WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

Pages:   || 2 | 3 |

«КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ФОРМИРОВАНИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ МУЛЬТИФОКАЛЬНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST ...»

-- [ Страница 1 ] --

Федеральное агентство научных организаций

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение

«Научно-исследовательский институт комплексных проблем

сердечно-сосудистых заболеваний»

На правах рукописи

Кашталап Василий Васильевич

КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ФОРМИРОВАНИЯ И

ПРОГРЕССИРОВАНИЯ МУЛЬТИФОКАЛЬНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА У

БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST

14.01.05 – кардиология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАН Барбараш Леонид Семенович Кемерово 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ Стр.

ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………. 4 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………….. 15

1.1 Осложнения атеросклероза – глобальное социально-экономическое бремя …………………………………………………………………………… 15

1.2 Определение, классификация, современные модели стратификации риска при инфаркте миокарда..……………………………………………… 15

1.3 Мультифокальный атеросклероз как системное поражение, частота выявления и клинико-прогностическая значимость ………………………… 24

1.4 Роль биомаркеров субклинического воспаления и миокардиальной дисфункции в формировании атеросклероза и его осложнений……………. 38

1.5 Прогнозирование формирования атеросклероза и его осложнений с помощью генетических исследований – перспективное направление персонифицированной предиктивной медицины ………………………….… 51 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ………………… 63

2.1 Клиническая характеристика пациентов………………………………….. 63

2.2 Методы исследования………………………………………………………. 79 2.2.1 Лабораторные методы исследований………………………………...... 80 2.2.2 Инструментальные методы исследований…………………………...... 84 2.2.3 Статистические методы исследования………………………………… 89

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ.………………………………………………………………... 92

3.1 Частота мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST …………………………………………… 92

3.2 Связь между факторами кардиоваскулярного риска и тяжестью мультифокального атеросклероза у больных ИМпST ……………………… 97

3.3 Распространенность и прогностическая значимость прогрессирования некоронарного атеросклероза через 12 месяцев после ИМпST ……………. 110

3.4 Связь между степенью тяжести МФА и маркерами субклинического воспаления …………………………………………………………………...... 118

3.5 Связь МФА и концентрации биомаркера дисфункции миокарда Nt-proBNP у больных ИМпST ………………………………………………. 129

3.6 Анализ связей показателей, оценивающих тяжесть инфаркта миокарда с маркерами субклинического воспаления …………………………………… 140

3.7 Прогностическая значимость биомаркеров субклинического воспаления у больных инфарктом миокарда ……………………………………………… 145

3.8 Анализ связи между прогрессированием некоронарного атеросклероза и уровнями маркеров воспаления на 10-14-е сутки инфаркта миокарда и через 12 месяцев ……………………………………………………………….. 159

3.9 Определение клинико-прогностической значимости генетических факторов у пациентов с ИМпST и МФА …………………………………….. 170 3.9.1 Ассоциации генетических факторов с клинико-анамнестическими показателями риска пациентов с ИМпST ………………………………….

.. 170 Выявление генетических предикторов прогрессирования 3.9.2 атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий у больных ИМпST ……………………………………………………………………… 176 3.9.3 Прогностическая значимость генетических факторов у больных ИМпST и возможность их использования в статистических моделях оценки риска неблагоприятного исхода …………………………………….. 178 ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………………. 187 ВЫВОДЫ………………………………………………………………………… 203 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ……………………………………… 206 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………….. 207 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………… 210 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования Инфаркт миокарда (ИМ) остается основной причиной госпитализации, инвалидизации и смертности трудоспособного населения Российской Федерации, несмотря на серьезные успехи, достигнутые в последние десятилетия в области эндоваскулярного лечения острых коронарных синдромов (ОКС) [59]. Уровень госпитальной летальности при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) в лечебных учреждениях Российской Федерации остается высоким и достигает 20%. Инфаркты миокарда являются причиной развития 39% смертей в стране, при этом более 11% госпитализаций в стационары РФ приходятся на повторные ИМ [133].

Доказано, что точная стратификация пациентов с учетом риска неблагоприятного течения ИМ может определять эффективность последующего ведения пациента. Однако до сих пор продолжаются дискуссии в отношении факторов сердечно-сосудистого риска, учет которых может быть полезен при прогнозировании течения заболевания [285, 400].

Основная причина ишемического повреждения миокарда – атеросклероз.

Известно, что атеросклероз - системное заболевание, поражающее различные отделы артериальной системы [67]. В литературе под термином «мультифокальный атеросклероз» (МФА) понимается гемодинамически значимое атеросклеротическое поражение нескольких сосудистых бассейнов, определяющее тяжесть заболевания, затрудняющее выбор адекватной лечебной тактики и ставящее под сомнение оптимистичность прогноза [43].

Практика научных и клинических исследований по проблеме острых форм ишемической болезни сердца (ИБС) базируется на использовании прогностических шкал оценки риска неблагоприятного течения ОКС (TIMI, GRACE, CADILLAC, PAMI). В формировании данных шкал нашли отражения результаты крупных рандомизированных эпидемиологических исследований и включают они совокупность клинико-диагностических и анамнестических факторов риска [38, 374].

Тем не менее, ни одна прогностическая шкала в настоящее время не включает некоронарный атеросклероз в категорию факторов риска неблагоприятного течения ИМ. При этом ряд исследований отмечают возможность влияния гемодинамически значимого периферического атеросклероза на течение острых коронарных катастроф [337].

Итогом такого ограниченного подхода является факт развития в постинфарктном периоде ишемического повреждения других органов, в том числе нарушений мозгового кровообращения.

Учитывая единые механизмы развития и прогрессирования атеросклероза любой локализации можно предполагать, что процесс прогрессирования как коронарного, так и некоронарного атеросклероза может быть опосредован существующими у пациента с ИБС нарушениями липидного обмена, уровнем субклинического воспаления и закономерно формирующейся в ответ на некроз миокарда острой воспалительной реакцией. Кроме того, важной характеристикой, определяющей течение заболевания у пациентов с атеросклерозом являются генетические факторы. Современная стратегия исследования генетической составляющей мультифакториальных заболеваний включает в себя поиск полиморфных генетических вариантов важнейших генов-кандидатов и оценку их ассоциации с доказанными фенотипическими проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе атеросклероза. Оценка связи полиморфизмов генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний с неблагоприятным течением ИМ и МФА представляется актуальной проблемой. Одним из перспективных методов оценки связи комплекса генетических предикторов с вышеназванной патологией является метод биочипирования, то есть оценки сразу нескольких (десятков-сотен) полиморфизмов [87]. Обоснованным является представление о том, что особенности воспалительного и протромбогенного гомеостаза у пациентов с ОКС связаны с исходной генетической предрасположенностью [364].

Представляется перспективным выявление «тонких» наследственных механизмов формирования МФА для оптимизации подходов к первичной и вторичной профилактике этого заболевания. Следует предполагать, что совместный анализ степени выраженности МФА, активности биомаркеров воспаления, миокардиальной дисфункции и ряда информативных генетических факторов, реализованный в виде алгоритма комплексной диагностики МФА у больных ИМ, позволит значительно оптимизировать стратегию ведения таких пациентов Степень разработанности темы исследования Существенный вклад в изучение проблемы МФА, субклинического воспаления при ИМ и генетической предрасположенности к заболеваниям сердечно-сосудистого континуума внесли Бокерия Л. А., Чазов Е. И., Пузырев В.

П., Кухарчук В. В., Панченко Е. П., Руда М. Я., Чукаева И.И., Авалиани В. М., Балахонова Т. В., Лутай М. И., Libby P. В, Ridker P. M., Aboyans V., Monopoli D. E., Kablak-Ziembicka A.

Балахонова Т. В., Aboyans V., Monopoli D. E., Kablak-Ziembicka A. в своих работах показали высокую распространенность МФА у пациентов с различными формами ИБС, оценили гемодинамически значимые проявления МФА в отношении риска развития сердечно-сосудистых событий. Однако осталась невыясненной возможность профилактических вмешательств на некоронарных артериальных бассейнов для предотвращения прогрессирования атеросклероза.

Бокерия Л. А., Авалиани В. М. в своих работах показали значимость МФА в качестве фактора, осложняющего проведение процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС, затрудняющего выбор оптимальной методики коронарной реваскуляризации и ухудшающего ранний прогноз у пациентов после АКШ.

Авторы постулировали значимость выявления некоронарных проявлений МФА у всех пациентов с хронической ИБС, подвергающихся коронарному шунтированию для определения показаний к превентивной реваскуляризации других артериальных бассейнов с целью профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Вместе с тем, не было достоверно определено, влияют ли гемодинамически незначимые проявления МФА на прогноз с ИБС. При этом не полностью изученным остался вопрос о влиянии биохимических проявлений МФА на дальнейшее прогрессирование атеросклероза и развитие неблагоприятного исхода ИБС. Это было детально изучено в работах Чазова Е.И., Кухарчука В. В., Панченко Е. П., Руды М. Я., Чукаевой И.И., Лутай М. И., Libby P. В, Ridker P. M. Они в своих исследованиях показали значимую роль биомаркеров субклинического воспаления в прогрессировании атеросклероза при хронической ИБС, ОКС, периферическом атеросклерозе и в развитии повторных сердечно-сосудистых событий. Тем не менее, окончательных ответов на вопросы об оптимальном методе скринингового выявления МФА и о влиянии гемодинамически незначимых некоронарных стенозов на активацию субклинического воспаления получено не было.

