WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

«КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ ПОЗВОНОЧНИКА ...»

На правах рукописи

Королишин Василий Александрович

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ

ПОЗВОНОЧНИКА

14.01.18 – нейрохирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2016

Работа выполнена в федеральном государственном автономном учреждении

«Научно-исследовательский институт нейрохирургии имени академика Н.Н.

Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Коновалов Николай Александрович

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Голанов Андрей Владимирович

Официальные оппоненты:

Зайцев Антон Михайлович кандидат медицинских наук, МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ НМИРЦ Минздрава России, заведующий отделением нейрохирургии Мусаев Эльмар Расимович доктор медицинских наук, профессор РАН, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»

Минздрава России, заведующий отделением вертебральной хирургии (№9)

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « 29 » ноября 2016 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.025.01 ФГАУ «НИИ НХ» Минздрава России по адресу: 125047, г. Москва, ул. 4-ая Тверская-Ямская, д. 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГАУ «НИИ НХ»

Минздрава России и на сайте Института: www.nsi.ru

Автореферат разослан « »_______________ 2016 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д001.025.01 доктор медицинских наук Яковлев Сергей Борисович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность Лечение пациентов с метастатическим поражением позвоночника остается сложной задачей в связи с многообразием морфологических форм основного заболевания, распространенностью болезни на момент обнаружения метастазов в позвоночник, низким функциональным статусом у большей части больных. Средняя продолжительность жизни пациентов с метастатическим поражением позвоночника составляет 16 месяцев при условии своевременного выявления прогрессии болезни и начала лекарственного лечения (Tokuhashi Y., 2005; Валиев Р.К., 2010).

Метастазы в позвоночник являются следствием прогрессии основного заболевания. Прогноз общей выживаемости этих пациентов больше зависит от наличия метастатического поражения паренхиматозных органов, чем от количества метастатических опухолей в костях. В случае выявления симптоматической компрессии спинного мозга, наличия множественного метастатического поражения паренхиматозных органов общая выживаемость пациентов составляет 2-3 месяца (White B., 2008).

У пациентов в стадии стабилизации роста метастазов вне позвоночника или при отсутствии метастатического поражения внутренних органов, метастатические очаги в позвоночнике являются основной причиной снижения качества жизни вследствие индукции болевого синдрома, неврологических осложнений в виде ограничения подвижности и нарушения тазовых функций (Choi D.

, 2013). Следует отметить, что метастазы в головной мозг являются частной проблемой и не всегда рассматриваются как ведущая патология в общем статусе пациентов. Каждый случай генерализованного онкологического процесса обсуждается на консилиуме врачей и требует индивидуального подхода. Очередность лечения симптоматичных очагов зависит от степени угрозы жизни пациента и во вторую очередь степени угрозы качеству жизни.

Снижение качества жизни является следствием компрессии нервных структур на фоне деформации позвоночника, либо в результате патологического перелома позвонка, поражённого опухолью.

Современное представление об объеме хирургического лечения опухолей позвоночника метастатического характера основывается на классификации Европейского общества по изучению сарком костей и мягких тканей [The Global Spine Tumour Study Group (GSTSG)]. Согласно данной классификации, все операции делятся на паллиативные, субтотальные и тотальные (Рисунок 1).

Рисунок 1 – Классификация методов удаления местно-распространенного метастатического процесса в позвонке, определенная GSTSG.

К паллиативным операциям относят операции, направленные на декомпрессию спинного мозга или/и стабилизацию позвоночника (ламинэктомия без удаления опухоли с или без стабилизации позвоночника).

К субтотальным операциям относят операции, которые предполагают парциальное внутриопухолевое удаление для создания наибольшей декомпрессии нервных структур и с целью более продолжительного эффекта:

1. Корпорэктомия с парциальным удалением опухоли отдельными фрагментами

2. Ламинэктомия с парциальным удалением опухоли отдельными фрагментами К тотальным операциям относят вертебрэктомию. Нерадикальная вертебрэктомия представляет собой метод удаления всего позвонка отдельными фрагментами или удаление непораженного участка кости отдельными фрагментами с последующим иссечением пораженной кости единым блоком.

Радикальная операция предполагает удаление опухоли единым блоком вместе с прилежащими тканями не менее чем на 2,5см (Enneking W.F., 1980).

К радикальным относятся операции, выполненные методом N-блок резекция.

Вид и объем операции определяются степенью агрессивности первичной опухоли, степенью распространенности метастатического процесса, наличием чувствительности к лекарственной терапии, степенью чувствительности к лучевой терапии, предположительным сроком выживаемости пациента.

Следует отметить особенное значение чувствительности опухоли к лучевой терапии. Во многих случаях именно это свойство опухоли определяет необходимость выполнения вертебрэктомии.

Для пациентов с благоприятным прогнозом общей выживаемости одной из основных задач лечения является сохранение удовлетворительного качества жизни, что достижимо посредствам контроля опухолевого процесса в позвоночнике. Напротив, для пациентов с неблагоприятным прогнозом общей выживаемости оптимальной лечебной тактикой является симптоматическое лечение. Поэтому пациентам с благоприятным прогнозом общей выживаемости показано проведение локального лечения (хирургическое лечение в объеме удаления опухоли методом N-блок или комбинированного лечения (хирургическое лечение и лучевая терапия), что обеспечивает локальный контроль опухолевого роста в позвоночнике, сохраняет качество жизни пациентов и, в отдельных случаях, увеличивает общую выживаемость.

Целью хирургического лечения является декомпрессия спинного мозга и/или корешков, реконструкция позвоночника, фиксация нестабильного позвоночно-двигательного сегмента (ПДС), коррекция нарастающей деформации позвоночника (Bach F., 1990, Алиев М.Д., 2001).

Эти положения подтверждаются многочисленными литературными данными, показывающими эффективность комбинированного лечения пациентов с метастазами в позвоночник с точки зрения увеличения общей и безрецидивной выживаемости, а также сохранение функционального статуса и стойкого уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях успешное применение лекарственной и лучевой терапии позволяет снизить объем оперативного лечения (Samuel M., Silver M., Siegal T., 1985; Bach F., 1990; Tokuhashi Y., 1990; Sundaresan N., 1991; Posner, 1995; Gokaslan Z.L., 1996;

Tomita K., 2001; A. GASBARRINI, 2004; R.B. North, 2005; Tokuhashi Y., 2005;

Wu, 2006; White, 2008; Choi D., 2010; Tuffin P., 2010; Валиев Р.К., 2010; Quan GMY, 2011; (Samuel M., Silver M., 2015).

