WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

«Терапия наночастицами: новый способ лечения рака Марк Э.Дэвис*, Чжо (Джорджия) Чэнь и Дун М.Шинь Химическая технология, Калифорнийский институт ...»

Терапия наночастицами: новый способ лечения рака

Марк Э.Дэвис*, Чжо (Джорджия) Чэнь и Дун М.Шинь

Химическая технология, Калифорнийский институт технологии, Пасадена, Калифорния, 91125, США.

Уиншипский институт рака Медицинского университета Эмори, Атланта, Джорджия, 30322, США.

Абстрактные наночастицы - частицы размером от 1 до 100 нанометров - в скором

времени станут использоваться при лечении раковых заболеваний. Результаты первых

клинических испытаний указывают на то, что терапия наночастицами может оказаться весьма действенной, значительно снижая количество побочных эффектов благодаря более направленному воздействию на опухоль и активному поглощению клетками. В данной статье особое внимание уделяется особенностям терапии наночастицами, которые отличают ее от других методов лечения рака, также описываются возможности достижения положительного результата, невозможного при иных способах воздействия на опухоль. Поскольку было опубликовано большое количество результатов доклинических исследований, особое внимание в статье уделяется именно доклиническим и клиническим изысканиям, которые могут оказать значительное влияние на клинические испытания и способствовать появлению новых методов лечения больных раком.

Суть терапии наночастицами заключается в использовании частиц, обладающих лечебными свойствами, таких как синтетические препараты, пептиды, протеины и нуклеиновые кислоты, а также компонентов, представляющих собой терапевтическую ценность, таких как липиды и полимеры (схема 1).

Эти наночастицы могут обладать более выраженным противораковым воздействием, нежели те вещества, в состав которых они входят. Причина кроется в более направленном воздействии на ткани опухоли благодаря улучшенной фармакокинетике и фармакодинамике, а также более активному внутриклеточному перемещению (схема 1). Эти свойства зависят от размера и поверхностных свойств (включая наличие биологически активных лекарственноподобных веществ, вырабатываемых в организме) наночастиц.

В данном обзоре мы в первую очередь кратко затронем ключевые свойства наночастиц и их отличие от других типов препаратов для борьбы с раком. После этого несколько слов будет сказано об использовании в клинической практике наночастиц первого поколения, а также свойствах новейших эспериментальных средств на основе наночастиц. И, наконец, мы обсудим перспективы лечения раковых заболеваний с использованием наночастиц. Несмотря на то, что в этой области продолжаются масштабные исследования, большинство из них не будут применены в клинической практике. Среди основных причин можно назвать использование иммуностимулирующих компонентов, применение компонентов, блокирующих развернутое производство цГМФ и/или препятствующих проведению полноценных химических, прозводственных анализов и анализов контроля качества. В клинической практике используется (или будет использоваться в скором времени) ограниченное количество наночастиц, и в настоящее время стала доступна информация, которая поможет понять, как использовать эти экспериментальные системы на практике. Таким образом, особое внимание мы будем уделять возможностям перенесения экспериментальных средств на основе наночастиц в клиническую область и их применения в клинических условиях. Несмотря на существование ряда экспериментальных подходов с использованием наночастиц, на которые может повлиять внешняя стимуляция, мы обратим более пристальное внимание на систематически вводимые наночастицы, не требующие наличия внешних стимулов.

Основные свойства наночастиц, используемых для лечения рака

Размер наночастиц. В настоящее время считается, что диаметр наночастиц для лечения рака должен быть в пределах 10-100 нанометров. Минимальная цифра получилась на основе расчета коэффициента фильтрования для гломерулярной капиллярной стенки, поскольку предположительно предельный размер частиц для выведения из почек составляет 10 нанометров в диаметре (1). Верхняя граница определена не настолько четко. Известно, что сосудистая сеть опухолей легко пропускает макромолекулы. Лимфатическая система опухолей у подопытных мышей функционирует плохо, и макромолекулы, проходящие по кровеносным сосудам, имеют тенденцию к накапливанию, - феномен, известный как "синдром повышенной проницаемости и ретенции" (2). Многочисленные факты указывают на то, что этот синдром присутствует и у людей. Доказано, что частицы диаметром в сотни нанометров способны проникать сквозь стенки кровеносных сосудов и накапливаться в опухоли.

