WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

«КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕСТНОГО СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ И ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ...»

1

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО

ОБРАЗОВАНИЯ «КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА

ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

БОЕВА МАРИНА ИВАНОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

МЕСТНОГО СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ И ПРОТИВОВИРУСНЫХ

ПРЕПАРАТОВ ПРИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ

ИНФЕКЦИИ ГЕНИТАЛИЙ

14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук А.А. Конопля Курск – 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ стр.

ВВЕДЕНИЕ...………………………………………………………………... 5 РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ………...…………………………….. 12

1. Иммунные нарушения у больных папилломавирусной инфекцией …. 12

2. Способы иммунореабилитации больных папилломавирусной инфекцией ………………………………………………………………………….. 29 РАЗДЕЛ II. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.... 38

3. Материалы и методы исследования….…………………………………. 38

4. Иммунные и метаболические нарушения у больных папилломавирусной инфекцией до и после стандартного лечения..……………….……. 42

5. Иммунометаболическая эффективность сочетанного применения иммуномодуляторов и противовирусных препаратов у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталиев………………………………………. 51

6. Сравнительна клинико-лабораторная эффективность сочетания «Генферон + Лонгидаза» и «Виферон + Гепон» у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталиев………………..…….……………....…….. 60 ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………....... 68 ВЫВОДЫ…………………………….………………………………………. 77 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………….. 79 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………. 80

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГП – ацилгидроперекиси ВПЧ – вирус папилломы человека ИЛ-1Ra – рецепторный антагонист интерлейкина-1 ИЛ-1 – интерлейкин-1 ИЛ-2 – интерлейкин-2 ИЛ-4 – интерлейкин-4 ИЛ-8 – интерлейкин-8 ИНФ – интерферон ИППП – инфекции, передаваемые половым путем Кат – каталаза МДА – малоновый диальдегид ОАА – общая антиокислительная активность сыворотки крови ПВИ – папилломавирусная инфекция ПОЛ – перекисное окисление липидов С1-инг. – ингибитор С1-компонента комплемента С3 – компонент комплемента С3 С3а – компонент комплемента С3а С4 – компонент комплемента С4 С5 – компонент комплемента С5 С5а – компонент комплемента С5а СЛ – стандартное лечение СМNO – стабильные метаболиты оксида азота СОД – супероксиддисмутаза Фактор Н – компонент системы комплемента ФНО – фактор некроза опухоли ЦИН – цервикальная интраэпителиальная неоплазия ЦП – церулоплазмин CD – клестеры дифференцировки (дифференцировочные антигены лейкоцитов человека) ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования. Заболевания, ассоциированные с вирусом папилломы человека, в последние годы всё больше привлекают внимание врачей разных специальностей, в том числе акушеровгинекологов и иммунологов (Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р., 2013;

Бычков В.А. и др., 2014). На сегодняшний день папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из наиболее распространённых, передающихся половым путем, которой инфицирована большая часть сексуально активного населения планеты. Пик инфицирования приходится на молодой возраст от 15 до 30 лет, составляя по данным различных авторов от 17,6 до 20,8% среди женщин данной возрастной группы (Долгополова И.А., 2007;

Левончук Е.А., Яхницкий Г.Г., 2013; Munoz N. et al., 2006). После 30 лет частота инфицирования вирусом папилломы человека колеблется в пределах от 8,6 до 9,9%, в то время как выявление дисплазий и рака шейки матки существенно возрастает (Олина А.А. и др., 2006; Лукашов М.И. и др., 2010; Бестаева Н.В. и др., 2013).

ПВИ чрезвычайно сложна для диагностики, особенно ее латентная форма, при которой, несмотря на наличие вирусов, морфологических изменений в ткани не наблюдается (Евстигнеева Н.П. и др., 2011, 2013).

Кроме того, вирус папилломы человека рассматривается как этиологический фактор в развитии рака шейки матки. Наиболее онкогенные вирусы папилломы человека (16 и 18 тип) идентифицируются методом ПЦР задолго до появления первых цитологических, и уж тем более – клинических признаков заболевания, что предоставляет возможность начать лечение на ранних стадиях заболевания и предотвратить его развитие (Роговская С.И., 2003; Сергеева С.Л., 2006; Чуруксаева О.Н., Коломиец Л.А., 2013).

Кофакторами в развитии и прогрессировании ПВИ являются нарушения клеточного и гуморального иммунитета и в первую очередь на местном (локальном) уровне. Клеточный иммунитет играет критическую роль в развитии ВПИ. Известно, что пациенты с нарушенным клеточным иммунитетом имеют более высокий уровень вируса папилломы человека, индуцирующий как доброкачественные, так и злокачественные опухоли (Белоцерковцева Л.Д. и др., 2013). Первичными представителями иммунной реакции в ответ на ПВИ являются клетки Лангенгарса, кератиноциты и интраэпителиальные лимфоциты. Все эти компоненты находятся в эпидермисе и цервикальном эпителии, однако их взаимодействие может быть нарушено (Роговская С.И. и др., 2003; Хараева З.Ф., Аппаева Б.Т., 2005;

Репин И.В. и др., 2014).

Определенную роль играют факторы неспецифической защиты (цитокины), интерлейкин-2 и гамма-интерферон способные ограничивать опухолевой рост, а цитокины интерлейкин-4 и интерлейкин-10 при существенном повышении могут стимулировать опухолевой рост (Долгополова И.А., 2007; Караулов А.В. и др., 2011).

Несомненно, что активные метаболиты кислорода и окислительные реакции с их участием в той или иной степени участвуют в процессе элиминации патогена при ПВИ. Предполагается, что в результате апоптоза выбрасываются клетки с аномально высоким уровнем продукции активных метаболитов кислорода, что проявляется выраженными метаболическими нарушениями, играющими немаловажную роль в иммунологических нарушениях, имеющих место при ПВИ (Лукашов М.И. и др., 2010; Резниченко Н.А., 2013).

Роль иммунной системы в развитии неоплазии исследовалась многими авторами. Но до настоящего времени недостаточно изучены иммунологические механизмы, способствующие персистенции вируса папилломы человека в организме человека или его элиминации. На сегодняшний день окончательно не определена роль защитных иммунологических механизмов в исходе папилломавирусной инфекции особенно на местном уровне (Хараева З.Ф., Аппаева Б.Т., 2008; Назарова Н.М. и др., 2013).

В связи с этим поиск эффективных фармакологических комбинаций, действующих на иммунометаболические расстройства при ПВИ является актуальной и своевременной задачей (Munoz N. et al., 2006; Андосова Л.Д., 2013).

Цель работы: установление клинико-иммунологической эффективности сочетанного местного применения иммуномодуляторов и противовирусных препаратов при папилломавирусной инфекции гениталий у женщин.

Задачи исследования.

1. Установить влияние «Генферона» и «Лонгидазы», включенных в стандартную фармакотерапию, на выраженность иммунных и оксидантных нарушений на местном уровне у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталий.

2. Выявить иммунокорригирующие и антиоксидантные эффекты сочетанного использования «Гепона» и «Виферона» в комплексном стандартном лечении женщин с папилломавирусной инфекцией гениталий.

3. Сравнить иммуномодулирующую и антиоксидантную эффективность использования комбинаций фармакологических препаратов «Генферона + Лонгидаза» и «Виферон + Гепон» в комплексном лечении женщин с папилломавирусной инфекцией гениталий.

4. Определить лабораторные показатели иммунометаболического статуса на локальном уровне у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталий, позволяющие объективно оценивать иммунокорригирующую и антиоксидантную эффективность проводимого лечения у данной категории пациенток.

Научная новизна. Уточнены характер и степень выраженности нарушений параметров иммунного и оксидантного статуса на местном уровне у женщин с папилломавирусной инфекции гениталий. Впервые определена эффективность использования сочетания иммуномодуляторов («Гепона» и «Лонгидазы») и противовирусных препаратов («Виферона» и «Генферона») в коррекции нарушенных иммунных показателей на местном уровне у пациенток, страдающих папилломавирусной инфекцией гениталий.

Установлено, что включение в комплексную фармакотерапию больных папилломавирусной инфекции гениталий сочетания «Генферона» и «Лонгидазы» на местном уровне корригирует нарушенные показатели иммунного статуса и перекисного окисления липидов. Применение «Гепона»

и «Виферона» нормализует у больных папилломавирусной инфекции гениталий большинство нарушенных иммунных и оксидантных показателей на локальном уровне.

Теоретическая и практическая значимость, внедрение полученных результатов. Разработаны способы комплексной иммунореабилитации пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталий с применением «Генферона», «Лонгидазы», «Гепона» и «Виферона». Установлена клинико-иммунологическая эффективность включения в стандартное лечение сочетания «Лонгидаз» + «Генферон» и «Гепон» + «Виферон», при этом более выраженным действием обладает последнее сочетание препаратов.

Предложенные методы фармакологической коррекции иммунометаболических расстройств у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталий с включением в стандартную фармакотерапию «Виферона» и «Гепона» используются в работе ОБУЗ «Курский городской клинический перинатальный центр» и ОБУЗ «Курская городская клиническая больница №4».

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и научно-исследовательскую работу, используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета, Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н. И. Пирогова, Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко, Смоленской государственной медицинской академии и медицинского института Белгородского государственного национального исследовательского университета.

Положения, выносимые на защиту.

1. Включение в стандартное лечение пациенток папилломавирусной инфекцией гениталий «Генферона» и «Лонгидазы» на локальном уровне оказывает корригирующий эффект на нарушенные иммунные и оксидантные показатели.

2. Применение «Гепона» и «Виферона» более эффективно у больных с папилломавирусной инфекцией, чем использование «Генферона» и «Лонгидазы», т.к. нормализует большинство измененных на начало лечения показателей иммунного и оксидантного статуса.

3. Клинически обосновано применение «Гепона» и «Виферона» в комплексной фармакотерапии женщин с папилломавирусной инфекцией гениталий.

4. При папилломавирусной инфекции гениталий наибольшую диагностическую ценность имеет определение в вагинально-цервикальном смыве концентрации ИЛ-1, ИЛ-8, ацилгидроперекисей и активность супероксиддисмутазы.

Степень достоверности и апробация результатов.

Научные положения и выводы диссертационного исследования основаны на анализе данных, полученных при проведении клинических наблюдений с использованием современных иммунологических и биохимических методов. Статистическая обработка осуществлялась с применением адекватных математических методов и ЭВМ, что определяет высокую достоверность результатов.

Основные положения диссертации представлены на итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 76-летию КГМУ «Университетская наука: Взгляд в будущее» (Курск, 2011), XIV Всероссийском форуме с международным участием «Дни иммунологии в СанктПетербурге» имени академика В.И. Иоффе (Санкт-Петербург, 2011), совместном заседании кафедр фармакологии, биологической химии, акушерства и гинекологии факультета последипломного образования Курского государственного медицинского университета (2013 г.).

Личный вклад автора. Автором составлен план и основные этапы исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проводились обследование и лечение пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталий, забор вагинально-цервикального смыва, анализировались лабораторные показатели иммунного и оксидантного статуса. Диссертантом самостоятельно выполнялись анализ и обобщение результатов, составление таблиц и графиков, написание статей, диссертации и автореферата, сопоставление с литературными данными. Доля автора в совместных публикациях составила 80Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 работы, 3 из которых в рекомендуемых изданиях ВАК РФ. В материалах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 5 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 143 отечественных и 66 иностранных источников.

–  –  –

1. Иммунные нарушения у больных папилломавирусной инфекцией В последние годы большое внимание исследователей и практикующих специалистов привлекают вопросы своевременной диагностики и эффективного лечения папилломавирусной инфекции (ПВИ) человека, что связано с неуклонным ростом ее распространенности, высокой контагиозностью и доказанной онкогенностью (Молочков В.А. и др., 2004; Кубанов А.А., 2005; Кизей И.Н. и др., 2010). Вирус папилломы человека (ВПЧ) обусловливает многообразие поражений кожи и слизистых оболочек. Полагают, что ПВИ носит оппортунистический характер, и манифестация болезни происходит на фоне изменений в иммунной системе, которая становится несостоятельной в распознавании и элиминации трансформированных вирусом клеток (Кизей И.Н. и др., 2010; Gottsching M. et al., 2007). В то же время, несмотря на широкое распространение инфекции и большое количество посвященных ей исследований, до настоящего времени мало изучены факторы, лежащие в основе рецидивирования ПВИ, изменений специфической и неспецифической реактивности организма (Carcopino X. et al., 2011).

Несмотря на высокую потенциальную опасность, ВПЧ является условным патогеном, т.е., при нормальном уровне иммунитета и отсутствии дополнительных факторов риска, в большинстве случаев организму удается самостоятельно элиминировать папилломавирусную инфекцию.

Sherman M.E. и соавторы свидетельствуют, что в США из более 50 млн.

женщин, имеющих ВПЧ, клинические проявления инфекции отмечены у 10 млн., а цервикальная интраэпителиальная неоплазия (Cervical intraepithelial neoplasia, CIN) различной степени и инвазивный рак шейки матки ежегодно выявляются только у 2 млн. (CIN I-II), 60 тыс. (CIN III) и 15 тыс.

женщин (РШМ), соответственно (Дижевская Е.В., Блинов Д.В., 2011).

В других работах показано, что только 1% случаев CIN I трансформируется в инвазивный рак, при CIN II прогрессирование заболевания наблюдается в 5%, а при CIN III – менее чем в 12% случаев (Магомедова А.М. и др., 2012; Унанян А.Л. и др., 2012).

В настоящее время большинство хронических инфекционных процессов поддерживаются способностью возбудителей тем или иным образом избегать иммунологического контроля, а также вызывать нарушения иммунного гомеостаза. Интересными с этой точки зрения представляются заболевания, ассоциированные с ВПЧ (Репин И.В. и др., 2014; Yanagawa N.

et al., 2013).

Известно, что в зависимости от серотипов, которых для ВПЧ выделено уже более 100, инфекция может протекать в различных клинических вариантах (вульгарные бородавки, аногенитальные кондиломы, дисплазия шейки матки, папилломатоз наружных гениталий и т. д.) (Asvadi KermaniI I. et al., 2012). Сложность в осуществлении полноценного и эффективного иммунологического ответа на ВПЧ-инфекцию связана с особенностями жизненного цикла вируса. ВПЧ строго эпителиотропен и поражает клетки эпителия эктодермального происхождения. Вирус не обладает цитопатическим действием в отношении кератиноцитов, в которых происходит его размножение, и не инфицирует эпидермальные антигенпрезентирующие клетки (Major L. et al., 2011). Поскольку в течении ВПЧ-инфекции отсутствует фаза виремии, т. е. выхода вирусных частиц в кровоток, невозможно развитие полноценного системного иммунного ответа (Доброхотова Э.Ю. и др., 2007; Петрунин Д. Д., 2009).

ВПЧ синтезирует специфические белки, которые помимо прямого онкогенного действия (стимуляции пролиферации и опухолевой трансформации клеток) способны оказывать супрессирующее влияние на определенные звенья иммунной системы (Juan S. et al., 2010). Так, вирусный белок Е7 блокирует большинство генов, индуцируемых ИФН-, и таким образом нейтрализует его противовирусную и противоопухолевую активность. Этот же белок инактивирует фактор активности ИФН- IRF, ингибирует экспрессию генов МНС, тормозит созревание антигенпрезентирующих клеток (Komatsu T. et al., 2007). Белок Е5 закисляет рН в эндосомах и препятствует процессингу и презентированию антигена дендритными клетками. Белок Е6 ингибирует действие лимфокина ИЛ-18, играющего важную роль в формировании Т-киллерного иммунного ответа. Немаловажной особенностью ВПЧ является его угнетающее влияние на уровень эндогенного ИФН (Маринкин И.О. и др., 2006; Репин И.В. и др., 2014).

Несмотря на тот факт, что ВПЧ-индуцированные изменения структуры эпителия создают предпосылки для манифестации цервикальной неопластической патологии, инфицирование вирусом не всегда вызывает патологический процесс (Абрамовских О.С., 2010; Stanley М., 2006). Развитие изучаемой патологии во многом определяется состоянием иммунной реактивности организма и, в первую очередь, локальной защиты репродуктивного тракта женщины (Падруль В.М., 2007; Манынбаев О.А. и др., 2009; Holzmann D. et al., 2007). При нарастании агрессивности антигенного воздействия на слизистую оболочку шейки матки у больных хроническим воспалительным процессом прогрессируют деструктивные изменения эпителиоцитов, нарушаются межклеточные контакты, снижается герметизация эпителия. Параллельно развивается вторичный местный иммунодефицит, который во многом и предопределяет исходы патологического процесса (Падруль В.М., 2007; Прилепская В.Н., 2007; Xi L.F. et al., 2009;

Seifi S. et al., 2013).

Наряду с многочисленными исследованиями факторов клеточного и гуморального звеньев локального иммунитета (Киселев Ф.Л. и др., 2007;

Мальцева В.Н., 2007; Абрамовских О.С., 2010), данные о функциональном состоянии нейтрофилов при цервикальной патологии, ассоциированной с ВПЧ-инфекцией, ограничиваются единичными работами и являются противоречивыми (Чуруксаева О.Н., Коломиец Л.А., 2013).

Нейтрофилы – важные функциональные элементы врожденного иммунитета. По количеству и функциональной активности нейтрофилы цервикальной слизи превосходят гранулоциты других секретов гениталий.

Они являются основными клетками, осуществляющими первую встречу с патогеном, и мощными эффекторами воспаления (Yang D. et al., 2001;

Zari N. et al., 2009). Нейтрофилы вовлечены в развитие противоопухолевого ответа, однако роль нейтрофилов в возникновении и развитии опухолей неоднозначна (Мальцева В.Н., 2007; Вергейчик Г.И., Еремин В.Ф., 2012).