Научная разработанность исследования Вопрос оптимальной стратегии лечения у пациентов с метастатическим поражением позвоночника, в зависимости от распространенности процесса и прогноза общей выживаемости, остается открытым. Отсутствуют чёткие показания к проведению хирургического, комбинированного локального лечения или изолированной лучевой терапии.

В отечественной литературе нет единого алгоритма лечения пациентов с метастатическими опухолями позвоночника, включающего использование комбинации локальных методов лечения для пациентов с местно распространенным метастатическим поражением различной этиологии.

Остается актуальным вопрос поиска и совершенствования единого алгоритма лечения, включающего комбинацию методов местного воздействия.

Решение этих вопросов возможно только с учетом факторов прогноза общей выживаемости и качества жизни.

Цель исследования Создать и внедрить в клиническую практику оптимальный алгоритм локального (хирургическое лечение, лучевая терапия и их комбинация) лечения пациентов с метастатическими опухолями позвоночника.

Задачи исследования

1. Изучить динамику клинических симптомов у пациентов с метастатическим поражением позвоночника на фоне проводимого локального лечения.

2. Определить факторы, влияющие на качество жизни пациентов с метастатическими опухолями позвоночника.

3. Определить факторы прогноза общей выживаемости пациентов с метастатическим поражением позвоночника.

4. Установить факторы прогноза безрецидивной выживаемости у пациентов с метастатическим поражением позвоночника.

5. Разработать и внедрить алгоритм лечения больных с метастатическим поражением позвоночника на основании установленных факторов прогноза.

Научная новизна

1. Впервые на основании анализа данных представленного исследования определены показания и противопоказания к комбинированному пациентов с метастазами в позвоночник, позволившими сформулировать единый алгоритм лечения ориентированный на улучшение качества жизни пациентов с разным прогнозом выживаемости.

2. Впервые определены факторы прогноза общей выживаемости и безрецидивной выживаемости у пациентов с метастатическими опухолями позвоночника.

3. Впервые уточнены показания к применению методов хирургического лечения, лучевой терапии и комбинированного лечения, ориентированные на сохранение и улучшение качества жизни пациентов в стадии генерализации онкологического заболевания.

Теоретическая значимость Полученные положения, выводы и предложения развивают и дополняют ряд существующих аспектов подхода к лечению пациентов с метастатическими опухолями позвоночника, взаимодействие и преемственность в лечении пациентов с метастатическими опухолями позвоночника, осложнившихся компрессией спинного мозга, между врачами разных специальностей;

описанию преимуществ интеграции метода комбинированного лечения в процесс лечения онкологических пациентов.

Практическая значимость В результате данной работы создан научно-обоснованный алгоритм лечения пациентов с метастатическими опухолями позвоночника.

Разработаны практические рекомендации по лечению пациентов этой группы для нейрохирургов, онкологов, врачей других специальностей.

Разработаны показания и тактика применения различных методов лечения и их комбинаций, применимых в лечении пациентов с метастатическим поражением позвоночника.

Методология и методы диссертационного исследования Методологической основой диссертационного исследования является статистический анализ данных взрослых пациентов с метастатическими опухолями позвоночника, которым проводилось локальное лечение (хирургическое лечение, лучевая терапия или комбинация этих методов) на базе НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко.

Для удобства анализа пациенты разделены на 3 группы в зависимости от метода локального лечения. Основная часть лечения вошла в проспективный анализ, эти пациенты получали лечение после 2009 года и вошли в группы комбинированного и лучевого лечения, пациенты до 2009 года в общей массе получили в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко только изолированное хирургическое лечение.

Для анализа результатов исследования применялись общенаучные методы обобщения, дедукции, статистического и сравнительного анализов, табличные и графические приемы визуализации данных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Основной причиной снижения качества жизни пациентов с метастатическим поражением позвоночника является выраженный болевой синдром и потеря функции движения в конечностях.

2. Комбинация методов субтотального удаления опухоли и локальной лучевой терапии увеличивает безрецидивный период и улучшает качество жизни дольше, чем изолированное локальное воздействие (только лучевая терапия или только удаление опухоли.

3. Истинная выживаемость пациентов с метастатическим поражением позвоночника зависит от разных факторов и часто отличается от прогнозируемой у 5-15% пациентов. Поэтому лечение метастатических опухолей должно быть ориентировано в первую очередь на качество жизни с учетом прогноза выживаемости, но не быть ориентированным только на выживаемость пациентов.

4. Общая выживаемость и общая безрецидивная выживаемость зависят от гистологического типа первичной опухоли, исходного неврологического статуса, степени распространенности опухоли.

5. Хирургические осложнения, связанные с удалением опухоли позвоночника, не влияют на общую выживаемость.

Оценка достоверности исследования Исследование основано на проверенных данных, согласуется с постулатами приведенными в публикациях; использованы современные методы сбора и статистической обработки информации, полученные результаты исследования сравниваются с литературными данными, полученных ранее по рассматриваемой теме.

Внедрение результатов работы в практику Результаты настоящего исследования внедрены в практику федерального государственного автономного учреждения «Научно-исследовательский институт нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации и применяются в ежедневной клинической деятельности Апробация работы Основные положения диссертации доложены на: XII Всероссийской научно-практическая конференция «Поленовские чтения», Санкт-Петербург.Всероссийском съезде нейрохирургов, Казань, заседании 2013, VII технологического Комитета WFNS (Рим, Италия, сентябрь 2015), конференции Европейского общества нейрохирургов (Мадрид, Испания, 2015); на расширенном заседании проблемной комиссии «Спинальной нейрохирургии и хирургии периферических нервов» НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.

Бурденко 13.10.2015 г.

Публикации По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 статьи в научных рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК, 3 – в виде тезисов в материалах съездов и конференций, 1 в виде публикации клинических рекомендаций по лечению метастатических опухолей позвоночника. Публикации полностью отражают основные положения, результаты и выводы диссертационного исследования.

Структура и объем диссертации Диссертация представлена на 185 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения и списка сокращений. В работе имеется 26 таблиц, 63 рисунка. Библиографический указатель содержит 138 работ, из них 14 отечественных и 124 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования В период с января 2002 г. по май 2015 г. в НИИ нейрохирургии им. акад.