Пузырев В.П. разработал теорию «генетических синторпий» в формировании мультифакториальных заболеваний – участников сердечно-сосудистого континуума, в том числе различных форм коронарного атеросклероза. Тем не менее, нельзя однозначно ответить на вопрос о возможности применения генетических факторов для прогнозирования течения инфаркта миокарда.

Несмотря на многочисленные исследования, данные о комплексной оценке (клинической и молекулярно-генетической), а также о самостоятельной клиникопрогностической значимости МФА у больных острым ИМ весьма противоречивы и не систематизированы. Одним из невыясненных вопросов является возможность самостоятельного влияния на прогноз пациента с ИМ гемодинамически незначимых стенозов экстракоронарных бассейнов.

Имеющиеся в настоящее время данные научных исследований не позволяет составить однозначные представления о характере влияния МФА на прогноз пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) и определить максимально информативные факторы формирования и прогрессирования этого системного сосудистого поражения, что препятствует разработке эффективной стратегии прогнозирования риска развития повторных сердечно-сосудистых событий у этих больных.

Цель исследования разработать и научно обосновать алгоритм выявления мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST для формирования эффективной стратегии прогнозирования риска развития повторных сердечно-сосудистых событий.

Задачи исследования

1. Определить частоту и клинико-прогностическую значимость мультифокального атеросклероза и его прогрессирования у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

2. Определить связь между биомаркерами субклинического воспаления [интерлейкинов (ИЛ) -1, -6, -8, -10, -12, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-), С-реактивного белка], миокардиальной дисфункции (Nt-proBNP) с неблагоприятным отдаленными прогнозом и тяжестью мультифокального атеросклероза у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

3. Оценить роль факторов субклинического воспаления и миокардиальной дисфункции в прогрессировании мультифокального атеросклероза у больных через год после перенесенного инфаркта миокарда.

4. Выявить ассоциацию полиморфных вариантов генов-кандидатов с неблагоприятными сердечно-сосудистых фенотипами (сахарным диабетом, перенесенными инфарктами миокарда и инсультами, мультифокальным атеросклерозом) и прогрессированием мультифокального атеросклероза у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

5. Определить связь генетических маркеров с развитием неблагоприятного годового прогноза у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

6. Разработать алгоритм выявления мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с использованием клиникоинструментальных и молекулярно-генетических факторов.

Научная новизна Определена высокая частота выявления мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: у 95% пациентов выявляются по данным цветного дуплексного сканирования (ЦДС) любые стенозы магистральных артериальных бассейнов (брахиоцефального и бассейна артерий нижних конечностей) или утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий.

Доказано, что мультифокальный атеросклероз для больных инфарктом миокарда характеризуется самостоятельной клинической и прогностической значимостью.

Впервые оценен феномен прогрессирования некоронарного атеросклероза через 12 месяцев после инфаркта миокарда. У 76% больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зоне брахиоцефальных артерий и у 87% пациентов в зоне артерий нижних конечностей определяется прогрессирование мультифокального атеросклероза (утолщение комплекса интима-медия и увеличение степени стенозов), что также ассоциируется с развитием повторных сердечно-сосудистых событий в течение года после инфаркта миокарда.

Установлена связь биомаркеров субклинического воспаления - СРБ, ФНО-, интерлейкина 12 с развитием неблагоприятного прогноза в течение 12 месяцев после инфаркта миокарда, а также интерлейкинов 8, 12, ФНО- и СРБ с многососудистым поражением коронарного русла; интерлейкинов 6, 12, и биомаркера миокардиальной дисфункции Nt-proBNP с наличием некоронарных стенозов более 50%.

Установлено, что патогенетически значимая роль в прогрессировании мультифокального атеросклероза принадлежит субклиническому воспалению (интерлейкин 10 и 12) и миокардиальной дисфункции (Nt-proBNP), оцененным у больных на госпитальном этапе инфаркта миокарда и через 12 месяцев наблюдения.

Впервые у пациентов с инфарктом миокарда выявлена ассоциация генетических факторов (полиморфных вариантов rs5370 гена END1; rs28357372 гена MTND2; rs662 гена PON1; rs4291 и rs4343 гена АСЕ; rs5882 гена CETP;

rs1801133 гена MTHFR) с неблагоприятными сердечно-сосудистыми фенотипами (сахарным диабетом, артериальной гипертензией, инсультом, мультифокальным атеросклерозом), а также rs662 гена PON1; rs699 гена AGT; rs5370 гена EDN1 и rs28357372 гена MTND2 с прогрессированием мультифокального атеросклероза.

Впервые определена связь генетических полиморфных вариантов ряда геновкандидатов, ассоциированных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (rs6025 гена F5; rs4291 гена ACE; rs10811661 гена CDKN2AB; rs5918 гена ITGB3) с развитием неблагоприятного годового прогноза у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (смертью/повторным инфарктом миокарда).

Впервые разработан алгоритм выявления мультифокального атеросклероза с использованием клинико-инструментальных и молекулярно-генетических факторов, который позволяет разработать эффективную стратегию прогнозирования риска развития повторных сердечно-сосудистых событий у больных в течение 12 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Теоретическая значимость Углублены знания о роли клинико-патогенетических факторов мультифокального атеросклероза в его прогрессировании и развитии отдаленных осложнений инфаркта миокарда, что позволяет повысить объективность и информативность прогнозирования течения заболевания.

Практическая значимость Разработан и клинически апробирован алгоритм выявления мультифокального атеросклероза с использованием оценки клиникопатогенетических и молекулярно-генетических факторов, это позволило повысить эффективность стратегии прогнозирования риска развития повторных сердечнососудистых событий в отдаленном периоде у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Методология и методы исследования Методологической основой диссертационного исследования послужили труды отечественных и зарубежных авторов в области изучения феномена МФА, субклинического воспаления при инфаркте миокарда, генетической предрасположенности к развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Для решения поставленных задач проведено клиническое, лабораторное и инструментальное обследование больных с ИМпST, проходивших стационарное и амбулаторное обследование в муниципальном учреждении здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер» и ФГБНУ «НИИ КПССЗ». Предмет исследования – молекулярно-генетические проявления мультифокального атеросклероза.

Положения, выносимые на защиту

1. Мультифокальный атеросклероз, включая его латентные, субклинические формы – распространенный феномен у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, характеризующийся высокой клинико-прогностической значимостью, склонный к прогрессирующему течению и развитию неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, таких как повторный инфаркт миокарда, ишемический инсульт, сердечно-сосудистая смерть. Клиникоинструментальные и молекулярно-генетические факторы, характеризующие мультифокальный атеросклероз, ассоциируются с клинической тяжестью и развитием неблагоприятного прогноза при инфаркте миокарда.

2. Факторами, ассоциированными с мультифокальным атеросклерозом и его прогрессированием являются биомаркеры субклинического воспаления (интерлейкины 6, 8, 10, 12, СРБ, ФНО-) и миокардиальной дисфункции (NtproBNP), индуцируемые при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.

3. Генетическими предикторами формирования мультифокального атеросклероза являются нуклеотидные полиморфизмы rs1801133 гена MTHFR, а его прогрессирования – rs662 гена PON1; rs699 гена AGT; rs5370 гена EDN1;

rs28357372 гена MTND2. Генетическими факторами, предрасполагающими к развитию неблагоприятного прогноза при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST являются нуклеотидные полиморфизмы rs6025 гена F5, rs4291 гена ACE, rs10811661 гена CDKN2AB и rs5918 гена ITGB3. Генотип СС гена CDKN2AB характеризуется протективным эффектом в отношении повторного инфаркта миокарда и смерти в течение года после развития заболевания.

Разработанный алгоритм выявления мультифокального атеросклероза 4.

с использованием оценки клинико-патогенетических и молекулярно-генетических факторов, позволяет повысить объективность и информативность прогнозирования риска развития повторных сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Степень достоверности результатов Достоверность диссертационного исследования подтверждают достаточная выборка больных (423 пациента), широкий спектр проведенных молекулярногенетических и инструментально-клинических исследований, непосредственное участие соискателя в получении исходных данных. Анализ и обработка полученных данных проведены автором. Статистический анализ результатов произведен с помощью программ Statistica 8.0.360.0.; SPSS Statistics версии 17.0.0;

и JMP версии 8.

Апробация материалов диссертации Основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях проблемной комиссии и Ученого совета НИИ КПССЗ СО РАМН; на Европейском конгрессе кардиологов, Мюнхен, 2012; на Международных конгрессах «Кардиология на перекрестке наук», Тюмень, 2010; Тюмень, 2013; на Всероссийских конгрессах кардиологов, Москва, 2010; Москва, 2011; Москва, 2012; Санкт-Петербург, 2013; на Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 2009; Москва, 2011; на Всероссийской конференции молодых ученых, Москва, 2013; на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 20-летию Кузбасского кардиологического центра, Кемерово, 2010; на Всероссийских конференциях «Многопрофильная больница: проблемы и перспективы развития», Ленинск-Кузнецкий, 2010; Ленинск-Кузнецкий 2013; на IV съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Сердечно-сосудистые заболевания: от первичной профилактики до высоких технологий в повседневной практике», Кемерово, 2011; на Инновационных конвентах «Кузбасс: образование, наука, инновации», Кемерово, 2012; Кемерово, 2013.

