WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

Pages:   || 2 |

«КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА НЕКОТОРЫХ ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА ...»

-- [ Страница 1 ] --

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования

«Рязанский государственный медицинский университет имени академика

И.П. Павлова»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

Солодун Мария Валерьевна

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА

НЕКОТОРЫХ ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ

ИНФАРКТ МИОКАРДА

14.01.04 – внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Сергей Степанович Якушин Рязань – 2016 ОГЛАВЛЕНИЕ ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ………………………………………….4 ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………………..6 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ …………………………………………………..13

1.1. Прогноз после перенесенного инфаркта миокарда: значимость проблемы в практике врача терапевта…………………………………………………………..13

1.2. Персонализированная медицина: современное стояние вопроса и ее роль в оптимизации фармакотерапии……………………………………………..……...17

1.3. Прогностическое значение полиморфизма некоторых генов при инфаркте миокарда……………………………………………………………………...……..21 1.3.1. Полиморфизм генов SLCO1B1 и LIPC: вклад в эффективность статинотерапии…………………………………………………………………..21 1.3.2. Прогностическая значимость полиморфизма гена CYP2C19 для терапии клопидогрелем……………………………………………………...….26 1.3.3. Полиморфизм гена АСЕ: вклад в процесс ремоделирования миокарда и эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента……..30 1.3.4. Влияние полиморфизмов Ser49Gly и Arg389Gly гена ADRB1 на процесс ремоделирования миокарда и эффективность терапии бетаадреноблокаторами…………………………………………………………...…36 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………………...42

2.1. Материалы исследования……………………………………………………..42

2.2. Дизайн и методы исследования………………………………………………46

2.3. Статистическая обработка материала……………………………………......49

ГЛАВА 3. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ SLCO1B1 И LIPC И ЭФФЕКТИВНОСТЬ

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АТОРВАСТАТИНА………………..51

3.1. Полиморфизм SLCO1B1*5 и гиполипидемическая эффективность аторвастатина……………………………………………………………………….51

3.2. Полиморфизм LIPC (C514T) и гиполипидемическая эффективность аторвастатина…………………………………………………………………….....53

ГЛАВА 4. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ACE И ADRB1 И РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ

МИОКАРДА ………………………………………………………………………….55

4.1. Влияние полиморфизма (D/I) гена ACE на процесс ремоделирование миокарда…………………………………………………………………………….55

4.2. Влияние полиморфизма (Arg389Gly) гена ADRB1 на процесс ремоделирование миокарда………………………………………………………..56

4.3. Влияние полиморфизма (Ser49Gly) гена ADRB1 на процесс ремоделирование миокарда…………………………………………………...…...58 ГЛАВА 5. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ И 12-МЕСЯЧНЫЙ ПРОГНОЗ ИМпST….60

5.1. Структура клинических исходов и анализ однолетней выживаемости пациентов, перенесших ИМпST…………………………………………………...60

5.2. Анализ частотного спектра полиморфизма генов ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) у пациентов с ИМпST……………………………...63

5.3. Исследование ассоциации полиморфизма генов ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) с неблагоприятными исходами ИМпST…………..66

ГЛАВА 6. НЕЗАВИСИМЫЕ ПРЕДИКТОРЫ (ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И

НЕГЕНЕТИЧЕСКИЕ) 12-МЕСЯЧНОГО ПРОГНОЗА ИМпST………………..…72

6.1. Негенетические факторы риска неблагоприятного исхода ИМпST……….72

6.2. Независимые предикторы 12-месячного прогноза ИМпST………………..78 ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ…………………….89 ВЫВОДЫ……………………………………………………………………….……..99 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………….101 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………...……………102

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД – артериальное давление АПФ – ангиотензинпревращающий фермент АР – аортальная регургитация БАБ – бета-адреноблокаторы ГБ – гипертоническая болезнь ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка ДИ – доверительный интервал ИБС – ишемическая болезнь сердца ИМ – инфаркт миокарда ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка ИМпST – инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST ИМТ – индекс массы тела КДО – конечный диастолический объем левого желудочка КДР – конечный диастолический размер левого желудочка КСО – конечный систолический объем левого желудочка КСР – конечный систолический размер левого желудочка ЛЖ – левый желудочек ЛП – левое предсердие ЛПВП – липопротеиды высокой плотности ЛПНП – липопротеиды низкой плотности МАСЕ – комбинированная конечная точка, включающая в себя острые коронарные события ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка МР – митральная регургитация ОКС – острый коронарный синдром ОР – относительный риск ОХС – общий холестерин ПКА – правая коронарная артерия ПМЖА – передняя межжелудочковая артерия ППТ – площадь поверхности тела ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ТГ – триглицериды ТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка ТЛТ – тромболитическая терапия ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки ТР – трикуспидальная регургитация ФВ – фракция выброса ФК – функциональный класс ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ – электрокардиография ЭХО-КГ – эхокардиография ACE – ген ангиотензинпревращающего фермента ADRB1 – ген бета-1-адренорецептора CYP2C19 – цитохром Р450 2C19 LIPC – ген печеночной липазы SLCO1B1 – ген, кодирующий белок-переносчик органических анионов ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы В настоящее время Всемирная Организация Здравоохранения выделяет патологию сердечно-сосудистой системы как абсолютного лидера в структуре заболеваемости и смертности населения [16]. Наибольший процент летальных исходов во многих странах мира приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС) в целом и инфаркт миокарда (ИМ) в частности [164, 177]. Данные официальной статистики последних лет свидетельствуют о том, что ситуация в нашей стране не является исключением [2, 53]. Так, по данным Министерства Здравоохранения Российской Федерации, в 2014 году смертность от болезней системы кровообращения составила 49,9% [27]. Особое внимание обращает на себя распространенность ИМ [40].

Болезни системы кровообращения наносят значительный экономический урон государству. Европейский Союз ежегодно тратит на пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями (ССЗ) 192 миллиардов евро, причем 43% этих расходов связаны с потерей обществом трудоспособных граждан и оказанием услуг социальной помощи данной когорте лиц [69]. В России затраты на ведение пациентов с острыми формами ИБС увеличиваются в среднем на четверть по сравнению с предыдущим годом. На обеспечение экономических потребностей, связанных с острым коронарным синдромом (ОКС), в 2008-2009 гг. суммарно было потрачено более 70 миллиардов рублей в год, что составляет 0,2% внутреннего валового продукта страны [74].

Важнейшей стратегической задачей в ведении пациентов с ИМ является определение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий как в раннем, так и в отдаленном периоде заболевания. Прогнозирование риска позволяет дифференцированно подойти к выбору методов неотложной помощи и к дальнейшему лечению и реабилитации таких пациентов.

Одной из возможных причин неблагоприятного прогноза является генетически детерминированная лекарственная устойчивость. Полиморфизм некоторых генов не только обусловливает предрасположенность к возникновению ССЗ, но и в значительной степени влияет на выраженность терапевтического эффекта многих лекарственных средств [199].

Наиболее перспективным в плане оценки прогностической значимости представляется изучение полиморфизма генов, кодирующих различные элементыучастники процессов фармакокинетики и фармакодинамической эффективности групп лекарственных веществ, применяемых для лечения ИМ. В настоящее время известно много полиморфизмов, ассоциированных с вариабельностью ответа на антиагреганты, статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, бета-адреноблокаторы. Однако, вопрос об их прогностической роли при ИМ не является до конца решенным. В настоящее время фармакогенетическое тестирование не носит статус обязательного обследования и не включено в современные рекомендации по ведению пациентов с ИМ. В связи с этим представляется актуальным изучение влияния полиморфизма некоторых генов, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, на прогноз после перенесенного ИМ для персонализированного подхода к ведению таких пациентов.

Цель исследования Оценить прогностическое значение полиморфизма некоторых геновкандидатов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, для оптимизации лечебных подходов к данному заболеванию.

Задачи исследования Оценить влияние полиморфизма генов SLCO1B1 (Val174Ala), LIPC 1.

(C514T) на эффективность гиполипидемического действия аторвастатина у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

Проанализировать влияние полиморфизма генов ACE(D/I), ADRB1 2.

(Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) на процесс ремоделирования миокарда у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

Оценить влияние полиморфизма генов 3. ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) на 12-месячный прогноз после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Сопоставить генетические особенности пациентов с известными 4.

негенетическими факторами неблагоприятного прогноза после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, для выявления наиболее значимых.

Научная новизна Впервые проведена комплексная оценка течения долгосрочного постинфарктного периода с учетом вклада полиморфных генов, подобранных под каждую из групп лекарственных препаратов, применяемых для улучшения прогноза после перенесенного инфаркта миокарда. Впервые определено прогностическое значение полиморфизма генов ACE(D/I), LIPC (C514T), SLCO1B1*5, CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly), способных оказать влияние на выраженность терапевтического эффекта лекарственных препаратов, у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Установлено независимое благоприятное прогностическое значение генотипа II полиморфного гена АСЕ (I/D), ассоциированное с более стабильным течением 12-месячного постинфарктного периода, что выражается в снижении частоты возникновения смерти от сердечно-сосудистых причин, повторного нефатального инфаркта миокарда, незапланированной реваскуляризации коронарного русла, госпитализации по поводу прогрессирующей стенокардии.

Выявлена связь носительства генотипов *1*2 и *1*3 полиморфного гена CYP2C19 с увеличением риска развития повторного нефатального инфаркта миокарда, а носительства аллеля Ser полиморфного гена ADRB1 Ser49Gly – с большей частотой возникновения комбинированной конечной точки МАСЕ (смерть от сердечно-сосудистых причин, повторный нефатальный инфаркт миокарда, незапланированная реваскуляризация коронарного русла, госпитализация по поводу прогрессирующей стенокардии) в течение 1 года после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Установлено, что полиморфизм генов SLCO1B1 (Val174Ala), LIPC (C514T) и ADRB1 (Arg389Gly) не оказывают влияния на 12-месячный прогноз после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Впервые показана зависимость гиполипидемической эффективности аторвастатина у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST от полиморфизма генов SLCO1B1*5 и LIPC (C514T).

Продемонстрировано отсутствие вклада полиморфных генов ACE(D/I), ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) в выраженность процесса постинфарктного ремоделирования миокарда.

Теоретическая значимость работы Полученные результаты расширяют представление о вкладе генетических факторов в течение и исход инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, открывают новые горизонты возможностей оптимизации фармакотерапии данного заболевания с учетом индивидуальных характеристик пациента.

В совокупности с другими фармакогенетическими работами, наши данные могут послужить базой для проведения дальнейших крупномасштабных исследований по разработке тактики ведения пациентов с инфарктом миокарда, базирующейся на принципах персонализированной медицины. Это позволит в значительной степени улучшить отдаленный прогноз путем выбора лекарственных средств, обеспечивающих прицельную коррекцию патогенетических процессов при инфаркте миокарда с учетом генотипических особенностей пациента.

Практическая значимость работы Получено научное обоснование важности учета не только клиникоанамнестических параметров, данных лабораторных и инструментальных методов исследования, но генетических факторов при стратификации риска у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Подчеркнуты значимость реперфузионной терапии на госпитальном этапе и необходимость более пристального внимания к пациентам с фракцией выброса левого желудочка менее 44%.

Выявление связи полиморфных вариантов генов АСЕ (I/D), ADRB1 (Ser49Gly), CYP2C19*2, CYP2C19*3 с вероятностью развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий позволит применять анализ данных полиморфизмов в качестве критерия прогнозирования течения и годового исхода инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Продемонстрированная результатами исследования важность знаний о генетическом риске при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, бетаадреноблокаторов, клопидогрела, раскрывает перспективы оптимизации фармакотерапии инфаркта миокарда путем персонализированного подхода к назначению указанных групп лекарственных средств.

Выявленные различия в динамике снижения атерогенных липидов крови на фоне приема аторвастатина у носителей разных полиморфных вариантов генов SLCO1B1*5 и LIPC (C514T) позволяют обосновать необходимость проведения генетического анализа с определением данных полиморфизмов при отсутствии ожидаемого результата от гиполипидемического лечения аторвастатином. В нашем исследовании выборка была сформирована из пациентов с инфарктом миокарда, однако, представляется целесообразным перенесение полученных данных о зависимости гиполипидемического действия статинов от полиморфизма генов SLCO1B1*5 и LIPC (C514T) на популяцию в целом.

Степень достоверности результатов Достоверность результатов исследования базируется на глубоком анализе научной литературы по заявленной тематике, достаточным объемом фактического материала и статистической обработкой полученных результатов с использованием стандартных компьютерных программ и методов современной медицинской статистики. Достоверность первичных материалов подтверждена их экспертной оценкой.

Положения, выносимые на защиту Эффективность гиполипидемического действия аторвастатина зависит 1.

от полиморфных вариантов генов SLCO1B1*5 и LIPC (C514T). Генотип СС полиморфного маркера SLCO1B1*5 и генотип ТТ полиморфного гена LIPC (C514T) сопряжены с меньшим гиполипидемическим ответом на терапию аторвастатином.

Полиморфизм генов 2. ACE(D/I), ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) не влияет на процесс постинфарктного ремоделирования миокарда.

Носительство аллелей со сниженной функциональной активностью 3.

полиморфного гена CYP2C19 в гетерозиготном состоянии (*1*2 и *1*3) ассоциировано с большей частотой возникновения нефатального инфаркта миокарда в течение 12 месяцев от ИМпST.

Носительство аллеля Ser полиморфного гена ADRB1 Ser49Gly 4.

ассоциировано с большей вероятностью свершения острых сердечно-сосудистых катастроф в течение 12 месяцев от ИМпST; аллель Gly и генотип GlyGly связаны с благоприятным течением однолетнего постинфарктного периода.

Генотип II полиморфного гена АСЕ (I/D) – независимый предиктор 5.

благоприятного 12-месячного течения постинфарктного периода.

Внедрение результатов в практику Практические рекомендации внедрены в работу ГБУ РО «Областной клинический кардиологический диспансер», а также в учебный процесс кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России.

Апробация работы Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на VII Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке»

(Казань, 2015), XXII Международной научной конференции «Ломоносов-2015»

(Москва, 2015), Х национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2015), Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы современной медицины: взгляд молодого специалиста» (Рязань, 2015), Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения академика Н.П. Кравкова «Достижения современной фармакологической науки» (Рязань, 2015).

Апробация работы проведена на межкафедральном совещании кафедр госпитальной терапии, фтизиопульмонологии с курсом лучевой диагностики, пропедевтики внутренних болезней, терапии ФДПО с курсом семейной медицины ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России 10 февраля 2016 года.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего в себя 227 источников, из них 95 отечественных и 132 зарубежных.

Работа проиллюстрирована 11 рисунками, 21 таблицей, 2 клиническими примерами.

Публикации По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 в журналах, включенных в перечень российских рецензируемых журналов, утвержденный Высшей аттестационной комиссией.

Личный вклад автора Личный вклад автора состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационной работы, в планировании научного исследования, наборе клинического материала, самостоятельном углубленном изучении научной литературы, систематизации полученных данных, их статистической обработке с описанием и концептуальном осмыслении полученных результатов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Прогноз после перенесенного инфаркта миокарда: значимость 1.

1.

проблемы в практике врача терапевта ИМ, согласно третьему универсальному определению инфаркта миокарда, представляет собой процесс гибели клеток сердечной мышцы вследствие длительной ишемии [80]. Летальность от ИМ – одна из наиболее острых проблем современной кардиологии. Федеральной службой государственной статистики в 2012 году зафиксирована смерть 563,0 тысяч человек от ИМ, что составляет чуть больше половины от общего количества летальных исходов ИБС [25].

Немаловажно отметить, что значительная часть населения Российской Федерации, особенно мужчин, умирает в трудоспособном возрасте и этот показатель более высокой, чем в некоторых развитых странах [143]. Популяция выживших пациентов характеризуется высоким процентом инвалидизации и ограничением социальной активности, что дает основания для возведения ИМ в ранг современных медико-социальных проблем общества.