Однако крупные макромолекулы или наночастицы обладают ограниченной способностью к проникновению во внеклеточном пространстве (3).

а - амфифильный сополимер гидрофильный блок гидрофобный блок самосборка полимерная мицелла гидрофобное вещество b - полимер с концевыми фрагментами самосборка / наночастица c – липиды / вещество / самосборка d, е - концентрация синтетических веществ (микрограммы на миллилитры) время наночастица - молекула лекарства Схема 1. Основные классы наночастиц, проходящих клинические испытания, и их свойства. А) Наночастицы, образованные из лекарственных веществ и блоковых сополимеров, способных образовывать полимерные мицеллы. В) Наночастицы, образованные из полимерных конъюгатов. С) Наночастицы, образованные из липосом.

D) Наночастицы, способные проникать в клетки в процессе эндоцитоза. Это снимок, полученный с помощью электронного трансмиссионного микроскопа, на котором показаны наночастицы на поверхности раковой клетки, проникающие в нее, а также находящиеся во внутриклеточных сосудах. Е) Наночастицы могут обладать расширенной фармакокинетикой в отличие от лекарственных веществ. В опытах на крысах использовались синтетические вещества и наночастицы с содержанием таких веществ. Рисунок (Е) размещен с разрешения "Спрингер" © (2006).

По итогам опытов над животными можно предположить, что частицы размером менее 150 нанометров, нейтральные или обладающие слегка отрицательным зарядом, могут проникать сквозь ткани опухоли (4). Кроме того, последние исследования показывают, что наночастицы размером от 50 до 100 нанометров, несущие легкий положительный заряд, могут проникать в крупные опухоли вследствие систематического введения (5).

Таким образом, правильно сконструированные наночастицы размером от 10 до 100 нанометров и обладающие слегка отрицательным или положительным поверхностным зарядом способны проникать в диссеминированные опухоли при введении в кровеносную систему. Если размер определен верно, эти наночастицы не смогут проникнуть в здоровую сосудистую сеть (для этого их размер должен составлять менее 1-2 нанометров), однако они будут в состоянии попасть в ткани печени, как и частицы размером от 100 до 150 нанометров в диаметре.

Поверхностные свойства наночастиц. Наночастицы обладают высоким отношением величины поверхности к объему по сравнению с более крупными частицами, поэтому контроль за их поверхностными свойствами крайне важен в процессе внедрения в организм человека. Окончательный исход наночастиц в организме определяется их взаимодействием с внутренней средой, а это зависит от сочетания размера и поверхностных свойств. Пространственно стабильные частицы (например, полимеры полиэтиленгликоля на поверхности), обладающие слегка отрицательным или положительным поверхностным зарядом, минимально взаимодействуют между собой и с другими частицами. Внутренняя поверхность кровеносных сосудов и поверхность клеток содержит множество отрицательно заряженных компонентов, которые начнут отталкивать отрицательно заряженные наночастицы. По мере того, как поверхностный заряд станет сильнее (будь он положительным или отрицательным), активизируется деятельность макрофагов, что может привести к повышенной работе системы мононуклеарных фагоцитов. Таким образом, минимизация неспецифических взаимодействий благодаря пространственной стабилизации и контролю за поверхностным зарядом помогает предотвратить нежелательное распыление наночастиц. Однако полное уничтожение неспецифических взаимодействий пока невозможно, поэтому потеря частиц все равно происходит: главное здесь - свести эти потери к минимуму.

Если бы можно было избежать потери наночастиц, тогда бы их распределение внутри организма млекопитающего было бы равномерным при условии того, что не существовало бы ограничений в размере на основе термодинамических принципов. Тем не менее, в организме существует множество ограниченных по размеру участков, способствующих неравномерному распределению. К примеру, мозг защищен гематоэнцефалическим барьером, имеющим значительный размер и поверхностные свойства, ограничивающие проникновение. Учитывая требования к размерам и поверхностным свойствам частиц, попадающих в тот или иной орган, можно легко добиться их проникновения в нужные участки.