Публикации По теме диссертации опубликовано 46 научных работ, из них 43 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени. Изданы 1 методические рекомендации и 1 монография. Получено 2 патента на изобретение. Получено 3 Свидетельства о государственной регистрации программы для ЭВМ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 257 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения и заключения), содержит выводы, практические рекомендации и список литературы.

Текст иллюстрирован 41 таблицей и 21 рисунком. Список литературы включает 432 источника, из них 283 зарубежных.

Личный вклад автора Анализ данных литературы по теме диссертации, разработка дизайна и организация выполнения исследования, сбор первичного материала (осмотр 423 пациента на госпитальном этапе и через год), анализ и статистическая обработка полученных результатов, написание научных статей и диссертации выполнены лично автором. Исследования клинико-прогностической значимости факторов субклинического воспаления и миокардиальной дисфункции у пациентов с инфарктом миокарда выполнены совместно с научными сотрудниками лаборатории патофизиологии мультифокального атеросклероза ФГБНУ «НИИ КПССЗ» к.м.н. М.В. Зыковым, к.м.н. Е.Н. Усольцевой. Исследования по оценке прогрессирования мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда выполнены совместно с врачом функциональной диагностики И.С.

Коломыцевой. Исследования по выявлению клинико-прогностической значимости генетических факторов при инфаркте миокарда и мультифокальном атеросклерозе выполнены совместно с научными сотрудниками лаборатории геномной диагностики ФГБНУ «НИИ КПССЗ» к.м.н. О.А. Макеевой и к.м.н. М.В. Голубенко.

Автор выражает благодарности д.м.н., профессору О.Л. Барбараш за организационную и методическую помощь при планировании и проведении настоящего исследования, а также заведующей лабораторией исследований гомеостаза ФГБНУ «НИИ КПССЗ» к.м.н. О.В. Груздевой за консультативную помощь при оценке данных лабораторных исследований.

Диссертационное исследование выполнено при поддержке Гранта РФФИ № «Геномные маркеры формирования и прогрессирования 13-04-02162 мультифокального атеросклероза». 2013-2015 гг. Руководитель: Макеева О.А.

Внедрение результатов исследования в практику Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику кардиологических отделений и поликлиники МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» и ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», а также в клиническую практику ФГБУ «НИИ медицинской генетики» СО РАМН и ООО «Геномная диагностика». Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Осложнения атеросклероза – глобальное социально-экономическое бремя

Несмотря на то, что с 2006 г. ожидаемая продолжительность жизни населения России начала заметно расти и составила в 2007 и 2008 гг. 67,5 и 67,9 лет соответственно, она, тем не менее, остается низкой – почти на 7 лет меньше, чем в «новых» странах Европейского Союза (ЕС) (странах бывшего социалистического лагеря и странах Балтии, вошедших в ЕС после мая 2004 г.), и на 12,5 лет меньше, чем в «старых» странах Европейского Союза (Западной и Центральной Европы).

Этот показатель также на 2,2 года меньше, чем был в Советском Союзе в 1985 г.

[133]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), наша страна входит в число 18 государств, где население убывает [427]. Одной из причин такой негативной динамики явилась высокая смертность от болезней системы кровообращения (БСК) в Российской Федерации. В 2008 г. БСК обусловили смертность населения в 57% случаев (1 млн. 186 тыс. из 2 млн. 76 тыс. умерших).

Сложившаяся ситуация во многом связана с высоким уровнем технологического загрязнения окружающей среды, низким уровнем развития программ первичной профилактики и низкой доступностью высокотехнологичной медицинской помощи населению [57]. При этом, основными нозологиями в структуре смертности от БСК продолжают оставаться осложненные формы системного атеросклероза инфаркты миокарда и инсульты [121], особенно в индустриально развитых регионах России, включая Кузбасс [12]. Именно для таких территорий особенно актуальным представляется развитие программы повышения доступности высокотехнологичной медицинской помощи при обострениях системного атеросклероза с позиции персонализированной медицины. Известно, что законченный случай лечения ИМ в странах Европейского Союза в значении паритета покупательной способности стоит 5520 условных единиц, а в Российской Федерации – 1400 условных единиц, что почти в 4 раза меньше, чем в развитых странах Запада [133], при этом значимым является не только доведение этого значения до уровня европейских стран, но и «насыщение» стандартов медицинской помощи в России при острых сосудистых катастрофах наукоемкими технологиями, включая генетические исследования. Так, по данным Шишкина С.В. и соавторов [6], расходы на научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы (НИОКР) по медицинской науке в доле валового внутреннего продукта (ВВП) в России составляют до 0,03%, тогда как в развитых странах – в 10 раз больше. Это недопустимо малое значение, характеризующее «транслируемость» наукоемких технологий в реальную клиническую практику России. Именно поэтому так важно активно развивать и внедрять технологии персонализированной предиктивной медицинской науки в реальную врачебную деятельность, особенно при ведении пациентов с социально значимыми заболеваниями, такими как атеросклероз и его осложнение – острый коронарный синдром. Согласно основным положениям «Стратегии развития здравоохранения РФ до 2020 г.» [133] необходимо не только увеличить к 2014 г. объем финансирования государственной системы здравоохранения в 2 раза, обеспечить общедоступность и высокое качество современной медицинской помощи, но и повысить инновационность и качество научных разработок в медицине и здравоохранении [50].

Известно, что, несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике и прогнозировании атеросклероза и его острых форм, смертность от этого заболевания остается достаточно высокой во всех развитых странах мира, в том числе и в нашей стране [205]. Заболевания, ассоциированные с атеросклерозом, наносят огромный экономический ущерб [398, 416], который на 86% определяется потерями внутреннего валового национального продукта [122] вследствие преждевременной гибели и инвалидизации трудоспособного населения [83].

Из всех ССЗ на долю ИБС в экономических потерях развитых стран западного полушария приходится почти 38% [402], В Российской Федерации данный показатель составляет более 45%, при этом ущерб от осложнения атеросклероза – ИМ неуклонно возрастает: в 2009 г. суммарный экономический ущерб составил 1120 млрд. рублей [122].

Все вышесказанное свидетельствует о том, что заболевания, ассоциированные с атеросклерозом в целом и ИМ, в частности, остаются актуальной проблемой национального и международного здравоохранения большинства стран мира. Пути решения этой проблематики активно разрабатываются национальными и международными экспертными группами, включая политиков, экономистов, финансистов, менеджеров здравоохранения, практических врачей и научных деятелей, задача которых разработать и финансово обеспечить оптимальные механизмы функционирования системы мониторинга и управления глобальным сердечно-сосудистым риском в популяции.

При этом поиск новых мер профилактики сердечно-сосудистых событий, включающих создание функционально удобных для практического врача на основе современных достижений молекулярной биологии, биохимии и генетики оптимальных моделей стратификации риска развития осложнений, является приоритетной задачей для большинства современных научных исследователей, посвященных этой проблеме.

1.2 Определение, классификация, современные модели стратификации риска при инфаркте миокарда На протяжении последних лет для обозначения всех обострений коронарного атеросклероза широко используется термин ОКС, который впервые был использован Fuster V. в 1985 году для того, чтобы подчеркнуть общность патофизиологических механизмов, отличающих нестабильную стенокардию (НС) и ИМ от стабильной стенокардии напряжения [79]. По данным электрокардиографии (ЭКГ), различают ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбпST) и ОКС с подъемом сегмента ST (ОКСпST), который чаще всего заканчивается развитием ИМ.

ИМпST – это некроз кардиомиоцитов вследствие длительной ишемии миокарда, которая, в свою очередь, развивается на фоне универсального патофизиологического механизма развития ИМ [атеротромбоза магистральной коронарной артерии (КА)]. Пациенты с ИМпST – это пациенты с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с другими нозологическими составляющими ИБС, у них строго определена эффективная тактика лечения – первичная эндоваскулярная либо медикаментозная реваскуляризация миокарда [111]. Так, согласно критериям Российского кардиологического общества (РКО), ИМпST диагностируется у пациентов с ангинозным болевым синдромом продолжительностью более 20 минут или другими неприятными ощущениями (дискомфортом) в грудной клетке и стойким подъемом сегмента ST или «новой» (впервые возникшей или предположительно впервые возникшей) блокадой левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) на ЭКГ [37].

Элевация сегмента ST на ЭКГ при ИМ появляется вследствие острой и продолжительной трансмуральной ишемии миокарда, она развивается из-за окклюзии одной из магистральных КА [128].

Принятой в настоящее время стратегией лечения ИМпST является быстрое, стойкое и максимально полное восстановление просвета коронарного сосуда (реперфузия миокарда) в области ИМ. Для реперфузии миокарда могут быть использованы доступные медицинские технологии тромболитические препараты или первичная эндоваскулярная реваскуляризация чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), с оценкой возможных противопоказаний в каждом случае при наличии соответствующих медицинских возможностей [160]. В настоящее время нет сомнений, что первичное ЧКВ является оптимальным методом коронарной реваскуляризации при ИМпST: широкое применение такой современной технологии, однако, лимитировано ее невысокой общей доступностью и жесткими требованиями тайм-менеджмента при ведении пациента с ОКС с подъемом сегмента ST во всех актуальных клинических рекомендациях [251].