В настоящее время хорошо изучены факторы риска развития ИМ и многое делается для профилактики его возникновения, благодаря чему в Российской Федерации наметилась положительная тенденция к снижению заболеваемости острым ИМ. Однако, неутешительным является факт о росте заболеваемости повторным ИМ с 21,5 случаев на 100 тыс. населения в 2002 г. до 24,7 случаев на 100 тыс. населения в 2012 [9]. Это указывает на необходимость более детального изучения неблагоприятных прогностических факторов и совершенствования системы лечения и вторичной профилактики ИМ.

В связи с этим большое внимание уделяется поиску факторов, оказывающих неблагоприятное влияние на прогноз после перенесенного ИМ.

Накопившиеся в мировой науке сведения по этому вопросу делают очевидным то, что оптимальная оценка риска неблагоприятного исхода может быть основана только на учете комплекса данных. В Российской Федерации насчитывается 9 регистров ОКС или ИМ. Из них прогноз оценивался лишь в немногих, а факторы неблагоприятного исхода только в одном – Люберецком исследовании смертности больных, перенесших ИМ [70], что еще раз подчеркивает важность изучения данной проблемы для нашей страны.

В настоящее время создан ряд математических инструментов рискометрии, основанных на результатах крупных исследований. К наиболее известным шкалам относятся: GRACE, TIMI, PAMI, CADILLAC, РЕКОРД [94, 142, 195, 204, 205, 206, 224].

Учет предикторов неблагоприятного исхода и создание на их основе прогностических шкал позволило выработать стратегии выбора тактики ведения пациентов в острую фазу ИМ с использованием современных способов лечения, оказывающих положительное влияние на течение постинфарктного периода.

Использование тромболитической терапии (ТЛТ) и чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) позволило в значительной степени сократить госпитальную летальность и улучшить отдаленный прогноз [71, 185, 209, 120, 213]. Данные методики прочно вошли в современную клиническую практику и с успехом применяются на догоспитальном этапе и при нахождении пациента в стационаре.

Суммарно факторы неблагоприятного прогноза, которые учитывают шкалы, можно представить следующим перечнем: возраст, масса тела больного, тяжесть течения острого периода, состояние гемодинамики, анамнестические сведения о предшествующих ССЗ, сопутствующая патология, нарушение функции почек, локализация ИМ, лабораторные (показатели общего и биохимического анализа крови), инструментальные (ЭКГ-признаки, результаты ультразвукового исследования сердца) данные, обширность атеросклеротического поражения коронарного русла, время от начала заболевания до оказания медицинской помощи, применение реваскуляризирующих методов лечения во время госпитализации.

Как видно, среди выявленных факторов, нет указаний на генетические, в то время, как хорошо известна значимость наследственной предрасположенности в развитии ССЗ в целом и ИМ в частности [95].

Кроме этого, большинство этих шкал призвано оценивать только краткосрочный прогноз и, главным образом, направлено на оценку риска возникновения смерти, не учитывая другие сердечно-сосудистые события.

Примечательно то, что большой процент сердечно-сосудистых катастроф случается после выписки из стационара [68] и в течение первого года от перенесенного ИМ, когда ведение больных находится под контролем врачей общей практики и терапевтов и основной упор в отношении снижения риска неблагоприятных исходов делается на медикаментозную терапию. Данное положение касается как смертельных исходов, так и прочих кардиоваскулярных событий. Особую значимость имеет инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST). Результаты исследования GRACE свидетельствуют о том, что около 12% пациентов погибают в течение 6 месяцев после ИМпST [205]. По данным Американской ассоциации сердца, в течение первого года после ИМпST умирает около 5-15% больных от общего количества выписавшихся из стационара [118].

Особенно велика годичная летальность в популяции пациентов старше 65 лет и может достигать 35% [47]. Повторный ИМ в течение 6-летнего периода после индексного события имеет место у 20-35% пациентов [92].

При тестировании названных прогностических шкал у пациентов с ИМпST в отношении стратификации годичного риска возникновения любого неблагоприятного сосудистого исхода (смерти, нефатального ИМ, нестабильной стенокардии, инсульта, декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН)) ни одна из данных математических моделей не продемонстрировала достаточных результатов для использования ее в клинической практике [67]. Это указывает на необходимость расширения горизонтов поиска предикторов развития осложнений ИМ в более поздние сроки. Теми же авторами показана ценность введения в рискометрические шкалы данных о мультифокальном атеросклерозе и показателей субклинического воспаления.

Созданный на основе крупного Российского регистра ИМ ЛИС-индекс расширил линейку ассоциированных с прогнозом факторов в сторону предшествующей и назначенной в стационаре лекарственной терапии [75].

Исследование «ЛИС» продемонстрировало более высокий процент летальности в отдаленном периоде ИМ (19,9% от общего числа выписанных их стационара) по сравнению с зарубежными данными [45]. Однако сами авторы в качестве возможной причины неблагоприятного исхода называют недостаточно адекватное лечение пациентов.

В последние годы фармакотерапия в кардиологии значительно продвинулась вперед и доказательной медициной определены основные классы лекарственных препаратов, имеющие ценность в отношении прогноза после перенесенного ИМ: антиагреганты, статины, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента [17, 163]. Указанная терапия призвана уменьшить влияние факторов риска неблагоприятных исходов и в отдаленном периоде [96].

Известно, что эффективность фармакотерапии зависит от многих параметров. 50% успеха реализации лекарственным веществом своего эффекта определяется такими характеристиками пациента, как пол, возраст, тяжесть основного заболевания, наличие сопутствующей патологии, нарушение функции печени и почек и др. Эти переменные доступны для оценки в рутинной клинической практике и, как видно, перекликаются с факторами неблагоприятного прогноза перенесенного ИМ. Вторая половина эффективности фармакотерапии обусловлена генотипическими особенностями [44]. В настоящее время индивидуальный ответ человека на лекарственное средство обоснованно связывают с полиморфизмом генов, кодирующих основные процессы фармакокинетики и фармакодинамики [79].

На сегодняшний день ни одна из рассмотренных выше прогностических шкал не учитывает индивидуальную чувствительность пациента к лекарственной терапии. Это постулирует необходимость углубленного изучения факторов, влияющих на отдаленный прогноз после перенесенного ИМ, не ограничиваясь клиническими, лабораторными и инструментальными методами, для оптимизации ведения таких пациентов в практике врача терапевта.

Персонализированная медицина: современное стояние вопроса и ее 1.2.

роль в оптимизации фармакотерапии Коалиция персонализированной медицины (Personalized Medicine Coalition) трактует персонализированную медицину как «применение геномных и молекулярных данных для лучшего оказания медицинской помощи, содействия клиническим испытаниям новых продуктов (в том числе и лекарственных средств), а также помощь в определении предрасположенности человека к конкретным заболеваниям или патологическим состояниям» [101]. Ведущие российские клинические фармакологи В.Г. Кукес и Д.А. Сычев адаптируют данное определение под русский язык следующим образом: персонализированная медицина — это принцип выбора лекарственных средств и их доз в соответствии с индивидуальными результатами геномных и молекулярных исследований (технологий) [43].

Расшифровка генетической информации и окончание в 2003 году глобальной программы «Геном человека» позволило медицине расширить представления о значимости генетического фактора для физиологической нормы и патологии человека [52]. Важнейшую роль в этом сыграло изучение генетического полиморфизма – индивидуальных особенностей структуры генома.

Установлено, что геномы всех людей идентичны на 99,9% и лишь 0,1% нуклеотидного состава определяет индивидуальность человека. Основу индивидуальной изменчивости (вариабельности), главным образом, составляют единичные однонуклеотидные замены в последовательности ДНК. Это приводит к изменению структуры гена и генетического кода, на основе которого осуществляется синтез соответствующих белков. Явление, когда в популяции существуют различные аллельные варианты одного и того же гена, носит название генетического полиморфизма Следствием такого [42, 73].

полиморфизма являются белки с разной функциональной активностью. Таким образом, генетический полиморфизм – это основа индивидуальной изменчивости, причина биохимической уникальности каждого человека, источник индивидуальных различий в предрасположенности к мультифакторным заболеваниям [24].

Современной науке хорошо известно существование генных болезней, этиологическую основу которых составляют исключительно измененный генотип.

Например, мутации гена CFTR обусловливают развитие муковисцидоза, гена PAH

– фенилкетонурии. В другом случае генетический полиморфизм может служить лишь фактором предрасположенности, которая реализуется в заболевание под влиянием окружающей среды. На данный момент известно более 35 генов, для которых была доказана ассоциативная связь с бронхиальной астмой в многочисленных исследованиях. Не вызывает сомнения генетическая предопределенность болезней системы кровообращения [8].

Крупномасштабными исследованиями выявлено множество генов, продемонстрировавших свое непосредственное отношение к этиопатогенезу заболеваний сердечно-сосудистого континуума, в частности, инфаркта миокарда.

Среди них – гены, регулирующие тромбообразование, липидный обмен, воспалительные реакции, работу ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, функционирование эндотелия [8, 22, 91, 214].

Генетические факторы не только вносят вклад в возникновение заболевания, но и способны оказывать влияние на выраженность его течения, исход и успех лечебных мероприятий [8].

На сегодняшний день господствует эра доказательной медицины, основанной на результатах крупномасштабных клинических исследований. Это в значительной степени позволило улучшить качество лечения и позволило в некоторой степени контролировать исходы заболеваний. Однако, по состоянию на 2009 год, согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения, средняя эффективность фармакотерапии составила 60% [41], поэтому, несмотря на существующие принципы доказательности, используемую нами терапию следует охарактеризовать как эмпирическую. В качестве примера можно привести лечение артериальной гипертензии: одному пациенту достаточно монотерапии для достижения целевых цифр артериального давления (АД), а другому больному, имеющему такие же исходные показатели АД, потребуется комбинация антигипертензивных препаратов и нередко в максимальных дозировках.

Аналогичная ситуация возможна и в отношении профиля безопасности:

стандартные дозы некоторых лекарственных препаратов, хорошо переносимые в популяции в целом, у отдельных больных способны вызвать нежелательные лекарственные реакции различной выраженности. Это может быть связано с тем, что, несмотря на все преимущества рандомизированных клинических исследований, их результаты носят «усредненный» характер, поскольку в них принимает участие сравнительно однородная когорта респондентов, отвечающая критериям включения/исключения протокола. Естественно, результаты таких исследований зачастую трудно перенести на конкретного больного, имеющего ряд сопутствующих заболеваний и других индивидуальных характеристик.

Оптимизировать лечение пациентов с учетом индивидуальных особенностей призвана персонализированная медицина.

Развитие персонализированной медицины во многом связано с прогрессом в области фармакогенетики. Клиническая фармакогенетика — это научное направление, рассматривающее роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на лекарственные средства [35].

Данные генетические факторы представляют собой полиморфизмы генов, кодирующих основные процессы фармакокинетики и фармакодинамики. При носительстве мутантных аллелей «фармакокинетических» генов, изменяется синтез ферментов биотрансформации и белков-транспортеров, принимающих участие во всасывании, распределении и выведении лекарственных веществ из организма. «Фармакодинамические полиморфизмы» – это изменения в генах, кодирующих «молекулы-мишени» лекарственных средств (рецепторы, ферменты, ионные каналы), и генах, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы (например, факторы свертывания крови, аполипопротеины). Наличие мутаций нарушает работу гена и приводит к синтезу белков с повышенной или пониженной активностью, синтезу неизмененного белка в избыточном или недостаточном количестве или полному отсутствию его образования.

Клинически эти нарушения проявляются в изменении фармакологического ответа на лекарственное средство различной направленности [35]:

Развитие серьезных нежелательных реакций. Например, при наличии мутации гена, кодирующего синтез глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, возникает дефицит данного фермента, что ведет к выраженному гемолизу эритроцитов при приеме некоторых препаратов (сульфасалазин, сульфаниламид, нитрофурантоин, фуразолидон, примахин и др.). Использование данных лекарств у таких пациентов противопоказано.

Развитие нежелательных реакций, не относящихся к классу серьезных. К примеру, аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9, кодирующего основной фермент биотрансформации варфарина, называют «медленными метаболизаторами». Их носительство ассоциировано с меньшей активностью фермента, что ведет к снижению клиренса варфарина и, как следствие, высокому риску возникновения кровотечений. Данная ситуация требует использования низких доз препарата [1]. Изменение работы белковпереносчиков под влиянием генетического полиморфизма может быть проиллюстрировано снижением функциональной активности транспортера органических анионов (ОАТР-С) у носителей аллеля С полиморфного варианта SLCO1B1*5. ОАТР-С осуществляет перенос статинов из крови в печень для последующей биотрансформации. Носительство аллеля С гена SLCO1B1*5 сопряжено с замедлением функционирования транспортера, накоплением статинов в крови с развитием нежелательных явлений со мышечной ткани. Это диктует необходимость индивидуального подхода к выбору максимальной дозы препарата с учетом генотипа [78].

Неэффективность или низкая эффективность лекарственных средств. Так, дупликация функциональных аллелей CYP2D6*1 и CYP2D6*2 гена CYP2D6 ведет к повышению активности изофермента цитохрома P–450 2D6, что является причиной ускоренного метаболизма, быстрого выведения из организма трициклических антидепрессантов с отсутствием их терапевтического эффекта, делая очевидным необходимость выбора психотропных препаратов с другим путем биотрансформации. В связи с этим аллельные варианты CYP2D6*1 и CYP2D6*2 получили название «быстрых метаболизаторов» [55]. Напротив, носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 гена CYP2C19 является причиной слабой эффективности клопидогрела в связи с замедлением образования его активного метаболита [79].

Выявление таких полиморфизмов и является задачей фармакогенетического тестирования. Результаты теста позволяют осуществить выбор наиболее эффективного и безопасного лекарственного средства и оптимальный режим дозирования для конкретного пациента.

Однако, фармакогенетическое тестирование не имеет широкого распространения в современной клинической практике, в первую очередь из-за высокой стоимости. В то же время, несмотря на видимые преимущества данного подхода к выбору тактики ведения пациентов и большое количество проводимых в этой области исследований, необходимо понимать, что фармакогенетическое тестирование это не метод рутинной диагностики. Оно должно иметь конкретную точку приложения для того, чтобы существенно повысить эффективность лечения, снизить риск нежелательных лекарственных реакций и избежать необоснованных затрат. И поиск этих точек приложения – основная задача современных научных изысканий в области фармакогенетики.

Прогностическое значение полиморфизма некоторых генов при 1.3.

инфаркте миокарда 1.3.1. Полиморфизм генов SLCO1B1 и LIPC: вклад в эффективность статинотерапии В настоящее время лечение ИБС в целом, и ИМ в частности, невозможно представить без включения в терапевтические схемы статинов. Препараты зарекомендовали себя, как положительно влияющие на клинические исходы у данной когорты пациентов. Однако, недостаточно фактического их назначения, необходимо стремиться к достижению целевых показателей липидного спектра крови [46]. Согласно современным рекомендациям, у пациентов очень высокого риска уровни общего холестерина (ОХС) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) должны быть менее 4,0 и 1,8 ммоль/л соответственно [26]. К сожалению, в практике не всегда удается достичь указанной цели, даже после модификации образа жизни и увеличения дозы статинов. Причиной этому нередко служат особенности генотипа. Известно, что фармакологическая реакция на статины зависит от полиморфизмов генов, ответственных за их фармакокинетику и фармакодинамику, а так же генов, кодирующих синтез белков-участников патогенеза атеросклероза [83]. Назначение высоких доз ингибиторов ГМГ-КоАредуктазы для преодоления недостаточного терапевтического ответа на лечение не всегда возможно, поскольку вызывает опасение развития осложнений со стороны печени и мышечной ткани.