Н.Н. Бурденко, проведено лечение 85 пациентов (42 мужчины и 43 женщины) с диагнозом метастатическая опухоль позвоночника. Средний возраст пациентов на момент лечения составлял 58,37 (диапазон от 16 до 87 лет, медиана 60 лет, мода 50 лет). 29 пациентов находились на лечении в НИИ нейрохирургии в период с 2002 до 2009 гг. 57 пациентов в период с 2010 по 2015г. Период наблюдения за пациентами составил в среднем 16,01 мес. (диапазон от 1 до 144 мес., медиана 6 месяцев, мода 1 месяц).

Проведен ретроспективный анализ данных пациентов, которые получили только хирургическое лечение до 2009 года, проспективное когортное исследование с включением пациентов, которые получили изолированную лучевую терапию или комбинированное лечение (удаление опухоли, реконструкцию позвоночника с последующей лучевой терапией) с 2009 по 2015 год с анализом полученных результатов.

В исследование были включены пациенты с симптоматичными метастатическими опухолями позвоночника, которым проводилось хирургическое лечение, лучевая терапия или комбинация данных методов. В исследование не были включены пациенты, которые перенесли изолированно вертебропластику.

У 78 пациентов первичный очаг метастазирования был известен до проведения лечения, в 7 случаях первичный очаг метастазирования не был выявлен. Преобладали пациенты с диагнозами рак почки – 23 (27%) и множественная миелома – 14 (16%). В других случаях причиной поражения позвоночника были рак лёгкого у 9 (11%) пациентов, рак молочной железы у 9 (11%) пациентов, меланома кожи, рак матки, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак кишечника встречался в единичных случаях. Подробно распределение пациентов представлено на рисунке 2.

Рисунок 2 – Распределение пациентов по виду первичного очага метастазирования.

У всех 85 пациентов исследуемой нами группы в клинической картине преобладал болевой синдром. Локальный болевой синдром наблюдался у 93%, у 32% - корешковый болевой синдром.

В группе исследуемых 20 (23%) из 85 пациентов было выполнено изолированное хирургическое лечение (возраст в среднем ~ 54 года, диапазон от 37 до 72 лет, медиана 59 лет, мода 44, из них 7 мужчин: 13 женщин).

В зависимости от расположения опухоли относительно спинного мозга и распространённости процесса в позвонке выполнялась задняя или передняя / передне-боковая декомпрессия, путём ламинэктомии или корпорэктомии с последующей стабилизацией позвоночно-двигательного сегмента.

Комбинированный доступ проводится при необходимости вертебрэктомии для декомпрессии спинного мозга и оптимальной реконструкции ПДС у пациентов с хорошим прогнозом выживаемости.

Комбинированное лечение, включающее хирургическое вмешательство и лучевую терапию в области опухоли позвоночника до или после операции, получили 44 пациента. Хирургическое лечение включало парциальное удаление опухоли и декомпрессию нервных структур с реконструкцией позвоночника.

Стереотаксическая лучевая терапия (СЛТ), как самостоятельный метод лечения проводилась 21 пациенту.

Все пациенты проходили комплексное обследование с акцентом на методики, позволяющие точно оценить характер метастатического поражения позвоночника: магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга и позвоночника с контрастным усилением; спиральную компьютерную томографию (СКТ) грудной, брюшной полостей и органов таза с контрастным усилением.

Методы лечения пациентов в представленном исследовании включали хирургическое лечение, лучевую терапию и комбинированное лечение (хирургия и лучевая терапия).

Локальные методы лечения пациентов с метастазами в позвоночник проводились в случае благоприятного прогноза выживаемости.

В качестве шкалы прогноза выживаемости использовалась шкала (таблица 1).

Шкала включает 5 оценочных критериев:

Tokuhashi функциональный статус пациента, количество паренхиматозных метастазов, количество метастазов в позвоночник, характеристику первичного очага метастазирования, оценку неврологического.

–  –  –

Объём поражения позвоночника определялся по шкале Tomita. Для уточнения необходимости стабилизации позвоночника и расчета дозы облучения при СЛТ была использована шкала оценки стабильности позвоночника (SpineInstabilityNeoplasticScore - SINS) (таблица 2).

–  –  –

Данная шкала включает 6 разделов и предполагает балльную оценку степени нестабильности позвоночника, позволяя установить потенциальный риск патологического перелома позвонка, риск развития нестабильности позвоночного сегмента после проведенной декомпрессивной операции или установить наличие нестабильности позвоночника до лечения.

Неврологический статус оценивался по шкале Frankel.

Оценка качества жизни, степени выраженности болевого синдрома и динамики параметра «глобального здоровья» проводилась с использованием специфического опросника EORTC QLQ С-30. Изучение по шкале EORTC QLQ С-30.

Статистическая обработка проводилась в компьютерной программе Statistica 8. C помощью данной программы определялись описательные статистики для количественных переменных.

В качестве инструмента для поиска наличия корреляций между параметрами и компонентами качества жизни использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения наблюдений до и после лечения критерий Wilcoxon.

Общая кумулятивная выживаемость и безрецидивная выживаемость оценивалась методом Kaplan-Meier. Оценка влияния различных факторов на кривую выживаемости и кривую безрецидивной выживаемости оценивали по регрессионной модели Cox.

Сравнение выраженности изменений качества жизни, неврологического статуса и болевого синдрома в разных группах проводился методом KrusskelWallis.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основными клиническими проявлениями метастатического поражения позвоночника является боль и парапарез, ухудшающие качество жизни пациентов.

Нарушение функции движений в конечностях (по шкале Frankel статус ниже уровня С – от 1 до 3 баллов по общепринятой классификации мышечной силы) до лечения отмечалось у 32 (38%) из 85 пациентов.

Нарушение движений в ногах было у 29 (34%) пациентов, у 26 из них парапарез сопровождался выраженным локальным болевым синдромом.

Нарушение тазовых функций было у 18 (21%) из 85 пациентов.

Монопарез в результате компрессии корешков или нервных сплетений встречался у 11 (13%) пациентов.

При оценке по шкале EORTC QLQ С-30 до лечения у 3 пациентов (3,5%) качество жизни было удовлетворительным (больше 70 баллов), у 9 (11%) пациентов качество жизни было неудовлетворительным (50-70 баллов), у 73 пациентов (85,5%) качество жизни было плохим (меньше 50 баллов по шкале EORTC QLQ С-30).

В группе исследуемых больных преобладали пациенты с распространенным метастатическим поражением позвоночника - 54 пациента (63%), тип 7 по шкале Tomita. У 31 пациента (37%) метастатический очаг локализовался в одном позвоночно- двигательном сегменте (тип 4-6 по шкале Tomita).