Согласно последним рекомендациям Европейского кардиологического общества (ESC, 2012 г.) по ведению пациентов с ИМпST, время от первого контакта с врачом пациента с признаками ОКС с подъемом сегмента ST до введения баллона в КА должно составлять от 60 до 90 минут в зависимости от времени от начала болевого ангинозного синдрома до обращения за первичной помощью, локализации инфаркта. В связи с отсутствием широкой доступности первичной эндоваскулярной реваскуляризации миокарда в странах с обширными площадями и невысокой концентрацией населения, преимущественным в этом случае представляется фармакоинвазивный подход, заключающийся в скорейшем применении у пациента с ОКС с подъемом сегмента ST медикаментозной реперфузии и последующим транспортом в специализированный медицинский центр, обладающий ангиографическими мощностями для проведения отсроченной коронароангиографии (КАГ) [55].

Однако даже в странах с высокой доступностью центров эндоваскулярного лечения далеко не все определяется временем «дверь медицинского учреждениябаллон при ангиопластике». Так, в недавнем североамериканском регистровом исследовании CathPCIRegistry [241] было показано, что вследствие активного мониторинга исполнения международных рекомендаций в ангиографических центрах медиана времени «дверь-баллон» снизилась с 83 минут в 2005-2006 гг. до 67 минут в 2008-2009 гг. Более того, в 2009 г. 83% пациентов с ОКС достигли рекомендованного времени от первого контакта медицинского работника с пациентом до ангиографии 90 минут или даже менее. Однако госпитальная летальность парадоксально не снизилась и составила 4,8% в 2005-2006 гг. и 4,7% в 2008-2009 гг. Сделан вывод, что основные усилия должны быть направлены на догоспитальный этап помощи. Действительно, ресурсы тайм-менеджмента не безграничны. Конечно, на пространствах бывшего Советского Союза такие цифры госпитальной летальности можно лишь констатировать, поскольку, не стоит забывать, что выписка в странах Западной Европы и Северной Америки осуществляется на 4-5-е сутки ОКС, а доступность ЧКВ при ОКС достигает 60И даже при таком совершенствовании медицинской помощи больным ОКС остро стоит проблема риск-стратификации пациентов для определения когорты высокого риска осложнений. Тем более актуальным представляется стратификационный подход для стран постсоветского пространства. Попытки проведения прогностической риск-стратификации у пациентов с ИМпST осуществлялись с середины 20 века [54].

По данным многочисленных исследований, у больных с ИМ была показана прогностическая ценность ряда факторов: гендерных и демографических (пол и возраст); клинических данных (систолическое артериальное давление (САД), частота сокращений сердца (ЧСС), постинфарктный кардиосклероз (ПИКС), застойная хроническая сердечная недостаточность (ХСН), артериальная гипертензия (АГ), стенокардия, острая сердечная недостаточность (СН), величина времени от начала заболевания до реваскуляризации); инструментальных показателей (локализация и степень девиации сегмента ST на ЭКГ, систолическая дисфункция миокарда, выявление поздних потенциалов желудочков (ППЖ) на сигнал-усредненной (СУ) ЭКГ, оценка вариабельности ритма сердца, рецидивирующие желудочковые нарушения ритма, тяжесть коронарного атеросклероза) и лабораторных исследований (биохимические маркеры некроза миокарда: тропонин Т и/или I, МВ-фракция креатин-киназы (КК), мозговой натрийуретический пептид (НУП), С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, клиренс креатинина (КК), гликемический статус, окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП)) [15, 39, 94, 97, 129, 218].

Можно сделать вывод, что тяжесть госпитального этапа заболевания определяет отдаленный прогноз ОКС с подъемом сегмента ST. Однако рискометрия, основанная на одной или нескольких группах параметров, в настоящее время потеряла актуальность, поскольку в этом случае прогностическая мощность статистических моделей недостаточна, что было подтверждено рядом исследований [214, 385, 420]. Данный факт постулирует необходимость продолжения работ, связанных с поиском и формированием удобных для использования многофакторных моделей стратификации риска у пациентов с ОКС.

Одним из перспективных решений этой проблемы является успешное применение молекулярной диагностики при рискометрии. Так, одной из стратегических задач отечественной медицинской науки является создание «Аппаратно-программных комплексов, основанных на технологиях анализа статистических (контекстных) макромолекулярных маркеров для обеспечения оптимальных стратегий лечения и формирования индивидуального прогноза развития социально-значимых заболеваний» [41].

Однако прежде чем перейти к наукоемким сложным статистическим системам оценки прогноза с использованием биохимических и генетических тестов, были разработаны более простые для клинического использования прогностические модели. Так, одним из наиболее простых и известных моделей является TIMI Risk Score-STEMI, предложенная коллективом группы клинических исследований Этот статистический метод рискометрии позволяет TIMI.

прогнозировать риск развития 30-дневной летальности при ИМ у пациентов, подвергнутых системной ТЛТ. Модель в упрощенном виде учитывает возраст пациента, ранее перенесенные сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), частоту сердечных сокращений (ЧСС), величину систолического артериального давления (САД), острую сердечную недостаточность (ОСН) по Killip, массу тела больного, локализацию по ЭКГ ИМ и время от начала коронарных болей. Максимальное количество набранных баллов – 14. При количестве набранных больным баллов более 8 вероятность летального исхода составляет 35,9%, если не набрано ни одного признака - только 0,8%. В настоящее время это единственная шкала оценки риска у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST, предложенная для практического врачебного использования РКО. Простота и удобство в использовании сочетаются с приемлемой прогностической мощностью - значение площади под ROC-кривой для пациентов с ИМпST достигает 0,78 [414].

В связи с развитием и распространением инвазивного подхода ведения пациентов с ОКС в 2004 году в Португалии была разработана и успешно апробирована модель рискометрии летального исхода ИМ PAMI risk score. При обширном статистическом анализе было ретроспективно проанализировано течение ИМ у 149 пациентов, подвергшихся ЧКВ.

Модель основана на балльной интерпретации выявления тех или иных патологий и клинических состояний:

анемии, трёхсосудистого поражения коронарного русла, возраста пациентов, сахарного диабета (СД), ЧСС, передней локализации ИМ или острой БЛНПГ, ОСН по Killip. Отличием PAMI от TIMI Risk Score является то, что португальская шкала предназначена для рискометрии смерти в течение 6-ти месяцев после перенесенного ИМ, а не только 30-ти дней наблюдения и госпитализации [335].

Другим примером успешного использования результатов коронароангиографии является шкала CADILLAC, опубликованная в 2005 году.

Она также учитывает возраст больного, класс ОСН по Killip, выявление почечной дисфункции и систолической дисфункции миокарда левого желудочка. Эта модель получила свое признание, поскольку позволяет проводить у больных ОКС стратификацию риска смерти в течение 30-ти дней наблюдения (расчетные значения C-статистики составили 0,83) или 12 месяцев (C-статистика - 0,79) [349].

Прекрасным примером широкого клинического применения достижений биомедицинской статистики в реальной клинической практике при ведении пациентов с ОКС является шкала GRACE [350, 352], сформированная на основании анализа данных 43 810 пациентов. Эта статистическая модель продемонстрировала высокие возможности в плане прогноза неблагоприятных событий: показатель Сстатистики в отношении выявления риска смертельного исхода в течение 6 месяцев после ОКС составил 0,81, а летальности в стационаре 0,82. Дополнительно эта модель была оценена на независимой выборке исследования GUSTO IIb. Шкала рискометрии в течение госпитализации/6-ти месяцев GRACE учитывает в качестве независимых критериев возраст пациента, класс ОСН по Killip, значения ЧСС и САД, уровень креатинина крови, наличие эпизодов остановки сердечной деятельности, повышение значений маркеров некроза миокарда и девиацию сегмента ST по ЭКГ при поступлении пациента в стационар. Если оценивается только 6-месячный риск развития смертельных осложнений ОКС, то учитываются значения креатинина крови, показатели гемодинамики, девиация сегмента ST по ЭКГ, элевация кардиоспецифических ферментов на момент выписки из стационара, возраст больного, ПИКС в анамнезе, выявление ЗСН, проведение в госпитальном периоде ЧКВ или аортокоронарного шунтирования (АКШ).

Недостатком шкалы является трудность «ручного» расчета суммы полученных баллов. Для оптимизации расчетов оценки риска неблагоприятных исходов с помощью шкалы GRACE была предложена программа acs_risk.exe на сайте http://www.outcomes.org. С одной стороны, это повышает скорость и точность расчетов, с другой, это может приводить к ограничениям использования шкалы в реальной клинической практике кардиологов при отсутствии доступного компьютера с подключением к Интернету.

Имеется позитивный опыт формирования прогностических моделей рискометрии у пациентов с инфарктом миокарда на локальной и ограниченной выборке пациентов. Так, в исследовании «ЛИС» [123] были выделены 15 переменных, регистрируемых при поступлении и влияющих на отдаленный прогноз пациентов после ИМ: ЧСС покоя; признаки гипертрофии ЛЖ; девиации сегмента ST от изолинии; полная блокада левой ножки пучка Гиса; регулярный прием до поступления коронароактивной терапии (бета-блокаторов, антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента); прием дезагрегантов во время госпитализации; перенесенный инфаркт миокарда;

сахарный диабет; низкий социально-экономический статус; повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ); нарушения баланса калия; пульс при поступлении.