В ряде работ было установлено, что при CIN II-III степени, ассоциированной с ПВИ, происходит выраженное изменение функционального состояния нейтрофилов цервикальной слизи по сравнению с аналогичными показателями пациенток, у которых диагностирован хронический воспалительный процесс в сочетании с эктопией шейки матки (Bollo R.J. et al., 2010). Нарушения функциональных способностей нейтрофилов выражаются в угнетении фагоцитарной функции, более выраженном при CIN III, изменении окислительно-восстановительных процессов при CIN II степени, резком снижении функционального резерва нейтрофилов при CIN II-III степени (Izadi F. et al., 2012). При этом CIN III сопровождалось увеличением содержания в цервикальной слизи жизнеспособных клеток (Киселев Ф.Л. и др., 2007; Манынбаев О.А. и др., 2009).

Развитие патологического процесса в репродуктивном тракте женщин является активной реакцией иммунной системы, в целом, и иммунологических факторов секретов гениталий, в частности, на внедрение инфекционного агента и дальнейшее течение заболевания (Дмитриев Г.А. и др., 2006; Прилепская В.Н., 2007). По мнению авторов, выявленные ими изменения функциональных способностей нейтрофилов цервикальной слизи у женщин с CIN II-III степени поддерживают хроническое воспаление, вызванное ПВИ, тем самым, увеличивая вероятность развития онкологического заболевания. Увеличение притока жизнеспособных клеток при CIN III, по-видимому, связано с усугублением диспластического процесса шейки матки. Изменение функционального статуса нейтрофилов приводит к повышенной продукции в очаге воспаления активных форм кислорода, которые имеют огромный канцерогенный потенциал (Rischin D., 2010). Реализация онкогенного потенциала приводит к увеличению количества мутаций в клетках, тем самым вносит существенный вклад в мультистадийный процесс канцерогенеза (Манынбаев О.А. и др., 2009; Абрамовских О.С., 2010).

При сравнительном анализе установлены достоверные отличия содержания - и -интерферона в цервикальном секрете в зависимости от формы ПВИ. У больных с персистирующим течением ПВИ удельный вес высоких значений -интерферона в 1,9 раза был выше (40,1%), чем у пациенток с транзиторной ПВИ (21,1,0%), и значительно выше его средний количественный уровень (Евстигнеева Н.П., Кузнецова Ю.Н., 2011). Максимальный уровень –интерферона у больных с персистирующей ПВИ. Аналогичная картина наблюдалась при оценке интенсивности интерфероногенеза. У пациенток с неоднократным вирусовыделением в 3,8 раза чаще определяли высокие показатели -интерферона. При персистирующей ПВИ в 2,2 раза чаще выявлялись признаки активного интерфероногенеза. Так как -интерферон считается «иммунным» интерфероном, синтез которого осуществляется только иммунокомпетентными клетками в ходе развернутого иммунного ответ, полученные результаты отражают наличие специфического иммунного ответа против ВПЧ в случае персистирования вируса (Albers A.E. et al., 2010). Данный показатель может являться одним из критериев дифференцированной оценки состояния пациенток с ПВИ. -интерферон направляет развитие иммунного ответа по клеточному, а не гуморальному пути. За счет цитотоксического действия Ткиллеров и NR-клеток, осуществляемого макрофагами фагоцитоза и прямого виростатического действия интерферона происходит элиминация инфекционного агента из зараженных клеток (Goldman B. et al., 2013).

Как показали другие исследования, экспрессия онкопротеина Е7 ВПЧ 16/18 ассоциируется с персистенцией ВПЧ. В ряде работ показано влияние онкобелка Е7 на функцию интерферонов. Экспрессия онкобелка Е7 ингибирует антипролиферативный эффект интерферонов. Но неизвестно, имеется ли взаимосвязь между интерфероногенезом (синтезом интерферонов) и наличием онкобелка Е7 ВПЧ 16/18 (Евстигнеева Н.П., 2006;

Зароченцева Н.В., Белая Ю.М., 2011; Barnard P. et al., 2000; Pardo-Govea T.

et al., 2005).

Выработка - и -интерферонов активизируется в присутствии антигена ВПЧ. У большинства пациенток (81,3%) с выявленным активным и/или -интерфероногенезом в шейке матки установлен высокий уровень онкобелка Е7 ВПЧ, тогда как при содержании интерферонов ниже предела чувствительности тест-системы выраженная экспрессия онкогена Е7 отмечалась достоверно реже лишь у 50,2% больных. Высокий уровень сочетания выраженного противовирусного иммунного ответа и признаков интегративной формы ВПЧ у этих пациенток свидетельствует о его высокой «агрессивности» (Молочков В.А. и др., 2004; Евстигнеева Н.П., Кузнецова Ю.Н., 2011; Barnard P. et al., 2000).

Таким образом, в результате исследования установлена взаимозависимость между длительностью вирусовыделения, интенсивностью местного - и -интерфероногенеза, а также значимость данного вида иммунного ответа для полноценной элиминации вируса в процессе терапии папилломавирусной инфекции (Стругацкий В.М., Силантьева Е.С., 2002; Сидорова И.С., Шешукова Н.А., 2007; Ota K. et al., 2010).

Проведенные исследования свидетельствуют о возможном влиянии персистенции ВПЧ на интенсивность местного иммунного ответа. Особенности жизненного цикла вируса папилломы человека (отсутствие цитопатических свойств и виремии, наличие механизмов, позволяющих уйти от контроля иммунной системы) увеличивают значение механизмов локальной противовирусной резистентности. Система интерферонов является одной из главных составляющих местного противовирусного иммунитета.

Секреторные иммуноглобулины класса А (sIgA) являются одним из основных компонентов экзосекрета слизистых оболочек половых путей и ключевым фактором их специфической противоинфекционной защиты. Однако научных данных о состоянии этих защитных факторов при различных формах урогенитальной папилломавирусной инфекции недостаточно (Евстигнеева Н.П., 2006; Савочкина А.Ю., 2006Евстигнеева Н.П., Кузнецова Ю.Н., 2011).

По результатам многих исследований было показано, что цитокиновый профиль больных манифестными формами ПВИ соответствует преобладанию клеточного варианта иммунного ответа на инфекцию (Кизей И.Н.

и др., 2010). Наглядные проявления преобладания цитокинов Т-хелперов 1го типа были показаны при кандиломатозе вульвы, влагалища и шейки матки, а также при папилломатозе кожи. Наличие цитокинов этого профиля способствует спонтанной элиминации вируса (Ушакова И.Г., 2009).

Транзиторное течение латентной ПВИ урогенитального тракта сопровождается иммунопротективными реакциями, которые проявляются достоверным повышением относительного числа Т-лимфоцитов (CD3) и цитотоксических Т-лимфоцитов CD8, повышением уровня клеток CD4 и CD16 и увеличением концентрации иммуноглобулина M в сыворотке крови. Также значительно повышаются уровни сывороточного -интерферона и фактора некроза опухоли- по сравнению с показателями у здоровых и у лиц с персистирующим течением ПВИ. Число клеток, несущих CD19, повышается в 1,5 раза по сравнению с показателями у здоровых (Кузнецова Ю.Н., 2003;

Кизей И.Н. и др., 2010; Ertoy Baydar D. et al., 2013).

У больных ПВИ c цитологически определяемой интраэпителиальной неоплазией легкой степени преобладает гуморальный вариант иммунного ответа, являющийся предикторным фактором злокачественного перерождения тканей. Присутствие цитокинов Т-хелперного 2-го типа профиля позволяет прогнозировать длительное рецидивирующее течение инфекционного процесса с вероятной злокачественной трансформацией тканей (Прилепская В.Н. и др., 2007; Kountouri M.P. et al., 2010).

Таким образом, папилломавирусная инфекция затрагивает многие компоненты иммунитета на системном и локальном уровнях (Кизей И.Н. и др., 2010). Учитывая тропность ВПЧ к многослойному плоскому эпителию, важное значение имеет система местной защиты. Кожные покровы и слизистые оболочки являются механическим и функциональным барьером.

В системе местной защиты принято выделять гуморальные факторы (интерфероны, интерлейкины, лизоцим, иммуноглобулины) и клеточные факторы (макрофаги, Т- и В-лимфоциты) (Chitose S.I. et al., 2010). В защите от папилломавирусной инфекции важная роль принадлежит мононуклеарным клеткам и клеткам Лангерганса. По имеющимся данным, эффективность их антигенпрезентирующей функции определяется уровнем экспрессии молекул адгезии и типом антигенов главного комплекса гистосовместимости, которые участвуют в презентации вирусных антигенов Тлимфоцитами (Семенов Д.М. и др., 2008). Активация клеточного звена иммунной системы при папилломавирусной инфекции по мнению некоторых исследователей может выражаться как в активации лимфопролиферативного ответа мононуклеарных клеток периферической крови, так и в привлечении в очаг инфекции клеток, формирующих воспалительный инфильтрат (Buchanan J. et al., 2001; Кизей И.Н. и др., 2010). В настоящее время активно изучается механизм миграции в очаг ПВИ макрофагов и других эффекторных клеток. Имеются противоречивые данные о том, какую роль в защите организма от ВПЧ и развитии неопластических процессов играют гуморальные факторы, к числу которых относятся иммуноглобулины (Dambrogio A. et al., 2009). В клинической практике наиболее часто используется оценка количества общих иммуноглобулинов, однако наиболее показательным представляется определение антител, специфичных по отношению к ВПЧ, так как имеются данные о значимом повышении содержания иммуноглобулинов A и G к белкам ВПЧ типа 16 у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (Кизей И.Н. и др., 2010; Hu F.L. et al., 2013).

Иммунная система обладает широкими возможностями маневрирования в организации защитных реакций, восполняя недостаток одних факторов другими и управляя сложным ансамблем элементов для достижения наибольшего эффекта при наименьшей «цене» защиты (White K.S. et al., 2004; Gottsching M. et al., 2007). Однако течение и исход одной и той же инфекции имеют множество вариантов, зависящих от генотипа хозяина. В последние годы особое внимание направлено на выявление наследственных особенностей цитокиновой сети, определяющих интенсивность и качество иммунного ответа. Дефицит -интерферона может быть обусловлен дефектами генов его рецепторов, цитокинов семейства интерлейкина-12, их рецепторов или молекул, участвующих в передаче сигнала от рецепторов -интерферона. Обнаружены, например, мутации гена интерлейкинаRB1, ведущие к нарушению рецепции интерлейкина-12 и интерлейкинаи резкому снижению продукции -интерферона. Полиморфизм этого гена влияет на функциональное состояние рецепторов для упомянутых интерлейкинов. Генетические различия в системе цитокинов, по-видимому, вносят существенный вклад в разнообразие клинических форм вирусных инфекций (Балукова О.В. и др., 2014; Кизей И.Н. и др., 2010; Buchanan J. et al., 2001).

Несмотря на это, установлено, что основным фактором, вызывающим реактивацию вирусного цикла, является иммуносупрессия (Mah E. Et al., 2005). Подтверждением этой гипотезы служит отмечаемая в литературе высокая частота заболеваемости ПВИ у пациентов в состоянии иммуносупрессии (ятрогенная иммуносупрессия – пациенты после трансплантации органов, а также ВИЧ-инфицированные). Большинство авторов в настоящее время едины во мнении, что повышение заболеваемости в данном случае напрямую связано с повреждением клеточного иммунитета (Sauder D.N., 2005; Mammas I.N. et al., 2008).

Имеются доказательства роли местного клеточного иммунитета в патогенезе ПВИ. Так, установлено, что длительная местная кортикостероидная терапия (клобетазола пропионат) может привести к реактивации ВПЧ как высокого, так и низкого онкогенного риска (Гончарова Я.А., Проценко О.А., 2009; Klein F. et al., 2009).

Таким образом, продуктивная форма папилломавирусной инфекции характеризуется индукцией выработки интерферонов альфа и гамма на стадиях латентной формы папилломавирусной инфекции и эпителиальных дисплазий низкой степени. Интегративная форма папилломавирусной инфекции обнаруживает снижение концентрации интерферонов альфа и гамма, интерлейкина 18, а также локальную иммуносупрессию – повышение значений интерлейкина 10 и трансформирующего фактора роста бета (Говорун В.М., 2008; Питер Л.С., Китченера Г.С., 2009; Андосова Л.Д., 2013).

Увеличение локальной экспрессии интерлейкина 10 и трансформирующего фактора роста бета на фоне снижения показателей цитокинов при тяжелой дисплазии и раке шейки матки и в соответствии с формой папилломавирусной инфекции может служить дополнительными диагностическими и прогностическими критериями тяжести плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки (Зароченцева Н.В. и др., 2011;

Киселев В.И., Муйжнек Е.Л., 2011; Новикова Е.Г. и др., 2011; Овсянкина Н.Л. и др., 2011).

Другие авторы показали, что у больных с ЦИН I, II и III происходит смена количества и характера взаимосвязей между концентрацией вирусной ДНК и иммунологическими показателями цервикальной слизи без сохранения связей, характерных для женщин без клинико-морфологических изменений на шейке матки (Mah E. et al., 2005; Абрамовских О.С. и др., 2011). Интерес представляет зарегистрированный в ходе корреляционного анализа рост числа и преобладание отрицательных взаимосвязей у больных с ЦИН II, что может свидетельствовать о дезорганизации компонентов и снижении напряженности работы иммунной системы в ответ на высокую нагрузку вируса, тем самым способствуя хронизации и прогрессии заболевания. В то же время снижение количества взаимосвязей у больных с ЦИН III говорит о дезинтеграции работы иммунной системы, ведущей к несостоятельности иммунного ответа при высокой вирусной нагрузке и впоследствии опухолевой прогрессии (Шипицына Е.В. и др., 2004; Stanley М., 2006; Чиссов В.И., 2009; Соколова Т.М. и др., 2011; Мелехова Н.Ю. и др., 2012; zur Hausen, 2009).

У женщин с ПВИ, у которых отсутствовали клиникоморфологические изменения эпителия шейки матки и иная гинекологическая патология, обнаружено выраженное снижение уровней ИНФ и ФНО, рост концентраций ИНФ, ИЛ-10 и повышение уровня sIgА в цервикальной слизи (Прилепская В.Н., 2008). При CIN III повышена концентрация ИЛ-2, у больных carcinoma in situ повышен уровень Ig G. Иммунологические показатели у больных carcinoma in situ характеризуются повышением уровней ИНФ- и ИЛ-4 относительно показателей в группе с CIN III (Орнер И.Ю., Батурина И.Л.; Laasri M. et al., 1998; Pardo-Govea T. et al., 2005; Ota K., 2010).

Проведенный анализ уровней иммуноглобулинов А, М, G и секреторного иммуноглобулина А в цервикальной слизи показал отсутствие достоверно значимых изменений в группах с транзиторным течением ПВИ относительно показателей здоровых женщин (Абрамовских О.С. и др., 2011).

При персистирующем течении ПВИ определено достоверное повышение концентраций sIgA и IgA по сравнению как с группой контроля, так и с группой транзиторного течения ПВИ (Куевда Д.А. и др., 2009;

Carcopino X. et al., 2011).

Установленное в ходе данного исследования отсутствие изменений уровней антител у пациенток с транзиторным течением ПВИ по сравнению с практически здоровыми женщинами свидетельствует о том, что гуморальные факторы не играют определяющей роли в элиминации ВПЧ. В то время как персистирующее течение ПВИ сопровождается повышенными уровнями sIgА и IgА, являющихся главным классом иммуноглобулинов серозно-слизистых секретов. Вероятно, антитела в данном случае способствуют вирусоносительству, сдерживая чрезмерную агрессивность свободных вирусов. Кроме того, покрывая вирус, не повреждая его, антитела могут усиливать его проникновение в клетку, связываясь своими Fcфрагментами с Fc-рецепторами клеток (Новиков Д.К., Новиков П.Д., 2009;

Серов В.Н. и др., 2010; Parkin D.L. et al, 1999; Кунгуров Н.В., 2009;

Brassesco M.S. et al., 2009).

Полученные авторами данные подтверждают теорию о том, что гуморальный иммунный ответ, являющийся наиболее эффективным при цитопатогенных вирусных инфекциях, малоэффективен против не цитопатогенных вирусов, к которым относится ВПЧ (Абрамовских О.С. и др., 2011).

Важным компонентом врожденного иммунитета являются естественные киллеры CD16, участвующие в иммунологическом контроле при меланоме и других злокачественных новообразованиях, а также в противовирусной защите. Естественные киллеры могут участвовать в иммунном ответе против ВПЧ-индуцированных поражений, усиливая продукцию фактора некроза опухоли и интерферона (Андреева Т.С. и др., 2012;

Чуруксаева О.Н. и др., 2013; Renoux V.M. et al., 2011; Batyrshina S.V. et al., 2012).

Известно, что показатели интерферонового статуса у большинства пациенток с ПВИ нарушены более существенно, чем показатели клеточного иммунитета (Рязанцева Н.Ф. и др., 2006). Результаты различных исследований свидетельствуют о том, что ВПЧ-инфекция развивается на фоне изменений в системе интерферонов. Наблюдается значительное снижение способности клеток крови отвечать продукцией интерферона в ответ на воздействие индукторов, что указывает на наличие продолжительного периода гипореактивности – отличительной черты тяжелого хронического воспалительного процесса у большинства пациенток с ПВИ (Ratnam S. et al., 2000).