Поражение одного позвонка наблюдалось в 7 случаях (тип 4, 5 по Tomita), поражение 2х смежных позвонков наблюдалось в у 19 пациентов (22%) (тип 6 по Tomita).

По данным МРТ позвоночника, компрессия нервных структур была выявлена, (убрать запятую) у 55 (65%) из 85 пациентов. У остальных 30 пациентов компрессия нервных структур не определялась.

Неудовлетворительный прогноз выживаемости (до 6 месяцев) был у 41 (48%) пациента. Остальные пациенты имели более благоприятный прогноз выживаемости (от 6 до 12 месяцев) – 34 (40%); более 12 месяцев –9 (12%).

У 17 (85%) из 20 пациентов в группе хирургического лечения с исходно выраженным болевым синдромом и низким функциональным статусом (KPS70) наблюдалось выраженное улучшение состояния только через 12 месяцев. Через 3 месяца после хирургического лечения улучшение функционального статуса отмечалось у 3 пациентов, а через 12 месяцев функциональный статус улучшился (KPS 70) у 14 пациентов. С учетом того, что в нашей серии катамнез более 12 месяцев был составлен только для 3 пациентов, которые впоследствии получали эффективное медикаментозное лечение, необходимо отметить, что большинство пациентов не дожили до времени прогрессирования опухоли. Таким образом, хирургическое лечение уменьшает проявления болевого синдрома и улучшает функциональный статус пациентов, что важно в лечении пациентов с прогрессирующим неврологическим дефицитом. Изолированное хирургическое лечение может быть применимо и с паллиативной целью у пациентов с общим прогрессированием онкологического заболевания при наличии резервов медикаментозного лечения либо медленного прогрессирования и отсутствия анестезиологических противопоказаний.

При наличии параплегии в течение более чем 24 часов хирургическое лечение проводится с целью коррекции механического болевого синдрома, при отсутствии резервов лучевой терапии, так как не решает проблему парапареза (данные NCCN, Samuel M., Silver M., 2014). В нашем исследовании худшие результаты отмечаются у пациентов с длительностью неврологического дефицита более 1 месяца, независимо от глубины пареза. При этом у пациентов с явлениями пареза отмечалась стабилизация состояния на протяжении 12 месяцев без нарастания неврологического дефицита.

В зависимости от расположения опухоли относительно спинного мозга и распространённости процесса в позвонке выполнялась задняя или передняя/передне-боковая декомпрессия путём ламинэктомии или корпорэктомии с последующей стабилизацией позвоночно- двигательного сегмента. Комбинированный доступ проводился при необходимости вертебрэктомии для декомпрессии спинного мозга и оптимальной реконструкции ПДС у пациентов с хорошим прогнозом выживаемости Хирургическая декомпрессия нервных структур при наличии неврологического дефицита без нарушения чувствительности (по шкале FrankelD-B) обеспечивает быстрое восстановлении функции конечностей и уменьшение интенсивности боли и поэтому является оптимальной методикой для быстрого купирования прогрессирующего снижения функции конечностей и купирования болевого синдрома. Это коррелирует с результатами, полученными в когортных исследованиях Takuhashietal и Tomitaetal. и др.

авторов.

В связи с распространенным поражением позвоночника проведение радикального хирургического лечения не всегда было возможно у пациентов исследуемой группы. В этих случаях оптимальным было проведение комбинированного лечения: хирургическое устранение компрессии нервных структур и локальная лучевая терапия.

В исследуемой группе такое комбинированное лечение проведено у 44 пациентов.

У всех пациентов операция заключалась в декомпрессии нервных структур, парциальном удалении опухоли, реконструкции позвоночника и послеоперационной стереотаксической лучевой терапии.

У 33 пациентов (75%) для декомпрессии нервных структур был применен только задний доступ. У 6 пациентов (15%) только передний, у 4 пациентов (10%) был использован комбинированный доступ.

У 5 пациентов (11%) пациентов проведено радиохирургическое лечение, у 17 (38%) - СЛТ в режиме гипофракционирования. У 23 пациентов (51%) проведена лучевая терапия в конвенциональном режиме.

У 25 пациентов (58%) был распространенный метастатический процесс в позвоночнике, у 13 пациентов (31%) опухоль распространялась на 2 смежных сегмента, у 5 (11%) - опухоль распространялась паравертебрально и в позвоночный канал.

Среди пациентов с парезом конечностей у 13 пациентов (30%) отмечено улучшение сразу после операции. Значимые изменения 87% пациентов наблюдались через 3 месяца после комбинированного лечения. К 12 месяцу наблюдения у 92% пациентов отмечено улучшение неврологического статуса.

У пациентов с тяжелым локальным болевым синдромом с продолженным ростом опухоли на фоне проводимой лучевой терапии изолированное хирургическое лечение проводится с целью контроля боли. Болевой синдром был у 31 пациента (70,4%). Боль регрессировала уже в раннем послеоперационном периоде у 86% пациентов. К 12 месяцу после комбинированного лечения у 91% пациента отмечалась регрессия болевого синдрома с улучшением функционального статуса и увеличение двигательной активности. У 90% пациентов этой группы неврологический дефицит и болевой синдром обуславливали низкий функциональный статус до лечения. После проведения операции наблюдалось улучшение функционального статуса у 38,6% пациентов, а через 12 месяцев число пациентов с высоким функциональным статусом (более 70 по шкале Карновского) составило 68%.

В группу только лучевого лечения включен 21 пациент. У 15 пациентов имелся одиночный очаг в позвоночнике с клинической симптоматикой. У шести пациентов имелось от 2х до 4х метастатических очага в позвоночнике.

Всем пациентам проведена СЛТ на аппарате Кибер-Нож. Объем и режимы лучевой терапии определялись объёмом поражения позвонка и распространённостью поражения позвоночника. При объёме поражения в пределах одного позвонка проводилась радиохирургическое лечение (средний разовый объём до 20Гр). При объёме поражения более двух позвонков проводилась лучевая терапия в режиме гипофракционирования средней общей дозой равной распределенной на фракции (от 2 до 5 в зависимости от общей суммарной дозы). Более чем в 50% пациентов этой группы прогноз выживаемости по шкале был неблагоприятный, что было Takuhashi обусловлено распространенным метастатическим процессом вне позвоночника.