Авторы разработали формулу для расчета ЛИС-индекса, характеризующего риск потенциальных сердечно-сосудистых событий.

Таким образом, данные факты подтверждают перспективность научного направления по разработке максимально эффективных моделей рискометрии у пациентов с ОКС, поскольку имеющиеся модели, несмотря на свои достоинства, не полностью удовлетворяют практических врачей своей прогностической мощностью. Будущие научные изыскания могут быть связаны с поиском и валидизацией у больных ОКС «новых» факторов прогноза (клинических, биохимических, генетических) и «инкорпорацией» их в уже существующие либо разработкой на их основе оригинальных статистических моделей [283].

В настоящее время вопросам поиска оптимального сочетания предикторов неблагоприятного течения ОКС придается приоритетное значение, в связи с этим немаловажным является всесторонняя оценка нового прогностического фактора МФА.

1.3 Мультифокальный атеросклероз как системное поражение, частота выявления и клинико-прогностическая значимость До последнего времени практические кардиологи не рассматривали атеросклероз с системных позиций до развития его клинической манифестации в том или ином артериальном бассейне. Итальянский ученый, профессор Aboyans V.

(2013) на Европейском конгрессе кардиологов 02.09.2013 г. указал, что «все специалисты знают о системности заболевания, однако значимость сопутствующего атеросклеротического поражения для клинического течения манифестирующего ишемического заболевания остается до сих пор не выясненной».

Атеросклероз системное заболевание, поражающее различные отделы артериальной системы [378]. Термином «мультифокальный атеросклероз» в научной литературе определяют «особую категорию пациентов с гемодинамически значимым атеросклеротическим поражением нескольких сосудистых бассейнов, что обусловливает тяжесть заболевания, затрудняет выбор оптимальной лечебной тактики и ставит под сомнение оптимистичность прогноза» [99].

Пациенты с гемодинамически значимым «немым» поражением нескольких артериальных бассейнов это одна из самых клинически и прогностически «тяжелых» групп пациентов, они требуют особого подхода к лечению [190, 222].

Зачастую внимание «узкого» специалиста сосредоточено на лечении и прогнозировании течения атеросклероза манифестирующего бассейна, тогда как латентные поражения остаются без должного мониторинга, превращаясь в своеобразную «бомбу замедленного действия». При этом ни врач, ни пациент не имеют представления о потенциальной опасности, связанной с угрозой атеротромботического осложнения в другом бассейне.

При этом в современных клинических рекомендациях отсутствуют алгоритмы ведения таких «немых», «незначимых» стенозов. Еще более неясным вопросом является мониторинг сопутствующего клинически манифестирующему бассейну атеросклеротического поражения при развитии атеротромботических сосудистых осложнений.

До настоящего времени не существует общепринятого представления о распространенности МФА, что может быть связано с комплексом причин: с разными критериями его выявления, принятыми у разных исследователей, а также с различными по клинической тяжести популяционными целевыми группами пациентов.

Согласно результатам обсервационных клинических исследований, встречаемость МФА находится в пределах от 13,5% до 94% [179, 415] (таблица 1).

Такие различия цифр распространенности МФА можно объяснить уже указанными причинами: во-первых, для выявления МФА в разных исследованиях применялись различные учетные критерии поражений магистральных артериальных бассейнов: одни исследования опирались на оценку клиники ишемии различных сосудистых бассейнов [61, 105, 406], другие исследования включали в протоколы оценки распространенности МФА ангиографию в скрининговом порядке [357, 415], третьи – интерпретировали полученные скрининговые значения лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) или [347] ультразвукового исследования [9, 11, 62, 106, 179, 302, 355].

–  –  –

Коморовский Любые стенозы 67±8 ОКС УЗИ 337 43 % Р.Р. (2006) БЦА УЗИ, Клинически значиSpenser F.A.

Острый период ИМ 4480 72,3 13,5 % ангиография мое поражение (2007) Утолщение КИМ, Monopoli D.E.

63,7±13,0 Острый период ИМ, ЧКВ УЗИ любые стенозы 971 66,9% (2013) БЦА и МАНК Гараева Л.А., Гемодинамически Различные проявления Маянская С.Д. Ангиография значимые стенозы 100 35-70 69% атеросклероза КА, БЦА, МАНК (2013) Во-вторых, в представленные исследования были включены больные с нестандартизированным сердечно-сосудистым риском: группы различались по формам ИБС, гендерным и возрастным критериям. Закономерно, что амбулаторные пациенты, имеющие низкий или средний скорригированный сердечно-сосудистый риск, отличаются по распространенности от больных с острыми формами атеросклероза либо перенесших их в анамнезе (с очень высоким риском).

Тем не менее, большинство исследователей соглашаются, что в настоящее время недостаточно данных об эпидемиологии и значимости субклинических вариантов МФА при острых и хронических формах ИБС, поэтому любые эпидемиологические исследования этого вопроса будут характеризоваться высокой научной новизной [302].

В исследовании Calvet D. С соавторами [355] у 274 больных с признаками острого нарушения мозгового кровообращения и без анамнеза ИБС проводилась мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) КА. Распространенность коронарного атеросклероза составила 18%, а выявление стенозов в зоне брахиоцефальных артерий (БЦА) более 50% ассоциировалось с наличием значимых стенозов венечных артерий.

В работе Aqel R.A. и соавторов [357] у пациентов с ИБС проводилась тотальная ангиография магистральных артериальных бассейнов. Была выявлена высокая распространенность МФА. Поражение магистральных артерий нижних конечностей (МАНК) у больных из этого исследования регистрировалось в 56% случаев, поражение БЦА - у 16% больных.

В аналогичном по дизайну исследовании Гараевой Л.А. и Маянской С.Д.

(2013) среди 100 пациентов в возрасте от 35 до 70 лет с различными клиническими проявлениями атеросклероза путем ангиографического исследования выявлено гемодинамически значимое стенотическое поражение двух и более бассейнов в 69% случаев [28] Одним из самых авторитетных исследований, оценивавших распространенность МФА, был международный эпидемиологический регистр REACH. Он был организован в 2003 г., включал более 67 тыс. пациентов из 44 стран мира. Одной из задач этого крупного эпидемиологического исследования была оценка распространенности «традиционных» факторов риска (ФР) ССЗ у амбулаторных пациентов со стабильными на момент включения проявлениями атеросклероза на фоне реальных врачебных назначений [406]. По данным регистра REACH, которые в настоящее время считаются «референтными» для аналогичных исследований, у 26,2% больных с клиническими проявлениями коронарного, церебрального и периферического атеросклероза выявлялись симптомы ранее перенесённых эпизодов атеротромбоза более, чем в одном артериальном бассейне, а примерно у 2% пациентов симптомы определялись во всех 3 изучаемых бассейнах. Результаты этого регистрового исследования показали, что выявляемость «комбинированной конечной точки» (ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), сердечно-сосудистая смерть, повторные госпитализации) в течение 3-х лет последующего врачебного наблюдения была выше у пациентов с МФА (40,5% против 25,5%, р0,001). Недостатком этого регистра было то, что оценивались в качестве МФА-позитивных только больные с симптомными проявлениями атеросклероза того или иного бассейна [413].

Известной особенностью российской популяции пациентов из регистра REACH (999 больных) явилось преобладание среди них симптомных форм коронарного атеросклероза Распространенность 638 (63,4%) [91].

атеротромботического поражения нескольких артериальных бассейнов была сопоставима с общей популяцией пациентов регистра: 2-х бассейнов 21,4%; 3-х бассейнов 1,6% [92]. В течение 3-х лет наблюдения у больных из России с атеросклеротическим поражением одного артериального бассейна «комбинированная конечная точка» развилась в 34,1% случаев, с поражением 2-х бассейнов - в 40,8%, а с поражением 3-х магистральных бассейнов - в 83,5%. Такие результаты отличались от общих данных регистра, что позволяет говорить о неотлаженной системе первичной и вторичной профилактики в России и дополнительно актуализирует необходимость изучения МФА [92].

В регистр MASCARA, который проводился в 2004-2005 годах, включено 6745 больных острыми формами ИБС. У всех пациентов оценивалось наличие симптомного поражения некоронарных артериальных бассейнов: 597 (8,85%) пациентов характеризовались поражением МАНК, 392 (5,8%) больных поражением БЦА, 131 (1,94%) пациент характеризовался наличием сочетанного поражения МАНК и БЦА. При этом у 5625 (83,4%) больных не выявлялось поражение МАНК и/или БЦА. Также пациенты с МФА характеризовались тяжелым поражением КА и, тем не менее, реже принимали рекомендованную терапию. Госпитальная летальность и 6-месячная смертность были значительно выше (р001) у пациентов с поражением МАНК (9,1% и 24,5% соответственно), БЦА (9,2% и 22,4% соответственно) или при их сочетании (16,0% и 29,8% соответственно) в сравнении с больными без МФА (4,8% и 10,8% соответственно) [359].

В клиническое исследование THROMBO было включено 1045 пациентов, перенесших ИМ. Симптомное поражение МАНК выявлено у 78 (7,5%) пациентов.

По данным 2-х годичного наблюдения, наличие клинических признаков поражения МАНК ассоциировалось с удвоенным риском смерти и нефатальных кардиальных событий (38,5% против 17,8%) и пятикратным увеличением риска сердечнососудистой смертности (19,2% против 3,6%) (р=0,001). [369].