Последние исследования показали, что ПВИ становится причиной развития фоновых заболеваний шейки матки и перерождения клеток слизистой шейки матки в атипические и предраковые наиболее часто за счет усиления процессов пролиферации (Subramanya D., Grivas P.D., 2008).

Особую роль в процессе пролиферации эпителиоцитов играет эпидермальный фактор роста – EGF (Yuming L., 2008). Однако в настоящее время остается неизученным вопрос о содержании EGF в цервикальной слизи у женщин с фоновыми заболеваниями шейки матки, сочетающимися с генитальной ПВИ.

Кроме этого, имеются данные, что дефензины могут вызывать как пролиферацию, так и гибель опухолевых клеток, причем направленность их воздействия зависит от локальной концентрации пептидов (Будихина А.С., Пинегин Б.В., 2008). Также показано, что дефензины ингибируют экспрессию CD4 молекул Т-лимфоцитами и CD16, CD56 молекул – NKклетками. В результате этого происходит ингибирование лизиса опухолевых клеток (Zang K., 2004). С другой стороны, дефензины могут проявлять потенциальную противоопухолевую активность как за счет лизиса опухолевых клеток, так и за счет ингибирования ангиогенеза. Установлено, что они способны регулировать ангиогенез, воздействуя на адгезию, миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток (Waldhaue А., Steinle A., 2008). В настоящее время мало данных о том, при каких концентрациях дефензинов происходит прогрессия или супрессия опухолей.

Кроме того, не исследовано содержание дефензинов в цервикальной слизи у женщин с ВПЧ-инфекцией.

Другими авторами установлено, что до лечения у мужчин с ПВИ все изученные показатели по сравнению с контрольной группой условно здоровых были резко повышены (ИНФ – в 3,2 раза; ИНФ – в 1,8 раза, лактоферрин – в 3,3 раза) (Кунцевич Л.Д. и др., 2003, 2009; Евстигнеева Н.П., Левчик Н.К., 2006).

После окончания лечения наступила нормализация ИНФ, в то время как уровень ИНФ оставался по-прежнему высоким. Содержание лактоферрина в секрете уретры у этих больных резко снизилось (в 15 раз по сравнению с показателями до лечения и в 4,5 раза по сравнению с практически здоровыми).

Изучение тех же показателей было проведено у больных с рецидивами остроконечных кондилом. Следует отметить, что рецидивы, как правило, возникали у мужчин, имевших внутриуретральные кондиломы, которые выявлялись не только в сочетании с локализацией в области наружных гениталий, но и изолированно (Кунцевич Л.Д. и др., 2003; Евстигнеева Н.П., Левчик Н.К., 2006).

У этой группы больных по сравнению с мужчинами, закончившими лечение с положительным результатом, имелось резкое снижение содержания ИНФ и отсутствие динамики ИНФ в сторону нормализации. Уровень лактоферрина в уретральном секрете оставалось низким.

Полагаем, что полученные результаты свидетельствуют о большом значении состояния местного иммунитета у мужчин, в частности ИНФ, ИНФ и лактоферрина в манифестации ВПЧ-инфекции, а также рецидивирования процесса в дальнейшем (Кунцевич Л.Д. и др., 2003, 2009).

Авторы приходят к выводу, что, несмотря на применение индукторов интерферона, нормализации показателей местного иммунитета после лечения не происходит, что требует поиска других средств и методов терапии с целью воздействия на это звено иммунитета (Кунцевич Л.Д. и др., 2003, 2009; Евстигнеева Н.П., Левчик Н.К., 2006).

Многочисленными исследованиями установлено, что папилломавирусная инфекция (ПВИ) является первичным звеном канцерогенеза шейки матки (Нестерова, И.В., 2004; Швыдченко, И.Н., 2005). На сегодняшний день ПВИ - одна из наиболее распространенных инфекций, передающихся половым путем, которая достаточно широко распространена не только у пациенток с заболеваниями шейки матки, но и среди женщин, не имеющих изменений цервикального эпителия. Длительная латентная персистенция онкогенных типов вируса папилломы человека в цервикальном эпителии, при которой не наблюдается клинических, цитологических и кольпоскопических изменений в ткани шейки матки, рассматривается в качестве критерия многократно повышенного риска возникновения цервикальной патологии (Lizano, M., 2009). Инфицирование ВПЧ и, самое главное, вероятность последующего развития заболевания (элиминация или персистенция ВПЧ) в значительной степени определяется клеточными и гуморальными факторами иммунитета (Швыдченко, И.Н., 2005; Долгушин, И.И., 2009).

Особенности жизненного цикла ВПЧ увеличивают значение механизмов локальной защиты репродуктивного тракта женщин. Установлено, что ведущее значение в противоинфекционной защите гениталий принадлежит нейтрофилам цервикального секрета (Швыдченко, И.Н., 2005; Зима А.П., 2007; Зотова М.А. и др., 2011). Большой интерес к изучению состояния нейтрофилов цервикальной слизи обусловлен тем, что они являются основными иммуноэффекторными клетками, осуществляющими первую встречу с патогенном. Нейтрофил может оказывать свое воздействие на антиген, вызвавший его активацию, либо с помощью фагоцитоза, либо путем формирования нейтрофильных внеклеточных ловушек, либо путем секреции биологически активных веществ, которые образуются в процессе созревания клеток и присутствуют в их гранулах, а также синтезируются вновь после активации (Зотова М.А. и др., 2011; Herbein, G., 2000; Munoz, N., 2004; Lee J.Y. et al., 2007; Lizano, M., 2009). С помощью этих веществ нейтрофил может осуществлять внеклеточный киллинг, а также вступать в медиаторные контакты с гуморальными системами и клетками крови, клетками эндотелия и соединительной ткани, оказывая тем самым свое регуляторное действие. Активированный нейтрофил секретирует наряду с продуктами гранул широкий спектр цитокинов и таким образом не только влияет на активность других иммунокомпетентных клеток, но и регулирует иммунный ответ. На местном уровне цитокины контролируют все последовательные этапы развития воспаления и адекватность ответа на внедрение патогена, обеспечение его локализации и удаления, а в последующем – репарации поврежденной ткани (Долгушин, И.И., 2009; Зима А.П., 2007; Зотова М.А. и др., 2011).

Изменения иммунологических показателей периферической крови у пациентов с различными вариантами течения ПВИ, с одной стороны, свидетельствуют о том, что активные образования ПВИ возникают на фоне снижения иммунной реактивности организма, причем, если при остром стационарном и прогрессирующем и хроническом прогрессирующем течениях эти изменения носят равномерный характер, то при хроническом стационарном течении соотношение отличается высокой степенью дискордантности, что может вызвать затруднения при разработке лечебной тактики (Гончарова Я.А., Проценко О.А., 2009).

С другой стороны, данные изменения могут быть связаны с активными проявлениями ПВИ не напрямую, а быть косвенным показателем системного нарушения клеточного звена иммунитета вследствие действия определенных причинных факторов (инфекционная, стрессовая, гормональная иммуносупрессия и т. д.). В такой ситуации вирус папилломы человека, находившийся ранее в латентном состоянии, начинает активную репликацию, выходя из-под иммуноконтроля (Yim E.K., Park J.S., 2005;

Ramshankar V., Krishnamurthy A., 2013).

Таким образом, анализ литературы свидетельствуют о нарушении общего иммунного статуса, а именно клеточного звена иммунитета у больных с активными проявлениями папилломавирусной инфекции, в сторону понижения и/или повышения основных его показателей в зависимости от характера течения процесса. Данные нарушения являются, повидимому, косвенным показателем действия триггерных факторов (гормонального, стрессового, наличие хронических инфекций и т. д.).

Хотелось бы отметить, что перспективным направлением в успешном решении вопросов терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки является выявление новых звеньев патогенеза для осуществления патогенетически обоснованного подхода к лечению с воздействием на максимальное количество ключевых звеньев патогенетической цепи, в том числе и иммунного гомеостаза.

2. Способы иммунореабилитации больных папилломавирусной инфекцией Исходя из изложенного в предыдущей главе, лечение заболеваний, вызванных ВПЧ должно включать не только уничтожение опухолей, но и коррекцию общего и местного иммунодефицита, устранение факторов, способствующих их развитию (Долгополова И.А., 2007). Высокая частота рецидивов является серьёзной проблемой в лечении папилломавирусной инфекции и не зависит от выбора метода деструктивной терапии. Сочетание с другими инфекциями, передающимися половым путем, значительно усугубляет течение аногенитальной папилломавирусной инфекции и способствует рецидивированию остроконечных кондилом (Роговская С.И., Прилепская В.Н., 2006; Роговская С.И., Теребнева Л.А., 2013). Адекватное лечение сопутствующих ИППП следует проводить перед деструкцией кондилом и обязательно на фоне приёма иммунокорригирующих препаратов. Деструкция видимых проявлений ВПЧ-инфекции должна проводиться параллельно с иммуномодулирующей и противовирусной терапией. Эффективность лечения существенно возрастает при использовании индивидуального подбора иммуномодуляторов методом хемилюминисценции.

Эта методика дает возможность осуществить адекватный подбор наиболее эффективных для каждого конкретного пациента иммуностимулирующих и противовирусных препаратов. Метод хемилюминисценции, применяемый нами в комплексном анализе иммунного статуса, надёжно зарекомендовал себя на практике и помогает не только снизить агрессивность опухолевого процесса, но и в сочетании с деструктивными методами лечения добиться полной элиминации вируса из организма хозяина. Грамотный подбор лекарственных препаратов во многом определяет исход лечения и прогноз.

В лечении уже существующих проявлений ВПЧ-инфекции наиболее перспективными в настоящее время являются разработка, испытание и внедрение в клиническую практику лечебной рекомбинантной вакцины против ВПЧ высокого онкогенного риска, действие которой направлено на подавление экспрессии онкобелков Е6, Е7 и на увеличение экспрессии р53 и Rb-105.

Деструктивные методы лечения подразделяются на химические (трихлоруксусная кислота 80-90%, солкодерм, солковагин, колломак, ферезол и др.) и физические (плазменная коагуляция, электрохирургические методы, лазеротерапия, радиоволновая терапия, криотерапия). Методом выбора у подростков, беременных, а также при цервикальной внутриэпителиальной неоплазии является лазеротерапия. Помимо общей иммунокорригирующей терапии после удаления папилломатозных разрастаний необходимо местное применение противовирусных и иммуномодулирующих препаратов.

Сочетание деструктивных методов лечения с грамотно индивидуально подобранной иммуномодулирующей и противовирусной терапий позволяет добиться полного выздоровления. Однако, учитывая возможность рецидивирова-ния остроконечных кондилом у иммуносупрессивных лиц, следует рекомендовать динамическое наблюдение в течение 1-2 лет с контролем иммунного статуса пациенток, проведением расширенной кольпоскопии и цитологических исследований, ДНК-типирования вирусов с помощью полимеразной цепной реакции. Таким образом, тактика лечения ВПЧ-инфекции должна быть индивидуальной. При лечении следует учитывать: возраст пациентов, иммунный статус, сопутствующую соматическую патологию, сопутствующие урогенитальные инфекции, локализацию патологического процесса, характер патологических изменений на шейке матки, предшествующую противовирусную терапию.

Поскольку ВПЧ сохраняется в эпителиальных клетках шейки матки и использование деструктивных методов не гарантирует от рецидивов, важным фактором в плане комплексной консервативной терапии является стимуляция клеточного иммунитета (Унанян А.Л. и др., 2012).

В данном аспекте, одним из эффективных методов терапии ПВИ является лечение с использованием в качестве иммуностимулятора аналога натуральных пуринов – инозина пранобекса. Следует отметить, что инозина пранобекса как метаболит пуринов полностью выводится через почки, что отличает его от синтетических или рекомбинантных цитокинов. Противовирусный эффект инозина пранобекса заключается в подавлении репликации ДНК и РНК вирусов путем связывания с рибосомой клетки. Иммуномодулирующая способность инозина пранобекса характеризуется стимуляцией неспецифического иммунитета, усилением продукции интерлейкинов, повышением синтеза антител, стимуляцией хемотаксической и фагоцитарной активности моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток (Караулов А.В., Блинов Д.В. и др., 2011; Унанян А.Л. и др., 2012).

Следует отметить, что применение инозина пранобекса целесообразно как в качестве самостоятельного лечения в монорежиме, так и при вспомогательной терапии на фоне основного лечения путем деструкции ткани шейки матки при ВПЧ-ассоциированной патологии (Yim E.K., Park J.S., 2005).

Согласно ряду авторов, у 25% женщин, получавших инозина пранобекса в виде монотерапии, отмечен регресс и исчезновение атипичного эпителия при диспластических процессах шейки матки (Забелев А.В.

и др., 2005; Линаск Л.И., Григорьева Е.Е., 2008). Согласно результатам клинико-лабораторного исследования, проведенного Л.И. Линаск, полная элиминация ВПЧ после иммунотерапии в монорежиме терапии инозином пранобексом составила 95%, а при комбинированном подходе – 97% (Москва, 2008).

В комплексном лечении ВПЧ-инфекции применяются препараты интерферонов, способствующие усилению цитотоксических иммунных реакций (Телетаева Г.М., 2007; Половнева Л.В. и др., 2012). Известно, что рекомбинантные интерфероны оказывают не только иммуномодулирующее и противовирусное действие, но и проявляют противовоспалительный и ранозаживляющий эффекты, в связи с чем целесообразно их местное применение при ряде патологий. Однако в настоящее время отсутствуют данные о влиянии локального применения интерферона 2 на показатели клеточного иммунитета женщин с патологией шейки матки. В связи с этим мы провели изучение относительного содержания естественных киллеров (CD16), CD119, EGF и дефензинов у женщин с патологией шейки матки в зависимости от наличия папилломавирусной инфекции до и после местной интерферонотерапии (Hasan U.A., 2007).

Комплексная иммуномодулирующая терапия у ВПЧ-позитивных женщин с фоновой патологией шейки матки приводит к повышению относительного содержания CD16 моноцитов и CD119 нейтрофилов на системном уровне, что может свидетельствовать о повышении рецепторной функции фагоцитарных клеток и имеет большое значение в борьбе с инфекцией (Андреева Т.С. и др., 2012).

На фоне применения интерферона 2 у ВПЧ-позитивных женщин с фоновой патологией шейки матки увеличивается уровень EGF в цервикальной слизи, что способствует более быстрой и полной эпителизации измененной зоны (Андреева Т.С. и др., 2012).

У данной группы женщин отмечено повышение локального содержания дефензинов в цервикальной слизи, которые могут препятствовать размножению вируса и останавливать рост опухоли (Телетаева Г.М., 2007;

Андреева Т.С. и др., 2012).

Автор, пришел к выводу, что полученные данные определяют перспективы широкого использования препарата «Виферон» у женщин с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями шейки матки (Андреева Т.С. и др., 2012).

Вероятно рост подошвенных бородавок, остроконечных кондилом, вульгарных плоских бородавок обусловлен изначально сниженным местным иммунитетом в определённых участках кожи. Затем сам папилломавирус начинает подавлять клетки ответственные за противовирусный иммунитет и способствует прогрессированию болезни.

При применении криодеструктора, происходит замораживание вируса в клетке, что препятствует его выходу и внедрению в травмированные оперативным вмешательством и ослабленные рядом расположенные клетки, кроме этого патологическое кожное образование удаляется с захватом здоровой ткани на диаметр патологического очага, что ещё больше снижает вероятность распространения вируса при выполнении такой операции. Существенное увеличение уровня ИФН – ещё один важный элемент снижения вероятности рецидивов и восстановления противовирусного иммунитета (Гладько В.В.

и др., 2005; Летяева О.И. и др., 2011; Sauder D.N. et al., 2005).

Неудачи методов локальной деструкции и рецидивы вирусного роста, а также тот факт, что иммунодефициты являются постоянными элементами патогенеза вирусных инфекций, которые влияют на тяжесть течения и исход заболевания, доказывают целесообразность иммунотерапии.

Иммунокоррекция обычно ассоциируется с улучшением клинических показателей базовой терапии (Киппер С.Н., 2000; Обоскалова Т.А. и др., 2013).

С тех пор как дополнительная терапия интерфероном была внедрена в протокол, необходимость повторной лазерной хирургии снизилась с 48 до 4%. Наивысшего процента излеченности при лечении ЦИН I (82,97%) удается достичь при комбинации лазервапоризации с INFA-2a, а ЦИН III (100%) – при сочетании лазер-вапоризации, интерферона и изотретинона.

Использование INF-J3 в качестве альтернативного лечения ПВИ у 72 женщин с ЦИН I и ЦИН II приводит к 77-процентному тотальному ответу, в отличие от 55,7-процентной эффективности лечения аналогичных поражений методами электрокоагуляции и криодеструкции, это позволяет сделать вывод, что INF-J3 может быть эффективным выбором в лечении ПИП, ассоциированных с ВПЧ. Рекомбинантный ИФН эффективен при лечении остроконечных кондилом (Манухин И.Б. и др., 2012; Цхай В.Б. и др., 2012).

Следует учесть, что интерфероны проявили свою активность против ВПЧ in vitro, но очевидность их клинической ценности еще устанавливается (Зароченцева Н.В. и др., 2012).

Совершенно очевидным представляется тот факт, что для подбора наиболее адекватной иммунотерапии необходимо исследование интерферонового статуса больных. Индукторы ИФН целесообразно подбирать каждой пациентке индивидуально в соответствии с чувствительностью клеток крови (Касихина Е.И. и др., 2011).

