в наличии), тестирование обычно ограничивается установлением пола ребенка. Если зародыш является мальчиком, то вероятность развития заболевания для него составляет 50 процентов (при условии, что родители находятся в группе риска по XR заболеванию). В таком случае на плечи родителей ложится решение, прерывать беременность или сохранять ее.

Сложность различения доминантных и рецессивных форм

Сцепленное с X-хромосомой доминантное и рецессивное наследование относится только к тому, как патологическое изменение проявляется у женщин. Однако из-за случайного характера инактивации одной из хромосом в клетках женского организма граница между этими двумя вариантами размывается. По этой причине гетерозиготные организмы могут обладать признаками нарушения. Соответственно, зачастую эта группа заболеваний описывается просто как сцепленные с X-хромосомой, без указания доминантного или рецессивного характера наследования.

Однако у некоторых сцепленных с женским полом заболеваний гетерозиготные организмы являются здоровыми (к примеру, при синдроме Гунтера). В таком случае разделение имеет смысл. Аналогичным образом уместно говорить о типе наследования для болезней, при которых женские гетерозиготные организмы демонстрируют одинаковые признаки патологии с гемизиготными мужчинами, как это происходит при X-сцепленном гипофосфатемическом рахите.

Отличие от вертикального и горизонтального наследования

Доминантные аутосомные болезни часто характеризуются вертикальным наследованием. Иными словами, обычно в семье наблюдаются и больные родители, и больные дети. Другой известной формой наследования является горизонтальное распространение патологии в случае аутосомных рецессивных мутаций. При этом заболевание проявляется у сестер и братьев.

К сожалению, оба этих варианта неприменимы для наглядного описания характера наследования при изучении сцепленных с X-хромосомой рецессивных мутаций. Часто бывает так, что прямые родственники больного не имеют симптомов патологии. Однако та же болезнь зачастую проявляется у дяди по материнской линии. Также патологические изменения могут отмечаться у двоюродных братьев, которые родились у сестер матери.

Особенности болезней Как обсуждалось ранее, Х-сцепленный фенотип считают доминантным, если он обычно проявляется у гетерозигот. Х-сцепленное доминантное наследование можно легко отличить от аутосомно-доминантного наследования по отсутствию передачи от мужчины к мужчине, явно невозможной при Х-сцепленном наследовании, поскольку мужчины передают сыновьям хромосому Y, а не X. Таким образом, отличительная черта полностью пенетрантной Х-сцепленной доминантной родословной — все дочери больных мужчин также больны, при этом ни один из сыновей не болен; если есть хотя бы одна здоровая дочь или больной сын, наследование должно быть аутосомным, а не Х-сцепленным. Наследование через женщину не имеет никаких отличий от аутосомно-доминантного наследования;

поскольку женщины имеют пару Х-хромосом, как и пары аутосом, каждый ребенок больной женщины имеет 50% шанс наследования признака, независимо от пола.

В многочисленных семьях с Х-сцепленными доминантными заболеваниями клиническая картина обычно мягче у женщин, которые почти всегда гетерозиготны, поскольку мутантный аллель в части их клеток расположен в неактивной Х-хромосоме. Таким образом, большинство Х-сцепленных доминантных заболеваний не полностью доминантны, как и в случае с большинством аутосомно-доминантных заболеваний. Х-сцепленное доминантное наследование. К Х-сцепленным доминантным заболеваниям относятся всего несколько генетических нарушений. Один из примеров — Хсцепленный гипофосфатемический рахит (или витамин-D-резистентный рахит), нарушающий способность почечных канальцев реабсорбировать фосфаты. Продукт дефектного гена принадлежит к семейству эндопептидаз, активизирующих или деградирующих ряд пептидных гормонов. Патогенез, благодаря которому недостаток данной эндопептидазы вызывает нарушение метаболизма фосфатов и рахит, неизвестен. Заболевание отнесено к Хсцепленным доминантным, так как, хотя поражаются оба пола, у гетерозиготных женщин уровень фосфата сыворотки снижен меньше и клиническая картина рахита менее тяжелая, чем у больных мужчин.

Характеристики Х-сцепленного доминантного наследования:

• Пораженные мужчины в браке со здоровой женщиной не имеют больных сыновей и здоровых дочерей.

• Как сыновья, так и дочери женщин-носителей имеют 50% риск наследования фенотипа. Родословная аналогична аутосомно-доминантному наследованию.