В испанском регистре ОКС PAMISCA (n=1410) у больных старше 40 лет с ИМ атеросклероз МАНК в виде снижения ЛПИ менее 0,9 выявлялся в 42,6% случаев [354].

В США, Канаде и странах Западной Европы проводилось исследование CAPRIE (1998), куда были включены 19185 пациентов с очень высоким риском сосудистых осложнений (ИМ, ОНМК, периферического атеросклероза). 26,3% пациентов характеризовались проявлениями атеротромбоза более чем в одном артериальном бассейне, у 3,3% пациентов выявлялись поражения коронарных, церебральных и периферических артерий [215]. Вероятно, такие низкие цифры распространенности МФА могут говорить о высоком уровне профилактических программ среди населения этих стран.

Если говорить о периферическом атеросклерозе как об одной из составляющих МФА, то особенно впечатляющими с позиции значимости профилактических программ по борьбе с ним выглядит обзор Fowkes F.G.R. и соавторов (2013). Этот обзор исследований, проведенных с 1997 г. показал, что к 2010 г. более 200 миллионов человек во всем мире характеризовались атеросклеротическим заболеванием периферических артерий. При этом если сравнивать данные 2010 г. с результатами исследований 2000 г., то определяется увеличение распространенности некоронарного атеросклероза на 23,5%. Более двух третей этих больных живут в странах с низким и средним уровнем доходов.

Распространенность периферического атеросклероза у мужчин и женщин в странах с высоким уровнем доходов аналогичная как в молодом (45-49 лет, до 5%), так и в старшем возрасте (85-89 лет, до 18%), однако в странах с низким и средним уровнем доходов распространенность периферического атеросклероза у женщин выше, чем у мужчин, особенно в молодом возрасте. Авторы утверждают, что мультифокальный атеросклероз – это, действительно, глобальная проблема, поскольку определена его явная связь с высоким уровнем распространенности курения среди населения и развития последующих сердечно сосудистых событий [219]. Иным объяснением выявленных различий распространенности МФА, кроме экономических причин, могут быть расовые факторы. Однако ряд исследований, проведенных в странах Восточной Европы на пациентах кавказоидной расы, не выявляет таковых.

Одним из первичных клинических проявлений атеросклеротического поражения МАНК является синдром перемежающейся хромоты. Известно, однако, что только у 50% пациентов с атеросклерозом МАНК манифестирует этот синдром [99].

По результатам исследования Criqui M.H. и соавторов [314] у больных с верифицированным атеросклеротическим поражением илеофеморального сегмента артерий нижних конечностей риск развития смертельного исхода увеличивается в 3 раза по сравнению с пациентами без проявлений атеросклероза, а риск смерти, обусловленной острыми коронарными синдромами, – в 6 раз.

В работе Spencer F. A. с соавторами [415] установлено, что наличие периферического атеросклероза у больных ИМ ассоциировалось с неблагоприятным ранним и отдаленным прогнозом заболевания.

В исследовании Слатовой Л.Н. и соавторов (2013) [119] установлено, что у пациентов с ИМ и различными клиническими проявлениями МФА значительно ухудшался ранний прогноз заболевания. Так, у всех пациентов с летальным исходом в ранние сроки ИМ признаки МФА регистрировались на аутопсии.

В российском регистровом исследовании AGATHA [61] приняли участие 484 пациента старше 55 лет, характеризовавшиеся наличием двух и более сердечнососудистых факторов риска. Ранее перенесённые атеротромботические события в одном и более артериальном бассейне регистрировались у 35,7% больных, одновременное поражение трех артериальных бассейнов выявлено у 5,8% пациентов [61].

По данным Tanimoto S. и соавторов [356], даже у японских пациентов, отличающихся максимальным вниманием к своему здоровью и высокой культурой здорового образа жизни, растет распространенность признаков МФА, не отличаясь от таковой в странах Западной Европы (29,8%).

В исследовании Dharmasaroja P.A. с соавторами [255] были обследованы 177 пациентов тайской национальности с проявлениями стабильной стенокардии и ангиографическим подтверждением значимого коронарного атеросклероза. По данным ультразвукового исследования у 9% больных определены гемодинамически значимые стенозы зоны БЦА и в 38,4% случаев снижение ЛПИ.

В работе Meadows T.A. и соавторов [253] были изучены проявления МФА у 2168 пациентов высокого сердечно-сосудистого риска и различной этнической принадлежности. Различия частоты встречаемости МФА и смертности в течение 2 лет наблюдения не были выявлены в зависимости от расового фактора.

Некая универсальность и независимость МФА от расовых различий как дополнительного фактора сердечно-сосудистого риска отмечена в работе Донировой О.С. [42], в которой не выявлены значимые межрасовые различия в распространенности атеросклероза магистральных артерий у пациентов с перенесённым ИМ европеоидной и монголоидной расы (20,8% vs 24,8%, соответственно).

Общими клиническими признаками пациентов с МФА, вне зависимости от расовых различий, являются более старший возраст, большая тяжесть коронарного атеросклеротического поражения, коморбидность, особенно в отношении сопутствующей хронической болезни почек, что и может определять более неблагоприятный отдаленный прогноз таких больных [310].

Таким образом, сочетанное атеросклеротическое поражение нескольких артериальных бассейнов у российских пациентов регистрируется гораздо чаще, чем у больных из стран Западной Европы и Северной Америки. Речь, безусловно, идет об объемах средств на профилактику атеросклероза, о культуре здорового образа жизни, но не только об этом. Вероятно, по причине меньшей встречаемости МФА до последнего времени в зарубежных научных публикациях такой термин, как «мультифокальный», обозначающий системное атеросклеротическое поражение, и не встречался. Однако все большее количество публикаций из стран Восточной Европы, Китая, посвященных проблематике сочетанных поражений, определили возрастающий интерес к МФА среди западных кардиологов. В 2013 г.

на Европейском конгрессе кардиологов работа целой секции была посвящена проблеме «мультифокального» (multifocal) атеросклероза у пациентов с ИБС.

Намечается устойчивая тенденция к тому, что большинство кардиологов в настоящее время не оценивают атеросклероз с позиции распространенности в отдельно взятых регионах с высоким эпидемиологическим коэффициентом, но в целом расценивают ситуацию как пандемию.

С целью выбора оптимального метода скрининговой диагностики МФА в настоящее время активно обсуждается клинико-диагностическая ценность различных исследований. Что касается популярного и доступного измерения ЛПИ для верификации периферического атеросклероза, то он имеет свои ограничения.

Так, американская эпидемиологическая организация US Preventive Services Task Force в 2012 г. оценивала роль ЛПИ в прогнозировании риска развития ИБС у пациентов без периферического атеросклероза, ИБС, хронической болезни почек (ХБП), СД. Была определена «недостаточная» доказательная база для этого. В 2005 г. эта организация высказалась однозначно против скринингового использования этого индекса для улучшения Фрамингемской шкалы. Низкие значения ЛПИ однозначно ассоциируются с риском развития ИБС, но и Фрамингемская шкала также обеспечивает подобные результаты. В исследовании отмечена увеличивающаяся распространенность периферического атеросклероза в США, при этом пациенты с атеросклерозом МАНК характеризуются крайне высоким риском развития ИМ и ОНМК [315]. В другом исследовании установлено, что 5,9% взрослых американцев характеризуются низким (менее 0,9) значением ЛПИ.

Распространенность же периферического атеросклероза в зависимости от возраста составляет от 1,9% до 17,5%. Исследователями делается вывод о необходимости проведения рандомизированных исследований для оценки значимости ЛПИ для первичной профилактики атеросклероза [308]. В еще одном из американских эпидемиологических исследований было показано, что терапия аспирином, начатая после установления низкого значения ЛПИ у пациентов со сниженной массой тела, повышает риск кровотечений [396], что ограничивает использование ЛПИ для скрининговой детекции атеросклероза МАНК.

В исследовании Joosten M.M. и соавторов (2012) [182] были выявлены четыре значимых эпидемиологических фактора риска развития периферического атеросклероза – артериальная гипертензия (АГ), СД, курение, высокий уровень холестерина.

При этом авторы делают вывод, что объективная необходимость поиска других причин развития атеросклероза МАНК, например, генетических, отсутствует. Несмотря на то, что выявлены факторы, общие для атеросклероза МАНК и для ИБС, нельзя экстраполировать результаты этого исследования на пациентов с ИБС, поскольку имеются значительные различия между двумя этими заболеваниями. Так, известно, что хотя бы один из вышеназванных факторов имеется и у 80% пациентов с ИБС, но по сравнению с 95% больных с периферическим атеросклерозом, это значительно меньше, чем для ИБС. При этом активное курение в 3 раза чаще ассоциируется с периферическим атеросклерозом, чем с ИБС. При отказе от курения риск осложнений атеросклероза МАНК не снижается, как это происходит у пациентов с ИБС и ЦВБ. Именно поэтому дополнительные неклинические предикторы осложнений могут быть особенно востребованы у пациентов с ИБС и церебральным атеросклерозом.

В исследовании Poredos P. и Jug B. [347] для выявления МФА также использовался показатель ЛПИ: обследование 952 больных высокого сердечнососудистого риска показало, что, пациенты с ИБС в 42% случаев характеризуются атеросклерозом нижних конечностей, а больные с цереброваскулярной болезнью (ЦВБ) – в 36% случаев.