Среди индукторов ИФН по безвредности, переносимости и диапазону эффектов первое место занимает циклоферон производства НТФФ «Полисан» (Санкт-Петербург). Это аналог растительного алкалоида Citrus grandi с пролонгированным противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. В последнее время этот препарата стал широко применяться для терапии различных вирусных и бактериальных инфекций. Циклоферон индуцирует синтез раннего ИФН в В-клетках и макрофагах с максимумом уже через 2 часа после индукции. Образующийся ИФН относится к ИФН, способен вызывать образование ИФН и ИФН в организме (Долгушин И.И. и др., 2006).

Основными продуцентами «собственного» эндогенного ИФН являются иммунокомпетентные клетки – лейкоциты, макрофаги, фибробласты и эпителиальные клетки (Долгушин И.И. и др., 2006; Сергеева С.Л. и др., 2006; Жуковская И.Г. и др., 2011).

Применение 5% линимента циклоферона в комплексном лечении пациенток с папилломавирусной инфекцией позволяет добиться отличных клинико-лабораторных результатов (эффективность препарата составляет 95%). Это проявляется резким снижением количества рецидивов кондиломатоза, положительной кольпоскопической картиной (уменьшение площади поражения и степени выраженности патологических изменений – большой процент пациенток с отсутствием ацето-белого эпителия (83%), мозаики (80%), пунктации (79%), йод-немых зон (83%)). Специфическое поражение эпителия шейки матки (койлоцитоз) при использовании циклоферона отмечалось лишь у 10% женщин, в то время, как без использования этого препарата – у 40%. Помимо этого, отмечено положительное влияние и на интерфероновый статус: у 85% пациенток, получавших циклоферон, показатель индуцированного ИФН повысился практически до уровня нормы, чего нельзя было сказать о пациентках, не получавших циклоферон.

Ридостин – это высокомолекулярный индуктор ИФН природного происхождения, двуспиральная РНК, полученная из лизата киллерных дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Препарат оказывает противовирусное и антибактериальное действие, активен в отношении опухолей, вызванных вирусной инфекцией, дает выраженный иммуномодулирующий эффект, стимулирует Т-клеточное и гуморальное звенья иммунитета, пролиферацию стволовых клеток, фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов в периферической крови (Сергеева С.Л. и др., 2006; Гончарова Я.А., 2008; Гуреева М.А. и др., 2013).

Использование совместно с вапоризацией углекислотным лазером внутримышечных инъекций циклоферона или ридостина, а также ридостина в виде мази приводит к значительному повышению эффективности лечения ПВИ гениталий, что проявлялось отсутствием рецидивов заболевания (отрицательный результат тестирования вирусной ДНК в цервикальном канале) спустя 6 месяцев после лечения, а также отсутствием койлоцитоза и дискариоза практически у 89% пролеченных женщин, исчезновением ацето-белого эпителия и неравномерного прокрашивания раствором йода в 95% случаев.

Имиквимод активизирует моноциты и макрофаги через индукцию цитокинов, ИФН, фактор некроза опухоли (ФНО) и ИЛ-12. В результате этой стимуляции клетки Лангерганса начинают мигрировать в лимфатические узлы, где мультиплицируется ВПЧ, и активизируют продукцию Тлимфоцитов, которые устремляются в лимфатические узлы и нейтрализуют вирус. Таким образом, действие имиквимода имитирует естественный иммунный ответ лимфатической системы людей, которые вылечились от генитальных бородавок.

Так как ВПЧ уничтожается опосредованно, вероятность рецидива заболевания значительно снижается. Механизм действия и эффективность выгодно отличают имиквимод от других методов лечения генитальных бородавок, после применения которых ВПЧ остается в организме. Более того, в результате применения имиквимода Т-клетки макроорганизма «сохраняют память» о вирусе, принимая профилактическую роль, более того, эта роль может быть активной в предупреждении инфицирования полового партнера ВПЧ. Эффективность препарата составила 56%, частота рецидивов заболевания 13% (Вознесенская Н.В. и др., 2014).

В литературе имеются данные, свидетельствующие о возможности применения некоторых физиотерапевтических факторов у больных папилломавирусной инфекцией гениталий с целью повышения эффективности лечения и вторичной профилактики рака шейки матки и вульвы. К высокой клинической эффективности (95,2%) приводит применения излучения углекислотного лазера, ультрафиолетового облучения крови и облучения вульвы гелий-неоновых лазером с благоприятными как ближайшими, так и отдаленными результатами (Андреева Т.С. и др., 2012).

Итак, несмотря на определенные успехи в терапии больных ПВИ гениталий, лечение больных все же представляет определенные трудности.

Фактически не разработаны достаточно эффективные методы лечения этого заболевания, реально гарантирующие отсутствие рецидива. Дальнейший поиск эффективных методов лечения ПВИ может существенно снизить распространенность заболевания и в конечном итоге уменьшить риск развития рака шейки матки (Абрамовских О.С. и др., 2011; 2012).

–  –  –

3.1. Клиническая характеристика больных.

Под постоянным наблюдением на базе Центра планирования семьи и репродукции человека ОБУЗ «Областной перинатальный центр» г. Курска 52 пациентки со средним возрастом 30,8±2,8 лет с верифицированным диагнозом: папилломавирусная инфекция, основанном на данных комплекса клинико-инструментальных и лабораторных методов обследования. Группу контроля составили 24 здоровые женщины того же возраста.

Критериями включения в исследование были:

– пациентки в возрасте 20-35 лет, проходивших амбулаторное лечение на базе Центра планирования семьи и репродукции человека ОБУЗ «Областной перинатальный центр» г. Курска;

– пациентки с верифицированным диагнозом папилломавирусная инфекция, основанном на данных клинико-инструментальных и лабораторных методов обследования;

– лица, получавшие консервативную терапию;

– длительность анамнеза менее 3 лет;

– переносимость использованных в исследовании фармакологических препаратов;

– письменное согласие на участие в проводимых исследованиях.

Критерии исключения:

– лица с сопутствующей соматической патологией в стадии неполной ремиссии и стадии обострения;

– лица с аллергической реакцией на проводимое лечение;

– лица с анамнезом более 3 лет;

– пациентки, отказавшиеся от проводимого исследования.

Лабораторные методы исследования крови проводились по общепринятым методикам. При оценке гемограмм брались за основу физиологические нормы, соответствующие международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях (Меньшиков В.В., 1987).

Все больные были разделены на три группы, рандомизированных по возрасту, длительности анамнеза, минимальным сопутствующим заболеваниям и проводимому лечению (табл. 1).

Первая опытная группа включала 18 пациенток с ПВИ, которым проводили стандартную терапию: изопринозин по 2 драже 3 раза в день 3 курса по 10 дней с интервалом 1 месяц.

–  –  –

Во вторую группу включены больные (17 женщин), которым дополнительно назначались «Генферон» (1 свеча 500000 МЕ per vagina 2 раза в день 10 дней) и «Лонгидаза» (1 свеча 3000 МЕ per recti 1 раз через день 14 дней).

В третьей группе (17 больных) пациентки получали дополнительно к стандартной схеме лечения «Виферон» (1 свеча 500000 МЕ per vagina 2 раза в день 10 дней) и «Гепон» (10 мг per os 1 раз в день 10 дней).

Все препараты вводили согласно рекомендациям, изложенным в справочниках «Лекарственные средства» (Машковский М.Д., 2002), «Регистр лекарственных средств России» (2010) и инструкциях по применению лекарственных препаратов.

3.2. Иммунологические и биохимические методы исследования.

Содержание С3, С3а, С5, С5а, С4-компонентов комплемента, фактора Н, С1-инг., ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-4, ИЛ-10, рецепторного антагониста ИЛ-1, неоптерина, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в вагинально-цервикальном смыве с помощью набора реагентов ProCon (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Выраженность перекисного окисления липидов в вагинальноцервикальном смыве оценивали по содержанию малонового диальдегида и ацилгидроперекисей (Бенисевич В.И., Идельсон Л.И., 1973; Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983). Кроме этого, определяли активность каталазы (Королюк М.А. и др., 1988), супероксиддисмутазы (Макаренко Е.В., 1988) и общую антиокислительную активность (Клебанов Г.И. и др., 1988). В вагинально-цервикальном смыве также определяли уровень стабильных метаболитов оксида азота (Метельская В.А., Гуманова Н.Г., 2005) и церулоплазмина (Камышников В.С., 2013).

___________________________

Примечание. Определение иммунологических показателей проведено в лаборатории иммуноферментного анализа НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета, за что сотрудникам соответствующего подразделения выражаем глубокую признательность.

3.3. Статистическая обработка полученных результатов. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы, факторный анализ, кластерный анализ, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973; Лакин Г.Ф., 1980). Статистически значимыми считали различия с p0,05.

4. Иммунные и метаболические нарушения у больных папилломавирусной инфекцией до и после стандартного лечения

–  –  –

После стандартного лечения у пациенток с ПВИ в вагинальноцервикальном смыве снижается, но не до уровня нормы, концентрация С 3 и С5а-компонента системы комплемента и еще больше возрастает уровень С4-компонента системы комплемента (табл. 3; рис. 2).

Рис. 2. Активность системы комплемента в вагинальноцервикальном смыве женщин с ПВИ до и после стандартного лечения.

Примечания:

1. Радиус окружности – показатели у здоровых доноров (1 группа);

– показатели у больных ПВИ до лечения (2 группа);

2.

– показатели у больных ПВИ после стандартного лечения (3 группа);

4. Все изученные показатели достоверно отличаются от уровня нормы (р 0,05);

– р 0,05 между показателями по отношению к 1 группе.

5.

– р 0,05 между показателями 2 и 3 группами.

6.

На местном уровне у больных ПВИ до лечения повышен уровень продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), активность каталазы, супероксиддисмутазы (СОД) и снижена концентрация стабильных метаболитов оксида азота (СМNO), церулоплазмина, неоптерина и общая антиокислительная активность (ОАА) (табл. 4; рис. 3).

–  –  –

После стандартного лечения у пациенток с ПВИ в вагинальноцервикальном смыве не до уровня нормы снижается концентрация МДА, активность СОД, повышается содержание неоптерина, еще больше снижается концентрация стабильных метаболитов оксида азота (табл. 4; рис. 3).

–  –  –

Сравнивая суммарно количество отличных показателей от уровня нормы у больных ПВИ выявлено, что если до лечения таких показателей было 95,8%, то после стандартной фармакотерапии таких показателей стало 91,6, что явно недостаточно (табл. 5).

–  –  –

Отличные от уровня нормы после стандартной терапии 91,6 Таким образом, у больных ВПИ имеет место нарушение целого ряда показателей иммунного статуса и процессов ПОЛ на местном уровне, что сопровождается повышением уровня про- и протиивовоспалительных цитокинов, активацией системы комплемента и развитием оксидительного «стресса».

При этом проводимая стандартная фармакологическая коррекция у таких пациентов не позволяет в полной мере корригировать как показатели иммунного статуса, так и метаболические нарушения, что диктует целесообразность поиска и апробирования в клинических исследованиях дополнительной фармакологических средств и методов иммунореабилитации пациенток с ПВИ.

В связи с этим нами устанавливалась иммунометаболическая эффективность применения различных сочетаний иммуномодуляторов и противовирусных препаратов у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталиев.

5. Иммунометаболическая эффективность сочетанного применения иммуномодуляторов и противовирусных препаратов у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталиев

–  –  –

Оценивая матрицу множественной корреляции Спирмена между показателями иммунного и метаболического статусов у пациенток с ПВИ установлены достоверные как положительные, так и отрицательные связи (табл. 12).

–  –  –

Трактовка полученных данных показывает, что развитие патологического процесса приводит к резкому уменьшению числа коррелятивных связей. Проведение лечения с использованием иммунотропных воздействий способствует резкому росту взаимодействий.

Регуляция уровней иммунного ответа является современным терапевтическим приемом, в связи с тем, что именно он позволяет наиболее активно и адекватно влиять как на общий гомеостаз, так и на внутренние регуляторные процессы в самой иммунной, а также и нейро- и эндокринной системах (Акберова Д.Р., Батыршина С.В., 2012).

Согласно современным представлениям, одной из причин иммунодефицитных состояний является нарушение иммунорегуляторных процессов, осуществляемых с помощью Th1- и Th2-лимфоцитов. Как известно, первые синтезируют цитокины, стимулирующие клеточный иммунитет (ИЛ-8, ИНФ, ФНО и др.), вторые синтезируют цитокины, стимулирующие гуморальный иммунитет (ИЛ-10 и др.). В нормально функционирующем организме имеется определенный баланс взаимодействия между Th 1и Th2-лимфоцитами. Изменение их активности может вести к серьезным неблагоприятным последствиям в функционировании иммунной системы.

В этой связи проблема коррекции иммунологических нарушений приобретает все большую значимость (Исамухамедова М., Шарипова М.К., 2010).

На наш взгляд согласно полученным данным использование интерфероногенов в сочетании с иммуномодуляторами оказывает выраженный лабораторный эффект по сравнению со стандартной схемой фармакотерапии у пациенток с ПВИ.

6. Сравнительная клинико-лабораторная эффективность сочетания «Генферон + Лонгидаза» и «Виферон + Гепон»

у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталиев В предыдущих главах было показано, что у больных ПВИ имеют место нарушения иммунного и оксидантного статусов, в частности это касалось содержания в вагинально-цервикальном смыве цитокинов, компонентов системы комплемента и ПОЛ. Стандартная терапия ПВИ не нормализовала обнаруженные нарушения, поэтому первым этапом стала схема лечения больных ПВИ с использованием препаратов интерфероногенов и иммуномодуляторов.

В качестве препаратов для медикаментозной иммунокоррекции были избраны «Гепон», «Генферон», «Лонгидаза» и «Виферон», достаточно широко используемые при заболеваниях урогенитального тракта.

Проведенные исследования выявили различия иммунологических и биохимических показателей у больных ПВИ на фоне проводимых схем лечения, в связи с чем нами, были проведена сравнение клиниколабораторная эффективность сочетания «Генферон + Лонгидаза» и «Виферон + Гепон» у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталиев.

Сравнивая иммунологическую эффективность использования обеих фармакологических схем лечения. Можно заключить, что применение «Виферона» и «Гепона» более эффективно, чем назначение пациенткам данной категории «Лонгидазы» и «Генферона», т.к. первая схема в отличие от второй нормализует дополнительно уровень в вагинально-цервикальном смыве ИЛ-6, Г-КСФ, ИЛ-10, С3а, С4 и С5а (рис. 4).

При этом в отношении показателей метаболического статуса использованные схемы существенно не разнятся по количеству нормализованных показателей, при этом количество корригируемых показателей у пациенток получавших «Виферон» и «Гепон» больше (рис. 5).

–  –  –

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Известно, что в последние годы число манифестных проявлений папилломавирусной инфекции возросло более чем в 10 раз. До настоящего времени ни один из современных методов терапии остроконечных кондилом не приводит к полному излечению заболевания и не гарантирует отсутствие рецидивов (Жук С.И., Таран О.А., 2013). Деструктивные методы терапии сопровождаются возникновением рецидивов остроконечных кондилом у 20-30% больных (Кунцевич Л.Д. и др., 2009; Пестрикова Т.Ю. и др., 2013).

Одной из причин рецидивирования аногенитальных бородавок, по мнению ряда исследователей, является угнетение интерфероногенеза (Перепанова Т.С. и др., 2013). Исследованиями последних лет показано, что у женщин, больных остроконечными кондиломами, обнаруживается снижение содержания интерферонов в секрете гениталий. Такая недостаточность местного иммунитета расценивается как одна из причин персистенции ВПЧ-вирусов и манифестации инфекции (Баткаев Э.А. и др., 2010; Кубанова А.А. и др., 2011; Половнева Л.В. и др., 2013).

Исходя из этого, целью нашего явилось установление на местном уровне клинико-иммунологической эффективности сочетанного применения иммуномодуляторов и противовирусных препаратов при папилловирусной инфекции гениталий у женщин.

Для этого в наше исследование включались больные в возрасте 20-35 лет проходивших амбулаторное лечение с диагнозом: папилломавирусная инфекция, основанном на данных комплекса клинико-инструментальных и лабораторных методов обследования, у которых на момент поступления тяжесть состояния оценивалась не выше, чем средне-тяжелое, анамнез заболевания не более 3-х лет.

За период 2009-2012 гг. нами проведен проспективный анализ 52 клинических наблюдений, которые были разделены на 3 группы. При этом пациенткам первой группы производилась стандартная фармакотерапия, тогда как пациентки второй группы получали дополнительно «Генферон»

и «Лонгидазу», третьей группы – «Виферон» и «Гепон». В качестве контроля использовались показатели 21 здоровой женщины.

Стандартизация групп больных проводилась по способу лечения, возрасту, сопутствующей патологии и длительности анамнеза. Первоначально нами устанавливались иммунные и метаболические нарушения у больных папилломавирусной инфекцией до и после стандартного лечения.

При первичном обращении у пациенток с ПВИ в вагинальноцервикальном смыве выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), противовоспалительных (ИЛ-10, ИЛRa), Г-КСФ, ИЛ-4, ИЛ-2 и неоптерина.

На фоне проводимого традиционного лечения у пациенток с ПВИ на локальном уровне снижается полностью до значений нормы концентрация ФНО и частично уровень ИЛ-8, Г-КСФ и неоптерина.

На местном уровне у женщин, страдающих ПВИ, выявлена также активация системы комплемента, о чем свидетельствует повышение уровня С3, С3а, С4, С5, С5а-компонентов системы комплемента, при увеличении одновременном уровня регулятора (фактора Н) при неизменной концентрации С1-ингибитора.