Прогнозирование риска возникновения статин-индуцированной миопатии и возможности индивидуального подбора максимальных доз этой группы препаратов широко изучается с позиций персонализированной медицины [93].

Установлено, что безопасность статинотерапии зависит от полиморфных вариантов гена SLCO1B1, кодирующего полипептид С, который осуществляет транспорт органических анионов (ОАТР-С). ОАТР-С экспрессируется на базолатеральной мембране гепатоцитов и его функция сопряжена с захватом и переносом статинов из крови в печень. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали изменение функциональной активности данного траспортера у носителей полиморфного варианта SLCO1B1*5 (c.521TC, rs4149056). Носительство c.521С аллеля характеризуется сниженной работой белка-переносчика, фармакокинетическим эквивалентом чего является замедление переноса статинов в печень и увеличение их концентрации в крови, что сопряжено с негативным воздействием на мышечную ткань вплоть до рабдомиолиза [58, 87].

Генотипирование по SLCO1B1 рекомендовано к использованию экспертами Европейского научного фонда [202] и включено в рекомендации по фармакогенетическому тестированию с целью прогнозирования развития миопатий у пациентов, которым планируется назначение статинов, и выбора индивидуальной максимальной дозы этих препаратов [79], в том числе при ОКС [84]. Однако в России данный тест не имеет статуса обязательного обследования в клинической практике.

Логично полагать, что задержка препарата в кровотоке и меньшая доставка к местам метаболизма у обладателей аллеля С в конечном итоге отразится и на эффективности гиполипидемической терапии. Снижение гиполипидемического эффекта у носителей мутантного аллеля можно расценить как фактор, обусловливающий невозможность достижения целевых показателей уровня липидов в крови, что ставит под вопрос прогностическую значимость применения статинов у данной группы пациентов.

При изучении фармакокинетики аторвастатина MK Pasanen и соисследователями было установлено, что гомозизоты по аллелю С демонстрируют на 144% (P0.001) и 61% (P=0.049) большую площадь под кривой концентрация-время, чем гомозиготы по аллелю Т и гетерозиготы соответственно. Более высокие концентрации в крови у носителей генотипа СС были обнаружены и для метаболитов аторвастатина. В том же исследовании авторы приводят данные о большем влиянии полиморфизма гена SLCO1B1 на кинетику аторвастатина по сравнению с розувастатином. [160]. Схожие данные предоставлены для симвастатина и правастатина, однако, не затрагивают флувастатин [13, 193, 216]. Аналогичный процент превосходства площади под кривой у носителей СС-генотипа над обладателями генотипов СТ и ТТ получен и нашими соотечественниками при изучении фармакокинетики аторвастатина.

Этими же авторами выявлен и вклад полиморфизма гена SLCO1B1 в вариабельность липидснижающего действия аторвастатина: у носителей генотипа ТТ отмечен стастически значимо более выраженный регресс уровней ОХС и ЛПНП на фоне лечения по сравнению с носителями генотипов СТ и СС, в то время, как разницы между двумя последними не обнаружено [72].

Вариабельность холестеринснижающего действия правастатина, симвастатина, аторвастатина продемонстрирована и в японской популяции, являющейся неоднородной по полиморфному гену SLCO1B1 [161].

Однако, отечественные авторы не отметили изменений в эффективности гиполипидемической терапии симвастатином у носителей мутантных аллелей SLCO1B1 [81]. Hofman M.K и соавторы также приводят сведения о незначительной вариабельности липидспижающего ответа на терапию правастатином Различий между генотипами на фоне лечения [173].

аторвастатином не обнаружили и бразильские ученые [198]. В крупном исследовании SEARCH, охватывающем более 16000 респондентов, оценивалось влияние симвастатина на показатели липидного спектра крови в зависимости от полиморфного маркера SLCO1B1. Выраженных различий в уровнях снижения ЛПНП между носителями разных аллелей не отмечено [217].

Недостаточно изученным остается вопрос и о полиморфизме гена печеночной липазы, ключевого фермента метаболизма LIPC (C514T) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Кроме этого, печеночная липаза вовлечена в процесс образования ЛПНП, реализовывая таким образом проатерогенное действие. Активность данного фермента зависит от полиморфизма LIPC (C514T) и снижается на фоне терапии статинами. Результаты метаанализа 25 публикаций по вопросу влияния полиморфизма LIPC (C514T) на липидный обмен, включившего более 24000 респондентов, продемонстрировали негативную ассоциацию аллеля Т с активностью печеночной липазы. Носители генотипов СТ и ТТ характеризовались меньшей функциональной активностью фермента и более высоким уровнем ЛПВП в крови по сравнению с гомозиготами по аллелю С. В то же время, в метаанализе подчеркивается неоднозначность данных существующих исследований в отношении влияния разных аллелей гена LIPC на активность печеночной липазы, содержание фракций липидного спектра крови и связь с ССЗ [222]. Имеются сведения об ассоциации аллельных вариантов гена LIPC с выраженностью атеросклеротического процесса в организме и, в частности, с коронарным атеросклерозом [49, 178, 179].

В литературных источниках отражено существенное влияние полиморфных маркеров LIPC (C514T) на эффективность лечения статинами и выраженность протективного воздействия на атеросклеротическое поражение коронарных артерий при ИБС. Так, получены сведения о более интенсивном подавлении активности печеночной липазы и, следовательно, более заметном снижении уровня ЛПНП у гомозигот по аллелю С по сравнению с обладателями аллеля Т [139]. Дозозависимое и значимо отличающееся между гомозиготными генотипами подавление функционирования печеночной липазы отмечено и на фоне приема аторвастатина [129]. Зарубежными учеными продемонстрировано положительное влияние на динамику ЛПНП и ЛПВП, а также превосходство в отношении регресса атеросклеротического поражения коронарных артерий по данным коронароангиографии носительства генотипа СС над генотипами СТ и ТТ [166].

Но при длительном наблюдении не обнаружено различий в клинических исходах у пациентов-носителей различных полиморфных вариантов LIPC (C514T), перенесших ИМ [29]. Следует отметить, что данная работа проводилось на небольшой выборке больных. Крупных исследований по изучению этой проблемы в доступной литературе не встретилось.

Таким образом, вопрос о влиянии полиморфизма генов SLCO1B1 и LIPC на эффективность статинотерапии и прогноз после перенесенного ИМ на данный момент остается открытым. Имеющиеся исследования неоднородны по численности исследуемых, дозам и срокам приема гиполипидемических средств и демонстрируют противоречивые результаты. К тому же, не проводилось исследований, оценивающих прогностическую значимость полиморфизма гена SLCO1B1 у пациентов с ССЗ, принимающих статины. Данные о влиянии полиморфизма гена LIPC (C514T) на состояние липидного обмена и отдаленный прогноз после ИМ единичны. Учитывая то, что наибольшее количество работ и разноречивость результатов при оценке влияния полиморфизма генов SLCO1B1 и LIPC на эффективность статинотерапии было получено с аторвастатином, представляется целесообразным дальнейшие исследования вести в этом направлении.

1.3.2. Прогностическая значимость полиморфизма гена CYP2C19 длятерапии клопидогрелем

В настоящее время двойная антиагрегантная терапия с использованием ацетилсалициловой кислоты и препаратов тиенопиридинового ряда прочно вошла в рутинную практику ведения пациентов, перенесших острые коронарные события. Наиболее широко используемым тиенопиридиновым представителем является клопидогрел. Комбинация аспирина с клопидогрелем продемонстрировала свое преимущество перед антиагрегантной монотерапией в отношении прогноза у пациентов очень высокого риска в ряде крупных исследований [106, 138, 162, 215]. Тем не менее, на фоне комбинированной антиагрегантной терапии сердечно-сосудистые осложнения периодически повторялись. Это повлекло за собой исследования, направленные на поиск причин неблагоприятного прогноза.

Так, при изучении фармакологического ответа на клопидогрел у пациентов с ИМ, подвергшихся ЧКВ, обнаружена резистентность к исследуемому препарату в 25% случаев. Спустя 6 месяцев процент нежелательных явлений (повторный ИМ, рестеноз, смерть) в этой группе больных составил 40 против 6,7% среди пациентов других групп [189].

Для понимания генетически обусловленной резистентности к клопидогрелу, обратимся к его фармакокинетике. Будучи пролекарством, клопидогрел проходит сложный фармакокинетический путь в организме до реализации терапевтического эффекта. Около 85% всосавшегося в кишечнике клопидогрела превращается эстеразами в неактивную карбоксильную форму. Меньшая часть (около 15%) подвергается метаболизму в гепатоцитах с образованием вначале промежуточного вещества 2-оксо-клопидогрела, не обладающего антитромбоцитарным действием, с последующим его гидролизом до активного тиолового метаболита. Активный метаболит клопидогрела необратимо блокирует рецепторы тромбоцитов, препятствуя АДФ-зависимой активации P2Y12 гликопротеина IIb/IIIa и его связыванию с фибриногеном, реализуя таким образом антиагрегантный эффект. Процесс биотрансформации клопидогрела в печени осуществляется посредством ряда ферментативных реакций, основными участниками которых являются ферменты системы цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5). Наибольшая роль отводится энзиму CYP2C19, вклад которого составляет 45% на стадии образования 2-оксоклопидогрела и 29% при формировании тиолового активного метаболита [18, 140].

Именно с полиморфизмом гена, кодирующего данный фермент, связывают вариабельность терапевтического ответа на клопидогрел. Полиморфизм, ассоциированный с полной функциональной активностью, обозначается как CYP2C19*1 (генотип CYP2C19(*1/*1)) или «дикий» тип. Полиморфные варианты CYP2C19*2 и CYP2C19*3 обусловливают снижение или утрату функциональной способности энзима, причем как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии [23].

В российской популяции частота носительства аллеля CYP2C19*2 составляет 11,4 – 13,3% [88, 201]. У больных ИБС этот показатель несколько выше – частота встречаемости генотипов со сниженной метаболической активностью может достигать 27,3% [82]. Носительство аллеля CYP2C19*3 среди европейцев составляет менее 1%, среди азиатов – около 7% [150]. Были также выявлены другие аллельные варианты CYP2C19, связанные со сниженной ферментативной активностью (*4-*8), однако их носительство встречается реже.

Вклад полиморфизма гена CYP2C19 в формирование феномена резистентности к клопидогрелу подтвержден многочисленными исследованиями и не вызывает сомнений [37, 100, 137, 146, 147, 172].

Зависимость антиагрегантного ответа на клопидогрел от полиморфных вариантов гена CYP2C19 была изучена в 2006 году на здоровых добровольцах.

Установлено, что у лиц, имеющих генотип CYP2C19*2 (*1/*2), отсутствуют значимые изменения активности тромбоцитов на фоне приема клопидогрела [149].

Аналогичное влияние носительства мутантного гена на агрегацию тромбоцитов и достоверно большую частоту сердечно-сосудистых осложнений и смерти при годичном наблюдении продемонстрировано и у больных, подвергшихся стентированию коронарных артерий [126].

В то же время, результаты крупного рандомизированного исследования PLATO обнаружили связь различных полиморфных маркеров CYP2C19 с частотой возникновения сердечно-сосудистых событий у пациентов с ОКС только в ранние сроки заболевания, через год наблюдения различия не были значимы [170].

Рандомизированное исследование ISAR называет носительство аллеля *2 CYP2C19 независимым предиктором тромбоза стента в течение 30 дней. Но в данном исследовании не было выявлено достоверной связи CYP2C19*2 с частотой развития смерти и ИМ [148]. Трехкратное увеличение риска тромбоза стента у пациентов с ОКС и наличием аллеля CYP2C19*2 показало и исследование TRITON-TIMI По данным первого мета-анализа [190].

отечественных фармакогенетических исследований клопидогрела, установлено, что носительство CYP2C19*2 статистически значимо повышает риск развития таких осложнений, как сердечно-сосудистая смерть, острый ИМ, тромбоз стента, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака [89].

Негативное воздействие CYP2C19*2 на клинические исходы у пациентов с ИБС обнаружено как при монотерапии клопидогрелем, так и в случае его комбинации с аспирином. Увеличение плановой дозы клопидогрела до 150 мг в сутки нивелировало данное неблагоприятное влияние [82].

Увеличение числа тромбозов стентов в течение года после проведенного ЧКВ установлено не только для носительства CYP2C19*2, но и для аллеля Исследование, выполненное в китайской популяции, CYP2C19*3 [145].

обнаружило увеличение риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений в течение 1 года после ЧКВ в 3,65 раза в группе носителей хотя бы одного мутантного аллеля CYP2C19 (*2 или *3) по сравнению с «диким» генотипом [211].

Мета-анализ девяти исследований, в который вошли 9685 пациентов, показал статистически значимо более высокий риск смерти по кардиальным и сосудистым причинам, а также тромбоза стента у пациентов, являющихся «медленными метаболизаторами», по сравнению с лицами, не имеющими в генотипе аллелей со сниженной функциональной активностью [210].

В метаанализе, проведенном M.V. Holmes и соавторами, с включением 32 исследований общей численностью 42 тысячи респондентов, генотип CYP2C19 оказывал влияние только на частоту возникновения тромбоза стента, связи с другими сердечно-сосудистыми исходами не продемонстрировано [144].

В России исследований, оценивающих вклад полиморфизма гена CYP2C19 в исходы сердечно-сосудистых заболеваний, крайне мало и результаты их различны. Имеются сведения, подтверждающие большинство зарубежных данных, о негативном влиянии носительства аллелей со сниженной функциональной способностью на течение кардиальной патологии [82]. Однако ученые из Казани не получили достоверной связи полиморфизма гена CYP2C19 с неблагоприятным прогнозом у больных с ОКС, принимающих клопидогрел, как при 6-месячном, так и при годичном наблюдении [10, 57].

Накопленные знания послужили основанием для внесения в 2010 году в инструкцию по применению оригинального клопидогрела сведений о влиянии мутантных гена CYP2C19 на эффективность терапии [169]. Американская ассоциация сердца и Американское общество кардиологов, Европейское общество кардиологов отмечают необходимость генотипирования по CYP2C19 с целью обнаружения аллелей «медленных метаболизаторов» и рекомендуют его для некоторых групп пациентов с высоким риском тромботических осложнений, главным образом, при ОКС и планируемом ЧКВ [103, 163]. Российские рекомендации по фармакогенетическому тестированию также называют подобные клинические ситуации показанием к проведению теста [79].

На основании этого обозначены пути преодоления существующей проблемы:

увеличение как нагрузочной, так и плановой дозы клопидогрела или выбор другого антиагреганта, не подверженного влиянию полиморфизма CYP2C19 [79, 136].

Предприняты попытки подтверждения рациональности этих рекомендаций.

К сожалению, из-за малого объема выборки говорить о статистической значимости полученных результатов на данный момент не представляется возможным [54]. Крупных исследований, оценивающих преимущество персонализированного подхода к назначению антиагрегантов по сравнению с традиционным методом, на сегодняшний день не существует.

Таким образом, сведения о прогностическом значении полиморфизма гена CYP2C19 неоднозначны и требует дальнейших научных обоснований.