• Пораженные женщины встречаются почти в два раза чаще мужчин, но обычно имеют хотя и вариабельные, но более мягкие проявления фенотипа.

Гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит Семейный гипофосфатемический рахит, или фосфат-диабет, или витамин-Dрезистентный рахит (HYPOPHOSPHATEMIC VITAMIN D-RESISTANT RICKETS; HPDR; 307800), впервые описал Albrigt и соавт. в 1937г. Хсцепленный гипофосфатемический рахит – наиболее распространенная форма гипофосфатемии, с частотой встречаемости около 1 на 20000-25000.

Причины гипофосфатемического рахита Заболевание имеет Х-сцепленный доминантный тип наследования.

Характеризуется полной пенетрантностью для гипофосфатемии и неполной — для костных изменений. Женщины передают патологический признак дочерям и сыновьям c вероятностью 50%, мужчины — только дочерям с вероятностью 100%. У мальчиков болезнь протекает тяжелее, чем у девочек.

Молекулярно-генетическая причина заболевания – мутации в гене PHEX (Phosphat regulating hormone with homologies to endopeptidases on the Xchromosome). Ген состоит из 18 экзонов и кодирует фосфат-регулирующую эндопептидазу (гомологичную нейтральным эндопептидазам, которые регулируют активность других протеинов), контролирующую мембранный транспорт фосфата в почечных канальцах, тонкой кишке и, возможно, в других органах. Каким образом мутации в гене PHEX через гипотетический фосфатурический гормон приводят к почечной потере фосфата и нарушениям обмена витамина D, еще остается неясным и мнения по этому вопросу весьма противоречивы. Гипотетическая модель: предполагается, что эндопептидаза PHEX обуславливает активацию фосфатуритического гормона. Если мутация в PHEX-гене приводит к потере активности эндопептидазы, то вследствие этого снижается активность фосфатонина и, в итоге, возникает потеря фосфата через почки и отсутствие подавления инактивации 1,25-(OH)3-витамин-D.

Диагностика Генетический дефект приводит к нарушениям реабсорбции фосфата в канальцах почек и его всасывания в тонкой кишке. Проявляется это гиперфосфатурией, гипофосфатемией, повышением активности щелочной фосфатазы и развитием рахитоподобных изменений, не поддающихся лечению витамином D в обычных дозах. Гипокальциемии (недостатка кальция) нет или она незначительна. Концентрация азотистых шлаков и электролитов в крови нормальная. Другие парциальные функции почек нормальные. Уровень цитратов в крови нормальный, в противоположность гипоцитратемии при обычном витамин-D-дефицитном рахите.

На рентгенограмме костей выявляются значительные изменения в эпи- и метафизарных зон. Структура диафизов отличается от таковой при обычном рахите: наряду с зонами роста имеются зоны остеосклероза. Наблюдается утолщение трубчатых костей за счет одностороннего, чаще медиального слоя периоста.

Симптомы гипофосфатемического рахита Заболевание начинается в конце первого или начале второго года жизни. У больных детей наблюдается мышечная гипотония, варусные деформации костей, особенно нижних конечностей, рахитические “браслеты”, “четки”, нарушение походки - “утиная” походка, отставание в росте. Иногда наблюдаются спонтанные переломы. Зубы прорезываются нормально, но быстро поражаются кариесом. Психическое развитие не страдает.

После закрытия эпифизарных зон роста проявления болезни ослабевают, но у нелеченных больных в зрелом возрасте встречаются тяжелые поражения костей.

У взрослых наследственная гипофосфатемия может сочетаться с остеомаляцией. Клинически она проявляется болью в костях, мышечной слабостью, уменьшением роста из-за сжатия позвонков. Уровень кальция в крови не нарушается, но имеется отрицательный кальций-фосфорный баланс.

Лечение гипофосфатемического рахита Еще не существует никакой удовлетворительной терапии гипофосфатемического рахита.

Медикаментозное лечение не влияет на в основе лежащий генетический дефект, однако, при нем достигается клиническое излечение рахита и улучшение гистологии костей. Лечение должно начинаться как можно раньше, чтобы можно было избежать деформации костей. Необходимые дозировки зависят от выраженности рахита и от возраста пациента. Выше они у маленьких детей (или в начале терапии и у детей более старшего возраста), затем уменьшаются, чтобы во время скачка роста во время пубертата снова увеличиться.