По данным исследования Dieter R.S. с соавторами [303], в протоколе которого также использовался показатель ЛПИ для выявления признаков периферического атеросклероза, распространенность МФА составила 52,5%, что не вполне согласуется с ранее приведенными результатами.

По мнению некоторых авторов [134], универсальным для МАНК и БЦА, максимально информативным, удобным в использовании, относительно недорогим и воспроизводимым методом идентификации признаков некоронарного атеросклероза является ультразвуковой метод.

Известно, что при выявлении гемодинамических поражений БЦА увеличивается тяжесть коронарного атеросклероза [106, 348].

Ранее в многочисленных исследованиях была выявлена убедительная связь между утолщением комплекса интима-медия (КИМ) в зоне БЦА и степенью тяжести атеросклероза коронарных артерий [11, 177, 184, 419].

Определяя толщину КИМ магистральных артерий БЦА, вполне возможно косвенно оценить тяжесть коронарного атеросклероза и провести рискометрию развития последующих неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [163, 202, 237].

Однако популяционная суррогатная прогностическая значимость толщины КИМ для рискометрии сердечно-сосудистых катастроф некоторыми исследователями оспаривается [288].

Вполне понятно, что гемодинамически значимый некоронарный атеросклероз может ассоциироваться с более тяжелым клиническим статусом больного, по сравнению с таковым с изолированным коронарным атеросклерозом, однако практическое использование этого, казалось бы, очевидного факта затруднено отсутствием единых подходов к идентификации и выявлению МФА. В доступной литературе нет указаний на возможную клинико-прогностическую ценность «доклинических гемодинамически незначимых» некоронарных поражений. Могут ли они влиять на прогноз пациентов? Если могут, то посредством, каких факторов? Начиная, с какого объема поражения? Возможно ли использование субклинического МФА в качестве дополнительного фактора рискометрии? Возможно ли воздействовать терапевтическими и хирургическими методами лечения на МФА с целью улучшения прогноза, либо целесообразно использовать этот дополнительный фактор лишь в качестве мониторируемой величины, отражающей правильность ведения пациента?

Проанализированные исследования не дают ответа на эти вопросы.

Показано, что пациенты с атеросклеротическим поражением БЦА характеризуются большей частотой встречаемости перенесенного ранее ИМ и систолической дисфункции левого желудочка и, как следствие, признаков застойной сердечной недостаточности (СН), по сравнению с пациентами с изолированным коронарным атеросклерозом [99].

В исследовании Monopoli D.E. с соавторами (2013) показано, что наличие у пациентов с острым ИМ, подвергшихся ЧКВ, субклинических признаков церебрального и периферического атеросклероза значительно ухудшает ранний и отдаленный прогноз заболевания, несмотря на эффективную коронарную реваскуляризацию [302].

Обсуждая взаимное влияние клинических форм экстракраниального атеросклероза на течение коронарного атеросклероза, следует отметить, что в ряде исследований установлено, что ОНМК по ишемическому типу чаще развивается у лиц с коронарным атеросклерозом [24, 43, 52].

По результатам крупного исследования Варакина Ю.Я. [19], у пациентов мужского пола, ранее перенесших ИМ, новые случаи инсульта встречались в 3 раза чаще, чем у больных без ИМ в анамнезе (у 10,1% и 3,4% соответственно).

В исследовании Шарафеева А.З. и Постникова А.В. (2013) выявлено, что тяжесть и распространенность коронарного атеросклероза у пациентов с ИБС ассоциируется с проявлениями прецеребрального атеросклероза и выраженностью неврологических проявлений. Так, в 68% случаев у пациентов с ИБС выявлялись различные клинические неврологические нарушения без регистрации ранее перенесенного инсульта [144] Повышенный риск инсульта у пациентов с многососудистым атеросклерозом КА может объясняться высокой вероятностью атеросклеротического поражения БЦА [22, 112].

В исследованиях Kannel W.B. [289], Wilterdink J.L. и Easton J. D. [426], Criqui M.H. и соавторов [314] обоснованно показано, что перенесенный пациентом с атеросклерозом ранее эпизод атеротромбоза многократно повышает риск развития таких эпизодов при дальнейшем наблюдении, при этом, не только в уже пораженном, но и в интактных бассейнах.

Дискутируются различные механизмы влияния системного атеросклеротического поражения на развитие сосудистых катастроф. Исследованы транзиторные ишемические атаки на фоне стенозирующего атеросклероза как при острой коронарной недостаточности, осложненной СН, так и при ХСН. Это может объясняться наличием патологических рефлексов, которые передаются из нервных узлов сердца и аортокаротидных зон к диэнцефальным центрам, где расположены сосудодвигательные центры церебральных артерий [116].

При этом хорошо известно, что причиной цереброваскулярных ишемических атак при острых коронарных катастрофах в большинстве случаев является атеросклеротический стеноз БЦА [132]. В свою очередь, церебральная гемодинамика чрезвычайно отличаются от центральной, которая определяется функциональным состоянием миокарда. Поэтому при развитии ИМ, осложненного острой СН, нарушениями ритма сердца, даже на фоне клинически «немых»

экстракраниальных стенозов могут встречаться как острые, так и хронические нарушения мозгового кровообращения. Таким образом, церебральный атеросклероз может быть оценен в качестве некоего экстракардиального фактора, который способствует утяжелению течения ИБС [99].

Все вышесказанное обусловливает актуальность исследований, направленных на оптимизацию выявления признаков МФА как при хронических формах ИБС, так и при острых состояниях, поскольку МФА является не только неким результирующим феноменом, «вбирающим» множество самостоятельных факторов сердечно-сосудистого риска и несовершенство системы глобальной сердечно-сосудистой профилактики, но и самостоятельно может реализовывать собственное влияние на прогноз развития острых форм атеросклероза [226].

Спорным является вопрос, обладают ли самостоятельным прогностическим эффектом только гемодинамически значимые стенозы, либо это эффект любого стеноза/утолщения КИМ? А если это так, то каким образом реализуется такой эффект? Известно, что особенностью «незначимых» бляшек являются ранимость и активные процессы воспаления на поверхности, которые определяют не только местные эффекты, но и системное действие (метастатический атерогенез) [113].

Согласно результатам многочисленных клинических и экспериментальных исследований, проведенных в последнее время [14, 46, 72, 118], одним из наиболее активно изучаемых патогенетических механизмов формирования и прогрессирования атеросклероза, его мультифокальной ранимости является активация факторов субклинического воспаления, современные представления о клинической и прогностической значимости которого при различных формах ИБС рассмотрены в следующем разделе.

1.4 Роль биомаркеров субклинического воспаления и миокардиальной дисфункции в формировании атеросклероза и его осложнений В настоящее время существуют и имеют достаточно серьезное обоснование более 10 теорий атерогенеза, однако ни одна из них полностью не объясняет особенностей формирования и распространенности атеросклеротического поражения у конкретного индивидуума [66]. Невозможно полностью объяснить ранний анамнез атеросклеротического поражения одной из известных теорий.

Согласно сложившимся общепринятым представлениям, в основе системного атеросклеротического поражения лежат два ассоциированных процесса:

нарушение обмена липидов и субклиническое воспаление сосудистой стенки [207, 370].

Результаты большого количества клинических исследований постулируют непосредственное участие системных и местных воспалительных реакций в формировании и прогрессировании атеросклероза различной локализации, а также развитии атеротромбоза [281, 425].

Ряд исследователей полагают, что причиной активации реакций субклинического воспаления при инволютивном атеросклерозе являются активация и дисфункция иммунной системы, ее клеточных и гуморальных агентов [266, 429].

Известно, что различные интерцеллюлярные взаимодействия в составляющих иммунной системы осуществляются посредством локального и дистантного действия биохимических факторов, которые выделяются в кровь активированными иммунными клеточными элементами, участвующими в атерогенезе [228, 306, 374].

Эти биологически активные вещества, ответственные за интерцеллюлярные взаимодействия, были названы «интерлейкинами» (ИЛ) или «цитокинами», этот термин был впервые предложен Cohen S. и соавторами [216]. Цитокины представляют собой обширную разнородную группу низкомолекулярных белков, которые продуцируются различными клетками, преимущественно лимфоцитами, тканевыми макрофагами, моноцитами в ответ на внеклеточный стимул и участвуют во всех стадиях реакций иммунного воспаления [320].

Установлено, что на поверхности эндотелия при формировании атеросклеротических бляшек на всех этапах атерогенеза активно протекают клеточные реакции субклинического воспаления на фоне изменений исходного уровня холестерина [46], медиаторами которых и являются цитокины [238, 407].

Известно, что в интиме артерий, где вследствие воздействия местных и системных факторов риска инициируются процессы атерогенеза, накапливаются макрофаги и Т-хелперные лимфоциты, инфильтрирующие атеросклеротические поражения. Тхелперные лимфоциты разделяются на две субпопуляции: Th1- и Th2-клетки.

Предполагается, что они выполняют противоположные функции в стенке артерий [73]. Th1-лимфоциты секретируют интерферон – (ИФН-), ФНО-, ИЛ-2 и включаются в активацию макрофагов с последующим провоспалительным эффектом. Th2-лимфоциты синтезируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и стимулируют продукцию В-лимфоцитами антител. Показано, что у мышей с толерантностью к атеросклерозу преобладают Th2-клетки [51].