1.3.3. Полиморфизм гена АСЕ: вклад в процесс ремоделирования миокарда и эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента Одной из приоритетных задач в ведении постинфарктных больных является контроль деятельности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Препараты группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента убедительно доказали свое преимущество в реализации этой цели. Согласно Европейским рекомендациям по ведению пациентов с ИМпST, эти препараты рекомендованы к как можно более быстрому назначению пациентам с признаками сердечной недостаточности, систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ), с сахарным диабетом или с передним ИМ (класс рекомендаций I, уровень доказательности А), а также их применение должно быть рассмотрено у всех больных при отсутствии противопоказаний (класс рекомендаций IIа, уровень доказательности А) [163]. Мишенью данного класса лекарственных средств выступает ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) – ключевой участник ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. АПФ – это энзим, под действием которого от ангиотензина I происходит отщепление двух концевых аминокислот с образованием ангиотензина Ангиотензин обладает мощным II. II вазоконстрикторным действием, стимулирует выброс вазопрессина, норадреналина, способствует выработке альдостерона, вследствие чего увеличивается реабсорбция натрия и воды в почечных канальцах с возрастанием объема циркулирующей крови. Посредством экспрессии ростовых факторов, таких как тромбоцитарный фактор роста, ангиотензин II способствует гиперплазии и гипертрофии гладкомышечных клеток. Высокий уровень ангиотензина ведет к эндотелиальной дисфункции, снижению II фибринолитической активности крови и благоприятствует тромбообразованию за счет увеличения продукции внеклеточного матрикса атеросклеротической бляшки, активации молекул адгезии, медиаторов воспаления и тромбоцитов, что в конечном итоге приводит к развитию и прогрессированию атеросклеротического процесса. Кроме этого, АПФ, действуя через брадикининовые рецепторы, вызывает инактивацию брадикинина и тормозит выработку сильнейшего вазодилататора – оксида азота [28, 112, 168, 182, 218]. Таким образом, АПФ является центральным звеном в поддержании баланса между факторами вазоконстрикции и вазодилатации, а его повышенный уровень – важным патогенетическим агентом гипертонической болезни (ГБ), ИБС, ХСН.

Экспрессия АПФ контролируется геном ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ). Ген АСЕ локализован в длинном плече 17 хромосомы в локусе 17q23 и является полиморфным. Известно несколько полиморфизмов данного гена, наиболее значим из них инсерционно-делеционный полиморфизм (I/D), открытый в 90-х годах прошлого века. Он обусловлен вставкой (Insertion, I) или отсутствием (Deletion, D) в 16 интроне элемента Alu-повторов размером 287 пар нуклеотидов [196]. I/D-полиморфизм АСЕ не изменяет функцию энзима, но оказывает влияние на степень экспрессии гена. В исследованиях на здоровых респондентах установлено, что концентрация АПФ в крови коррелирует с наличием аллеля D, у лиц с генотипом DD уровень АПФ в плазме крови наиболее высок [111, 167]. Гомозиготы по аллелю I имеют самый низкий уровень экспрессии АПФ среди всех генотипов, носители генотипа ID занимают промежуточное положение. Превосходство в уровне циркулирующего АПФ у обладателей аллеля D может достигать 50%, кроме этого имеются сведения о более высокой активности тканевого энзима у данных лиц [21, 135].

Это послужило основанием рассматривать аллель D гена АСЕ в качестве фактора риска ССЗ. Изучению данной проблемы посвящено множество исследований, однако, они не отличаются единством результатов. Существуют убедительные данные об ассоциации аллеля D с артериальной гипертензией, ИБС, ХСН, гипертрофической кардиомиопатией, заболеваниями почек, мозговым инсультом, сосудистыми осложнениями сахарного диабета [14, 34, 59, 90, 104, 105, 113, 114, 123, 124, 171, 221, 226, 227]. Показана протективная роль аллеля I и генотипа II в отношении развития сердечно-сосудистых катастроф [15, 62, 153, 175]. В то же время, ряд исследований демонстрирует отсутствие связи I/Dполиморфизма гена АСЕ с указанными патологиями [7, 64, 65, 109, 134, 165, 176, 186] или, напротив, неблагоприятное значение аллеля I [3]. Следует отметить, что исследования были проведены на разном количестве включенных пациентов, в различных национальных, этнических группах, что в значительной степени может накладывать отпечаток на полученные данные. Так, Фремингемское исследование выявило зависимость более высокого АД, преимущественно диастолического, от аллеля D. Эта закономерность касается только мужчин и не имеет отношения к женскому полу [174]. В то же время, многоцентровое исследование в Японской популяции не подтвердило ассоциативной связи полиморфного маркера I/D с повышением АД [122].

В ряде исследований генотип DD рассматривается и как фактор риска развития ИМ [156]. Установлено, что гомозиготное носительство аллеля D у пациентов с отягощенной наследственностью по ИМ, увеличивает риск данного заболевания в 3 раза [155]. В российской популяции мужчин также подтверждена значимость в возникновении ИМ генотипа DD [31, 63].

Имеются сведения о вкладе полиморфизма гена АСЕ в развитие дислипидемии у пациентов с ИМ о влиянии на степень [220], атеросклеротического поражения коронарного русла [49, 157], а так же на вариабельность ответа на гиполипидемическую терапию [183].

Изучению прогностической значимости полиморфизма I/D гена АСЕ посвящено несколько меньшее количество работ. Ставропольскими исследователями генотип DD назван в качестве независимого предиктора неблагоприятного годичного и двухлетнего прогноза после ОКС [6].

Выживаемость после ОКС при гомозиготном носительстве аллеля I достоверно превышала таковую в группах лиц с другими генотипами. У обладателей генотипа такие неблагоприятные события, как нефатальный ИМ, DD прогрессирование стенокардии, сердечная смерть, регистрировались статистически значимо в 7 раз чаще, чем при генотипе В другом II [5].

исследовании выявлена ассоциация аллеля D с развитием ИМпST в возрасте до 65 лет и неблагоприятное прогностическое значение генотипа DD у пациентов в возрасте до 75 лет [32]. Увеличение вероятности развития повторных ИМ, жизнеугрожающих осложнений после ИМ, более тяжелой сердечной недостаточности при гомозиготном присутствии аллеля D в генотипе показано и для старших возрастных групп [48]. Установлена прямая зависимость между DD генотипом и развитием рестенозов после коронарной ангиопластики [152].

Как известно, прогноз после перенесенного ИМ во многом зависит от степени поражения сердца. Принимая во внимание указанные литературные данные, можно связать выраженность структурных и функциональных постинфарктных изменений сердца присутствием в генотипе тех или иных вариантов полиморфного маркера I/D.

В.С. Моисеевым и соавторами более высокая распространенность аллеля D и его гомозиготного носительства выявлена только у больных ИМ в сочетании с артериальной гипертензией. В том же исследовании показана статистически значимая связь генотипа DD с наличием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у гипертоников [60]. Полученные результаты вполне объяснимы с позиций патогенеза ССЗ: избыточный уровень АПФ, обусловленный присутствием в генотипе аллеля D, обеспечивает более высокие цифры АД, прогрессирование артериальной гипертензии с развитием гипертрофических изменений левых отделов сердца. На определенном этапе увеличение массы миокарда перестает носить компенсаторный характер и становится фактором, благоприятствующим возникновению сердечно-сосудистых осложнений.

К настоящему времени накоплено много знаний об ассоциативной связи аллеля D и генотипа DD полиморфного маркера I/D на развитие ГЛЖ [56, 154, 158] и размеры левого предсердия (ЛП) как у пациентов с ИМ, так и без него [66].

Генотип достоверно ассоциировался с худшими параметрами DD ремоделирования ЛЖ по данным эхокардиографии (ЭХО-КГ) и удлинением сроков госпитализации [38]. Однако, некоторые исследования, включая Фремингемское, не обнаружили такой взаимосвязи [61, 102, 187].

Вероятно, неоднозначность имеющихся литературных сведений связана с наличием или отсутствием лечения. Так, мета-анализ, объединивший 28 исследований, выявил ассоциацию генотипа с ГЛЖ, однако, DD антигипертензивная терапия нивелировала эту взаимосвязь [117]. Очевидно, что адекватная терапия ингибиторами АПФ должна прервать процесс структурной и функциональной перестройки миокарда за счет инактивации АПФ как основного пускового фактора цепи патологических реакций.

Во многих отечественных и зарубежных литературных источниках отмечены большая антигипертензивная эффективность и лучшее терапевтическое действие ингибиторов АПФ на морфо-функциональное состояние ЛЖ при наличии генотипа DD [76, 116, 130, 203]. С одной стороны, гомо- и гетерозиготное носительство D аллеля позиционируется как фактор наиболее тяжелого течения ХСН у постинфарктных больных, с другой стороны, – как предиктор эффективности ее лечения посредством более значимой регрессии структурно-функциональных изменений миокарда на фоне приема ингибиторов АПФ [12]. У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения периндоприлом, эналаприлом и цилазаприлом наибольший антигипертензивный эффект наблюдался у пациентов с генотипами DD и ID, в то время, как в группе больных, не ответивших на терапию, преобладали носители генотипа II [4].

В другом исследовании, напротив, у пациентов с артериальной гипертензией отмечена ассоциация аллеля D и генотипа DD не только с ГЛЖ, но и с недостаточной эффективностью антигипертензивного лечения. В то же время, не получено достоверных данных о вкладе какого-либо повреждающего аллеля в развитие резистентной к лечению ГЛЖ [39]. Отсутствие значимого снижения АД при наличии генотипа DD и ассоциацию индивидуальной чувствительности монотерапии эналаприлом с генотипом II продемонстрировали и казанские ученые [85].

В исследовании QUO VADIS показана способность хинаприла одинаково устранять вазоконстрикцию, вызванную эндогенным ангиотензином II, у всех генотипических вариантов полиморфизма I/D гена АСЕ. Это свидетельствует о способности препарата нивелировать генетически запрограммированную избыточную продукцию АПФ, что должно положительно сказаться на прогнозе пациентов с ССЗ [225]. Также аллель D был ассоциирован со статистически значимым снижением частоты рестенозов после стентирования коронарных артерий на фоне приема хинаприла Однако, улучшение [181, 207].

эндотелиальной дисфункции под влиянием этого препарата оказалось более выраженным у носителей генотипа II [141].

С другой стороны, крупное исследование GenHAT, проведенное с участием почти 38 000 респондентов, опровергает мнение о полиморфизме I/D гена АСЕ как о маркере индивидуального ответа на антигипертензивную терапию [197].

Таким образом, на данный момент нет достаточных оснований для того, чтобы с уверенностью назвать какой-либо генотип полиморфного варианта I/D гена АСЕ маркером неблагоприятного исхода ССЗ, в том числе ИМ.

Неконтролируемая гипертензия, повышение свертывающей активности крови, дислипидемия, прогрессирование атеросклероза, ремоделирование миокарда с развитием явлений сердечной недостаточности – значимые факторы, накладывающие существенный отпечаток на течение постинфарктного периода.

Негативное влияние данных факторов на отдаленный исход после перенесенного ИМ может быть реализовано через носительство прогностически неблагоприятных вариантов инсерционно-делеционного полиморфизма гена АСЕ.

В связи с этим, важным и интересным представляется вопрос дальнейшего изучения влияния полиморфизма I/D гена АСЕ на процесс ремоделирования миокарда, а также на отдаленный прогноз после ИМ.

1.3.4. Влияние полиморфизмов Ser49Gly и Arg389Gly гена ADRB1на процесс ремоделирования миокарда и эффективность терапии бетаадреноблокаторами Немаловажное значение в позитивности течения постинфарктного периода имеет и регуляция активность симпатоадреналовой системы. Как известно, прогноз больного, перенесшего ИМ, во многом зависит от степени нарушения насосной функции сердца и вероятности возникновения опасных для жизни аритмий [77]. Симпатоадреналовая система играет важную роль в развитии и прогрессировании ХСН, а также генезе нарушений ритма. Негативное действие катехоламинов опосредовано главным образом через бета1-адренорецепторы.

Функционирование бета-адренорецепторов осуществляется при участии G-белка.

При связывании агониста с рецептором происходит активация G-протеина с последующим запуском ряда биохимических реакций, имеющих финальной точкой сокращение кардиомиоцитов. Как известно, бета-адреноблокаторы (БАБ), наряду с другими положительными свойствами, обладают способностью снижать частоту желудочковых нарушений ритма, уменьшать степень ремоделирования миокарда при ХСН, положительно сказываясь на прогнозе [51]. Однако их эффективность так же может зависеть от генетических особенностей пациента.

Бета1-адренорецепторы кодируются геном ADRB1, локализованном в 10 хромосоме (локус 10q25.3). О том, что ген полиморфен, стало известно на рубеже двадцатого столетия, к настоящему времени описано более десяти полиморфизмов, 2 из которых представляются наиболее значимыми в клиническом отношении: Gly49Ser и Gly389Arg [194]. Названные полиморфизмы относятся к фармакодинамическим. Присутствие мутантных аллелей в генотипе ведет к синтезу рецептора с измененными функциональными свойствами, что не может не отразиться на чувствительности рецептора к агонисту и результативности терапии БАБ.

Полиморфизм Gly49Ser представляет собой замену глицина на серин в положении 49 аминокислотной последовательности бета1-адренорецептора, обусловленную заменой аденина на гуанин в положении 145 (A145G) нуклеотидной последовательности гена ADRB1. Этот полиморфный маркер располагается во внеклеточном домене рецептора.

Полиморфизм Gly389Arg – это замена глицина на аргинин в положении 389 аминокислотной последовательности бета1-адренорецептора вследствие замены гуанина на цитозин в положении нуклеотидной 1165 (G1165C) последовательности гена ADRB1. Данный полиморфизм локализован во внутриклеточной части рецептора, в домене связывания с G-белком [36].

Установлено, что у носителей аллеля 389Arg наблюдается более высокая активность бета1-адренорецепторов в ответ на его взаимодействие с агонистами (норадреналин, адреналин) [191]. В свою очередь полиморфизм Ser49Gly не влияет на эффективность связывания бета1-адренорецептора с G-белком, однако присутствие в генотипе варианта 49Ser сопряжено с более высоким уровнем экспрессии гена, по сравнению с 49Gly [194]. Имеются сведения о данных полиморфизмах, как о факторах риска возникновения ИМ [96, 125]. Возникает предположение о том, что аллели 389Arg и 49Ser полиморфного гена ADRB1 могут рассматриваться как маркеры наиболее неблагоприятного прогноза и меньшего отклика на терапию БАБ.

Так, среди пациентов с дилатационной кардиомиопатией эпизоды желудочковой тахикардии наблюдались значительно чаще у гомозигот по аллелю 389Arg, чем у носителей 389Gly [219]. Обнаружена связь полиморфизма Ser49Gly с частотой сердечных сокращений (ЧСС): обладатели генотипа Gly49Gly демонстрировали более низкие значения ЧСС по сравнению с лицами, имеющими в генотипе аллель 49Ser [208]. С другой стороны, отечественные исследователи называют в качестве генетических предикторов возникновения фибрилляции предсердий генотипы Ser49Gly и Gly49Gly [20]. Бразильские ученые указывают на статистически значимо большую частоту желудочковых аритмий у лицносителей варианта 389Gly. В этом же исследовании не обнаружено влияния полиморфизмов Gly389Arg и Gly49Ser гена ADRB1 на выраженность сердечной недостаточности [180].

Эффективность терапии БАБ в зависимости от полиморфизма гена ADRB1 наиболее широко изучена у пациентов с артериальной гипертензией и ХСН [128].

По данным Johnson J.A. и соавторов, генотип ArgArg демонстрировал значительное преимущество в снижении диастолического АД как при однократном, так и при длительном приеме метопролола, в сравнении с генотипом GlyGly. Наиболее выраженный гипотензивный отклик на длительный прием метопролола демонстрировали лица, одновременно являющиеся гомозиготами Arg389Arg и Ser49Ser [133]. Наибольший гипотензивный ответ аллеля 389Arg на БАБ так же продемонстрирован на фоне приема атенолола, карведилола и бисопролола [98, 223].