Наночастицы-лиганды.Прибавление направленных лиганд, обеспечивающих специфические взаимодействия "наночастица - поверхность клетки", может играть значительную роль в конечном размещении наночастицы. Например, наночастицы могут быть направлены в раковые клетки, если их поверхность содержит такие агенты, как синтетические молекулы, пептиды, протеины или антитела. Эти агенты могут связываться с рецепторными протеинами на поверхности раковой клетки, например, с рецепторами трансферрина, количество которых в раковых клетках значительно увеличивается (7). Эти направленные лиганды позволяют наночастицам связывать рецепторы на поверхности клеток и проникать в клетки с помощью опосредуемого рецепторами эндоцитоза (схема 1). Недавние исследования по сравнению ненаправленных и направленных наночастиц (на основе липидов (8) или полимеров (9)) показали, что основной целью направленных лиганд является усиление клеточного проникновения в раковые клетки, нежели их накопление в опухоли. Отличительные черты терапии наночастицами при лечении рака. Наночастицы могут быть запрограммированы на длительное или короткое время кругооборота в крови в зависимости от размера и поверхностных свойств. Также они могут быть направлены в определенные типы клеток в тех или иных органах (например, гепатоциты по отношению к клеткам Купфера в печени (10)). В то время как другие типы лекарственных средств от рака, такие как молекулярные конъюгаты (конъюгаты антител) также могут удовлетворять этим минимальным требованиям, направленные наночастицы обладают по меньшей мере пятью свойствами, отличающими их от других противораковых лекарств.

Во-первых, наночастицы способны переносить большую нагрузку в виде лекарственного средства и защищать его от распада. Например, наночастица размером в 70 нанометров содержит примерно 2000 маленьких интерферирующих молекул рибонуклеиновой кислоты (11), в то время как конъюгаты антител содержат менее десяти (12). Подобную нагрузку могут переносить и другие типы веществ, например, синтетические или пептидные вещества. Более того, вся нагрузка наночастицы сконцентрирована в ней самой, и ее разновидность и количество не оказывают влияния на фармакокинетические свойства и биораспределение наночастиц. В отличие от них, в молекулярных конъюгатах разновидность и количество терапевтического вещества, прикрепленного к направленному лиганду (такому, как антитело), значительно изменяет общие свойства конъюгата.

Во-вторых, наночастицы обладают довольно большим размером, чтобы в них могли содержаться множественные направленные лиганды, что способствует многовалентной связи с рецепторами на поверхности клеток (13). Наночастицы обладают двумя параметрами связи с клеткой-целью: схожестью направленных агентов и их плотностью. Многовалентность может привести к появлению более эффективных свойств при использовании низкоафинных лигандов (13-15). Таким образом, состав молекул, используемых в качестве направленных агентов, значительно расширяется, поскольку многие низкоафинные лиганды, которые не могут использоваться в качестве молекулярных конъюгатов, теперь крепятся к наночастицам, образуя более высокое сродство посредством многовалентной связи с рецепторами на поверхности клеток (схема 2).

В-третьих, наночастицы обладают достаточно большим размером, чтобы переносить различные типы молекул. В то же время с наночастицей могут производиться многочисленные регулируемые терапевтические манипуляции. Как упоминалось в первом пункте, тот факт, что фармакокинетические свойства наночастицы не изменяются в зависимости от количества терапевтического вещества, остается в силе при использовании множества разновидностей лекарственных веществ, сочетающихся внутри наночастицы.

В-четвертых, динамика освобождения молекул лекарственного вещества из наночастицы может быть отрегулирована таким образом, чтобы соответствовать механизму того или иного действия. Например, ингибиторы топоизомеразы типа I, такие как лекарства для химиотерапии на основе камптотецина, являются реверсивными связывающими веществами фермента. Итак, механизм действия лекарств на основе камптотецина на ферменты топоизомеразы типа I предполагает повышение эффективности при длительном воздействии лекарства (16), обеспечивая медленный выход из наночастицы. В случае с рибонуклеиновой кислотой динамика ингибиции гена находится под влиянием клеточного цикла (17,18), а при лечении рака может не возникнуть необходимость в медленном высвобождении лекарственного вещества.