Основной целью лечения был контроль болевого синдрома. После проведения лучевого лечения снижение интенсивности болевого синдрома отмечалось в более поздние сроки после лечения (в сравнении с группой хирургического и комбинированного лечения): у 80% пациентов степень выраженности боли уменьшилось к 12 месяцу. Неврологический дефицит наблюдался у 2 пациентов. После лечения существенных изменений в неврологическом статусе не отмечалось. Функциональный статус улучшился у 80% пациентов через 12 месяцев после облучения, что было обусловлено регрессом опухолевого очага и уменьшением болевого синдрома. Полученные результаты согласуются с данными публикаций подобной тематики (Roy A Patchell 2005, Samuel M. Silver 2015). Таким образом, СЛТ следует проводить с целью профилактики неврологических и ортопедических осложнений у пациентов с высоким риском послеоперационной летальности или операционных осложнений. Проведение СЛТ возможно для купирования болевого синдрома у пациентов с благоприятным прогнозом выживаемости (6 месяцев по шкале Takuhashi), если нет угрозы патологического перелома позвонка или МРТ признаков компрессии спинного мозга.

*** На основании полученных данных, комбинированное лечение обеспечивает как удовлетворительный локальный контроль опухоли, так и уровень общей выживаемости пациентов по сравнению с благоприятным прогнозом (более 6 месяцев) общей выживаемости по шкале Tokuhashi.

Комбинированное лечение является оптимальной лечебной тактикой в большинстве случаев, так как большинство метастатических процессов не требует радикального удаления, а хирургическое лечение с применением радикальной вертебрэктомии нередко напротив ухудшает качество жизни из-за высокой частоты осложнений.

В представленной работе оценка эффективности лечения пациентов с метастатическими опухолями позвоночника проведена на основании результатов исследования динамики изменений параметров неврологического статуса, функционального статуса и степени выраженности болевого синдрома, влияющих на качество жизни. Важным фактором прогноза лучшей общей выживаемости пациентов с метастатическим поражением позвоночник, по мнению D. Choietal, 2010, 2013; Z. Gokaslanetal, 1996, Tokuhashi Y. и Tomita K., 2005, является хороший функциональный статус, отсутствие паренхиматозных метастазов и статус по шкале Frankel не ниже уровня “С”. Анализ полученных результатов в настоящей работе совпадает с результатами большинства авторов. Так анализ влияния различных факторов на общую выживаемость показал большую роль функционального статуса, степени выраженнасти неврологических симптомов компрессии спинного мозга, степень прогрессии метастазов и собственно вида лечения (Таблица 3).

Таблица 3 – Факторы увеличения общей выживаемости пациентов с метастатическими опухолями позвоночника в многофакторном анализе по регрессионной модели пропорциональных рисков Cox

–  –  –

Распространенность мтс в позвоночнике по шкале Tomita (солитарный метастаз/множественные 0,9 метастазы) Регресс основных симптомов метастатического поражения позвоночника, таких как болевой синдром и качество жизни, был достигнут у большинства пациентов не зависимо от вида лечения, без статистического различия между группами (p0,05). Однако при сравнении динамики болевого синдрома между группами имеется тенденция более быстрого снижения болевого синдрома в группах, где применялось хирургическое лечение.

В группе комбинированного лечения у большинства пациентов наблюдалось стойкое улучшение неврологического статуса сразу после операции, которое сохранялось на протяжении всего периода наблюдения. Это показывает явные преимущества метода комбинированного лечения и согласуется с данными литературы (Bach F., 1990; White B., 2008, Han Jo Kim, 2012, Araujo J.L., 2013).

Безусловно, ожидаемый положительный эффект и риски проведения хирургического лечения всегда должны тщательно взвешиваться на дооперационном этапе. Общее число осложнений хирургического лечения метастатического поражения позвоночного столба по данным мировой литературы колеблется в пределах 30-35%, наиболее распространенным из них является раневая инфекция. Из них 5-10% большие осложнения с летальным исходом (A. Gasbarrini, M. Cappuccio, S. Boriani, 2004). В нашей серии осложнения получены у 37,5% (21 человек) пациентов. Чаще встречалась поверхностная инфекция области хирургического вмешательства – 40,6%.

Интраоперационные осложнения, неврологический дефицит и осложнения, связанные с самой операцией, осложнения вследствие гемодинамических нарушений и нарушений в системе гемостаза, психических расстройств, инфекций дыхательных путей на фоне тромбоэмболии и длительной интубации встречались в единичных случаях. В 2% случаев наблюдались смертельные исходы в течение ближайшего послеоперационного периода. Причиной смерти в обоих случаях была тромбоэмболия ветвей легочной артерии.

При всём этом однофакторный анализ общей выживаемости пациентов по признаку наличия осложнений показал отсутствие статистического различия между выживаемостью пациентов, у которых в раннем послеоперационном периоде наблюдались осложнения, и у пациентов без осложнений в генеральной совокупности (p=0.0925).

Продолжительность жизни соответствовала прогнозу, составленному на основании шкалы Tokuhashi с допустимой погрешностью и соответствовала прогнозу в 82,5%. Анализ соответствия прогнозируемой выживаемости истинной выживаемости представлен в таблице 4.

–  –  –

Прогноз общей выживаемости не соответствовал истинной выживаемости в 17% случаев, что ставит под сомнение полное доверие прогностическим шкалам в целом. Так, по мнению A. Gasbarrini и соавторов, в каждом конкретном случае следует ориентироваться не на цифровую интерпретацию шкалы прогноза выживаемости, а на индивидуальную ситуацию каждого пациента. В частности, авторы оценивают общее состояние пациента и только впоследствии параметры метастаза и свойства первичной опухоли (A. Gasbarrinietal, 2004). При этом есть сведения, что использование шкалы прогноза выживаемости повышает эффективность лечения пациентов с метастатическим поражением позвоночника.

Сравнительный анализ выживаемости пациентов с метастатическими опухолями позвоночника в группах комбинированного лечения, лучевой терапии, хирургического лечения показал выраженное различие между медианами выживаемости.

Медиана общей выживаемости в группе пациентов, перенесших комбинированное лечение составила 48 месяцев, в то время как в группе хирургического лечения медиана общей выживаемости была 5 месяцев. Таким образом, имеется преимущество метода комбинированного лечения перед только хирургическим лечением в отношении общей выживаемости (p=0,015) (Рисунок 3).

Рисунок 3 – Сравнительный анализ общей выживаемости пациентов с метастатическими опухолями позвоночника в зависимости от вида лечения (p=0.0078) Однако с учетом того, что прогнозирование выживаемости в большинстве случаев эффективно, при принятии решения о выборе оптимальной тактики лечения врачу необходимо следует оценивать ожидаемую потенциальную продолжительность жизни, клинические цели предполагаемого лечения, взвешивать риски и предполагаемую эффективность.