Интересными являются сведения о влиянии полиморфного гена ADRB1 на процесс ремоделирования миокарда. Hakalahti А.Е. и соавторами показан достоверно больший риск развития ГЛЖ у пациентов с острым ИМ, гомозиготных по аллелю 389Arg [127]. В то же время, имеются сообщения о более выгодном значении гомозиготного носительства 389Arg в отношении изменения структурно-функциональных характеристик миокарда при ХСН под влиянием лечения: по сравнению с Gly389Gly, у лиц-обладателей Arg389Arg отмечено значимое увеличение фракции выброса (ФВ) ЛЖ на фоне терапии БАБ [131]. Схожие данные по влиянию на процесс ремоделирования миокарда получены и по результатам 6-месячного лечения БАБ пациентов, перенесших ИМпST [200]. Генотип ArgArg демонстрировал больший отклик на метопролол по снижению конечного диастолического объема (КДО) и конечного систолического объема (КСО) у пациентов с ХСН [132]. Этими же авторами отмечено влияние и полиморфизма Gly49Ser на структурно-функциональную перестройку миокарда: более выраженное снижение КДО при длительном приеме метопролола зарегистрировано для носителей аллеля Gly49.

При оценке клинической эффективности буциндолола у пациентов III—IV функционального класса (ФК) ХСН результатами исследования BEST был выявлен лучший прогноз в отношении сердечно-сосудистой смертности и количества госпитализаций при носительстве Arg389Arg. Респонденты с генотипом Gly389Gly реагировали на терапию слабо [107]. Эффективность терапии БАБ и 5-выживаемость были изучены у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Полиморфизм Gly389Arg не продемонстрировал значимого влияния на продолжительность жизни. Результаты исследования обнаружили необходимость назначения более высоких доз препарата у носителей генотипа 49Ser для достижения терапевтического эффекта. В то же время, среди пациентов, получавших низкие дозы БАБ, 5-летняя смертность была выше у обладателей генотипа 49Ser по сравнению с генотипом 49 Gly. На фоне терапии высокими дозами БАБ не было найдено достоверных различий в выживаемости среди носителей разных генотипов Gly49Ser. Авторы приходят к выводу, что генотип Ser49Ser сопряжен с меньшей эффективностью БАБ, что требует увеличения их дозы таким пациентам [188]. Другое исследование также называет аллель 49Gly кардиопротективным и обеспечивающим долговременную выживаемость [99].

Следует отметить, что зависимость эффективности терапии БАБ от генетического полиморфизма гена ADRB1 обнаруживается не всегда. К примеру, улучшение ФВ ЛЖ у пациентов, принимавших карведилол или бисопролол, не было ассоциировано генетическим полиморфизмом ADRB1 [121]. Существуют исследования, не обнаружившие разницы в динамике АД и ЧСС у носителей различных генотипов полиморфного маркера принимавших Gly389Arg, бетаксолол [19]. Мультицентровое плацебоконтролируемое исследование MERIT–HF не продемонстрировало разницы между генотипами полиморфного маркера Gly389Arg по выраженности снижения ЧСС и вероятности достижения комбинированной конечной точки, включающей смерть и повторную госпитализацию, у пациентов с ХСН на фоне терапии метопрололом [110].

По вопросу зависимости клинического течения ИБС от полиморфизма гена бета1-адренорецепторов однозначного мнения ученых нет. Для оценки связи полиморфизма ADRB1 с восстановлением миокарда после ишемии и реперфузии были проведены иcследования ex vivo на мышах «зараженными» человеческими ADRB1. Исследователи отметили, что 6-месячные мыши с генотипом Arg389Arg обладали лучшей способностью к восстановлению в сравнении с гомозиготами Gly389Gly. Соответственно, можно предположить, что генотип Arg389Arg обеспечивает кардиопротективный эффект после ишемии миокарда [192].

В доступной литературе имеется небольшое количество исследований, изучающих полиморфизм ADRB1 при ИМ. В основном они посвящены вопросам вклада полиморфных генов в процесс возникновения ИМ [108, 119], в выраженность ГЛЖ при ИМ [127]. Однако, исследования, непосредственно оценивающие влияние полиморфизма гена ADRB1 на прогноз после ИМ, лишь единичны [184].

Таким образом, вопрос о влиянии полиморфизмов Gly389Arg и Gly49Ser на выраженность ремоделирования миокарда и эффективность БАБ изучен недостаточно. На сегодняшний день нельзя с уверенностью говорить о прогностической значимости полиморфизма ADRB1 при ССЗ, и в частности после перенесенного ИМ.

В заключение хотелось бы еще раз отметить важность изучения факторов, определяющих долгосрочный прогноз после перенесенного инфаркта миокарда, и выделения групп пациентов, требующих более пристального внимания к подбору медикаментозной терапии. Опираясь на вышеизложенные литературные данные, можно утверждать, что вариабельность ответа на лекарственное средство во многом обусловлена генетическими особенностями каждого отдельного человека.

Генетический полиморфизм оказывает влияние, как на выраженность патологических изменений в организме, так и на эффективность их фармакотерапии. Становится очевидной необходимость проведения углубленных исследований в этом направлении для разработки персонализированного подхода к выбору лекарственных средств, улучшающих прогноз после инфаркта миокарда, обеспечивающих прицельную коррекцию патогенетических процессов при инфаркте миокарда с учетом генотипических особенностей пациента.

Создание комплекса лечебных и профилактических мероприятий на основе индивидуальных характеристик пациента составляет основу персонализированной медицины – относительно нового, но успешно развивающегося направления.

При этом следует подчеркнуть, что такого комплексного подхода, анализирующего влияние на течение долгосрочного постинфарктного периода полиморфизма генов, подобранных под каждую из групп лекарственных препаратов, улучшающих прогноз после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, на протяжении 12 месяцев наблюдения, среди данных литературы нами не обнаружено.

Таким образом, представляется актуальным наше исследование по изучению прогностического значения полиморфизма генов, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику основных групп лекарственных препаратов (антиагрегантов, статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторов), рекомендованных к применению после перенесенного инфаркта миокарда, с целью оптимизации ведения пациентов с данным заболеванием.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования Данное исследование проводилось на кафедре госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и выполнено в соответствии с требованиями GCP (Good Clinical Practice) [50] и Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов исследования» с поправками 2008 года [86]. Проведение настоящей работы одобрено Локальным Этическим Комитетом ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России 8 ноября 2013 г.

В открытое, проспективное, двуцентровое исследование было включено 155 пациентов, находившихся на стационарном лечении в 6 кардиологическом отделении ГБУ РО «Областной клинический кардиологический диспансер» и отделении неотложной кардиологии с блоком палат интенсивной терапии и реанимации ГБУ РО «Областная клиническая больница» по поводу Qпозитивного ИМ. Набор пациентов проводился в период с ноября 2013 г. по июль 2014г. Больные включались в исследование после стабилизации их состояния и перевода в общую палату.

Все пациенты относились к европеоидной расе, были представителями российской популяции, проживали на территории г. Рязань и Рязанской области и не состояли в родстве.

Критерии включения:

Подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Мужчины и женщины в возрасте 45-75 лет.

Достоверный диагноз Q-позитивного ИМ, подтверждённого уровнем биомаркеров некроза миокарда в анализах крови (тропонины, КФК-МВ);

электрокардиографическими критериями; типичной клинической картиной.

Критерии исключения:

Непонимание пациентом сути исследования и невозможность дать информированное согласие на участие в исследование в письменной форме.

Тяжелая сопутствующая патология, имеющая самостоятельное негативное влияние на прогноз.

Острая сердечная недостаточность III-IV стадии по классификации Killip; III стадия и IV ФК ХСН.

Абсолютные противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, статинов, антиагрегантов.

Прием на момент включения в исследование лекарственных средств, способных вызвать значимые межлекарственные взаимодействия с основными группами лекарственных препаратов, применяющихся в лечении ИМ (например, рифампицин, антибиотики группы макролидов, цитостатики, ингибиторы протонной помпы, антациды).

Хроническая болезнь почек 3 и более высоких стадий (пациенты со скоростью клубочковой фильтрации 60 мл/мин/1,73 м2).

Психические заболевания.

Злоупотребление алкоголем и наркотическими средствами.

Некомплаентность пациента, по мнению исследователей.

Все пациенты с первого дня госпитализации получали аторвастатин в дозе 20 мг/сут, а также все другие рекомендованные препараты, улучшающие прогноз после перенесенного ИМ (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, клопидогрел в составе двойной антиагрегантной терапии). Дозы ингибиторов АПФ и бетаадреноблокаторов подбирались в стационаре до достижения целевых показателей АД и ЧСС. Пациентам даны диетические рекомендации.

Пациенты находились под наблюдением в течение 12 месяцев. По истечении 1 года наблюдения из исследования было исключено 10 человек: 9 по причине отсутствия приверженности к терапии, 1 – в связи со смертью от не сердечно-сосудистых причин (онкологическая патология органов дыхания).

Таким образом, в дальнейший анализ включено 145 пациентов, для которых и считаем целесообразным привести клинико-демографическую характеристику.

–  –  –

Из 145 пациентов оказалось 106 мужчин (73,1%) и 39 женщин (26,9%).

Средний возраст респондентов составил 61,0 (8,5) лет.

Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1, анамнестические данные – в таблице 2.

–  –  –

В подгруппу для оценки эффективности гиполипидемической терапии в зависимости от полиморфизма генов SLCO1B1*5 и LIPC (C514T) вошли 92 человека, оказавшихся комплаентными по истечении 3 месяцев терапии, не принимавшие до включения в исследование статины, не имеющие сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы. Из них – 67 (72,8%) мужчин и 25 (27,2%) женщин. Средний возраст исследуемых в подгруппе составил 60,1 (8,7) лет.

Прогноз оценивался спустя 12 месяцев после перенесенного ИМ.

Неблагоприятными исходами (конечными точками) считались смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ. Для более детальной оценки долгосрочного прогноза и качества течения постинфарктного периода в исследование была введена комбинированная конечная точка, включающая в себя крупные острые коронарные события – сердечно-сосудистую летальность, нефатальный ИМ, незапланированную реваскуляризацию коронарного русла и госпитализацию по поводу прогрессирующей стенокардии.

2.2. Дизайн и методы исследования Всем пациентам было проведено комплексное обследование, включающее в себя расспрос, оценку объективного статуса, лабораторные и инструментальные исследования, генетический анализ полиморфизма генов ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T).

Расспрос пациента проводился с целью сбора жалоб, анамнеза жизни и анамнеза заболевания. Особое внимание в сборе анамнестических данных уделялось предшествующему наличию ССЗ, их давности, наличию факторов риска возникновения ИМ и его возможного неблагоприятного течения.

Объективное обследование включало физическое исследование, проводимое по стандартной методике, определение роста и массы тела пациента с расчетом индекса массы тела (ИМТ). ИМТ=масса тела (кг)/рост (м)2.

Оценка эффективности гиполипидемической терапии аторвастатином в зависимости от полиморфизма генов SLCO1B1*5 (c.521TC, Val174Ala) и LIPC (C514T) проводилась по динамике показателей липидного спектра крови (ОХС, ЛПНП, ТГ) при поступлении в стационар и через 3 месяца гиполипидемической терапии.

–  –  –

Рисунок 1. Дизайн исследования Электрокардиография (ЭКГ) выполнялась стандартным методом в 12 отведениях на аппарате SCHILLER AT-2 plus при поступлении в стационар и далее с учетом индивидуальных особенностей течения ИМ согласно практике, принятой в лечебном учреждении.

ЭхоКГ проводилась на аппарате «ACUSON Cypress» (Siemens Medical Solutions USA, inc., США) по стандартной методике. Определяли размеры ЛП (мм), конечный систолический (КСР, мм) и конечный диастолический (КДР, мм) размеры ЛЖ, толщину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ, мм) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП, мм), передне-задний размер правого желудочка (мм), ФВ ЛЖ (%). Оценивали патологические потоки в полостях сердца (степени митральной, трикуспидальной, аортальной регургитации, регургитации на клапане легочной артерии), диастолическую функцию ЛЖ.

На основании полученных результатов для более полной оценки ремоделирования ЛЖ математически рассчитывались такие структурные и функциональные параметры как:

Объемные показатели ЛЖ: КСО и КДО [11]:

КСО=7КСР3/(2,4+КСР) ; КДО=7КДР3/(2,4+КДР) (мл) Масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) и индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ, г/м2). ММЛЖ рассчитывалась по формуле R. Devereux и N.

Reichek [159]:

ММЛЖ= 1,04*((ТМПЖ+ТЗСЛЖ+КДР)3 – КДР3 – 13,6 ИММЛЖ рассчитывался как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (ППТ):

ИММЛЖ=ММЛЖ/ППТ

ППТ определялась по формуле Дюбуа 30:

ППТ=В0,423Р0,7250,007184 (м2),

–  –  –

Генотипирование по полиморфным маркерам ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) выполнено методом ПЦР c электрофоретической схемой детекции результата "SNP-ЭКСПРЕСС" (НПФ «Литех», Россия) после выделения ДНК из лейкоцитов венозной крови. Исследование проводилось на базе Центральной Научно-Исследовательской Лаборатории (ЦНИЛ) ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России.

Информация о клинических точках была собрана путем анализа медицинской документации, интервьюирования пациентов или их родственников (в случае смерти участника исследования).

2.3. Статистическая обработка материала Статистическая обработка материала проводилась при помощи программ MS Excel 2007, Statsoft Statistica 10.0.

Характер распределения признаков оценивался по критерию ШапироУилка. Распределение признака считалось нормальным при p 0,05.

Признаки, имевшие нормальное распределение, описаны в виде среднего значения с указанием среднего квадратического отклонения: М (s).

В случае нормального распределения для сравнения двух связанных и несвязанных групп по количественному признаку использовался t-критерий Стьюдента для связанных и несвязанных групп, соответственно. Для сравнения более двух несвязанных групп – параметрический дисперсионный анализ (ANOVA).

Признаки, имевшие распределение, отличное от нормального, описаны в виде медиан с указанием верхнего и нижнего квартилей: Ме (Q1;Q3).

В том случае, если распределение признаков было отличным от нормального, для сравнения двух связанных групп по количественному признаку использовался критерий Вилкоксона. Две несвязанные группы сравнивались при помощи критерия Манна – Уитни, более двух несвязанных групп – по критерию Краскела-Уоллиса.

Анализ различия частот качественных признаков в двух независимых группах проводился с использованием критерия 2 по Пирсону или точного критерия Фишера (при значении абсолютных частот в таблице сопряженности менее 5).

Определение сопоставимости распределения генотипов и аллелей изучаемых полиморфных генов в исследуемой выборке по отношению к популяции проводилось путем оценки соответствия равновесию ХардиВайнберга.

Анализ выживаемости (недостижения неблагоприятного исхода) проводился по методике Kaplan-Meier.

Для выявления факторов, независимо оказывающих влияние на прогноз, использовался регрессионный анализ в моделях пропорционального риска Кокса.

Многофакторному анализу, проводимому пошаговым методом, предшествовал однофакторный. В многофакторный анализ включались только те потенциальные предикторы, которые продемонстрировали свое влияние на прогноз при уровне статистической значимости 0,05 в однофакторном анализе.

Для определения пограничных значений переменных, величины которых начинали быть прогностически значимыми, проводилось определение относительного риска (ОР) и границ его 95% доверительного интервала (ДИ) для нескольких последовательных значений. В качестве пограничного значения выбиралось то максимальное или минимальное в зависимости от клинического смысла значение, для которого 95% ДИ не включал 1.

Статистически значимыми считались различия при p0,05.

ГЛАВА 3. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ SLCO1B1 И LIPC И

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

АТОРВАСТАТИНА

В подгруппу для оценки эффективности гиполипидемической терапии в зависимости от полиморфизма генов SLCO1B1*5 и LIPC (C514T) вошли 92 человека, оказавшихся комплаентными по истечении 3 месяцев терапии, не принимавшие до включения в исследование статины, не имеющие сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы.