При наследственном гипофосфатемическом витамин D-резистентном рахите имеется резко выраженная толерантность к препаратам эргокальциферола.

Назначение их в дозах, соответствующих физиологической потребности или применяемых для лечения рахита, обусловленного дефицитом витамина Д, не приводит ни к повышению содержания фосфатов в крови, ни к уменьшению симптомов рахита или остеомаляции.

Поэтому для лечения фосфатдиабета приходится использовать препараты в больших дозах (в среднем по 30 000—100 000 ME и более в сутки). Различий в эффективности холекальциферола и эргокальциферола при этом заболевании не выявлено. Вместо этих средств можно назначить дигидротахистерин по 0,5—1,5 мг в день. По химической структуре последний близок к эргокальциферолу.

Под влиянием больших доз эргокальциферола или дигидротахистерина усиливается всасывание кальция в кишечнике, улучшается баланс кальция и фосфора, уменьшается активность щелочной фосфатазы, по-видимому, вследствие ингибирующего действия больших доз этих препаратов. В связи с этим явления рахита и остеомаляция затихают. Тем не менее экскреция (выделение) фосфатов с мочой не уменьшается. Поэтому уровень их в крови остается сниженным, но рост больных при этом нормализуется.

Прогноз и осложнения После пубертатного периода заболевание может проходить даже без лечения.

У взрослых, перенесших в детстве витамин-D-резистентный рахит, сохраняется гипофосфатемия, низкорослость, пострахитические деформации конечностей таза, часто обусловливающие кесарево сечение у женщин.

Рецидивы возможны в период напряжения минерального обмена (беременность, лактация).

Перонеальная дистрофия Шарко-Мари-Тута Болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ), известная также как невральная амиотрофия Шарко-Мари, наследственная сенсомоторная нейропатия является наследственным заболеванием нервов (невропатия), которое принимает различные формы. Она характеризуется потерей мышечной ткани и сенсорного ощущения, преимущественно в ступнях и ногах, но это явление (на поздних стадиях заболевания) характерно также для рук и плеч.

На данный момент заболевание является неизлечимым. ШМТ является одним из наиболее распространенных наследственных неврологических расстройств, которое встречается у 36 человек из 100000.

–  –  –

Болезнь Шарко-Мари-Тута вызванная мутациями, которые вызывают дефекты в белках нейронов. Нервные сигналы проводятся аксонами, которые покрыты миелиновой оболочкой. Большинство мутаций при ШМТ поражают миелиновую оболочку и некоторые аксоны.

Наиболее распространенной причиной возникновения болезни (70-80% случаев) является дублирование большого региона в хромосоме 17p12, включающего в себя ген РМР22. Некоторые мутации поражают MFN2 ген, кодирующий деятельность митохондриального белка. Клетки содержат отдельные наборы генов в их ядре и митохондриях. В нервных клетках, митохондрии движутся вниз вдоль длинного аксона. При определенных формах ШМТ, мутировавший MFN2 ген вызывает образование большого кластера митохондрий или сгустка, который не может двигаться вниз по аксону к синапсам, что в свою очередь нарушает их функциональность.

Выделяют следующие виды болезни: первичная демиелинизирующая нейропатия (ШМТ1, ШМТ3, и ШМТ4) и первичная аксональная нейропатия (ШМТ2), с частыми случаями наложения этих типов между собой. Другие клетки влияющие на появление болезни - это леммоциты (шванновские клетки),которые создают миелиновую оболочку, путем обертывания плазматической мембраны вокруг аксонов, эта структура, иногда сравнивается со швейцарским рулетом.

Нейроны, шванновские клетки и фибробласты работая совместно образуют здоровый (работающий) нерв. Шванновские клетки и нейроны проводят молекулярные сигналы, регулирующие многочисленные процессы в организме. Именно эти сигналы нарушены при болезни Шарко-Мари-Тута.

Демиелинизация шванновских клеток вызывает нарушение структуры и функций аксонов. Которые могут стать причиной дегенерации или нарушение функциональности аксона.

Миелиновая оболочка позволяет нервным клеткам проводить сигналы значительно быстрее. Если миелиновая оболочка повреждается, то скорость проведения нервных сигналов замедляется. Скорость сигналов может быть определена путем проведения электромиографии - очень распространенного неврологического исследования. Также, когда аксон поврежден это приводит к уменьшению биопотенциала мышц (CMAP).