Несомненно, крайне важным является оценка эффективности альтернативных методов лечения — лучевой терапии и химиотерапии. Однако в данном исследовании сравнение хирургического метода лечения с химиотерапией не являлось основной задачей. По данным настоящего исследования, пациенты, получившие хирургическое и комбинированное лечение, отмечали уменьшение интенсивности боли раньше, чем пациенты в группе лучевой терапии. Полученные данные совпадают с данными метаанализа, проведенного P. Klimo и соавт. в 2004 г., где было показано, что хирургическое лечение позволяет быстрее, чем лучевая терапия, достичь снижения интенсивности болевого синдрома (Klimo P., 2004). При этом сочетание хирургического лечения с лучевой терапией является более эффективным.

В группе комбинированного лечения медиана общей выживаемости была больше, чем в группе лучевой терапии и в группе хирургического лечения (p=0.0078). Исходя из данных статистического анализа, вероятность дожития пациентов после только хирургического лечения или только лучевой терапии до 48 месяцев составляет 25% и 28% соответственно. Многие авторы подчёркивают отсутствие влияния лечения метастазов в позвоночник на общую выживаемость (Bach F., 1990; Tokuhashi Y., 1990; Klimo P., 2004, Tokuhashi Y., 2005; Choi D., 2010). И в проведенном исследовании не было цели сравнить выживаемость пациентов после комбинированного лечения и без комбинированного лечения (только хирургическое лечение). В то же время, проведенный сравнительный анализ выживаемости пациентов в представленном исследовании показал преимущество метода комбинированного лечения перед хирургическим лечением и лучевой терапией, в данной группе срок дожития 50% пациентов составил в среднем 47,3 месяца (p=0.0078), при хирургическом лечении средний срок жизни составил 11,6 мес., после лучевой терапии средний срок жизни составил 9,25 мес. Влияние метода лечения на выживаемость была подтверждена однофакторным анализом по Kaplan-Meier (p=0,015).

Кроме того, очевидным стало влияние вида лечения на общую безрецидивную выживаемость (p=0,048). Так, наилучшая безрецидивная выживаемость прослеживается в группе КЛ, медиана составила 24 месяца (ДИ 95% от 10 до 46 мес.). В группе хирургического лечения медиана выживаемости составила 5 месяцев (ДИ 95% от 3 до 6 мес.), медиана безрецидивной выживаемости для пациентов из группы ЛТ составила 9 месяцев (Рисунок 4).

Рисунок 4 – Сравнительный анализ безрецидивной выживаемости в зависимости от вида лечения по методу Kaplan-Meier (p=0.048) В результате исследования были определены основные факторы влияющие на локальный контроль опухоли позвоночника. Основными факторами, улучшающими прогноз увеличения безрецидивного периода, были определены использование и эффективность проведения лекарственной противоопухолевой терапии и вид лечения (Таблица 5).

Таблица 5 – Факторы увеличения безрецидивной выживаемости пациентов с метастатическими опухолями позвоночника в многофакторном анализе по регрессионной модели пропорциональных рисков Cox

–  –  –

Распространенность мтс в позвоночнике (Да/Нет) 0,2519 Для определения статистических изменений и степени влияния вида лечения на изменение неврологического статуса пациентов был применен сравнительный анализ 3 групп методом Kruskal-Wallis. Зависимой переменной стало значение изменения в степени выраженности неврологического статуса через 12 месяцев после лечения. Фактором влияния выступал вид лечения.

Путём анализа по методу Kruskal-Wallis было определено отсутствие различий изменения в неврологическом статусе в группах КЛ, ХЛ, ЛТ (P = 0,4).

Качество жизни оценивалось с применением опросника EORTC QLQC30. Наблюдалось значительное улучшение по всем критериям, которое наступало уже через 3 месяца после лечения и неуклонно нарастало в течение всего срока наблюдения. Проведенное исследование показало, что положительный эффект в отношении болевого синдрома и качества жизни был достигнут у большинства пациентов всех групп, при этом не было найдено статистических различий между группами КЛ, ХЛ, ЛТ при проведении многофакторного анализа методом Kruskal-Wallis. Для качества жизни p=0.4, для болевого синдрома p=0.74.

Однако при сравнении между группами по времени наступления максимального регресса боли создаётся впечатление, что снижение интенсивности боли происходит раньше в группах, где присутствует хирургическое лечение. Статистически это не является значимым через 6 месяцев после лечения.

Исходя из описанных фактов и на основании проведенного исследования, предлагается к использованию алгоритм для диагностики и лечения пациентов с метастатическими опухолями позвоночника (Рисунок 5).

–  –  –

Результаты проведенного исследования позволяют сформулировать алгоритм лечения пациентов с метастатическим поражением позвоночника.

Хирургическое лечение в объеме вертебрэктомии или N-блок 1.

резекции показано при наличии следующей клинической ситуации:

Наличие солитарного метастаза рака почки в позвоночнике.

1.1.

Ожидаемый прогноз общей выживаемости более 12 месяцев.

1.2.

Угроза патологического перелома на фоне прогрессии болезни с 1.3.

высоким риском развития последующего неврологического дефицита.

Наличие признаков нестабильности позвоночника (по шкале SINS).

1.4.

Наличие признаков компрессии спинного мозга (заполнения 1.5.

позвоночного канала опухолью на 50% и более).

Отсутствие или лекарственная стабилизация метастатических 1.6.

очагов вне позвоночника.

Таким образом, хирургическое лечение в объеме вертебрэктомии/ N-блок резекции используется с целью улучшения локального контроля опухоли, предотвращения развития неврологического дефицита, улучшения или сохранения удовлетворительного качества жизни, улучшения прогноза онкологического заболевания. Данный вид лечения не целисообразно проводить при прогнозе выживаемости менее 1 года, солитарном метастазе первичным источником которого не является почка или саркома костей/мягких тканей.

Комбинированное лечение показано в следующей клинической 2.

ситуации:

При наличии метастатического очага в позвоночнике, при 2.1.

отсутствии возможности проведения радикальной хирургической операции.

Наличие симптоматического метастатического очага в 2.2.

позвоночнике на фоне распространенного метастатического процесса.

Прогноз по шкале Tokuhashi больше 6 месяцев.

2.3.

Стабилизация метастатических очагов вне позвоночника.

2.4.

Целью комбинации локальных методов лечения является улучшение местного контроля опухоли, предотвращение развития неврологического дефицита, улучшение или сохранение удовлетворительного качества жизни. В случае стабилизации основного заболевания улучшение общей выживаемости. Противопоказанием для проведения комбинированного локального лечения является прогноз общей выживаемости менее 6 месяцев.