3.1. Полиморфизм SLCO1B1*5 и гиполипидемическая эффективность аторвастатина Среди 92 респондентов геномная информация распределилась следующим образом: ТТ-генотип – 53,3% (n=49), ТС-генотип – 37,0% (n=34), СС-генотип – 9,7% (n=9); аллель Т–71,7% (n=132), аллель С – 28,3% (n=52). Распределение соответствовало равновесию Харди-Вайнберга (2=0,72; р0,05).

Исходные значения показателей липидов крови в разных группах в зависимости от генотипа и аллельных вариантов значимо не отличались (p0,05).

Изменение показателей липидов крови на фоне 3-х месячного приема аторвастатина в дозе 20 мг/сут в зависимости от полиморфизма гена SLCO1B1 представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, у носителей генотипов ТТ и ТС наблюдалось статистически значимое снижение уровней ОХС, ЛПНП и ТГ (p0,001). У гомозигот по аллелю С отмечено значимое снижение только уровня ОХС (p0,05); значения показателей ЛПНП и ТГ имели лишь тенденцию к уменьшению (p=0,13 и p=0,50 соответственно). Аллельный анализ не обнаружил разницы между исследуемыми группами – снижение атерогенных липидов крови на фоне лечения у носителей аллеля Т и аллеля С было сопоставимо и статистически значимо (p0,05).

–  –  –

3.2. Полиморфизм LIPC (C514T) и гиполипидемическая эффективность аторвастатина Анализ по полиморфному гену LIPC (C514T) выявил следующее соотношение геномной информации в исследуемой выборке: СС-генотип – 59,8% (n=55), СТ-генотип – 32,6% (n=30), ТТ-генотип – 7,6% (n=7); аллель С–76,1% (n=140), аллель Т – 23,9% (n=44). Распределение соответствовало равновесию Харди-Вайнберга (2=0,99; р0,05).

Исходные значения показателей липидов крови в разных группах в зависимости от генотипа и аллельных вариантов также значимо не отличались (p0,05).

Результаты, представленные в таблице 4, обнаруживают схожее с полиморфизмом SLCO1B1*5 влияние редкого генотипа полиморфного маркера LIPC (C514T) на гиполипидемическое действие аторвастатина. Генотип ТТ полиморфного гена LIPC (C514T) ассоциировался с негативным влиянием на динамику ЛПНП и ТГ, снижение которых не достигло статистически значимого уровня (p=0,50 и р=0,47 соответственно). Генотипы СС и СТ не оказывали ингибирующего действия на регресс атерогенных липидов крови на фоне 3хмесячной терапии аторвастатином (p0,05). Однако различия в динамике показателей липидного спектра прослеживались только на уровне генотипа. В нашем исследовании не было отмечено вклада различных аллелей гена LIPC (C514T) в результативность гиполипидемической терапии аторвастатином: как в группе аллеля С, так и в группе аллеля Т снижение уровня ОХС, ЛПНП и ТГ преодолело статистически значимый порог (p0,05).

–  –  –

Для выявления возможного негативного влияния некоторых генетических факторов на прогноз после перенесенного ИМ посредством усугубления процесса ремоделирования сердечной мышцы нами была проведена оценка влияния полиморфизма генов ACE(D/I), ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) на степень структурно-функциональной перестройки миокарда.

–  –  –

4.2. Влияние полиморфизма (Arg389Gly) гена ADRB1 на процесс ремоделирование миокарда В исследуемой выборке по полиморфному гену ADRB1 (Arg389Gly) генетическая информация носила следующее распределение: генотип ArgArg – 55,2% (n=80), ArgGly – 34,5% (n=50), GlyGly – 10,3% (n=15), аллель Arg – 72,4% (n=210), аллель Gly – 27,6% (n=80). Распределение находилось в соответствии с законом Харди-Вайнберга (2=2,72, р0,05).

–  –  –

Проводя данный анализ, мы также не обнаружили влияния изучаемого полиморфизма на выраженность структурно-функциональной перестройки миокарда. Все показатели ЭХО-КГ не имели статистически значимых отличий в группах разных генотипов и аллелей гена ADRB1 (Arg389Gly).

–  –  –

При сравнении данных ЭХО-КГ в зависимости от полиморфизма гена ADRB1 (Ser49Gly) различий в значениях анализируемых показателей между генотипами и аллельными вариантами не прослеживалось (табл. 9 и табл. 10 соответственно). Все величины, отражающие структурно-функциональное состояние миокарда, имели отличия внутри сравниваемых групп при уровне статистической значимости р0,05.

–  –  –

Для оценки возможной зависимости неблагоприятных исходов ИМ от генетически обусловленной сниженной чувствительности к действию лекарственных препаратов, по истечении 12-месячного периода наблюдения мы провели оценку комплаентности, по результатам которой отобрали только тех пациентов, кто сохранил приверженность в отношении приема всех рекомендованных для улучшения прогноза групп лекарственных средств. Исходя из этого, из общей выборки в 155 человек 9 респондентов были исключены по причине прекращения приема препаратов одной, нескольких или всех из следующих групп: статины, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, клопидогрел в составе двойной антиагрегантной терапии. Кроме этого, еще 1 респондент выбыл из участия в исследовании в связи со смертью от не сердечнососудистых причин (онкологическая патология органов дыхания). Таким образом, в окончательный анализ данных было включено 145 человек.

В течение 1 года наблюдения из 145 респондентов от сердечно-сосудистых причин умерло 7 пациентов (4,8%), в живых осталось 138 человек (95,2%). Таким образом, однолетняя выживаемость составила 95,2%.

Кривая выживаемости, созданная методом Каплана-Мейера, представлена на рисунке 2. Как видно, все летальные исходы произошли в течение 8 месяцев, наиболее неблагоприятным периодом в отношении сердечно-сосудистой смертности оказалось первое полугодие после перенесенного ИМ. Структура летальности была представлена случаями внезапной сердечной смерти, повторного инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения.

–  –  –

98% 97% 96% 95%

–  –  –

Рисунок 2. Кривая выживаемости пациентов в течение 1 года после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST Другой конечной точкой нашего исследования был повторный нефатальный инфаркт миокарда.

За наблюдаемый отрезок времени это событие было зарегистрировано у 12 пациентов (8,3%).

Для более детальной оценки долгосрочного прогноза и качества течения постинфарктного периода, а также в связи с небольшим количеством летальных исходов и нефатальных инфарктов миокарда за прошедший год наблюдения, было принято решение ввести в исследование комбинированную конечную точку (МАСЕ), включающую в себя наиболее значимые острые коронарные события – сердечно-сосудистую летальность, нефатальный ИМ, незапланированную реваскуляризацию коронарного русла и госпитализацию по поводу прогрессирующей стенокардии.

Структура встречаемости конечных точек исследования отражена на рисунке 3.

–  –  –

Рисунок 3. Структура встречаемости конечных точек исследования Анализ времени до наступления событий комбинированной конечной точки иллюстрирует рисунок 4.

Как видно из рисунка, неблагоприятные исходы свершались равномерно в течение года. Частота свершения МАСЕ за год составила 44,1% (n=64).

100% 90%

–  –  –

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

–  –  –

Рисунок 4. Анализ времени до наступления МАСЕ в течение 1 года после инфаркта миокарда по методу Каплана-Мейера

5.2. Анализ частотного спектра полиморфизма генов ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) у пациентов с ИМпST Распределение генетической информации по изучаемым полиморфизмам в исследуемой выборке, а также ее соответствие популяции, согласно равновесию Харди-Вайнберга представлено в таблице 11.

Среди 145 участников исследования геномная информация по полиморфному маркеру SLCO1B1*5 распределилась следующим образом: ТТгенотип – 52,4% (n=76), ТС-генотип – 38,0% (n=55), СС-генотип – 9,6% (n=14);

аллель Т–71,4% (n=207), аллель С – 28,6% (n=83).

Частоты встречаемости генотипов и аллелей полиморфного гена LIPC (C514T) составили: СС-генотип – 60,0% (n=87), СТ-генотип – 33,1% (n=48), ТТгенотип – 6,9% (n=10); аллель С–76,6% (n=222), аллель Т – 23,4% (n=68).

Анализ исследуемого генетического материала по полиморфному гену ACE(D/I) показал следующее распределения: генотип II – 19,3% (n=28), генотип ID – 40,7% (n=59), генотип DD – 40,0% (n=58), аллель I – 39,7% (n=115), аллель D – 60,3% (n=175).

Генетическая информация по полиморфизму гену ADRB1 (Arg389Gly) была представлена следующим соотношением: генотип ArgArg – 55,2% (n=80), ArgGly

– 34,5% (n=50), GlyGly – 10,3% (n=15), аллель Arg – 72,4% (n=210), аллель Gly – 27,6% (n=80).

Частотный спектр полиморфизма ADRB1 (Ser49Gly) имел такой вид:

генотип SerSer – 72,5% (n=105), генотип SerGly – 21,4% (n=31), генотип GlyGly – 6,2% (n=9), аллель Ser – 83,1 % (n=241), аллель Gly – 16,9 % (n=49).

При анализе генетической информации по полиморфному маркеру CYP2C19 встречаемость аллеля «дикого» типа *1 составила 76,9% (n=223), аллелей со сниженной метаболической активностью *2 и *3 – 16,9% (n=49) и 6,2% (n=18) соответственно.

–  –  –

Что касается спектра генотипов полиморфного гена CYP2C19, то на 57,9% (n=84) он был представлен гомозиготами по аллелю дикого типа (*1*1), на 29,7% (n=43) – гетерозиготами *1*2, на 8,3% (n=12) – гетерозиготами *1*3 и 4,1% (n=6) составили обладатели генотипа *2*3. Гомозигот по аллелям *2 и *3 в нашей выборке обнаружено не было.

Мы разделили представителей разных генотипов полиморфного гена CYP2C19 на 3 группы: группа «быстрых метаболизаторов», представленная гомозиготами дикого типа (*1*1) – 57,9% (n=84); группа «промежуточных метаболизаторов», состоящая из гетерозигот-носителей только одного аллеля мутантного аллеля (*1*2 и *1*3) – и группа «слабых 38% (n=55) метаболизаторов», включающая в себя лиц, генотип которых состоял из двух аллелей со сниженной функциональной активностью (*2*3, *2*2 и *3*3) – 4,1% (n=6). Графически полученное соотношение генотипов, ассоциированных с разной метаболической активностью, показано на рисунке 5.

% 70 57,9% 38%

–  –  –

выполнения закона Харди-Вайнберга в изучаемых группах. Отклонение от равновесия Харди-Вайнберга наблюдалось только для одного полиморфизма – ADRB1 (Ser49Gly), распределение генетической информации которого отличалось от популяционного с уровнем статистической значимости р0,005.

Для остальных полиморфных генов значимых отличий от популяции не выявлено (р0,05).

5.3. Исследование ассоциации полиморфизма генов ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) с неблагоприятными исходами ИМпST Для выявления ассоциативной связи полиморфизма генов с годовым исходом ИМпST мы разделили всю выборку на две группы: пациенты, достигшие конечных точек, и пациенты, не имеющие неблагоприятных клинических ситуаций за наблюдаемый отрезок времени. Проведено сравнение частот возникновения конечных точек для различных генотипов и аллелей каждого полиморфизма.

Результаты сравнения вероятности наступления летального исхода в течение 1 года от ИМ у носителей различного генетического материала изучаемых генов приведены в таблице 12.

Проведенный анализ не выявил ассоциативной связи полиморфизма изучаемых генов с частотой смертельных случаев от сердечно-сосудистых причин. Частоты благоприятных и неблагоприятных исходов не имели значимых отличий между носителями разной генетической информации по исследуемым полиморфизмам (р0,05).

Другой конечной точкой исследования явился повторный нефатальный ИМ.

Распределение частот повторного ИМ в зависимости от полиморфизма изучаемых генов отражено в таблице 13.

–  –  –

При анализе влияния генотипа на частоту возникновения повторного ИМ в течение 1 года после индексного события обнаружена ассоциативная связь возникновения неблагоприятного события с полиморфизмом гена CYP2C19.

Носительство генотипов, относящихся к классу промежуточных метаболизаторов (*1*2 и *1*3) увеличивало риск развития повторного ИМ в 3,27 раза.

Ассоциативная связь носила статистически значимый характер (р=0,03, 95% ДИ [1,03; 10,36]). В группе гомозигот дикого типа (*1*1) прослеживалась тенденция к уменьшения риска свершения повторного ИМ, однако, эта закономерность не преодолела статистически значимого порога (р=0,07). Оценить в полной мере влияние медленных метаболизаторов на частоту возникновения повторного ИМ в нашем исследовании не представляется возможным, поскольку гомозигот по аллелям *2 и *3 в исследуемой выборке не оказалось, а у носителей генотипа *2*3 число зарегистрированных конечных точек равно 0, что не позволяет провести расчет относительного риска события для данной группы респондентов.

По другим генам отличий в частоте встречаемости повторного ИМ между группами разных генотипов и аллелей не наблюдалось (р0,05).

При комплексном анализе течения постинфарктного периода с учетом частоты свершения событий комбинированной конечной точки МАСЕ установлена достоверная связь годового исхода ИМ с полиморфизмом генов АСЕ (D/I) и ADRB1 (Ser49Gly). Полученные результаты отражены в таблице 14.

Влияния полиморфных генов SLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) на частоту возникновения МАСЕ не обнаружено (р0,05).

Генотип II гена АСЕ (D/I), в отличие от генотипов ID и DD, был статистически значимо ассоциирован с благоприятным годовым исходом после ИМ: ОР= 0,43 [0,21; 0,90], р= 0,007. Аллельный анализ по данному гену не продемонстрировал влияния на исходы (р0,05).

–  –  –

Значимое влияние на течение постинфарктного периода выявлено для полиморфизма Ser49Gly гена ADRB1, как на уровне генотипа, так и на уровне аллелей. В группе генотипа GlyGly за год наблюдения не было зафиксировано неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в то время как в группе гомозигот SerSer насчитывалось 50 явлений МАСЕ, а среди представителей гетерозигот – 14 нежелательных острых коронарных событий, входящих в состав комбинированной конечной точки. Уровень статистической значимости отличия частот встречаемости МАСЕ GlyGly от других генотипов составил 0,005, однако в связи с количеством исходов, равным нулю, рассчитать относительный риск не представляется возможным. Для носителей SerSer и SerGly генотипов данного полиморфного маркера ассоциативной связи с частотой возникновения неблагоприятных событий не установлено (р0,05). Относительный риск, равный 0,60 [0,38; 0,96], отражает положительное влияние на прогноз после инфаркта миокарда и для аллеля Gly (р=0,016). В свою очередь, носительство аллеля Ser увеличивало вероятность наступления таких острых коронарных событий, как смерть от сердечно-сосудистых причин, повторный нефатальный инфаркт миокарда, госпитализация по поводу прогрессирующей стенокардии, незапланированная реваскуляризация коронарного русла, в 1,66 раз (ОР= 1,66 [1,04; 2,63], р=0,016).

–  –  –

По частоте приема ингибиторов АПФ, БАБ, статинов и антиагрегантов до свершения ИМ отличий между группами с благоприятным и неблагоприятным исходом не отмечено (р0,05). У лиц с проведенной реперфузионной терапией статистически значимо чаще (р=0,04) регистрировался благоприятный

–  –  –

При сопоставлении эхокардиографических критериев (таблица 18) отмечено статистически значимо большее значение ФВ у пациентов с благоприятным прогнозом, чем у больных со свершившимися событиями МАСЕ: 53,3% против 50,0% соответственно (р=0,02). Кроме этого, у пациентов с негативными исходами прослеживалась тенденция к увеличению размеров КСР (р=0,09) и большей встречаемости легочной гипертензии (р=0,06), чем в группе сравнения.

Однако, уровень доказательности для этих показателей не преодолел порога статистической значимости.