В-пятых, наночастицы обладают способностью преодолевать механизмы устойчивости к лекарствам, включающие поверхностноклеточные протеины, например, гликопротеин Р, поскольку они проникают в клетки посредством эндоцитоза (схема 1 и нижеизложенные исследования). В общем, регулируемое сочетание этих свойств посредством правильной конструкции наночастицы может свести к минимуму побочные эффекты противораковых лекарств, одновременно усиливая их эффективность, а новые данные клинических исследований указывают на то, что скоро эти ожидания начнут сбываться. Типы наночастиц и результаты клинических исследований описываются ниже.

Наночастицы как противораковые агенты. Наносистемы для общей противораковой терапии и новейшие этапы исследований кратко обрисованы в таблице 1. Мы включили сюда протеины с содержанием полиэтиленгликоля и конъюгированные синтетические молекулы полиэтиленгликоля, которые, будучи единственными молекулами в растворе, могут считаться наномерными средствами или наночастицами, если в них происходит реакция "полимер-полимер", в результате чего в общей системе появляется более одной полимерной цепочки.

Липосомы (приблизительно 100 нанометров и более), несущие синтетические вещества для химиотерапии, были одобрены для лечения рака еще в середине 1990-х годов и в основном используются для растворения лекарственных веществ, приводя к биораспределению, благоприятствующему более высокой концентрации в опухоли, нежели при использовании свободных веществ (19). Однако липосомы не могут влиять на время, требуемое для высвобождения лекарственного вещества, и в большинстве случаев не обеспечивают эффективного внутриклеточного поступления молекул лекарства (19), таким образом ограничивая возможность применения при видах рака, устойчивых ко многим лекарственным средствам.

Типичный пример, представленный в таблице 1, это доксил (Ortho Biotech), полиэтиленгликоль-липосома, содержащая цитотоксическое вещество доксорубицин.

Доксил был первоначально одобрен для лечения саркомы Капоши у больных с вирусом иммунодефицита, а сейчас используется для лечения рака яичников и плазмацитомы.

Это вещество циркулирует в организме как наночастица, а период его полувыведения примерно в 100 раз дольше, чем у свободного доксорубицина (см. ниже). В клинической практике главным преимуществом этого вещества является снижение кардиотоксичности по сравнению с доксорубицином.

Однако использование подобных наносистем также показывает, что могут проявляться и нежелательные свойства. Например, несмотря на то, что доксил обладает более низкой кардиотоксичностью по сравнению со свободным доксорубицином, он оказывает негативное воздействие, чего нельзя сказать о последнем веществе (22). Новейшие наносистемы, отличающиеся более высокой степенью многофункциональности (обладающие такими свойствами, как медленное выведение и/или направленные лиганды), имеют более низкий уровень токсичности (в отличие от доксила) по сравнению с первоначально одобренными средствами, и некоторые из этих свойств будут описаны ниже.

Наночастицы без направленных лиганд. В таблице 2 сравниваются несколько веществ на основе наночастиц, переносящих молекулы лекарств. Среди частиц приведены липосомы, полимерные мицеллы и наночастицы на основе полимеров. В каждом случае, например, при сравнении доксорубицина с наночастицами, несущими доксорубицин, SP1049С, NK911 и доксил, наночастица изменяет фармакокинетические свойства молекулы лекарственного вещества. Периоды полувыведения указаны в таблице 2, хотя их трудно сравнить, потому что для определения этих периодов используются различные модели. Очищение крови - это типичный фармакокинетический параметр, который можно легко определить на основании клинических сведений, и он является лучшим показателем различий периодов полувыведения для разных лекарственных препаратов. Очищение длится значительно меньше с такими наночастицами, как доксил, XYOTAX (CT-2103) и IT-101. Более длительный период полувыведения наночастиц по сравнению со свободными лекарственными веществами помогает улучшить степень их проникновения в опухоль (см.ссылку 23). Более того, полимерные мицеллы (менее 100 нанометров) легче усваиваются опухолью, нежели крупные липосомы (24). Движение частицы внутри опухоли также зависит от размера, как уже говорилось ранее. Считается, что наночастицы размером менее 100 нанометров, но более 10 нанометров (во избежание выведения из почек) являются оптимальными для проникновения в опухоль. Таким образом, тщательный контроль за размером частиц важен для фармакокинетики, биораспределения, накапливания в опухоли и проникновения в нее.