Симптомы

Симптомы ШМТ обычно начинают проявляться в позднем детстве или раннем взрослом возрасте. Некоторые люди не испытывают никаких симптомов до тех пор пока им не исполняется тридцать или сорок лет. Как правило, первичными симптомами заболевания являются трудности при тыльном сгибании ноги и голени. Это может также вызвать появление ногтеобразной ноги, когда пальцы на ногах имеют аномальную, скрученную форму. Атрофия мышечной ткани нижней части ног приводит к деформации ноги, что ведет к появлению так называемой "ноги аиста" или "перевернутой бутылки". С прогрессированием болезни у многих людей в более позднем возрасте появляется слабость в руках и предплечьях.

Симптомы и течение болезни могут варьироваться. В некоторых случаях нарушается дыхание кроме того пораженным может быть слух, зрение, шея и плечевые мышцы. Распространенным явлением является сколиоз. Не исключено повреждение вертлужной впадины. При болезни возможны желудочно-кишечные расстройства, трудности при жевании, глотании и речи (атрофия медиального края голосовой складки). Атрофия мышц может вызвать тремор. Как правило, беременность обостряет ШMT, равно как и сильное эмоциональное напряжение.

Нейропатические боли часто являются симптомом ШMT, хотя, как и другие симптомы ее наличие и тяжесть меняется в каждом отдельном случае. У некоторых людей, боль может быть очень сильной и мешать в повседневной жизни. Однако не у всех пораженных болезнь сопровождается болью. Когда боль присутствует как симптом ШMT, ее характер такой же как при других периферических нейропатиях, таких как постгерпетическая невралгия и комплексный региональный болевой синдром, и др.

Диагностика Болезнь Шарко-Мари-Тута может быть диагностирована при наличии характерных симптомов и с помощью измерения скорости электромиографии, биопсии нерва, а также путем анализа ДНК. ДНКтестирование может дать окончательный, достоверный диагноз, но не все генетические маркеры для ШMT на сегодня являются известными. Первым симптомом болезни есть слабость в голени и деформация стопы, которая проявляется тяжестью при тыльном сгибании ноги и лодыжки, молотообразными пальцами и высоким подъемом. Но сами по себе признаки не являются основанием для установления диагноза болезни, именно поэтому пациенты должны быть направлены к неврологу или реабилитологу (физиотерапевту).

Типы

По состоянию на начало 2010 года, было идентифицировано мутации в 39 генах, вызывающих появление ШMT. Болезнь сначала можно классифицировать по основным клиническим категориям, а затем по подтипам в соответствии с этими мутациями. Тип 1, в первую очередь, влияет на миелиновую оболочку и является или доминирующим или рецессивным Х-сцепленным. 2 тип в свою очередь влияет на аксон и является или доминирующим или рецессивным. Другие типы являются смешанными.

Рото-лице-пальцевой синдром Минимальные диагностические признаки: множественные гиперплазированные уздечки языка, расщелины губы и неба, гипоплазия крыльев носа, асимметричное укорочение пальцев.

Клиническая характеристика Для данного синдрома типичны гиперплазия уздечек языка, верхней и нижней губы (в 100% случаев), лобуляция языка (100%), гамартома языка (50%), анкилоглоссия (30%), расщелина неба (80%), неполные расщелины альвеолярных отростков верхней (90%) и нижней (60%) челюстей, аномалии передних зубов (50%), кариес, в некоторых случаях — гипоплазия эмали и сверхкомплектные зубы.

Пороки развития лица включают псевдорасщелину верхней губы (40%), широкую спинку носа (95%), аплазию крыльев носа, эпикант, телекант, быстро исчезающие милиа на лице (100%), гипоплазию скуловых костей (75%), реже — микрогнатию и выступающий лоб. Аномалии конечностей проявляются в виде брахи-, син-, клино- и камптодактилии (90%), асимметричного укорочения пальцев, полидактилии стоп.

Рентгенологически может выявляться остеопороз костей. В 65 % случаев отмечаются сухие грубые волосы, участки алопеции. Описывают пороки развития мозга (микроцефалия, микрогирия, истинная порэнцефалия, агенезия мозолистого тела), поликистоз, гидронефроз почек, тремор, гидроцефалию, судороги.

У большинства пациентов наблюдается легкая степень умственной отсталости. Пораженные плоды мужского пола погибают внутриутробно.