–  –  –

Мы также сравнили группы пациентов с благоприятным и неблагоприятным исходом по степеням выраженности митральной регургитации МР), аортальной регургитации (АР) и трикуспидальной регургитации (ТР).

На рисунке 6 наглядно представлены отличия в частоте встречаемости разных степеней МР. Обращает на себя внимание статистически значимо большая встречаемость 3 степени МР у лиц с неблагоприятными исходами: 20,3% против 7,4% у пациентов без МАСЕ (р=0,02). Отличий между группами по наличию 1 и 2 степеней МР не обнаружено (р0,05).

Рисунок 7 иллюстрирует распределение степеней АР между группами пациентов с разным годовым исходом. По выраженности АР сравниваемые группы значимо не отличались (р0,05).

–  –  –

Рисунок 7. Сравнение выраженности аортальной регургитации у пациентов с благоприятным и неблагоприятным годовым исходом ИМпST На рисунке 8 отражено межгрупповое распределение выраженности ТР.

В группе с неблагоприятным годовым исходом ИМ 1 степень ТР была определена у 40,6% респондентов, в то время как у пациентов без МАСЕ частота ее встречаемости составила 60,5%, при этом уровень достоверности отличий находился в диапазоне статистической значимости (р= 0,01). По встречаемости 2 и 3 степеней ТР группы с различным годовым прогнозом не носили значимых отличий (р0,05).

–  –  –

Рисунок 8. Сравнение выраженности трикуспидальной регургитации у пациентов с благоприятным и неблагоприятным годовым исходом ИМпST Для выявления возможного влияния на прогноз состояния липидного обмена мы сравнили группы с благоприятным и негативным исходами по значению показателей липидного спектра крови при поступлении и через 3 месяца гиполипидемической терапии (таблица 19).

Нами не было обнаружено значимых отличий в уровнях общего ХС, ЛПНП и ТГ ни на исходном уровне, ни после 3х-месячного лечения (р0,05).

–  –  –

6.2. Независимые предикторы 12-месячного прогноза ИМпST Для всех генетических и негенетических показателей, статистически значимо отличающихся у пациентов с благоприятным и неблагоприятным годовым исходом ИМпST, проведен однофакторный регрессионный анализ.

Признаки, прошедшие однофакторный анализ, были включены в многофакторный регрессионный анализ в модели анализа пропорционального риска Кокса для выявления факторов, имеющих независимую ассоциацию с прогнозом. Результаты многофакторного регрессионного анализа суммированы в таблице 20.

Независимую ассоциацию с однолетним исходом ИМпST по результатам многофакторного регрессионного анализа имели генотип II полиморфного гена АСЕ (I/D), реперфузионное лечение (тромболитическая терапия и/или чрескожное коронарное вмешательство) на госпитальном этапе и фракция выброса левого желудочка.

–  –  –

Для установленных факторов был рассчитан относительный риск и его 95% доверительный интервал (таблица 21). Генотип II гена АСЕ (I/D) имел независимую от других причин ассоциацию с благоприятным годовым прогнозом ИМпST: ОР=0,33 [0,14; 0,77]. Напротив, риск развития неблагоприятного исхода в течение 1 года после ИМ, рассчитанный для совокупности генотипов ID+DD, был в 3,03 раза выше. Вероятно, такое неблагоприятное влияние на прогноз обусловлено носительством аллеля D.

–  –  –

Различия во времени до наступления неблагоприятного исхода для носителей разной генетической информации по полиморфному гену АСЕ (I/D), выраженные графически по методу Каплана-Мейера, представлены на рисунке 9.

На данном графике хорошо видно более благоприятное течение постинфарктного периода у гомозигот по аллелю I, чего нельзя сказать о пациентах с генотипами I/D и DD.

100% 90%

–  –  –

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

–  –  –

Рисунок 9. Анализ времени до наступления неблагоприятного исхода в течение 1 года после ИМпST для носителей разных генотипов гена АСЕ (I/D) Другим независимым предиктором неблагоприятного прогноза ИМпST явилось отсутствие реперфузионного лечения на госпитальном этапе.

Риск развития нежелательных сердечно-сосудистых явлений МАСЕ был в 1,8 раз выше у лиц, которым по тем или иным причинам не выполнялись ТЛТ и/или ЧКВ. На рисунке 10 представлены кривые однолетнего исхода ИМпST для групп лиц с выполненной реперфузией и ее отсутствием, построенные по методу КапланаМейера. Как видно, для периода первых 4 месяцев от ИМ прогноз был схожим в обеих группах. В более поздние сроки очевиден худший прогноз для пациентов, не подвергшихся реперфузии.

100% 90%

–  –  –

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

–  –  –

Рисунок 10. Анализ времени до наступления неблагоприятного исхода в течение 1 года после ИМпST в зависимости от наличия и отсутствия реперфузионного лечения Независимую ассоциативную связь с прогнозом показала и фракция выброса левого желудочка. Для определения пограничного значения фракции выброса, начинающего оказывать негативное влияние на прогноз мы провели расчет относительного риска и его 95% доверительного интервала для нескольких последовательных значений фракции выброса. То наименьшее значение, доверительный интервал которого не включал единицу, было принято за пограничное. В нашем исследовании пограничным стало значение ФВ=44%.

Следовательно, ФВ44% имела статистически значимую связь с развитием неблагоприятного исхода. Риск развития неблагоприятного исхода в течение 1 года после ИМ у пациентов с ФВ44% в 1,66 раза выше по сравнению с лицами, имеющими более высокие показатели ФВ (рисунок 11).

ФВ46% ФВ45% ФВ44% ФВ43% 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 Рисунок 11. Относительный риск неблагоприятного 12-месячного исхода ИМпST в зависимости от фракции выброса ЛЖ Таким образом, были определены независимые предикторы неблагоприятного 12-месячного прогноза ИМпST: отсутствие реперфузионного лечения и ФВ44%. Генотип II полиморфного гена АСЕ (I/D) обладает протективным влиянием на течение постинфарктного периода.

Полученные в нашем исследовании результаты можно проиллюстрировать примерами из клинической практики.

Клинический пример № 1 Пациент Л., 46 лет, поступил в Рязанский областной клинический кардиологический диспансер 02.12.2013 г. с жалобами на интенсивные давящие загрудинные боли с иррадиацией в левую подлопаточную область, одышку инспираторного характера.

Анамнез заболевания: около 5 лет страдает гипертонической болезнью с максимальными цифрами АД 180/100 мм рт. ст. Постоянно принимает эналаприл в дозе 20 мг/сутки. Давящие загрудинные боли и одышка впервые начали беспокоить около 6 месяцев назад, возникали на высоте физической нагрузки, купировались в покое. За медицинской помощью не обращался.

01.12.2013 г. после физической нагрузки вновь почувствовал давящие загрудинные боли, одышку, которые не проходили в покое. 02.12.2013 г. в связи с усилением болевого синдрома вызвал скорую помощь, на ЭКГ зарегистрирован подъем сегмента ST 0,2 мВ в отведениях V1-V3 госпитализирован.

Анамнез жизни. Сопутствующие заболевания: остеохондроз поясничного отдела позвоночника, компенсация; язвенная болезнь желудка, ремиссия. Курит в течение 20 лет 0,5 пачки сигарет в день. Алкоголем не злоупотребляет.

Наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям отягощена: отец страдает ИБС, гипертонической болезнью, мать – гипертонической болезнью.

Аллергологический анамнез без особенностей.

При объективном обследовании на момент курации состояние удовлетворительное. Рост 171 см, масса тела – 98 кг, ИМТ= 33,5 кг/м2. Со стороны органов дыхания патологии не обнаружено. Со стороны сердечнососудистой системы отмечается ослабление сердечных тонов. Ритм сердца правильный. ЧСС 72 удара в минуту, АД 130/80 мм рт. ст. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень по краю реберной дуги. Отеков нет.

В лабораторных анализах обращают на себя внимание следующие изменения:

КФК, КФК-МВ: (02.12.13) 902 Е/л, 129,2 Е/л соотв., (03.12.13) 1363 Е/л, 162,6 Е/л соотв,. (04.12.12) 787 Е/л, 110,3 Е/л соотв.

Тропонин Т: (02.12.13): более 2 нг/мл, (03.12.13): более 2 нг/мл, (04.12.13) 1,8 нг/мл.

Липидный спектр крови: (02.12.13): общий холестерин 8,49 ммоль/л, ЛПНП 4,26 ммоль/л, ЛПВП 1,44 ммоль/л, ТГ 2,63 ммоль/л.

В остальном в лабораторных анализах отклонений от нормы лаборатории не обнаружено.

На серии ЭКГ на фоне синусового ритма наблюдается динамика острого переднего ИМпST.

По данным ЭХО-КГ обращают на себя внимание умеренная гипертрофия ЛЖ (ТЗСЛЖ – 1,25 см, ТМЖП – 1,25 см), дилатация полости ЛП – 4,6 см.

Гипокинезия боковой стенки ЛЖ. МР 2 ст., ТР 1 ст. ФВ – 63%.

Установлен клинический диагноз:

Основное комбинированное заболевание: ИБС: передний Q-инфаркт миокарда (01.12.2013).

Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь III стадии, 3 степени, риск

4. Ожирение I ст.

Осложнение основного заболевания: ХСН IIА ст., II ФК.

Сопутствующие заболевания: Язвенная болезнь желудка, ремиссия.

Остеохондроз поясничного отдела позвоночника, компенсация.

В связи с длительностью болевого синдрома более 12 часов ТЛТ не проводилась. ЧКВ не выполнено по техническим причинам.

Лечение пациента в стационаре осуществлялось согласно существующим рекомендациям.

На фоне лечения периодически рецидивировали давящие загрудинные боли, в связи с чем 20.12.2013 г. пациенту выполнена коронароангиография, обнаружен гемодинамически значимый атеросклероз коронарных артерий: передняя межжелудочковая артерия (ПМЖА) – 90%, правая коронарная артерия (ПКА) – 80%. Выполнено стентирование ПМЖА, ПКА.

25.12.2013 г. пациент выписан с улучшением состояния и рекомендациями приема следующих препаратов: тромбопол 75 мг/сутки, плавикс 75 мг/сутки, аторис 20 мг/сутки, лизиноприл 20 мг/сут, эгилок 25 мг/сут, нитраты по потребности.

При сборе конечных точек установлено, что 1) 30.12.2013 г. пациент вновь был госпитализирован в связи с эпизодом интенсивных загрудинных болей. На контрольной коронароангиографии обнаружен тромбоз стентов ПМЖА, ПКА, приведший к развитию повторного циркулярного инфаркта миокарда; 2) с 20.03.14 по 02.04.14 находился на стационарном лечении по поводу прогрессирующей стенокардии.

При расспросе выяснено, что пациент регулярно принимал рекомендованные лекарственные препараты в назначенных дозировках.

Выявленных по результатам нашего исследования негенетических предикторов неблагоприятного прогноза у данного пациента не было: ФВ имела значение, превышающее 44%, и в период госпитализации пациенту проведено реперфузионное лечение.

Молекулярно-генетический анализ обнаружил носительство следующей генетической информации:

Генотип DD гена ACE;

Генотип *1*2 гена CYP2C19;

Генотипы Ser49Ser и Arg389Arg гена ADRB1;

Генотип ТТ гена SLCO1B1;

Генотип СТ гена LIPC.

Таким образом, у пациента имелись следующие генетические факторы риска неблагоприятного исхода: генотип *1*2 гена CYP2C19, генотип Ser49Ser гена ADRB1, генотип DD гена ACE. Очевидно, что в данном случае ведущую роль в возникновении тромбоза стентов и развитии повторного инфаркта миокарда сыграло носительство генотипа *1*2 гена CYP2C19, обусловливающего сниженную чувствительность к клопидогрелу. Нельзя исключить вклад носительства аллеля 49Ser гена ADRB1 и генотипа DD гена ACE, которые, по данным нашего исследования, ассоциировались с большей частотой возникновения острых коронарных событий, в дальнейшее неблагоприятное течение постинфарктного периода.

Динамика показателей липидного спектра крови (исходно и через 3 месяца статинотерапии):

общий холестерин 8,49 5,23 ммоль/л, ЛПНП 4,26 2,35 ммоль/л, ЛПВП 1,44 1,34 ммоль/л, ТГ 2,63 2,58 ммоль/л.

У пациента не выявлено носительства генотипов, сопряженных, по данным нашего исследования, с низкой гиполипидемической эффективностью аторвастатина. Через 3 месяца статинотерапии значения показателей липидного спектра крови уменьшились, но не достигли целевых. Однако, учитывая их исходно высокий уровень, гиполипидемический ответ на аторвастатин для носительства генотипа ТТ гена SLCO1B1 и генотипа СТ гена LIPC у этого пациента можно считать положительным.

Таким образом, данный клинический пример иллюстрирует вклад генетических факторов в существование феномена индивидуальной чувствительности к лекарственному средству и их влияние на течение постинфарктного периода, что особенно отчетливо прослеживается на фоне отсутствия очевидных негенетических предикторов неблагоприятного исхода.

Клинический пример № 2 Пациент П., 47 лет, поступил в Рязанский областной клинический кардиологический диспансер 29.04.2014 г. с жалобами на интенсивные давящие, сжимающие загрудинные боли.

Анамнез заболевания. В течение последних двух лет отмечает эпизодическое повышение АД максимально до 160/90 мм рт. ст. Боли ангинозного характера ранее не беспокоили. Лекарственные препараты постоянно не принимал. Настоящий болевой приступ возник внезапно после физической нагрузки. Вызвал скорую помощь, на ЭКГ зарегистрирован подъем сегмента ST 0,1 мВ в отведениях II, III, aVF. Бригадой скорой медицинской помощи пациенту выполнена ТЛТ. В связи с сохранением болевого синдрома и отсутствием снижения сегмента ST на ЭКГ, при поступлении в стационар пациенту проведена коронароангиография, выявлена окклюзия ПКА. Осуществлено стентирование ПКА.

Анамнез жизни. Из перенесенных заболеваний – ОРВИ около 1-2 раз в год.

Курит в течение 30 лет 1 пачке сигарет в день. Алкоголем не злоупотребляет.

Наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям отягощена: отец перенес ИМ. Аллергологический анамнез без особенностей.

При объективном обследовании на момент курации состояние удовлетворительное. Рост 174 см, масса тела – 107 кг, ИМТ= 35,3 кг/м2. Со стороны органов дыхания патологии не обнаружено. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, ЧСС 68 ударов в минуту, АД 150/90 мм рт. ст. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень по краю реберной дуги. Отеков нет.

Маркеры некроза миокарда положительны:

КФК, КФК-МВ: (29.04.14) 841 Е/л, 179 Е/л соотв., (30.04.14) 637 Е/л, 153 Е/л соотв., (03.05.14) 464 Е/л, 35 Е/л соотв.

Тропонин Т: (29.04.14) 1,79 нг/мл, (30.04.14) 1,71 нг/мл, (03.05.14) 1,21 нг/мл.

Другие лабораторные анализы – без отклонений от норм данной лаборатории.

На серии ЭКГ на фоне синусового ритма наблюдается динамика острого нижнего ИМпST, одиночная желудочковая экстрасистолия.

ЭХО-КГ: увеличение полости ЛП – 3,88 см. Гипокинезия средней и верхней трети ЛЖ. МР 2 ст., ТР 1 ст. Нарушение диастолической функции ЛЖ (VE/VA1,0). ФВ – 56%.

Установлен клинический диагноз:

Основное комбинированное заболевание: ИБС: нижний Q-инфаркт миокарда (29.04.2014). Тромболитическая терапия метализе (29.04.2014).

Стентирование правой коронарной артерии (29.04.2014).

Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь III стадии, 2 степени, риск

4. Ожирение II ст.

Осложнение основного заболевания: ХСН I ст., I ФК.