Некоторые наночастицы, проходящие сейчас клинические испытания, также имеют механизм, позволяющий контролировать высвобождение лекарственного вещества, как будет обсуждаться далее на примере IT-101. Эти методики основаны на разрыве химической связи между частицей и лекарственным веществом посредством гидролиза, ферментов, находящихся внутри и вокруг клеток, например, лизоцима, эстеразы, или ферментов, расположенных исключительно внутри клеток, таких как катепсин В.

Раковые клетки Здоровые клетки Направленный лиганд Лекарственное вещество Наночастица Схема 2. Наночастицы с множеством направленных лиганд могут обеспечить многовалентную связь с поверхностью клеток, обладающих высокой плотностью рецепторов. Когда плотность рецепторов на поверхности нормальной клетки низкая, молекулярный конъюгат с одним направленным агентом и направленная наночастица могут в равной мере претендовать на взаимосвязь с рецептором, поскольку в данном случае может произойти только одно взаимодействие лиганда и рецептора. Однако когда на поверхности раковой клетки плотность рецепторов велика (например, рецептор трансферрина), направленная наночастица может попасть на несколько рецепторов одновременно (многовалентность) и обеспечить более расширенное взаимодействие в отличие от реакции "один лиганд - один рецептор" в случае с

Похожие работы:

«Ю. И. Зудбинов АЗБУКА ЭКГ Издание третье ББК 57.16 Научные рецензенты: Терентьев Владимир Петрович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедры внутренних болезней Ростовского государственного медицинского университета. 3онис Борис Яковлевич — доктор медицинских наук, професс...»

«ХИРУРГИЯ ПОЗВОНОЧНИКА 4/2013 (С. 17–22) © С.В. Колесов и др., 2013 Хирургическое лечение деформации позвоночника при ахондроплазии С.В. Колесов, А.А. Снетков, М.Л. Сажнев Центральный институт травматологии и ортопедии им. Н.Н. При...»

«ПОЛУЧЕНИЕ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ВОДНО-СПИРТОВЫХ И ВОДНЫХ ЭКСТРАКТОВ НАОСНОВЕ "RHISOMATIS SANGIOSORBAE" Орлова А., Омарова Р.А., Грудько В.А. Казахский национальный медицинский университет им.С.Д. Асфендиярова, г. Алматы, Республика Каза...»

«МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС по...»

«mini-doctor.com Инструкция Липразид 20 таблетки №30 (10х3) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Липразид 20 таблетки №30 (10х3) Действующее вещество: Лизиноприл и диуретики Лекарственная форма: Таблетки Ф...»

«Федор УГЛОВ "ПРАВДА И ЛОЖЬ О РАЗРЕШЕННЫХ НАРКОТИКАХ" К 100-ЛЕТИЮ СО ДНЯ РОЖДЕНИЯ ФОРУМ Москва Федор Григорьевич Углов известнейший и старейший российский хирург, академик трех академий, автор 8 научных монографий и более чем 600 статей в научных медицинских журналах. В 1970 году в свет вышла его первая художественная кни...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "ОРЕНБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" Кафедра "ВСЭ И фармакологии" Методические рекомендации для самостоятельной рабо...»

«КЛИНИКО ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ РАННИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ИКСОДОВОГО КЛЕЩЕВОГО БОРРЕЛИОЗА (БОЛЕЗНИ ЛАЙМА) С.П. Попова, Н.Г. Безбородов, Н.А. Половинкина, В.П. Голуб, И.В. Барышева, С.Л. Вознесенский Кафедра инфекционных болезней с курсом эпидемиологии Медицинский факультет Российский университет дружбы народов ул. Миклухо-Маклая, 8, Москва, Россия,...»

«ИНСТРУКЦИЯ (информация для специалистов) по медицинскому применению препарата РИТОНАВИР-100 Торговое название препарата: Ритонавир-100 Международное непатентованное название: ритонавир (ritonavir) Л...»

















 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.