Источники:

http://www.genomed.ru/h-sceplennie-zabolevaniya/ http://www.medkurs.ru/lecture2k/genetics/gl24/4303.html http://www.medicalj.ru/diseases/congenital-anomaly/957-gipofosfatemicheskijvitamin-d-rezistentnyj-rahit http://vse-pro-geny.ru/ru_disease_1_Dystrofiya-Sharko-MariTuta_%D0%9F%D0%B5%D1%80%D0%BE%D0%BD%D0%B5%D0%B0%D0 %BB%D1%8C%D0%BD%D0%B0%D1%8F- %D0%B4%D0%B8%D1%81%D1%82%D1%80%D0%BE%D1%84%D0%B8% D1%8F-%D0%A8%D0%B0%D1%80%D0%BA%D0%BE- %D0%9C%D0%B0%D1%80%D0%B8-%D0%A2%D1%83%D1%82%D0%B0- %D1%87%D0%B0%D1%81%D1%82%D1%8C- %D0%BF%D0%B5%D1%80%D0%B2%D0%B0%D1%8F.html

Похожие работы:

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения Веро-амлодипин Регистрационный номер: Торговое название препарата: Веро-амлодипин Международ...»

«КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ УДК 619: 616.72-001.6: 616-089 Вывих височно-нижнечелюстного сустава и технология оперативного лечения у кошачьих С.А. Ягников1,2 (yagnikovorc@yandex.ru), П.В. Матушко3 (vetprophy@mail.ru), Л.С. Барсегян1,2 (vetprophy@mail.r...»

«ЗБІРНИК НАУКОВИХ ПРАЦЬ АСОЦІАЦІЇ АКУШЕРІВ-ГІНЕКОЛОГІВ УКРАЇНИ Випуск 1 (35) 2015 УДК 618.3 – 06: 616.24 – 002.14 КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ВИРУСНО-БАКТЕРИАЛЬНЫХ ПНЕВМОНИЙ У БЕРЕМЕННЫХ КАК ПРОФИЛАКТИКА ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ РЫБАЛКА А. Н.1, ЕГОРОВА Я. А.1, ЗАБОЛОТНОВ В. А.2, ШАТИЛА В. И.2 Медицин...»

«Условия страхования по Программе "Клещевой энцефалит и болезнь Лайма" ВАРИАНТ VIP Настоящие Условия страхования (далее по тексту Условия) разработаны на основании Правил добровольного медицинского страхования граждан (типовых (единых)) № 152 в действующей редакции. Объектом добровольного медицинского страхования является имущественный...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГБОУ ВПО "ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" АВАНЕСЯН Рузанна Артуровна МЕДИЦИНСКИЕ РИСКИ ДЕНТАЛЬНОЙ ИМПЛАНТОЛОГИИ И СОЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИХ ПРОФИЛАКТИКИ НА РЕГИОНАЛЬНОМ УРОВНЕ 14.0...»

«ПРАВИТЕЛЬСТВО КАЛИНИНГРАДСКОЙ ОБЛАСТИ СВОДНЫЙ ДОКЛАД о результатах и основных направлениях деятельности Калининград Содержание: ВВЕДЕНИЕ ЦЕЛИ И ПОКАЗАТЕЛИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПРАВИТЕЛЬСТВА КАЛИНИНГРАДСКОЙ ОБЛАСТИ 1. ПОВЫШЕНИЕ КАЧЕСТВА И УРОВНЯ ЖИЗНИ 1.1. Повышение материального уровня жизни населения 1.1.1. Сокраще...»

«Application Note 5068 Методы стерилизации и их воздействие на медицинское оборудование, содержащее электронику }{ Перевод выполнен НТЛ ЭлИн (http://www.elin.ru) в ноябре 2012 года Краткое описание. Несмотря на то, что существует масса литературы о стерилизационных методах и обор...»

«МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное образовательное бюджетное учреждение высшего профессионального образования "КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ПО ДИСЦИПЛИНЕ "Лабораторная д...»

«1 20 НОЯБРЯ 2013 ВЕСТНИК БАНКА РОССИИ № 64 (1460) С ОД Е Р Ж А Н И Е информационные сообщения кредитные организации Приказ Банка России от 14.11.2013 № ОД-890 Приказ Банка России от 15.11.2013 № ОД-907 Сообщение о возобновлении эмиссии ценных бумаг ОАО Банк “АЛЕКСАНДРОВСКИЙ”. 23 Сообщение АСВ для вкладчиков КБ “Перв...»

















 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.