После стандартного лечения у пациенток с ПВИ в вагинальноцервикальном смыве снижается, но не до уровня нормы, концентрация С3 и С5а-компонента системы комплемента и еще больше возрастает уровень С4-компонента.

На местном (локальном) уровне у больных ПВИ, так же как и в плазме крови, до лечения повышен уровень продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), активность каталазы, супероксиддисмутазы (СОД) и снижена концентрация стабильных метаболитов оксида азота (СМNO), церулоплазмина и общая антиокислительная активность (ОАА). Тогда как после стандартного лечения снижается концентрация продуктов ПОЛ, активность СОД.

Сравнивая суммарно количество отличных показателей от уровня нормы у больных ПВИ выявлено, что если до лечения таких показателей было 95,8%, то после стандартной фармакотерапии таких показателей стало 91,6, что явно недостаточно.

Таким образом, у больных ВПИ имеет место нарушение целого ряда показателей иммунного статуса на местном уровне и процессов ПОЛ, при этом проводимая стандартная фармакологическая коррекция у таких пациентов не позволяет в полной мере корригировать как иммунный, так и метаболический статусы, что диктует целесообразность поиска и апробирования в клинических исследованиях дополнительной фармакологических средств и методов иммунореабилитации пациенток с ПВИ, в связи с чем нами устанавливалась иммунометаболическая эффективность применения иммуномодуляторов и противовирусных препаратов у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталиев.

С этой целью нами использовались препараты «Гепон» и «Лонгидаза» в сочетании с «Вифероном» и «Генфероном».

Генферон – комбинированный препарат, действие которого обусловлено компонентами, входящими в его состав. Оказывает местное и системное действие. В состав препарата Генферон входит рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b, вырабатываемый штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген интерферона альфа-2b человека (Анохова Л.И. и др., 2013; Vinodbhai P.N. et al., 2013).

Интерферон альфа-2b оказывает противовирусное, иммуномодулирующее, антипролиферативное и антибактериальное действие (Дриневский В.П. и др., 2012; Stanley М. et al., 2006). Противовирусный эффект опосредован активацией ряда внутриклеточных ферментов, ингибирующих репликацию вирусов. Иммуномодулирующее действие проявляется в первую очередь усилением клеточно-опосредованных реакций иммунной системы, что повышает эффективность иммунного ответа в отношении вирусов, внутриклеточных паразитов и клеток, претерпевших опухолевую трансформацию. Это достигается за счет активации CD8 Т-киллеров, NKклеток (естественных киллеров), усиления дифференцировки Влимфоцитов и продукции ими антител, активации моноцитарномакрофагальной системы и фагоцитоза, а также повышения экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I типа, что повышает вероятность распознавания инфицированных клеток клетками иммунной системы (Салафет О.В. и др., 2011; Романенко Т.Г., Игнатюк Т.Н., 2013). Активизация под воздействием интерферона лейкоцитов, содержащихся во всех слоях слизистой оболочки, обеспечивает их активное участие в ликвидации патологических очагов; кроме того, за счет влияния интерферона достигается восстановление продукции секреторного IgА (Божедомов В.А.

и др., 2010). Антибактериальный эффект опосредован реакциями иммунной системы, усиливаемыми под влиянием интерферона.

Таурин способствует нормализации метаболических процессов и регенерации тканей, обладает мембраностабилизирующим и иммуномодулирующим действием. Являясь сильным антиоксидантом, таурин непосредственно взаимодействует с активными формами кислорода, избыточное накопление которых способствует развитию патологических процессов.

Таурин способствует сохранению биологической активности интерферона, усиливая терапевтический эффект применения препарата (Тюева Н.В. и др., 2010).

Бензокаин (анестезин) является местным анестетиком. Уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия, вытесняет ионы кальция из рецепторов, расположенных на внутренней поверхности мембраны, блокирует проведение нервных импульсов. Препятствует возникновению болевых импульсов в окончаниях чувствительных нервов и их проведению по нервным волокнам. Оказывает исключительно местный эффект, не всасываясь в системный кровоток (Назар О.В. и др., 2013).

«Лонгидаза» представляет собой конъюгат протеолитического фермента гиалуронидаза с высокомолекулярным носителем из группы производных N-оксида 1,4-этиленпиперазина (Круглова Л.С., 2012). Лонгидаза обладает всем спектром фармакологических свойств, присущих лекарственному средству с гиалуронидазной активностью. Специфическим субстратом гиалуронидазы являются гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат) – цементирующее вещество соединительной ткани (Стенько А.Г., Коновалова Т.А., 2012).

В результате гидролиза (деполимеризации) уменьшается вязкость гликозаминогликанов, способность связывать воду и ионы металлов. Как следствие, увеличивается проницаемость тканей, улучшается их трофика, уменьшаются отеки, рассасываются гематомы, повышается эластичность рубцовоизмененных участков, устраняются контрактуры и спайки, увеличивается подвижность суставов. Эффект наиболее выражен в начальных стадиях патологического процесса (Смирнова Л.Е., 2012).

Клинический эффект препарата «Лонгидаза» значительно выше, чем эффект нативной гиалуронидазы. Конъюгация повышает устойчивость фермента к действию температуры и ингибиторов, увеличивает его активность и приводит к пролонгированию действия. В препарате Лонгидаза сохраняются и фармакологические свойства носителя, обладающего хелатирующей, антиоксидантной, противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью. Лонгидаза способна связывать освобождающиеся при гидролизе гликозаминогликанов ионы железа – активаторы свободнорадикальных реакций, ингибиторы гиалуронидазы и стимуляторы синтеза коллагена и тем самым подавлять обратную реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани (Стенько А.Г., Коновалова Т.А., 2012).

Политропные свойства препарата «Лонгидаза» реализуются в выраженном противофиброзном действии, экспериментально доказанном биохимическими, гистологическими и электронно-микроскопическими исследованиями на модели пневмофиброза (Круглова Л.С., 2012).

Препарат «Лонгидаза» регулирует (повышает или снижает в зависимости от исходного уровня) синтез медиаторов воспаления (ИЛ-1 и фактор некроза опухоли альфа), способен ослаблять течение острой фазы воспаления, повышать гуморальный иммунный ответ и резистентность организма к инфекции. Указанные свойства позволяют применять препарат Лонгидаза во время или после хирургического лечения с целью профилактики грубого рубцевания и спаечного процесса (Круглова Л.С., 2012; Смирнова Л.Е., 2012; Стенько А.Г., Коновалова Т.А., 2012).

«Виферон» (интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный) обладает выраженными иммуномодулирующими, противовирусными, антипролиферативными свойствами.

Комплексный состав препаратов обусловливает ряд новых дополнительных эффектов: в присутствии антиоксидантов (токоферола ацетат и/или аскорбиновая кислота) возрастает специфическая противовирусная активность интерферона человеческого рекомбинантного альфа-2b, усиливается его иммуномодулирующее действие на T- и B-лимфоциты, повышается уровень секреторных иммуноглобулинов класса А, нормализуется уровень иммуноглобулина Е, происходит восстановление функционирования эндогенной системы интерферона альфа-2b. Аскорбиновая кислота и альфа-токоферола ацетат, являясь высокоактивными антиоксидантами, обладают противовоспалительным, мембраностабилизирующим, а также регенерирующим свойствами. Применение препарата «Виферон» в составе комплексной терапии позволяет снизить терапевтические дозы антибактериальных и гормональных ЛС, а также уменьшить токсические эффекты указанной терапии (Фролов С.А., Горелышева Н.Е., 2012).

Установлено, что при применении препарата «Виферон» отсутствуют побочные эффекты, возникающие при парентеральном введении препаратов интерферона альфа-2b, не образуются антитела, нейтрализующие противовирусную активность интерферона альфа-2b (Феклисова Л.В. и др., 2012).

Механизм действия «Гепона» (треонил-глутамил-лизил-лизиларгинил-аргинил-глутамил-треонил-валил-глутамил-аргинил-глутамиллизил-глутамат) заключается в продукции альфа- и бета-интерферонов, мобилизации и актививации макрофагов, кроме этого данный препарат ограничивает выработку провоспалительных цитокинов (интерлейкины 1, 6, 8 и фактор некроза опухоли), стимулирует выработку антител к различным антигенам инфекционной природы, подавляет репликацию вирусов гепатита C, простого герпеса 1 и 2 типа, энцефаломиокардита, ВИЧ, повышает резистентность в отношении инфекций, вызванных вирусами, бактериями и грибами (Лукашов М.И., 2012; Копылова И.А., Копылов А.В., 2013).

Сочетанное дополнительное использование «Генферона» и «Лонгидазы» у пациенток с ПВИ позволило нормализовать уровень не только ФНО, но и ИЛ-1, ИЛ-8, неоптерина и корригировать концентрацию противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-1Ra), С3а и С5а-компонентов и повысить концентрацию регуляторов – фактора Н и С1-ингибитора Применение «Виферона» и «Гепона» позволило нормализовать в вагинально-цервикальном смыве практические все изученные цитокины, за исключением ИЛ-4 и ИЛ-2, уровень которых повышен по сравнению с предыдущими группами, С3а, С4 и С5а-компонентов и повысить уровень фактора Н и С1-ингибитора.

Применение «Лонгидазы» и «Генферона» на местном уровне нормализует уровень АГП и ОАА, тогда как использование «Гепона» и «Виферона» дополнительно нормализует уровень МДА.

Таким образом, использование «Генферона» и «Лонгидазы» нормализует 16,6% показателей, а применение «Гепона» и «Виферона» – 50, %, что позволило снизить количество показателей, отличных от уровня нормы до 75,0 и 41,6%, соответственно.

Положительная динамика показателей иммуно-метаболического статуса совпала с клиническим эффектом различных методов лечения у пациенток с ПВИ.

Таким образом, на основе проведенных исследований можно рекомендовать использовать в практическом здравоохранении схему фармакологической иммуно-метаболической реабилитации у больных ПВИ с использованием «Виферона» в сочетании с «Гепоном».

Менее эффективно корригирует нарушенные параметры иммунного и оксидантного статуса схема лечения с использование «Лонгидазы» и «Генферона».

Оценивая матрицу множественной корреляции Спирмена между показателями иммунного и метаболического статусов у пациенток с ПВИ установлены достоверные как положительные, так и отрицательные связи:

положительные – между уровнем МДА и концентрацией ФНО, ИЛ-8, ГКСФ, С3-компонента системы комплемента; уровнем АГП и ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, С5-компонента системы комплемента; активностью каталазы и уровнем ИЛ-2, С5а-компонента комплемента; отрицательные – между уровнем женщин с ПВИ стабильных метаболитов оксида азота и концентрацией неоптерина; содержанием церулоплазмина и уровнем ИЛ-1, ИЛГ-КСФ, ИЛ-10; ОАА и ИЛ-1, ИЛ-8.

Анализируя результаты факторного анализа между динамикой изучаемых лабораторных показателей иммунометаболическоского статуса у пациенток с ПВИ, нами установлены наиболее объективные показатели, отражающие состояние «напряженности» иммунного и метаболического статусов, к которым относятся концентрация ИЛ-1, ИЛ-8, АГП и активность СОД.

При лечении пациенток с папилломатозом аногенитальной зоны, несмотря на высокий клинический эффект, всего в 30,77 % случаев происходит элиминация ВПЧ из эпителия. В 69,23 % случаев даже при полном клиническом эффекте продолжается персистенция вирусов в эпителии вульвы или перианальной зоны после лечения, что является причиной последующих рецидивов (Вергейчик Г.И., 2012; Von Krong G., 2001).

Целесообразно широко применять молекулярно-генетические методы, как в диагностических протоколах, так и при мониторинге излеченности ВПЧ-обусловленной патологии наружных половых органов, так как это позволяет своевременно выявить длительную персистенцию папилломавирусов и предупредить прогрессию заболевания (Sideri M., 2004).

ВЫВОДЫ

1. Дополнительное использование «Генферона» и «Лонгидазы» в стандартном лечении пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталий нормализует уровень ИЛ-1, ИЛ-8, АГП, церулоплазмина, ОАА, корригирует концентрацию ИЛ-6, ИЛ-10, РАИЛ, С4 и С5-компонентов комплемента и повышает содержание неоптерина и регуляторов системы комплемента – фактора Н и С1-ингибитора.

2. Включение в стандартное лечение «Виферона» и «Гепона» позволило дополнительно, по сравнению с предыдущей схемой фармакотерапии, нормализовать в вагинально-цервикальном смыве больных папилломавирусной инфекцией гениталий концентрацию ИЛ-6, Г-КСФ, ИЛ-10, С3а, С4 и С5а-компонентов системы комплемента, МДА, снизить уровень С1-ингибитора и стабильных метаболитов оксида азота.

3. Использование «Генферона» и «Лонгидазы» у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталий в вагинально-цервикальном смыве нормализует 16,6% показателей, а применение «Гепона» и «Виферона» – 50,0% показателей, что позволило снизить их количество, отличных от уровня нормы до 75,0% и 41,6%, соответственно.

4. У больных папилломавирусной инфекцией использование «Генферона» и «Лонгидазы» или «Гепона» и «Виферона» в стандартном лечении сокращало количество рецидивов в течение года с 27,7% до 17,6% и 11,8%, соответственно.

5. Динамика концентрации ИЛ-1, ИЛ-8, ацилгидроперекисей и активности супероксиддисмутазы в вагинально-цервикальном смыве женщин с папилломавирусной инфекцией гениталий на фоне проводимого лечения коррелирует с клиническими проявлениями заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать использование в лечении пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталий дополнительно к стандартной противовирусной терапии «Виферона» (1 свеча 500000 МЕ per vagina 2 раза в день 10 дней) и «Гепона» (10 мг per os 1 раз в день 10 дней).

2. Для оценки эффективности лечения пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталий в дополнение к стандартным лабораторным методам исследовать в вагинально-цервикальном смыве концентрацию ИЛИЛ-8, ацилгидроперекисей и активность супероксиддисмутазы.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о способах иммунореабилитации женщин с папилломавирусной инфекцией гениталий сочетанием противовирусных препаратов с иммуномодуляторами.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Абрамовских, О.С. Анализ взаимосвязей количества вируса папилломы человека высокого риска и показателей местного иммунитета у пациенток с цервикальными неоплазиями / О.С. Абрамовских, М.А.

Зотова, К.В. Никушкина // Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2011. № 2–1 (35). – С. 82–83.

Абрамовских, О.С. Анализ взаимосвязей показателей системного и 2.

местного иммунитета у женщин с тяжелой дисплазией и преинвазивным раком шейки матки / О.С. Абрамовских, И.Ю. Орнер, И.Л.

Батурина // Вестник новых медицинских технологий. – 2012. – Т.

XIX. – № 2. – С. 70–72.

Абрамовских, О.С. Показатели функционального состояния нейтрофилов при патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией / О.С. Абрамовских // Медицинская иммунология. – 2010. – Т. 12. – № 4–5. – С. 409–412.

Абрамовских, О.С. Факторы гуморального иммунитета у женщин с 4.

папилломавирусной инфекцией / О.С. Абрамовских, М.А. Зотова, А.В. Троянова // Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2011. – № 2–1 (35). – С. 83–84.

Абрамовских, О.С. Цитокины при неопластических процессах шейки 5.

матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека высокого канцерогенного риска / О.С. Абрамовских, В.Ф. Долгушина, Л.Ф.

Телешева // Российский иммунологический журнал. – 2011. – Т. 5 (14). – № 1. – С. 79–81.

Акберова, Д.Р. Папилломавирусная инфекция: современная диагностика и терапия / Д.Р. Акберова, С.В. Батыршина // Практическая медицина. – 2012. – № 9 (65). – С. 168–169.

Андосова, Л.Д. Состояние локального иммунитета в зависимости от 7.

тяжести плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки / Л.Д. Андосова // Медицинский альманах. 2013. – № 6 (30). – С. 66–69.

Андреева, Т.С. Влияние препарата интерферона 2 на состояние системного и местного иммунитета у женщин с фоновыми заболеваниями шейки матки и папилломавирусной инфекцией / Т.С. Андреева, А.И. Малышкина, Н.Ю. Сотникова // Вестник Ивановской медицинской академии. – 2012. – Т. 17. – № 4. – С. 16–19.

Баткаев, Э.А. Роль местной иммунотропнои терапии в комплексном 9.

лечении урогенитального трихомониаза / Э.А. Баткаев, А.О. Олисов, Л.В. Имаева // Вестник последипломного медицинского образования.

– 2010. – № 3–4. – С. 21–25.

Белоцерковцева, Л.Д. Изучение экспрессии онкобелка Е7 в диагностике заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека / Л.Д. Белоцерковцева, Л.В. Коваленко, С.В. Лескова // Медицинская наука и образование Урала. – 2013. – Т. 14. – № 4 (76). – С. 6–10.

Белоцерковцева, Л.Д. Патогенетический подход к выбору радикальных методов лечения осложненной эктопии шейки матки / Л.Д. Белоцерковцева, Л.В. Коваленко, И.Г. Конарева // Медицинская наука и образование Урала. – 2013. – Т. 14. – № 1 (73). – С. 93–96.

Бенисевич, В.И. Образование перекисей непредельных жирных кислот в оболочке эритроцитов при болезни Маркиафава-Микели / В.И.

Бенисевич, Л.И. Идельсон // Вопр. мед. химии. – 1973. – Т. 19, вып.

6. – С. 596-599.

Вакцинальная профилактика рака шейки матки, информационнометодическое письмо // Министерство здравоохранения Московской области, Московский областной НИИ акушерства и гинекологии. – Москва. – 2008.