Лучевое лечение показано при наличии следующей клинической 3.

ситуации:

Наличие множественных метастатических очагов в позвоночнике, 3.1.

когда проведение радикальной хирургической операции не возможно/не целесообразно.

Отсутствие угрозы перелома позвоночника и отсутствие признаков 3.2.

нестабильности позвонков вследствие опухолевого поражения, при условии множественного поражения костей.

Наличие локального болевого синдрома вследствие прогрессии 3.3.

метастатического очага в позвоночнике Прогноз по шкале Tokuhashi менее 6 месяцев 3.4.

Прогрессия основного заболевания.

3.5.

Лучевая терапия проводится с целью улучшения локального контроля опухоли, предотвращения развития неврологического дефицита на фоне активного роста опухоли, купирования болевого синдрома, улучшения или сохранения удовлетворительного качества жизни. Данный вид лечения не рекомендуется проводить пациентам, предварительно получившим лучевую терапию, пациентам с солитарными метастазами рака почки и некоторых сарком, нечувствительными к лучевой терапии.

Изолированная декомпрессивная или декомпрессивностабилизирующая операция без удаления опухоли показана в том случае, если:

Стремительно развивается неврологический дефицит, но от 4.1 времени наступления параплегии прошло менее 24 часов.

Наличие одного симптоматического очага, либо первичная опухоль 4.2 является чувствительной к адъювантной терапии.

Цель лечения: редукция неврологического дефицита в кратчайшие сроки.

Противопоказания: низкий функциональный класс по шкале Карновского, высокий анестезиологический риск по ASAII.

Противоболевая терапия без локального лечения показана в том 5.

случае, если:

Выраженный болевой синдром при наличии множественного 1.1 поражения костей.

Отсутствие эффекта от проведения локальных методов лечения.

1.2 Отсутствие ответа на медикаментозное химиолечение.

1.3 Неблагоприятный прогноз относительно продолжительности 1.4 жизни при отсутствии ответа на системное лечение.

Цель лечения: обеспечение контроля болевого синдрома.

ВЫВОДЫ

Локальное лечение (хирургическое лечение, лучевая терапия либо 1.

комбинация лучевой терапии и хирургического лечения) приводит к снижению интенсивности боли, регрессу неврологических симптомов, обусловленных компрессией спинного мозга, улучшению функционального статуса пациентов с метастатическим поражением позвоночника. Лучшие результаты в отношении продолжительности контроля симптомов и скорости регресса симптомов компрессии спинного мозга отмечаются у пациентов, которые получили комбинированное локальное лечение в сравнении с пациентами после изолированного хирургического лечения или изолированной лучевой терапии (p0,05).

Улучшение качества жизни пациентов с метастатическими 2.

опухолями позвоночника достигнуто у всех пациентов без статистического различия между группами, получивших различное виды локального лечение.

Не выявлены факторы, статистически достоверно влияющие на улучшение качества жизни.

Факторами благоприятного прогноза общей выживаемости 3.

являются: неврологический статус по шкале Frankel не менее класса «С», отсутствие прогрессии основного заболевания.

Лучшие показатели общей выживаемости получены у пациентов в группе комбинированного лечения, по сравнению с пациентами в группе изолированного хирургического лечения или изолированной лучевой терапии (p=0,0078).

Наиболее длительный местный контроль метастатической опухоли 4.

отмечается в группе комбинированного лечения в сравнении с группами изолированного хирургического лечения или изолированной лучевой терапии (p=0,048).

Разработанный алгоритм позволяет оптимизировать тактику 5.

лечения пациентов с метастатическими опухолями позвоночника, улучшить качество жизни пациентов в различных стадиях распространенности онкологического заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении солитарного метастаза, прогнозе выживаемости по шкале Tokuhashi 12 месяцев, активном росте опухоли, несмотря на проводимую ЛТ, ХТ, либо в случае резистентности опухоли к ЛТ, наличии признаков нестабильности позвоночника по шкале SINS или признаках костной компрессии нервных структур по данным исследований показано проведение радикальной операции для локального контроля опухоли, устранения симптомов, предотвращения неврологического дефицита, улучшения или поддержания качества жизни, улучшении онкологического прогноза.

2. При стремительно нарастающем неврологическом дефиците, признаках компрессии нервных структур необходимо проведение экстренной операции, направленной на декомпрессию нервных структур. В ситуации, когда прогноз по шкале Tokuhashi больше 6 месяцев, но меньше года, имеются признаки нестабильности, деформации, костной компрессии нервных структур по данным МРТ/СКТ позвоночника, при этом опухоль расположена кольцевидно вокруг спинного мозга, инфильтрирует оболочки и имеет большой объём паравертебрально, показано проведение комбинированного лечения:

паллиативной операции и СЛТ.

3. В случае если опухолевая ткань чувствительна к химио- и лучевой терапии, у пациента нет неврологического дефицита либо дефицит меньше статуса С по Frankel и дефицит удерживается более 6 месяцев, а прогноз выживаемости по шкале Tokuhashi, больше 6 месяцев, показано проведение СТЛТ.

4. В случае быстрого прогрессирования онкологического процесса, при наличии распространённого метастатического поражения и наличии метастазов в печени показано проведение паллиативного неспецифического лечения, объём которого решается индивидуально и включает противоболевую терапию, ЛТ/ХТ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Коновалов Н.А., Гуща А.О., Назаренко А.Г., Асютин Д.С., Соленкова А.В., Оноприенко Р.А., Закиров Б.А., Тимонин С.Ю., Черкиев И.У., Мартынова М.А., Косырькова А.В., Королишин В.А. / «Комплексная оценка исходов хирургического лечения пациентов с метастатическими поражениями позвоночника» // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко - 2015; 3: 34-44

2. Коновалов Н.А., Назаренко А.Г., Асютин Д.С., Оноприенко Р.А., КоролишинВ.А., Черкиев И.У., Закиров Б.А, Тимонин С.Ю., Косырькова А.В., Мартынова М.А. / Применение интраоперационных средств нейровизуализации и системы навигации в хирургическом лечении первичных и метастатических опухолей позвоночника // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко.Лубнин А.Ю., Салова Е.М., Шевелев И.Н., Королишин В.А., Коновалов Н.А./«Профилактика гемолитической острой почечной недостаточности ранней ощелачивающей терапией в ходе компенсации массивной операционной кровопотери у больной с единственной почкой» // Вестник интенсивной терапии - 2013; 2:37-42