Лечение пациента в стационаре осуществлялось согласно существующим рекомендациям.

За время нахождения в стационаре болевой синдром не повторялся.

16.05.2014 г. пациент выписан с рекомендациями продолжить прием следующих препаратов: кардиомагнил 75 мг/сутки, плавикс 75 мг/сутки, аторис 20 мг/сутки, лизиноприл 5 мг/сут, метопролол 12,5 мг/сут, нитраты по потребности.

За 12 месяцев, прошедших от ИМ, конечных точек не зарегистрировано. За период наблюдения пациент был комплаентен в отношении приема рекомендованных при выписке из стационара препаратов.

В оценке эффективности гиполипидемической терапии аторвастатина в зависимости от полиморфизма генов липидного обмена пациент участия не принимал.

Результаты молекулярно-генетического анализа:

Генотип II гена ACE;

Генотип *1*1 гена CYP2C19;

Генотипы Gly49Gly и Arg389Gly гена ADRB1;

Генотип ТТ гена SLCO1B1;

Генотип ТТ гена LIPC.

Таким образом, на примере данного пациента можно проследить стабильное течение 12-месячного постинфарктного периода при наличии генетических факторов, имеющих положительное прогностическое значение.

Пациент является носителем генотипа II гена ACE – независимого предиктора благоприятного прогноза и генотипа Gly49Gly гена ADRB1, который был ассоциирован с меньшей частотой негативных сердечно-сосудистых явлений, по результатам проведенного нами исследования.

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время являются актуальной проблемой мирового здравоохранения. Наибольший вклад в структуру смертности вносят ИБС в целом и инфаркт ИМ в частности [164, 177]. В последние годы доказательная медицина шагнула далеко вперед, разработав стратегии ведения пациентов с ИМ с привлечением методов интервенционного лечения и использованием медикаментозных средств, положительно влияющих на прогноз. Все это позволило в значительной степени увеличить выживаемость пациентов и улучшить качество их жизни. Тем не менее, статистические показатели все еще далеки от желаемых.

Так, Американская ассоциация сердца свидетельствует о том, что в течение первого года после ИМпST умирает около 5-15% больных от общего количества выписавшихся из стационара [118]. Среди пациентов старше 65 лет частота смертельного исхода за 12 месяцев от индексного события может достигать 35% [47]. Повторный ИМ в течение 6-летнего периода после имеет место быть у 20пациентов [92].

Следует подчеркнуть, что большой процент нежелательных сердечнососудистых явлений приходится на период после выписки из стационара [68].

Наиболее опасен в этом отношении первый год от перенесенного ИМ, когда ведение больных находится под контролем врачей общей практики и терапевтов и основным стратегическим «оружием» для снижения риска неблагоприятных исходов является медикаментозная терапия.

Исходя из этого, не вызывает сомнения необходимость углубленного поиска предикторов неблагоприятного прогноза после перенесенного ИМ, не ограничиваясь только клиническими, лабораторным и инструментальными данными.

В настоящее время в качестве одной из возможных причин негативного исхода рассматривается генетически обусловленное нарушение чувствительности организма человека к действию лекарственных средств.

Полиморфизм генов, ответственных за основные процессы фармакокинетики и фармакодинамики, может послужить причиной недостаточной эффективности или полного отсутствия терапевтического действия лекарственных препаратов, рекомендованных для улучшения прогноза после перенесенного ИМ:

ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов, статинов, антиагрегантов.

На результативность статинотерапии могут оказать влияние полиморфизмы генов SLCO1B1*5 (c.521TC) и LIPC (C514T). В литературе имеются сведения о влиянии данных полиморфизмов как на липидный обмен, так и на вариабельность возможности коррекции его нарушений при помощи гиполипидемических средств [160, 173, 217, 222]. Но результаты имеющихся исследований в этой области малочисленны и не отличаются единством результатов. Кроме этого, значимых работ по оценке прогностической роли указанных полиморфизмов в доступной литературе не встречается.

Также в настоящий момент не существует однозначной позиции о роли полиморфизма генов ADRB1 и АСЕ в процессе постинфарктного ремоделирования миокарда и, соответственно, их прогностической значимости у пациентов с ИМ [6, 127, 131, 197].

Вариабельность терапевтического ответа на клопидогрел связывают с полиморфизмом гена CYP2C19. Большинством крупных исследований показан вклад носительства аллелей со сниженной функциональной активностью гена CYP2C19 в развитие сердечно-сосудистых катастроф [145, 190, 210]. Однако, существуют исследования, демонстрирующие и обратные результаты. При этом наибольшее число противоречий касается отдаленного периода ИМ [57, 151, 170, 211].

Таким образом, генетическая информация пациента может быть рассмотрена как критерий прогнозирования индивидуального ответа на лекарственное средство и успешности ведения пациента в постинфарктном периоде. Имеющиеся на сегодняшний день литературные сведения не дают полного и однозначного ответа на вопрос о прогностической роли генетического полиморфизма при ИМ, что подчеркивает актуальность научного поиска в данном направлении.

Целью нашей работы явилась оценка прогностической значимости полиморфизма некоторых генов-кандидатов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, для оптимизации лечебных подходов к данному заболеванию.

Исходя из поставленной цели, были определены следующие задачи:

оценить влияние полиморфизма генов SLCO1B1 и LIPC на эффективность гиполипидемического действия аторвастатина у пациентов, перенесших ИМпST;

проанализировать влияние полиморфизма генов ACE(D/I), ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) на процесс ремоделирования миокарда у пациентов, перенесших ИМпST; оценить влияние полиморфизма генов ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) на 12-месячный прогноз после ИМпST; сопоставить генетические особенности пациентов с известными негенетическими факторами неблагоприятного прогноза после перенесенного ИМпST, для выявления наиболее значимых.

Для выполнения поставленной перед нами цели и решения вышеперечисленных задач мы включили в анализ 145 пациентов, оказавшихся в течение 12 месяцев комплаентными в отношении приема всех рекомендованных для улучшения прогноза после перенесенного ИМ групп лекарственных препаратов (ингибиторы АПФ, БАБ, аторвастатин, клопидогрел в составе двойной антиагрегантной терапии). Наблюдаемые пациенты отвечали следующим критериям включения: подписание информированного согласия на участие в исследовании, подтвержденный диагноз ИМпST, возраст лет. В 45-75 исследование не включались пациенты с тяжелыми состояниями, имеющими самостоятельное негативное влияние на прогноз, и факторами, которые способны оказать влияние на метаболизм лекарственных препаратов, применяемых в лечении ИМ.

Во время госпитализации по поводу ИМ проводился сбор жалоб, анамнестических данных, объективное обследование по общепринятой методике, ЭХО-КГ, забор образцов крови для генетического исследования; показатели липидного спектра крови оценивались исходно и по истечении 3 месяцев гиполипидемической терапии. Прогностическая значимость изучаемых полиморфизмов оценивалась по достижению конечных точек в течение 1 года после перенесенного ИМ.



Pages:   || 2 |
Похожие работы:

«УДК 61 ГРУППОВОЙ ОБЪЕКТИВНЫЙ СТРУКТУРИРОВАННЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ЭКЗАМЕН КАК ИННОВАЦИОННЫЙ МЕТОД ОЦЕНКИ ЗНАНИЙ Алпысова А. Р., Суббота Ю. В., Кызырова Ж. С. РГП на ПХВ "Карагандинский государственный медицинский университ...»

«САХАУТДИНОВА РЕНАТА РАШИДОВНА СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ДЕЙСТВИЯ КРЕМНИЙ -, ТИТАНИ ЦИНКСОДЕРЖАЩИХ ГЛИЦЕРОГИДРОГЕЛЕЙ ПРИ МЕСТНОМ КУРСОВОМ ЛЕЧЕНИИ МОДЕЛИ ТЕРМИЧЕСКОГО ОЖОГА И ОТДАЛЁННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ИХ ВЛИЯНИЯ ПРИ БОЛЕЕ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ 14.03.06-Фармакология, клиническая фармакология...»

«Инструкция по эксплуатации ТЕРМОМЕТР МЕДИЦИНСКИЙ ЭЛЕКТРОННЫЙ WF-1000 И Н Ф РА К РАС Н Ы Й RUS EAR / FOREHEAD THERMOMETER WF-1000 _WF1000_RU_0816.indd 1 25.02.2016 10:00:46 Расшифровка символов, применяемых на упаковке: Символ Значение Знак соответствия. На продукцию оформлена декларация о соответствии Знак утверждения типа сред...»

«Гринштейн М.М. ЧТО ТАКОЕ ВОЛНОВОЙ ПОРТРЕТ ОРГАНИЗМА. Аннотация. В статье рассмотрено понятие "волновой портрет" организма, впервые используемое автором в созданной им концепции "Информационно-волновая медицина". Показан его состав, описаны три его полевые составляющие. Введение. В различных статьях мы писали об основной отличительной особенности...»

«КОМПЬЮТЕРНЫЙ АНАЛИЗ ИЗОБРАЖЕНИЙ ГЛАЗНОГО ДНА А.С. Крылов1, А.В. Насонов1, А.С. Семашко1, А.А. Черноморец1, В.В. Сергеев1, В.С. Акопян2, А.С. Родин2, Н.С. Cеменова2 Факультет вычислительной математики и кибернетики Факультет фундаментальной медицины Московский Государственный Университ...»

«Создайте веб-сайт и интернет-регистратуру для медицинской организации за несколько дней Надежда Шикина менеджер по развитию отраслевых решений Компания "1С-Битрикс" — российский разработчик систем управления сайтами и корпоративными порталами. 10 000+ партнеров 100 000+ сайтов Быстро. Просто. Эфф...»

«Определение СК по гражданским делам Московского городского суда от 26 сентября 2011 г. N 33-28253 Судебная коллегия по гражданским делам Московского городского суда в составе: председательствующего Огановой Э.Ю., судей Ефимовой И.Е., Вишняковой Н.Е., при секретаре Митюшевой Н.Н., заслушав в открытом судебном заседании по докладу судьи Ефимов...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика Международный Научный Медицинский Центр имени академика Зарифы Алиевой _ Салманов А.Г., Ве...»

«2014.03.004 лении? По мнению автора, ответ на этот вопрос дает американская концепция "народного суверенитета". Под "народным суверенитетом" понимается теория суверенитета, закрепленная в Конституции США. В ее рамках высшей суверенной властью в Соединенных Штатах обладает не правительств...»

«Новосибирский научноисследовательский институт травматологии и ортопедии им.Я.Л.Цивьяна МЗРФ Условия формирования проекта "Развитие производственной инфраструктуры в сфере травматологии, ортопедии, нейрохирургии и других сферах медицины путем осуществления...»

«Санкт-Петербургский государственный университет Олимпиада школьников "Дорога в медицину" Заключительный этап. 2015-2016 учебный год. 11 класс Задание 1. За подробный, развернутый и правильный ответ 20 баллов. Первая известная пандемия этого заболевания началась в Египте и длилась с 551 по 580 го...»

«Отзыв официального оппонента на диссертационную работу Дутовой Светланы Вячеславовны "Фармакологические и фармацевтические аспекты иммунотропного действия извлечений из сырья эфирномасличных растений", представ...»

«МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное образовательное бюджетное учреждение высшего профессионального образования "КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ПО ДИСЦИПЛИНЕ "Лабораторная...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ЗАПОРОЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА ОФТАЛЬМОЛОГИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА ПРАКТИКУМ для врачей–интернов специальности "Офтальмология" Запорожье Утверждено на заседании Центрального методического совета Запорожского государственного медицинского университета (протокол...»

«МОНИКИ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.М.Ф.Владимирского 129110, Москва, ул.Щ епкина, 61/2,корпус 6 Тел.: 684-54-53 Факс: 684-54-53 ВЛТЛЗИН А НД РЕЙ ВЛ А Д И М И Р О В И Ч Гл...»

«ISBN 978-5-901795-18-7 ПРОГРАММНЫЕ СИСТЕМЫ: ТЕОРИЯ И ПРИЛОЖЕНИЯ. Переславль-Залесский, 2009 004.6 УДК Д. Е. Куликов Средства, решения и подходы к визуализации данных в медицинских информационных системах Аннотация. Визуализация данных в медицинских информационных системах — сложная задача, включающая целый ряд вопросов. В статье обс...»

«Олег Шакиров КОНТРОЛЬ НАД ОБЫЧНЫМИ ВООРУЖЕНИЯМИ В ЕВРОПЕ: КУДА ИДЕМ?1 В наш век отчаянных сомнений, В наш век, неверием больной. Федор Иванович Тютчев Понятие контроля над обычными вооружениями в Европе (КОВЕ) является отк...»

«которых не обойтись в медицине (муравьиный спирт), а также при содержании певчих птиц (куколки). Возможно появление новых продуктов, которые смогут дать муравьи человеку. Добыча муравьиного спирта и куколок ведется до сих пор самыми примитивными и порою...»

«ХИМИЯ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ. 2008. №2. С. 55–60. УДК 547.913:543.544.45 ИЗУЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА ЭФИРНОГО МАСЛА ARTEMISIA PONTICA L. ФЛОРЫ СИБИРИ Д.Л. Макарова1*, М.А. Ханина1, В.П. Амельченко2, Д....»

«УДК 378.1 ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ САМОРАЗВИТИЕ ЛИЧНОСТИ В ДУАЛЬНОЙ СИСТЕМЕ ОБУЧЕНИЯ Болотова М.И.1, Спасская И.Ю. 2 ФГБОУ ВО "Оренбургский государственный медицинский университет" Минздрава России, Оренбург, e-mail: k_history@orgma.ru; АНО ДПО "УЦ "ЭНЕРГОИНЖИНИРИНГ", Орск, e-mail: 777dpo88@mail.ru Новизна рассмотрения пр...»

«Национальная ассоциация специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (НАСКИ) ОБЕСПЕЧЕНИЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ В РОДОВОМ ЗАЛЕ Сентябрь, 2013 Авторы: Е.Б. Брусина – д.м....»

«ХИМИЯ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ. 2011. №3. С. 123–127. УДК 615.322:547.913(571) ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ ЭФИРНЫХ МАСЕЛ ARTEMSIA ABSNTHIUM L. И ARTEMSIA VULGRIS L., ПРОИЗРАСТАЮЩИХ НА ТЕРРИТОРИИ КРАСНОЯРСКОГО КРАЯ А.А. Алякин1, А.А. Ефремов1, А.С. Ангаскиева2, В.В. Гребенникова2 © Сибирский федеральный университет,...»

«Влияние мелатонина на состояние иммунитета при псориазе Дмитрук В.С.1, Стрига Л.В.2 Influence of Melatonin on the state of immunity at psoriasis Dmitruk V.S., Striga L.V. Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск ГУЗ "Кемеровский областно...»

«МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФГБОУ ВПО "Уральская государственная академия ветеринарной медицины"Утверждаю: Ректор _ Литовченко В.Г. ""_20_г. _ номер внутривузовской регистрации ОСНОВНАЯ ОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ПРОГРАММА ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ Направление подгото...»

«И.Г. Нетесова, М.Р. Бобкова Внутрилабораторный контроль качества неколичественных методов ИФА Информационно-методическое пособие Новосибирск-Москва, 2011 ББК 28 Н57 Авторы выражают благодарность за неоценимую помощь и поддержку в работе по подготовке данного пособ...»

«ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ – 2014 – N 1 Электронный журнал УДК: 615.851.1+159.923 DOI: 10.12737/7221 АНАЛИЗ КОГНИТИВНЫХ СТИЛЕЙ УЧАСТНИКОВ ПСИХОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРИ ЛЕЧЕНИИ НЕВРОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Ю.А. БЕКЕТОВ, С.А. БОЖКО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, ул. Россолимо, д. 8, Москва, Россия Аннотация. В...»









 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.