Вакцинация против ВПЧ девочек, носителей сочетанной герпесвирусной инфекции / Н.В. Вознесенская, Л.И. Трубникова, Т.Ю. Корнилова и др. // В мире научных открытий. – 2014. – № 6 (54). – С.

133–147.

Вергейчик, Г.И. Генитальная папилломавирусная инфекция у ВИЧинфицированных женщин / Г.И. Вергейчик, В.Ф. Еремин // Репродуктивное здоровье Восточная Европа. – 2012. – № 3. – С. 88–94.

Внутриочаговая интерферонотерапия гигантской кондиломы БушкеЛевенштейна / М.А. Гуреева, Г.Э. Баграмова, А.В. Молочков, А.Д.

Гилядов // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология.

– 2013. – № 4. – С. 45–47.

Вопросы патогенеза и терапии заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией / А.Л. Унанян, И.С. Сидорова, Ю.М. и др. // Акушерство, гинекология и репродукция. – 2012. – Т. 6. – № 1. – С. 27–30.

Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания 18.

гидроперикисей липидов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лаб. дело. – 1983. – №3. – С.33-36.

Генферон. Клиническая эффективность интерферонотерапии в составе комплексного лечения хронического цистита / Т.С. Перепанова, А.Н. Шевелев, И.В. Сорока и др. // В сборнике: II Съезд урологов Республики Беларусь сборник работ II Съезда урологов Республики Беларусь. – Минск, 2013. – С. 269–278.

Гладько, В.В. Изменение уровня цитокинов у больных папилломавирусной инфекцией кожи после лечения криодеструкцией / В.В.

Гладько, В.В. Шафранов, И.В. Измайлова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2005. – № 2. – С. 56–59.

Гончарова, Я.А. Папилломавирусная инфекция и иммунитет / Я.А.

21.

Гончарова // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. – 2008. № 5. – С. 4–7.

Гончарова, Я.А. Состояние общего клеточного иммунитета у больных с активными проявлениями папилломавирусной инфекции кожи / Я.А. Гончарова, О.А. Проценко // Дерматологiя та венерологiя. – 2009. – № 2 (44). – С. 12–15.

Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в 23.

медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин. – Л.: Медицина, 1973. – 141 с.

Давыдов, М. Злокачественные новообразования в России и странах 24.

СНГ в 2003 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. – М. – 2005.

Дижевская, Е.В. Урогенитальные инфекции: современный взгляд / 25.

Е.В. Дижевская, Д.В. Блинов // Акушерство, гинекология и репродукция. – 2011. – № 4. С. 48–56.

Дифференцированный подход к терапии больных с хроническим эндометритом на этапе прегравидарной подготовки / Т.Ю. Пестрикова, И.В. Юрасов, Е.А. Юрасова, Т.Д. Ковалева // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2013. – Т. 13. – № 6. – С. 107–111.

Дмитриев, Г.А. Папилломавирусная инфекция / Г.А. Дмитриев, О.А.

27.

Биткина. – М.: Медицинская книга, 2006. – 80 с.

Доброхотова, Э.Ю. Особенности применения Генферона при проведении комплексного лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки / Э.Ю. Доброхотова, Т.Д. Чернышенко, Л.А. Дорофеева // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. – 2007.

– № 3. – С. 18–21.

Долгополова, И.А. Папилломавирусная инфекция – клиника, диагностика, лечение / И.А. Долгополова // Педиатрическая фармакология.

– 2007. – Т. № 4, № 1. – С. 56-59.

Долгушин, И. И. Нейтрофильные внеклеточные ловушки и методы 30.

оценки функционального статуса нейтрофилов / И. Долгушин – М., 2009. – 208 с.

Долгушин, И.И. Иммунобиологические и микробиологические аспекты действия низкоинтенсивного лазера на факторы местного иммунитета репродуктивного тракта женщин с хламидийной инфекцией / И.И. Долгушин, О.А. Гизингер, Л.Ф. Телешева // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. – 2006. – № 4. – С. 105–109.

Евстигнеева, Н.П. Особенности местного иммунитета у пациенток с 32.

папилломавирусной инфекцией / Н.П. Евстигнеева, Ю.Н. Кузнецова // Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2011. – № 2–1 (35). – С. 135–136.

Евстигнеева, Н.П. Содержание интерферонов альфа и гамма в секрете цервикального канала у пациенток с транзиторной и персистирующей папилломавирусной инфекцией / Н.П. Евстигнеева, Н.К. Левчик // Тезисы науч. Работ Х Всерос. конф. дерматовенерологов. – М.

– 2006. – С. 72.

Евстигнеева, Н.П. Экспрессия онкобелка Е7 у пациенток с урогенитальной папилломавирусной инфекцией / Н.П. Евстигнеева // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2006. – № 2. – С. 4–6.

Жук, С.И. Особенности клинического менеджмента у женщин с 35.

внутриутробным инфицированием плода на фоне патологии шейки матки / С.И. Жук, О.А. Таран // Медико-социальные проблемы семьи. – 2013. – Т. 18. – № 2. – С. 14–21.

Жуковская, И.Г. Состояние микробиоценоза влагалища, местного 36.

иммунитета у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий и возможности коррекции / И.Г. Жуковская, Е.А.

Сандакова // Мать и дитя в Кузбассе. – 2011. – № 4. – С. 17–21.

Зароченцева, Н.В. Папилломавирусная инфекция у девочекподростков Московской области / Н.В. Зароченцева, Ю.М. Белая // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2011. – № 5. – С. 19– 27.

Зима, А.П. Система фактора некроза опухоли-а и его рецепторов в 38.

иммунопатогенезе персистентных вирусных инфекций / А.П. Зима // Иммунология. – 2007. – № 6. – Т. 28. – С. 357–361.

Зотова, В.В. Цитокиновый и иммунный статус детей, больных герпесвирусной инфекцией в динамике лечения рекомбинантным липосомальным альфа-2b интерфероном / В.В. Зотова, Л.А. Бойко, О.Г.

Бортникова // Мед. иммунол. – 2005. – Т. 7, № 2–3. – С. 301.

40. Игнатьев, Д.В. Роль препарата Виферон® в терапии простого герпеса / Д.В. Игнатьев // Эффективная фармакотерапия. – 2012. – № 30. – С.

24–27.

Иммунокорригирующая терапия с применением препарата генферон 41.

в комплексном лечении ВПЧ-инфекции / О.В. Назар, Л.В. Кузнецова, Л.С. Осипова и др. // Здоровье женщины. – 2012. – № 7 (73). – С. 165.

Иммуномодулирующая терапия в аспекте комплексного подхода к 42.

лечению ветряной оспы у детей / Е.В. Михайлова, Л.В. Феклисова, Т.И. Антонова и др. // Инфекционные болезни. – 2013. – Т. 11. – № 4.

– С. 72–77.

Иммуномодулирующая терапия при папилломавирусной инфекции 43.

шейки матки / С.Л. Сергеева, А.И. Конопля, А.Л. Локтионов и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2006. – Т. 5. – № 6. – С. 85–88.

Иммуномодулирующая терапия при папилломавирусной инфекции 44.

шейки матки / С.Л. Сергеева, А.И. Конопля, А.Л. Локтионов и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2006. – Т. 5. – № 6. – С. 85–88.

45. Исамухамедова, М. Сочетанное применение виферона и полиоксидония у детей раннего возраста с внутриутробными инфекциями / М.

Исамухамедова, М.К. Шарипова // Цитокины и воспаление. – 2010. – Т. 9. – № 1. – С. 39–44.

Исследование количественных интегральных показателей физиологического состояния у больных генитальным герпесом / М.И. Лукашов, Т.В. Бабичева, М.В. Артеменко, В.Н. Снопков // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – 2010. – Т. 9. – № 1. – С. 214–218.

Камышников В.С. Техника лабораторных работ в медицинской практике / В.С. Камышников. – 3-е изд., перераб. и доп. – М. : МЕДпрессинформ, 2013. – 344 с.

Караулов, А.В. Оценка различных методов иммуномониторинга при 48.

приведении иммунокоррекции / А.В. Караулов, В.Ф. Ликов, И.В. Евсегнеева // Аллергол. иммунол. – 2005. – Т. 6, № 2. – С. 136.

Караулов, А.В. Профилактика и лечение заболеваний, вызываемых 49.

вирусом папилломы человека / А.В. Караулов, Д.В. Блинов // Вакцинация. – 2011. – № 1. – С. 37–42.

Касихина, Е.И. Папилломавирусная инфекция сегодня: клиническое 50.

разнообразие, лечение и профилактика / Е.И. Касихина // Лечащий врач. – 2011. – № 10. – С. 6.

Кизей, И.Н. Современные представления об этиопатогенезе папилломавирусной инфекции / И.Н. Кизей, Г.А. Наумчик, Н.Б. Середа // Тихоокеанский медицинский журнал. – 2010. – № 3. – С. 10–15.

Киппер, С.Н. Разработка и изучение фармакологических свойств новых нестероидных противовоспалительных титансодержащих препаратов транскутанного действия / с: Автореф. дис. … докт. мед.

наук. – Екатеринбург, 2000. – 245 с.

Киселев, В.И. Молекулярные механизмы развития дисплазии шейки 53.

матки: новые знания – новые возможности / В.И. Киселев, Е.Л.

Муйжнек // М. 2011. – 20 с.

Киселев, Ф.Л. Генетические и эпигенетические факторы прогрессии 54.

опухолей шейки матки / Ф.Л. Киселев // Вестник РАМН. – 2007. – № 11. – С. 25–32.

Клебанов, Г.И. Оценка антиокислительной активности плазмы крови 55.

сприменением желточных липопротеидов / Г.И. Клебанов, И.В. Бабенкова, Ю.О. Теселкин // Лаб. дело. – 1988. – №5. – С. 59–62.

Клиническая онкогинекология: пер. с англ. / под ред. Е.Г. Новиковой. – М.: Рид Элсивер, 2011. – Т. 1. – С. 22–73.

Комбинированное лечение остроконечных кондилом: современный 57.

взгляд с позиций доказательной медицины / А.А. Кубанова, Ю.С. Бутов, В.Е. Радзинский и др. // Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. – 2011. – № 1. – С. 25–31.

Копылова, И.А. Применение иммуномодулятора «Гепон» в послеоперационном периоде после извлечения дентального имплантата из нижнечелюстного канала / И.А. Копылова, А.В. Копылов // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 9-3. – С. 371-374.

Круглова, Л.С. Применение фореза комбинированного ферментативного препарата Лонгидаза ® в дерматологии / Л.С. Круглова // Пластическая хирургия и косметология. – 2012. – № 2. – С. 277-280.

Кубанов, А.А. Современные подходы к лечению папилломавирусной 60.

инфекции кожи и слизистых оболочек / А.А. Кубанов // Вестник дерматологии и венерологии. 2005. – № 4. – С. 8–11.

Кузнецова Ю.Н. Латентная папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин, обусловленная ВПЧ 16го и 18го типов.

Варианты течения, тактика ведения: автореф. дис. … канд. мед. наук.

– Екатеринбург, 2003. – 24 с.

Кунгуров, Н.В. Современные подходы к организации специализированной медицинской помощи больным урогенитальными вирусными инфекциями / Н.В. Кунгуров, Н.П. Евстигнеева, Н.В. Зильберберг и др. – Курган: изд. во «Зауралье», 2009. – 260 с.

Кунцевич, Л.Д. Продукция интерферонов в цервиковагинальном 63.

секрете больных остроконечными кондиломами / Л.Д. Кунцевич, В.Д. Комарова, Е.В. Шибаева // Тезисы докл. VII Всерос. форума «Дни иммунологии в С.-Петербурге». – С.-П. – 2003.

Кунцевич, Л.Д. Состояние локального цитокинового профиля у мужчин с манифестными проявлениями папилломавирусной инфекции // Л.Д. Кунцевич, Н.Н. Комов, Н.Ю. Воронова – Практическая медицина. – 2009. – № 5 (37). – С. 79–80.

Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. – М.: Высш. школа, 1980. – 65.

243 с.

Левончук, Е.А. Папилломавирусная инфекция: лечение и профилактика / Е.А. Левончук, Г.Г. Яхницкий // Медицинские новости. – 2012.

– № 12 (219). – С. 20–21.

Левончук, Е.А. Папилломавирусная инфекция: лечение и профилактика / Е.А. Левончук, Г.Г. Яхницкий // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. – 2013. – № 2 (2). – С. 49–53.

Летяева, О.И. Оппортунистические инфекции гениталий и папилломавирусная инфекция: новые возможности иммуномодулирующей терапии / О.И. Летяева, О.С. Абрамовских, О.А. Гизингер // Акушерство и гинекология. – 2011. – № 6. – С. 108–112.

Линаск, Л.И. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях 69.

шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин / Л.И. Линаск, Е.Е. Григорьева // Рус. мед. журн. – 2008. – № 16 (19).

Лукашов, М.И. Оценка клинической эффективности комплексных 70.

схем эпизодической терапии герпеса гениталий, включающих иммуномодуляторы Гепон или Иммуномакс / М.И. Лукашов // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». – 2012. – № 2. – С. 66-69.

Макаренко, Е.В. Комплексное определение активности супероксиддисмутазы иглутатионредуктазы вэритроцитах убольных хроническими заболеваниями печени / Е.В. Макаренко // Лаб. дело. – 1988. – № 11. – С. 48–50.

Мальцева, В.Н. Респираторный взрыв и особенности его регуляции в 72.

периферических нейтрофилах при росте опухоли in vivo: Автореф.

дис. …канд. биол. наук. – Пущино, 2007. – 138 с.

Манухин, И.Б. Показатели эндотоксинемии, антиэндотоксинового 73.

иммунитета и вирусной нагрузки у пациенток с вульварной интраэпителиальной неоплазией I степени, ассоциированной с вирусом папилломы человека / И.Б. Манухин, Т.П. Крапошина, С.Н. Григорян // Врач скорой помощи. – 2012. – № 2. – С. 051–055.

Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / 74.

В.В. Меньшиков. – М.: Медицина, 1987. – 365 с.

Метельская В.А. Скрининг-метод определения уровня метаболитов 75.

оксида азота в сыворотке крови человека / В.А. Метельская, Н.Г. Туманова // Клин. лаб. диагн. – 2005. – №6. – С. 15-18.

Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова и др. // Лаб. дело. – 1988. – № 1. – С. 16–19.

Некоторые иммунологические показатели при патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией / В.Б. Цхай, Д.Ю. Круглова, А.Г. Борисов, А.А. Савченко // Медицинская иммунология. – 2012. – Т. 14. – № 3. – С. 207–212.

Нестерова, И.В. Физиологическая роль нейтрофильных гранулоцитов в поддержании иммунного гомеостаза / И.В. Нестерова // Российский иммунологический журнал. – 2004. – Т. 9. Приложение 1. – С. 17.

Новиков, Д.К. Клиническая иммунопатология: руководство / Д.К.

79.

Новиков, П.Д. Новиков. – М.: Мед. лит. – 2009. – 464 с.

Носик, Н.Н. Цитокины при вирусных инфекциях / Н.Н. Носик // 80.

Вопр. вирусол. – 2000. – № 1. – С. 4–10.

Обоскалова, Т.А. Иммунокоррекция кавитированными ультразвуком 81.

растворами в комплексном лечении цервикальных интраэпителиальных неоплазий, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией / Т.А. Обоскалова, И.Н. Кононова, Е.С. Ворошилина // Уральский медицинский журнал. – 2013. – № 4 (109). – С. 46–51.

Олина, А.А. Местный иммунитет и локальная иммунотерапия эктопии шейки матки / А.А. Олина, В.М. Падруль // Журнал акушерства и женских болезней. – 2006. – Т. LV. – № 4. – С. 71–76.

Опыт применения препарата «Генферон®» у больных раком шейки 83.

матки на фоне сочетанной лучевой терапии / Н.В. Тюева, М.А. Добровольский, Л.П. Антонова, В.Т. Стоян // Український радiологiчний журнал. – 2010. – Т. 18. – № 2. – С. 218–220.

Орнер, И.Ю. Характеристика гуморального звена иммунитета и цитокинового профиля т-лимфоцитов в цервикальной слизи у женщин с тяжелой дисплазией и преинвазивным раком шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека / И.Ю. Орнер, И.Л. Батурина // Вестник Уральской медицинской академической науки. – 201 1. – № 2–1 (35). – С. 183–184.

Особенности иммунного статуса пациентов с генитальным герпесом 85.

в сочетании с папилломавирусной инфекцией / М.И. Лукашов, Т.В.

Бибичева, Т.П. Исаенко, Т.К. Тарасова // Курский научнопрактический вестник «Человек и его здоровье». – 2010. – № 1. – С.

81–85.

Особенности местного иммунитета у беременных с папилломавирусной инфекцией / Н.В. Зароченцева, О.Ф. Серова, З.В. Торшина и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2012. – Т. 12. № 4. – С. 8–12.

Особенности течения пубертатного периода у девочек-подростков с 87.

гипоменструальным синдромом в условиях Крайного Севера / Л.Д.

Белоцерковцева, Э.А. Симонян, Ю.И. Майер, Л.В. Коваленко // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2013. – Т. 92. – № 1. – С.

135–139.

Падруль, В.М. Комплексный анализ клинико-иммунологических 88.

особенностей при эктопии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией, как основа оптимизации терапии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Пермь, 2007. – 22 с.

Папилломавирусная инфекция / под ред. В.М. Говоруна. – М.: НПФ 89.

Литех, – 2009. – С. 43–45.

Папилломавирусная инфекция в предопухолевых и опухолевых образованиях гортани / О.В. Балукова, Л.Н. Щербак, Н.А. Савелов и др.