4. Шевелев И.Н., Коновалов Н.А., Назаренко А.Г., Асютин Д.С., Оноприенко Р.А., Королишин В.А. / «Осложнения при сакрэктомии по поводу опухолей крестца, способы профилактики, методы коррекции на примере клинического случая. Опыт НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» // XII Всероссийская научно-практическая конференция «Поленовские чтения»

Сборник тезисов. Санкт-Петербург.-2013.-С.235

5. Konovalov N.A., Nazarenko A.G., Asyutin D.S., Solenkova A.V., Onoprienko R.A., Zakirov B.A., Timonin S.U., Cherkiev I.U., Martynova M.A., Kosyrkova A.V., Korolishin V.A. «Combined evaluation of results of spine metastasis surgery in stage of wide spread of cancer metastasis» // European Association of Neurosurgical Societies (EANS) 2014, Прага, Чехия

6. Konovalov N.A., Nazarenko A.G., Asyutin D.S., Solenkova A.V., Onoprienko R.A., Korolishin V.A., Zakirov B.A., Cherkiev I.U., Pogosyan A.L., Pimenova L.F., Kosyrkova A.V., Timonin S.U., Martynova M.A.: «Image-guided and navigation-assisted surgery for primary and metastatic tumors of the spine» // European Association of Neurosurgical Societies (EANS) 2015, Рим, Италия Коновалов Н.А., Голанов А.В., Асютин Д.С., Оноприенко Р.А., 7.

Лубнин А.Ю., Бекяшев А.Х., Ветлова Е.Р., Банов С.М., Соленкова А.В., Королишин В.А.//Клинические рекомендации по лечению пациентов с метастатическим поражением позвоночника // Ассоциация Нейрохирургов России, Москва, 2016. URL:http://ruans.org/Files/Pdf/Guidelines/spinal_metastasis.pdf

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СКТ - компьютерная томография СЛТ – стереотаксическая лучевая терапия МРТ - магнитно-резонансная томография НФТО – нарушения функции тазовых органов ОФЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография ПЭТ – позитронная эмиссионная томография ПДС - позвоночно-двигательный сегмент СОД – суммарная очаговая доза ТМО - твёрдая мозговая оболочка ХЛ – хирургическое лечение ЛТ – лучевая терапия КЛ – комбинированное лечение мтс - метастатические опухоли

Похожие работы:

«Ф Е Д Е Р А Л Ь Н О Е Г О С У Д А РС Т В Е Н Н О Е Б Ю Д Ж Е Т Н О Е У Ч РЕ Ж Д Е Н И Е "Ф Е Д Е Р А Л ЬН О Е БЮ РО М Е Д И К О С О Ц И А Л Ь Н О Й Э К С П Е Р Т И З Ы " М И Н И С Т Е Р С Т В А ТРУДА И С О Ц И А Л Ь Н О Й ЗА Щ ИТЫ Р О С С И Й С К О Й Ф Е Д Е Р А Ц И И ОРГАНИЗАЦИОННО-МЕТОДИЧЕСКИЕ И МЕДИКО­ СО...»

«Министерство здравоохранения Иркутской области Иркутский государственный медицинский университет Иркутское региональное отделение Российского общества хирургов Ассоциация хирургов Иркутской области Научное общество хирургов Иркутской области ПРИГЛАШЕНИЕ...»

«Национальная ассоциация специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (НАСКИ) ОБЕСПЕЧЕНИЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ В РОДОВОМ ЗАЛЕ Сентябрь, 2013 Авторы: Е.Б. Брусина – д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эпидемиологии ГБОУ ВПО "Кемеровская государственная медицинская акад...»

«Часть II Последовательности КМАТ 04 N-граммы. Моделирование локального контекста Компьютерные методы анализа текста Кирилл Александрович Маслинский НИУ ВШЭ Санкт-Петербург 14.02.2014 / 04 КМАТ 04 Outline Контекст Предсказание слова Модель контекста: N-граммы Яз...»

«Международной научно-методической конференции. Казань, 1997. С.51V.S. Tenetilova, L.I. Gubareva, V.N. Pravduk BUSINESS-ORIENTED TRAINING OF FUTURE TEACHERS OF VOCATIONAL TRAINING IN AN INNOVATIVE EDUCATIONAL ENVIRONMENT OF HIGH SCHOOL In article the essence, the maintenance and specificity of the business focused educat...»

«— Медлайн-Экспресс, 2004, №4, апрель, c.10-12. Иммунитет и "скрытые инфекции" Н.В. Шабашова, профессор, Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург. Достаточно давно стало понятно, что иммунная система является компонентом гомеостатического треуг...»

«МИНИСТЕРСТВО ТРАНСПОРТА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПРИКАЗ от 22 апреля 2002 года N 50 Об утверждении Федеральных авиационных правил Медицинское освидетельствование летного, диспетчерского состава, бортпроводников, курс...»

«mini-doctor.com Инструкция Амигрен капсулы по 50 мг №1 (1х1) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Амигрен капсулы по 50 мг №1 (1х1) Действующее вещество: Суматриптан Лека...»

«Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Иркутский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фармацевтической и токсикологической химии Е.А. Илларионова, И.П....»

«А. Д. ВОРОХОВ, Д. Д. ИСАЕВ, А. В. СТОЛЯРОВ СОЦИАЛЬНО-ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ГОМОСЕКСУАЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ У ЗАКЛЮЧЕННЫХ БОРОХОВ Александр Давидович врач-психиатр Ленинградского научно-исследовательского психоневрологического института им. В. М. Бехтерева; ИСАЕВ Дмитрий Дмитриеви...»

«ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ – 2014 – N 1 Электронный журнал УДК: 615.851.1+159.923 DOI: 10.12737/7221 АНАЛИЗ КОГНИТИВНЫХ СТИЛЕЙ УЧАСТНИКОВ ПСИХОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРИ ЛЕЧЕНИИ НЕВРОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Ю.А. БЕКЕТОВ, С.А. БОЖКО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, ул. Россолимо, д. 8, Москва, Россия Аннотация. В ста...»

«Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации ГОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития кафедра оториноларингологии М.В.Субботина В помощь организации самостоятельной внеаудиторной работы студентов...»

«СУТРА СЕРДЦА ЛЕКЦИЯ 2. Как обычно, вначале породите правильную мотивацию. Получайте учение с мотивацией укротить свой ум и сделать его более здоровым. Я, со своей стороны, передаю это учение также с мотивацией сделать ваш ум более укрощенным и здоровым. Один из о...»









 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.