// Вестник Российской академии медицинских наук. – 2004. – № 12. – С. 36–39.

Папилломавирусная инфекция и прогрессия опухолей головы и шеи / 91.

В.А. Бычков, Л.Н. Уразова, Е.Г. Никитина и др. // Инфекция и иммунитет. – 2014. – Т. 4, № 2. – С.

Папилломавирусная инфекция и эктопия шейки матки / Н.Л. Овсянкина, Н.Ю. Мелехова, А.Н. Иванян, А.Л. Чернякова // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2011. – Т. 9.

– № 3. – С. 76–79.

Папилломавирусная инфекция у беременных / Н.В. Зароченцева, 93.

В.В. Малиновская и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2011. – Т. 11. – № 6. – С. 75–78.

Папилломавирусная инфекция у пациенток с эктопией шейки матки / 94.

Н.Ю. Мелехова, А.Н. Иванян, Н.Л. Овсянкина, А.Л. Чернякова // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия:

Естественные и технические науки. – 2012. – № 1. – С. 48–53.

Папилломавирусная инфекция шейки матки у девушек-подростков:

95.

ранняя диагностика, профилактика онкогенеза / Т.М. Соколова, Е.В.

Фоляк, К.Ю. Макаров, Т.М. Моисеенко // Медицина и образование в Сибири. – 2011. – № 4. – С. 14.

Папилломавирусная инфекция, клиника, диагностика, лечение / В.А.

96.

Молочков, В.И. Кисилев, И.В. Рудых и др. – М.: Изд-во РГМУ, 2004.

– 43 с.

Папилломавирусная инфекция, обусловленная вирусом папилломы 97.

человека 52-го и 58-го типов, и ее роль в развитии цервикальных интраэпителиальных неоплазий / Н.В. Бестаева, Н.М. Назарова, В.Н.

Прилепская и др. // Акушерство и гинекология. – 2013. – № 7. – С.

45–50.

Папилломавирусная инфекция. Клиника, диагностика, лечение: пособие для врачей / В.А. Молочков, В.И. Киселев, И.В. Рудых, С.Н.

Щербо. – М.: Издательский дом «Русский врач», 2004. – 44 с.

Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика (пособие для врачей) / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Н.И.

Кондриков и др. – М., 2007.

100. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Н.И. Кондриков, Г.Т. Сухих. – М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 32 с.

101. Папилломавирусная инфекция: новые взгляды на диагностику и лечение (обзор литературы) / Н.В. Бестаева, Н.М. Назарова, В.Н. Прилепская и др. // Гинекология. – 2013. – Т. 15. – № 3. – С. 4–7.

102. Папилломавирусная инфекция: распространенность, диагностика и лечение (обзор литературы) / Н.М. Назарова, В.Н. Прилепская, Л.А.

Суламанидзе и др. // Лечащий врач. – 2013. – № 11. – С. 15.

103. Папилломавирусная инфекция: Факторы риска цервикальной неопластической прогрессии / Е.В. Шипицына, К.А. Бабкина, Е.А. Оржесковская, А.М. Савичева // Журн. акушерства и жен. болезней. – 2004. – Т.53, вып.3. – С. 34–41.

104. Папилломавирусная инфекция: что нового? / Н.М. Подзолкова, С.И.

Роговская, И.Е. Фадеев, Ф.С. Ардус // Гинекология. – 2011. – № 5. – С. 39–45.

105. Петрунин, Д.Д. Врожденное звено иммунитета при урогенитальной патологии: особенности иммунопатогенеза и подходы к фармакологической коррекции / Д.Д. Петрунин // Эффективная фармакотерапия в урологии. – 2009. – № 2. – С. 30–37.

106. Пинегин, Б.В. Новые данные о клинических аспектах применения иммуномодулятора полиоксидония / Б.В. Пинегин, А.В. Некрасов, Р.М. Хаитов // 5-й Конгр. «Соврем. пробл. аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: Сб. тр., Т. 1. – 2002. – С. 127–133.

107. Питер, Л.С. Вакцины для профилактики рака шейки матки: пер. с англ. / под общ. ред. акад. РАМН Г.Т. Сухих, проф., В.Н. Прилепской. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – С. 49–58.

108. Половнева, Л.В. Иммунокоррекция клеточного и гуморального звена иммунитета у детей при папилломавирусной инфекции кожи, проживающих в регионах с различным уровнем геомагнитного поля / Л.В. Половнева, П.В. Калуцкий, Л.В. Силина // Врач-аспирант. – 2012. – Т. 55. – № 6. – С. 93–99.

109. Половнева, Л.В. Особенности клинического течения папилломавирусной инфекции кожи и фармакологическая иммунокоррекция клеточного и гуморального звена иммунитета препаратом интерферона у детей, проживающих в регионах с различным уровнем геомагнитного поля / Л.В. Половнева, П.В. Калуцкий, Л.В. Силина // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия:

Медицина. Фармация. – 2012. – Т. 20. – № 22–1. – С. 30–34.

110. Половнева, Л.В. Современные подходы к терапии папилломавирусной инфекции кожи в детском возрасте, в регионах с различным уровнем геомагнитного поля / Л.В. Половнева, П.В. Калуцкий, Л.В.

Силина // Врач-аспирант. – 2013. – Т. 61. – № 6.1. – С. 225–233.

111. Прилепская, В.Н. Папилломавирусная инфекция – от ранней диагностики к рациональной терапии / В.Н. Прилепская, Э.Р. Довлетханова // Акушерство и гинекология. – 2013. – № 2. – С. 101–107.

112. Прилепская, В.Н. Папилломавирусная инфекция гениталий / В.Н.

Прилепская // Акушерство, гинекология и репродукция. – 2008. – № 2. – С. 2.

113. Распространенность папилломавирусной инфекции высокого канцерогенного риска и ассоциированной с вирусом папилломы человека онкогинекологической патологии среди пациенток дерматовенерологического профиля / Д.А. Куевда, О.Б. Трофимова, Н.В. Большенко и др. // Инфекционные болезни. – 2009. – № 4. – С. 28–32.

114. Результаты кольпоскопического скрининга и опыт применения Изопринозина в лечении папилломавирусных поражений шейки матки / А.В. Забелев, О.К. Долматова, Е.Н. Сивоконева и др. // Фарматека. – 2005. – № 3. С. 72–75.

115. Репин, И.В. Опыт применения препаратов интерферона в лечении хронических урогенитальных инфекций у женщин / И.В. Репин, С.А.

Хлынова, Е.В. Черняева // Доктор.Ру. – 2014. – № S1 (5). – С. 33–41.

116. Роговская, С.И. Клинические аспекты плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени / С.И. Роговская, Л.А. Теребнева // Акушерство и гинекология. – 2013. – № 2. – С. 139–143.

117. Роговская, С.И. Оптимизация лечения хронических цервицитов с помощью изопринозина / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Акуш. и гинекол. – 2006. – Т. 8, № 1. – С. 47.

118. Роль иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении хронического простатита: результаты сравнительного плацебоконтролируемого исследования препарата Генферон® / В.А. Божедомов, С.П. Даренков, Е.А. Ефремов и др. // Эффективная фармакотерапия. – 2010. – № 34. – С. 20–24.

119. Романенко, Т.Г. Прегравидарная подготовка женщин из группы высокого инфекционного риска / Т.Г. Романенко, Т.Н. Игнатюк // Семейная медицина. – 2012. – № 6. – С. 069.

120. Савочкина, А.Ю. Иммунологические показатели в диагностике хронического цервицита и при сочетании его с эндометритом / А.Ю. Савочкина: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Челябинск, 2006. – 18 с.

121. Салафет, О.В. Возможности применения иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении урогенитальной инфекции у беременных / О.В. Салафет // Лечащий врач. – 2011. – № 3. – С. 93.

122. Семенов, Д.М. Папилломавирусная инфекция (клиникопатогенетические особенности, лечение, профилактика) / Д.М. Семенов, С.Н. Занько, Т.И. Дмитраченко. – СПб., 2008. – 374 с.

123. Серов, В.Н. Папилломавирусная инфекция гениталий: основные принципы лечения / В.Н. Серов, М.А. Твердикова, В.Л. Тютюнник // Русский медицинский журнал. – 2010. – Т. 18. – № 19. – С. 1170– 1173.

124. Сидорова, И.С. Принципы лечения воспалительных заболеваний внутренних половых органов / И.С. Сидорова, Н.А. Шешукова // Акуш. и гинекол. – 2007. – № 4. – С. 65–68.

125. Смирнова, Л.Е. Новые подходы к профилактике и лечению инфекционно-воспалительных осложнений после абортов с применением препарата Лонгидаза® / Л.Е. Смирнова // Фарматека. – 2012. – № 12 (245). – С. 53-56.

126. Сравнительная эффективность препаратов интерферона альфа-2b в составе комплексной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей в возрасте от 1 месяца до 7 лет / В.П. Дриневский, Т.И. Антонова, Ю.Н. Линькова, Н.Е. Горелышева // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2012. – Т. 91. – № 5. – С. 70–79.

127. Сравнительное действие ронколейкина и генферона на некоторые показатели иммунитета и гемостаза при развитии эндометрита после кесарева сечения / Л.И. Анохова, А.В. Патеюк, Т.Е. Белокриницкая, Э.Д. Загородняя // Медицина в Кузбассе. – 2013. – № 1. – С. 49–54.

128. Стенько, А.Г. «Лонгидаза 3000 МЕ» в комбинированной терапии рубцовых поражений кожи / А.Г. Стенько, Т.А. Коновалова // Вестник эстетической медицины. – 2012. – Т. 11, № 1. – С. 82-88.

129. Стругацкий, В.М. Лечение хронических воспалительных заболеваний органов малого таза: опыт применения аппаратнопрограммного комплекса «АндроГин» / В.М. Стругацкий, Е.С. Силантьева // Акуш.

и гинекол. – 2002. – № 6. – С. 51–53.

130. Урогенитальный трихомоноз: новые возможности топической иммуномодулирующей терапии / Г.И. Мавров, Г.М. Бондаренко, Л.В.

Иващенко и др. // Дерматологiя та венерологiя. – 2011. – № 3 (53). – С. 69–77.

131. Ушакова, И.Г. Сравнительная оценка эффективности иммунотерапии при папилломавирусной инфекции гениталий у женщин: Автореф.

дис. … канд. мед. наук. – Курск, 2009. – 36 с.

132. Факторы местного иммунитета при латентной форме генитальной папилломавирусной инфекции / М.А. Зотова, О.С. Абрамовских, Л.Ф. Телешева и др. // Известия высших учебных заведений. Уральский регион. – 2012. – № 1. – С. 140–146.

133. Фролов, С.А. Роль препаратов интерферона -2b в комбинированном лечении аногенитального кондиломатоза: пути оптимизации терапии / С.А. Фролов, Н.Е. Горелышева // Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. – 2012. – № 3–4. – С. 50–55.

134. Хараева, З.Ф. Факторы персистенции микроорганизмов, выделенных при гнойно-воспалительных осложнениях переломов челюстных костей / З.Ф. Хараева, М.Ш. Мустафаев, Ш.С. Кудаев // Фундаментальные исследования. – 2005. – № 5. – С. 78–79.

135. Чиссов, В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2008году / под ред. В.И. Чиссова и др. – М., 2009. – 192 с.

136. Чуруксаева, О.Н. Неоадъювантная химиотерапия при лечении местнораспространенного рака шейки матки / О.Н. Чуруксаева, Л.А Коломиец. // Сибирский онкологический журнал. – 2013. – № 2 (56). – С. 18–24.

137. Чуруксаева, О.Н. Онкотропная папилломавирусная инфекция и прогноз течения рака шейки матки / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец // Сибирский онкологический журнал. – 2013. – № 1 (55). – С. 82–87.

138. Чуруксаева, О.Н. Онкотропная папилломавирусная инфекция и прогноз течения рака шейки матки / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец // Сибирский онкологический журнал. – 2013. – № 1 (55). – С. 82–87.

139. Чуруксаева, О.Н. Онкотропная папилломавирусная инфекция и прогноз течения рака шейки матки / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец // Сибирский онкологический журнал. – 2013. – № 1 (55). – С. 82–87.

140. Швыдченко, И.Н. Цитокинсекретирующая функция нейтрофильных гранулоцитов / И.Н. Швыдченко // Иммунология. – 2005. – № 1. – С.

31–34.

141. Эпидемиология, молекулярная биология, патофизиология и принципы иммунотерапии ПВИ / О.А. Манынбаев, М.Ю. Елисеева, Дж. Доорбар, И.Б. Манухин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2009. – Т. 8, № 3. – С. 69–79.

142. Эффективность препарата Генферон в комплексной терапии беременных высокого инфекционного риска / И.О. Маринкин, А.Н. Трунов, А.В. Шаклеин и др. // АГ-инфо. – 2006. – № 2. – С. 2-8.

143. Эффективность применения интерфероновых препаратов в комплексном лечении детей с острыми респираторными заболеваниями / Л.В. Феклисова, Е.Е. Целипанова, А.В. Горелов и др. // Фарматека. – 2013. –№ 11 (264). – С. 70–74.

144. An analysis of the human papilloma virus vaccine debate on myspace blogs / J. Keelan, V. Pavri, R. Balakrishnan, K. Wilson // Vaccine. – 2010. – Т. 28. – № 6. – Р. 1535–1540.

145. Barnard, P. The human papillomavirus E7 protein is able to inhibit the antiviral and anti-growth functions of interferon- / P. Barnard, E. Payne, A.J. Mc Millan // Virology. – 2000. – 277. – P. 411–419.

146. Basics of tumor development and importance of human papilloma virus (hpv) for head and neck cancer / C. Wittekindt, S. Wagner, C.S. Mayer, J.P. Klumann // Laryngo- Rhino- Otologie. – 2012. – Т. 91. – № SUPPL.

1. – Р. S1–S26.

147. Batyrshina, S.V. Candidal and papillomavirus infection in women with inflammatory and dystrophic diseases of the vulva and vagina / S.V. Batyrshina, E.E. Galichanova, D.R. Akberova // Практическая медицина. – 2012. – № 9 (65). – С. 175–180.

148. Buchanan, J. Role of immune function in human papillomavirus infection / J. Buchanan, N.S. Nieland-Fisher // Journal Amer. Med. Assoc. – 2001.

– Vol. 286, No. 10. – P. 1173–1174.

149. Carcopino, X. Evaluation of type-specific HPV persistence and highrisk HPV viral load quantitation in HPV positive women under 30 with normal cervical cytology / X. Carcopino, N. Bolger, M. Henry et al. // J. Med. Virol. – 2011. – Vol. 83 (4). – P. 637–643.

150. Cell cycle regulators p105, p107, Rb2/p130, E2F4, p21CIP1/WAF1, cyclin A in predicting cervical intraepithelial neoplasia, high-risk human papillomavirus infections and their outcome in women screened in three new independent states of the former Soviet Union / R. Santopietro, I.

Shabalova, N. Petroviechev et al. // 2006. – Vol. 15. – № 7. – P. 1250.

151. Cloning of transforming genes of type 18 human papilloma virus / M.

Laasri, L.B. Gulko, V.P. Velko, F.L. Kiselev // Вопросы вирусологии. – 1998. – Т. 43. – № 6. – С. 261–265.

152. Condition of immune system of patients with chronic infections of the urogenital tract / А.М. Магомедова, Ю.В. Егорова, А.С. Нестеров и др.

// Естественные и технические науки. – 2012. – № 2. – С. 164–167.

153. Condylomata acuminata of external urethral meatus causing infravesical obstruction / M. Kilciler, S. Bedir, F. Erdemir et al. // Int. Urol. Nephrol.

J. – 2007. – № 1.

154. Dynamic behavioural interpretation of cervical intraepithelial neoplasia with molecular biomarkers / J.P. Baak, A.J. Kruse, S.J. Robboy et al. // J.

Сlin. Pathol. – 2006. – Vol. 59. – № 10. – P. 1017–1028.

155. Equine congenital papilloma: pathological findings and results of papillomavirus immunohistochemistry in five Cases / K.S. White, R.N. Fuji, B.A. Valentine, R.J. Bildfell // Veterinary Dermatology. – 2004. – Т. 15. – № 4. – Р. 240–244.

156. Gottsching, M. Multiple evolutionary mechanisms drive papillomavirus diversify cation / M. Gottsching, A. Stamatakis, I. Nindl // Mol. Biol.

Evolution. – 2007. – Vol. 24. – Р. 1242–1258.

157. Hanna, E. HPV vaccination with Gardasil: a breakthrough in women’s health / E. Hanna, G. Bachmann // Exp. Opin. Вiol. Ther. – 2006. – Vol.

6. – № 11. – P. 1223–1227.

158. Herbein, G. Tumor Necrosis Factor (TNF)-a and TNF receptor in viral pathogenesis / G. Herbein // J. Exp. Biol. Med. – 2000. – Vol. 223. – P.

241–257.

159. HPV type-distribution in women with and without cervical neoplastic diseases / G. Clifford, S. Franceschi, M. Diaz et al. // Vaccine. - 2006.

160. Hu, F.-L.Progress on role of human papilloma virus (hpv) in oropharyngeal cancer / F.L. Hu, Y.C. Yu // Fudan University Journal of Medical Sciences. – 2013. – Т. 40. – № 4. – Р. 482–485.

161. Human papilloma virus (hpv) and host cellular interactions / I.N. Mammas, G. Sourvinos, D.A. Spandidos, A. Giannoudis // Pathology and Oncology Research. – 2008. – Т. 14. – № 4. – Р. 345–354.

162. Human papilloma virus genome is rare in north american non-small cell lung carcinoma patients / N. Yanagawa, A. Wang, D. Kohler et al. // Lung Cancer. – 2013. – Т. 79. – № 3. – Р. 215–220.

163. Human papilloma virus in head and neck squamous cell cancer / Asvadi KermaniI I., Seifi S., Dolatkhah R. et al. // Iranian Journal of Cancer Prevention. – 2012. – Т. 5. – № 1. – Р. 21–26.

164. Human papilloma virus transformed caski cells constitutively express high levels of functional serpinb2 / L. Major, W.A. Schroder, J. Gardner et al. // Experimental Cell Research. – 2011. – Т. 317. – № 3. – Р. 338– 347.

165. Human papilloma virus type and recurrence rate after surgical clearance of anal condylomata acuminata / A. Dambrogio, S. Yerly, H. Bouzourene et al. // Sexually Transmitted Diseases. – 2009. – Т. 36. – № 9. – Р. 536– 540.

166. Human papilloma virus: etiology, pathogenesis and prevention / S. Juan Carlos Roa, G. Carmen Gloria Ili, M. Priscilla Brebi, M. Jaime Lpez // International Journal of Cancer Prevention. – 2010. – Т. 3. – № 4. – Р.

269–286.

167. Human papillomavirus is necessary cause of invasive cervical cancer worldwide / J.M.M. Walboomers, M.V. Jacobs, M.M. Manos et al. // Pathology. – 1999. – Vol. 189. – P. 12–19.

168. Immunological responses against human papilloma virus and human papilloma virus induced laryngeal cancer / S.I. Chitose, T. Sakazaki, T. Ono et al. // Journal of Laryngology and Otology. – 2010. – Т. 124. – № 6. – Р.

659–662.

169. Klein, F. Incidence of human papilloma virus in lung cancer / F. Klein, I.

Petersen, W.F. Kotb // Lung Cancer. – 2009. – Т. 65. – № 1. – Р. 13–18.

170. Komatsu, T. Tracheal papilloma with exceptionally longer interval of recurrence / T. Komatsu, Y. Takahashi // Asian Journal of Surgery. – 2007.

– Т. 30. – № 1. – Р. 88–90.

171. Kountouri, M.P. Human papilloma virus (hpv) in lung cancer: unanswered questions / M.P. Kountouri, I.N. Mammas, D.A. Spandidos // Lung Cancer. – 2010. – Т. 67. – № 1. – Р. 125.

172. Lee, J.Y. Single-molecule detection of surface-hybridized human papilloma virus DNA for quantitative clinical screening / J.Y. Lee, J. Li, E.S.

Yeung // Analytical Chemistry. – 2007. – Т. 79. – № 21. – Р. 8083–8089.

173. Lizano, M. HPV-related carcinogenesis: basic concepts, viral types and variants / M. Lizano // Arch. Med Res. – 2009. – Vol. 40. – № 6. – P.

428–434.

174. Mahdavi, A. Recent advances in human papillomavirus vaccines / A.

Mahdavi, B.J. Monk // Cur. Oncol. Reports. – 2006. – Vol. 8. – № 6. – P.

465–472.

175. Mah, E. Verrues planes profuses sur les plaques de dermatite atopique traites par tacrolimus pommade / E. Mah, S. Hadj-Rabia, Y. De Prost // Journes D ermatologiques de P aris, livre des resums. – 2005. – P. 121.

176. Management of benign inverted sinonasal papilloma avoiding external approaches / D. Holzmann, I. Hegyi, G.P. Rajan, M. Harder-Ruckstuhl // Journal of Laryngology and Otology. – 2007. – Т. 121. – № 6. – Р. 554.

177. McLemore, M.R. Gardasil: Introducing the new human papillomavirus vaccine / M.R. McLemore // Clin. J. Oncol. Nursing. – 2006. – Vol.10. – № 5. – P. 559–560.

178. Monk, B.J. Will widespread human papillomavirus prophylactic vaccination change sexual practices of adolescent and young adult women in America? / B.J. Monk, D.J. Wiley // J. Obstet. Gynecol. – 2006. – Vol.

108. – № 4. – P. 420–424.

179. Munoz, N. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective / N. Munoz // Int. J. Cancer. – 2004. – Vol. 111. – P. 278–285.

180. Muoz, N. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer / N. Muoz, F.X. Bosch, S. de Sanjose et al. // New Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 348. – Р. 518–527.

181. Occurrence of dysplasia and human papilloma virus typing in penile condylomas / D. Ertoy Baydar, I. Kulac, A. Ozagari, G. Guler Tezel // Urology. – 2013. – Т. 81. – № 1. – Р. 211.e9–211.e15.

182. Ota, K. Interferon-alpha-2b induces p21cip1/waf1 degradation and cell proliferation in HeLa cells / K. Ota, T. Matsumiya, H. Sakuraba et al. // Cell Cycle. – 2010. – Vol. 9, № 1. – P. 131–9.

183. Pardo-Govea T. Gamma interferon (IFN-gamma), tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) and interleukins 2, 4 and 6 (IL-2, IL-4, IL-6) in cervical-uterine cells of intraepithelial neoplasia: a preliminary report / T. Pardo-Govea, D. Callejas, J. Nъсez-Troconis et al. // Invest. Clin. – 2005. – Vol. 46, № 1. – P. 5–13.

184. Parkin, D.L. Global Cancer Statistics / D.L. Parkin // Cancer J. Clin. – 1999. – № 49 (1). – Р. 33–64.

185. Patterns of cervical coinfection with multiple human papilloma virus types in a screening population in Denmark / B. Goldman, M. Rebolj, E.

Lynge et al. // Vaccine. – 2013. – Т. 31. – № 12. – Р. 1604–1609.

186. Polyploidy in atypical grade ii choroid plexus papilloma of the posterior fossa / M.S. Brassesco, E.T. Valera, L.G. Tone et al. // Neuropathology. – 2009. – Т. 29. – № 3. – Р. 293–298.

187. Prevalence of oral human papilloma virus in healthy individuals in east azerbaijan province of Iran / S. Seifi, I. Asvadi Kerman, R. Dolatkhah Lynge et al. // Iranian Journal of Public Health. – 2013. – Т. 42. – № 1. – Р. 79–85.

188. Prophylactic and therapeutic vaccines against human papilloma virus / A.E. Albers, T.K. Hoffmann, J.P. Klussmann, A.M. Kaufmann // HNO. – 2010. – Т. 58. – № 8. – Р. 778–790.

189. Ramshankar, V.Human papilloma virus in head and neck cancers-role and relevance in clinical management / V. Ramshankar, A. Krishnamurthy // Indian Journal of Surgical Oncology. – 2013. – Т. 4. – № 1. – Р. 59–66.

190. Relationship between cigarette smoking and human papilloma virus types 16 and 18 dna load / L.F. Xi, J. Ho, L.A. Koutsky et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. – 2009. – Т. 18. – № 12. – Р. 3490– 3496.

191. Rischin, D. Oropharyngeal cancer, human papilloma virus, and clinical trials / D. Rischin // Journal of Clinical Oncology. – 2010. – Т. 28. – № 1.

– Р. 1–3.

192. Roden, R.B. Vaccination to prevent and treat cervical cancer / R.B. Roden, M. Ling, T.C. Wu // Hum. Pathol. – 2004. – Vol. 35. – P. 971–982.

193. Sauder, D.N. Mechanism of action and emerging role of immune response modifier therapy in dermatologic conditions / D.N. Sauder // J. C utan. M.

ed. Surg. – 2005. – Vol. 23, N 2. – P. 32–37.

194. Specific antibody levels at the cervix during the menstrual cycle of women vaccinated with human papillomavirus 16 virus-like particles / D.

Nardelli-Haefliger, D. Wirthner, J.T. Schiller et al. // J. Natl. Cancer. Inst.

– 2003. – Vol. 95. – P. 1128–1137.

195. Speck, M.N. Vaccines for the Prevention of Human Papillomavirus Infections / M.N. Speck, S.K. Tyring // Skin therapy letter. – 2006. – Vol. 11. – № 6. – P. 1–3.

196. Squamous Vulvar Intraepithelial Neoplasia: 2004 Modified Terminology, ISSVD Vulvar Oncology Subcommittee / M. Sideri, R.W. Jones, E.J.

Wilkinson et al. // J. Reprod. Med. – 2005. – Vol. 50 (11). – P. 807–810.

197. Stanley, М. Immune responses to human papillomavirus / М. Stanley // Vaccine. – 2006. – Vol. 24, N 1. – P. 16–22.

198. Stanley, М. Immune responses to human papillomavirus / М. Stanley // Vaccine. – 2006. – Vol. 24, Suppl. 1. – P. 16–22.

199. Synchronous choroid plexus papilloma of the fourth ventricle and ependymoma of the filum terminale: case report / R.J. Bollo, U. Samadani, D.

Zagzag // Neurosurgery. – 2010. – Т. 67. – № 5. – Р. E1454–E1459.

200. The role of human papilloma virus (hpv) genotyping in recurrent respiratory papillomatosis in rasoul akram hospital / F. Izadi, R. Hamkar, H.

Ghanbari et al. // Medical Journal of the Islamic Republic of Iran. – 2012.

– Т. 26. – № 2. – Р. 90–93.

201. Vinodbhai, P.N. Evolutionary perspective of human papilloma virus infection in humans / P.N. Vinodbhai // Journal of Antivirals and Antiretrovirals. – 2013. – Т. 5. – № 4. – Р. 92–100.

202. Von Krong, G. Management of anogenital warts (condylomata acuminata) / G. Von Krong // Eur. Dermatol. – 2001. – Vol. 11 (6). – P. 598–603.

203. Waller, J. Mothers’ attitudes towards preventing cervical cancer through human papillomavirus vaccination: a qualitative study / J. Waller, L.A.

Marlow, J. Wardley // Cancer epidemiology, biomarkers and prevention. – 2006. – Vol. 15. – № 7. – P. 1257–1261.

204. Worldwide human papillomavirus etiology of cervical adenocarcinoma and its cofactors: implications for screening and prevention / N. Munoz, X. Castellsague, M. et al. // Journal of the National Cancer Institute. – 2006. – Т. 98. – № 5. – Р. 303.

205. Yang, D. The role of mammalian antimicrobial peptides and proteins in awakening of innate host defenses and adaptive immunity / D. Yang, О.

Chertov, J.J. Oppenheim // Cell. Mol. Life Sci. – 2001. – V. 58, N 7. – P.

978–989.

206. Yim, E.K. The role of HPV E6 and E7 oncoproteins in HPV-associated cervical carcinogenesis / E.K. Yim, J.S. Park / Cancer Res Treat. – 2005.

– Vol. 37(6). – Р. 319–324.

207. Zari, N. Label-free DNA biosensor for electrochemical detection of short dna sequences related to human papilloma virus / N. Zari, A. Amine, M.M. Ennaji // Analytical Letters. – 2009. – Т. 42. – № 3. – Р. 519–535.

208. Zhang, X. Gene expression in mature neutrophils: early responses to inflammatory stimuli / X. Zhang // J. Leukoc. Biol. – 2004. – Vol. 75. – № 2. – P. 358–372.

209. zur Hausen, H. Papillomaviruses in the causation of human cancers – a brief historical account / H. zur Hausen // Virology. – 2009. – Vol. 384,

Похожие работы:

«2 Разработчики программы: И.А.Байкова, заведующий кафедрой психотерапии и медицинской психологии государственного учреждения образования "Белорусская медицинская академия последипломного образования" кандидат медицинских наук, доцент; Е.И.Терещук, доцент кафедры психотерапии и медицинской п...»

«mini-doctor.com Инструкция Энап HL таблетки по 10 мг/12,5 мг №90 (10х9) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Энап HL таблетки по 10 мг/12,5 мг №90 (10х9) Действующее вещество: Эналаприл и диуретики Лекарственная форма: Таблетки...»

«УДК 14.29.05+376.02 А.М.Гайфутдинова ОСНОВНЫЕ ТЕНДЕНЦИИ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ И ПРЕОДОЛЕНИЮ ДЕВИАНТНОГО ПОВЕДЕНИЯ ПОДРОСТКОВ В статье рассматривается девиантное поведение как психолог...»

«Бюллетень Почвенного института им. В.В. Докучаева. 2015. Вып. 79. УДК 631.4 КЛАССИФИКАЦИЯ ПОЧВ И ПОЧВОПОДОБНЫХ ОБРАЗОВАНИЙ ФУТБОЛЬНЫХ ПОЛЕЙ © 2015 г. И. В. Замотаев1, В....»

«Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Ярославская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации А.Г.Диунов, Г.П. Жариков, С.В.Тихомирова МЕДИЦИНСКАЯ ПАРАЗ...»

«Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образования "Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова" Министерства здравоохране...»

«Аккредитация специалистов Паспорт экзаменационной станции (типовой) Базовый реанимационный комплекс Специальность: Фармация, Стоматология, Лечебное дело, Педиатрия, Медико-профилактическое дело. Объективный структуриро...»

«КОЛОМАЦКАЯ ПОЛИНА БОРИСОВНА КОНФОКАЛЬНАЯ ЛАЗЕРНАЯ ЭНДОМИКРОСКОПИЯ В ДИАГНОСТИКЕ ПИЩЕВОДА БАРРЕТТА 14.01.12 онкология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2014 Работа выполнена в ФГБУ "Российский научный цен...»

«АССОЦИАЦИЯ "КВАНТОВАЯ МЕДИЦИНА" НАУЧНО-ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "ИНСТИТУТ КВАНТОВОЙ МЕДИЦИНЫ" ПРИМЕНЕНИЕ КВАНТОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ УСТАНОВОК РИКТА-05 В СПОРТИВНОЙ МЕДИЦИНЕ И КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МОСКВА Квантовая медицина в спорте высоких достижений и в комплексном лечении тяжлых больных. Методическое...»

«МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС по дисциплине Клиническая биохимия (индекс и наименование д...»

«Министерство здравоохранения Республики Беларусь УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ "ГРОДНЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" 2-я кафедра внутренних болезней НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ Сборник материалов IРеспубликанской научно-практическо...»

«Бюллетень медицинских Интернет-конференций (ISSN 2224-6150) 2015. Том 5. № 5 365 ID: 2015-05-376-A-5077 Клинический случай Стасова Ю.В., Терещенко В.А. Ахондрогенез II типа (синдром Лангера-Салдино): клиническ...»

«Желтухи (гипербилирубинемии) новорожденных Лекция для студентов 5 курса Медицинского факультета РУДН Доцент Петрук Н.И. Желтуха визуальное проявление гипербилирубинемии, которое отмечается у доношенных при уровне билирубина 68 мкмоль/л, у недоношенных более 120 мкмоль/л. Желтуха наблюдается у 65 – 70% новорожденных на первой неделе жизни, прим...»

«ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ЧЕЛЯБИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ СВЕТЯ ДРУГИМ, СГОРАЮ САМ Сборник научных работ международной научно-практической конференции студентов...»

«Федеральное агентство по образованию Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования ПЕТРОЗАВОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ФАРМАКОЛОГИЯ Лекарственные средства, регулирующие функции исполнительных органов Тестовые задания и задачи для самостоятельной работы студентов III и IV курсов медицинского факу...»

«Олег Шакиров КОНТРОЛЬ НАД ОБЫЧНЫМИ ВООРУЖЕНИЯМИ В ЕВРОПЕ: КУДА ИДЕМ?1 В наш век отчаянных сомнений, В наш век, неверием больной. Федор Иванович Тютчев Понятие контроля над обычными вооружениями в Европе (КОВЕ) являет...»

«Переводы Артур Клейнман Понятия и модель для сравнения медицинских систем как культурных систем Введение П орученное мне задание заключалось в том, чтобы проанализировать теории и понятия, которые можно использовать для сравнения медицинских систем в качестве культурных систем. Обзор релевантной литературы по ...»

«Модуль: Инфекционный контроль Благодарность Авторы выражают благодарность Министерствам здравоохранения и Национальным Центрам Фтизиатрии стран Центральной Азии, администрации и работникам медицинского обслуживания, областным и городским центрам борьбы с т...»

«Министерство здравоохранения Российской Федерации государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ "УТВЕРЖДАЮ" 1 Проректор по образовательной деятельности,...»

«Груздева Ольга Викторовна ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА: КЛИНИКО-ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ, ПОДХОДЫ К ОПТИМИЗАЦИИ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ 14.03.03 патологическая физиология 14.01.05 – кардиология Автореферат диссертации на...»

«КАРТОФЕЛЕВОД www.kartofel.org Общероссийская газета N 1 март апрель 2005 Выходит 6 раз в год В номере: Как выявить больные Справка: Фунгициды для Как выявить больные клубни? протравливания клубней клубни? Подготовка участка О чем писали 100 лет назад Подготовка участка и семенных клубней и се...»

«НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2015. № 10 (207). Выпуск 30 35 УДК 615.825 ВЛИЯНИЕ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗОК НА ПОДБОР ДОЗ ВАРФАРИНА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ МЕДИЦИНСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ INFLUENCE OF PHYSICAL EXERCISES ON THE SELECTION OF DOSES OF WARFARIN IN MEDICAL REHABILITATION С.А...»

«ИССЛЕДОВАНИЯ Международная евгеника и российское медицинское сообщество, 1900–1917 Н.Л. КРЕМЕНЦОВ Университет Торонто, Торонто, Канада; n.krementsov@utoronto.ca Статья посвящена проникновению евгеники в российский медицинский дискурс, происходившему одновременно с формированием евгенического движения в Западной Европе и Северной Амери...»









 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.