Дисбаланс между провоспалительными и противовоспалительными факторами является решающим для прогрессирования атеросклероза [77].

Провоспалительными и, следовательно, проатерогенными являются С-реактивный белок (СРБ), E-селектин, эндотоксин, фактор некроза опухоли- (ФНО-), ИЛ -1,

-8, -12, -18, макрофагальный хемоаттрактантный протеин, лейкотриены, продукты деградации липоксигеназы и другие. Противовоспалительными и, соответственно, атеропротективными являются, в частности, ИЛ-4, ИЛ-10, TGFb (transforming growth factor) и PDGF (platelet-derived growth factor) [269, 296].

При этом системный эффект вышеназванных факторов воспаления реализуется посредством активного выделения последних в кровоток иммунокомпетентными клетками [329, 421]. Таким образом, косвенно судить об интенсивности реакций системного воспаления на всех этапах атерогенеза можно с помощью мониторинга гуморальных факторов воспаления – цитокинов [336, 342].

В настоящее время наиболее изученным в клинических и экспериментальных исследованиях фактором субклинического воспаления при атеросклерозе является СРБ, синтез которого модулируется гепатоцитами и инициируется ИЛ-6 [117]. Роль этого биологического маркера в атерогенезе многогранна. Известно, что СРБ может связываться с модифицированными ЛПНП и накапливаться локально в области эндотелия, где активно протекают процессы атерогенеза, активируя систему комплемента, увеличивая активность Т- и В-лимфоцитов, стимулируя выработку факторов роста моноцитами, модулируя процессы оксидативного стресса [66].

Ранее было показано, что незначительное повышение концентрации СРБ (до 3 мг/л) может отражать активность процессов субклинического воспаления сосудистой стенки при атерогенезе [75].

Повышение концентрации СРБ в крови более 5 мг/л может инициировать экспрессию Е-селектина и молекул межклеточной адгезии в эндотелиоцитах КА и пупочной вены [291], что активизирует процессы атерогенеза и вызывает прогрессирование атеросклероза. Следовательно, СРБ является не только значимым фактором воспаления, но и маркером нестабильности атеросклеротической бляшки, склонной к росту или к разрыву [227].

Тем не менее, нельзя не отметить достаточно низкую специфичность СРБ:

его базальный уровень повышается при наличии различных метаболических нарушений, СД, АГ, хронических воспалительных заболеваний, с возрастом и у курильщиков [166].

Известно, что базальный уровень СРБ снижается при употреблении «средиземноморской диеты», повышенной физической активности, снижении массы тела, применении холестеринснижающих препаратов, обладающих противовоспалительным эффектом (статинов, фибратов) [410]. При остром ИМ уровень СРБ повышается через 18-36 часов после развития атеротромбоза и острой ишемии миокарда, к 18-20 дню происходит его снижение, к 30-40 СРБ возвращается к норме [64].

ФНО- также принимает участие в формировании и прогрессировании атеросклероза [386]. Этот цитокин вызывает экспрессию молекул адгезии на эндотелии, инициирует реактивность макрофагов и нейтрофилов и активирует синтез белков острой фазы воспаления [5, 197].

В исследовании Шалаева С.В. и Волковой С.Ю. (2009) определено участие ФНО- в патогенезе миокардиального ремоделирования вследствие увеличения концентрации внутриклеточного кальция, что активирует развитие гипертрофии миокарда левого желудочка при АГ и ИБС [143].

ИЛ-1 также может являться митогенным агентом для гладких мышечных клеток (ГМК) человека, что определяет его участие в патологическом ремоделировании сосудистой стенки и миокарда при АГ [208].

Ассоциация ИЛ-1 и ФНО- вызывает активное образование коллагена, инициирует реакции металлопротеиназ, модулирует процессы дестабилизации атеросклеротических бляшек, определяя участие этих маркеров в патогенезе атеротромбоза [46]. Определено, что ИЛ-8 регулирует активность процессов адгезии и миграции моноцитов на эндотелии сосудов, опосредованно принимая участие в модулировании субклинического воспаления и атерогенеза [422].

Биосинтез ИЛ-8 активируется ассоциативным действием ФНО- и ИЛ-1 в отношении «пенистых» макрофагов на поверхности эндотелия. Известна роль ИЛв развитии острых коронарных катастроф, его основной функцией является «хоуминг» нейтрофилов в некротизированный очаг воспаления, где нейтрофилы участвуют в репарации зоны некроза миокарда и дальнейшем патологическом ремоделировании [50].

Ряд цитокинов обладают и противовоспалительными свойствами (ИЛ-10, частично ИЛ-6) [287, 294], таким образом, дисбаланс активности тех или иных биологических факторов субклинического воспаления может определять развитие дестабилизации атеросклеротических бляшек и атеротромбоз [195].

Известный по результатам многочисленных экспериментальных и клинических исследований ИЛ-6 цитокин, определяющий [145, 386] интенсивность атерогенеза. ИЛ-6 активирует синтез маркеров острой фазы: СРБ, фибриногена и сывороточного амилоида А [65, 146, 147]. Продукция ИЛ-6 контролируется ИЛ-1, ИФН- и ФНО- [282].

Экспериментальной и клинической оценке ИЛ-12 в атерогенезе посвящено небольшое количество исследований. В частности, исследование Davenport P. и Tipping P. G. [233] выявило, что ИЛ-12 характеризуется независимым индукторным действием в отношении раннего развития и прогрессирования атеросклероза на экспериментальной модели мышей. Этот эффект осуществляется посредством активации дифференцировки Т-лимфоцитов и повышения их цитотоксичности, а также путем усиления пролиферации эндотелиальных клеток, Т-лимфоцитов и синтеза других факторов субклинического воспаления (ФНО-, ИФН-). Несмотря на перспективность дальнейшей оценки этого цитокина с позиции клинической и прогностической ценности у пациентов с атеросклерозом, каких-либо серьезных клинических и биофармакологических испытаний с участием этого биомаркера не проводилось.

Известно, что ИЛ-10 обладает противовоспалительными свойствами, он секретируется активированными моноцитами/макрофагами и лимфоцитами на поверхности эндотелия [373]. Противовоспалительное действие этого цитокина связано с подавлением транскрипции провоспалительного ядерного фактора kB.

Это, в свою очередь, приводит к снижению синтеза провоспалительных интерлейкинов, ингибированию реактивности матриксных металлопротеиназ, снижению концентрации тканевого фактора роста и неоптерина [341]. Доказано, что дефицит ИЛ-10 может ассоциироваться с дестабилизацией атеросклеротической бляшки [248]. Цитокины реализуют различные эффекты в отношении развития дестабилизации атеросклеротической бляшки.

В исследовании Рагино Ю.И. и соавторов [84] на разных этапах атерогенеза была определена высокая активность некоторых биомаркеров субклинического воспаления, локализующегося на атеросклеротических бляшках. Концентрации ФНО- и ИЛ-1 более высоки в стабильных бляшках и липидных пятнах по сравнению с нестабильными бляшками. Это не вполне согласуется с результатами ранее проведенных исследований [361]. Однако в этой же работе было проведено исследование провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8, выявлена их значительная активация в нестабильных бляшках. Эти же маркеры были повышены в стабильных бляшках. Авторы делают вывод о стадийности атерогенеза и участии на его разных этапах различных гуморальных факторов.

В связи с вышеизложенным представляется достаточно проблематичным выделить какой-либо единственный цитокин и оценивать его с позиции клиникопрогностической значимости у пациентов с различными формами атеросклероза, тем более проводить ранжирование гуморальных факторов на предмет выявления их потенциальной способности быть «мишенью» для персонифицированной «точечной» иммунотерапии атеросклероза, что представляется перспективным некоторым исследователям [18, 113] Вероятно, лишь комплексная, мультимаркерная оценка клинической значимости и стратификация по мере повышения прогностической ценности может дать положительный результат в клинической практике [297].

Именно поэтому большинство авторов клинических исследований склоняется к технологии своеобразного «чипирования» при анализе биомаркеров, определяя сразу серию гуморальных факторов у пациентов с теми или иными проявлениями атеросклероза [18, 185].

В ряде клинических исследований авторы показали существенную роль СРБ, ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 в формировании и прогрессировании атеросклероза на всех этапах атерогенеза [18, 78, 185].

В исследовании Рагино Ю.И. и соавторов (2013) указывается на четкую связь дооперационного уровня биомаркеров воспаления (ФНО-, ИЛ-1, 6, 8, СРБ) с отдаленными пятилетними результатами коронарного шунтирования у пациентовмужчин с хронической ИБС [115]. Так, у пациентов с высокой активностью субклинического воспаления перед коронарным шунтированием достоверно чаще регистрировались в течение 5 лет наблюдения ИМ, сердечно-сосудистая смерть, ухудшение функционального класса (ФК) стенокардии. Показано, что повышенные концентрации СРБ (более 10 мг/л) ассоциированы с высокой смертностью у больных с ОКС после ЧКВ [152].

В другом клиническом исследовании определен базовый уровень высокочувствительного СРБ (2,37 мг/л), с которого начинается прогностический эффект данного биомаркера, в отношении развития летальности в течение 30 дней наблюдения у пациентов с ИМ, перенесших ЧКВ [280].

Значимым фактором прогноза у больных с ИМ, подвергшихся ЧКВ, являются тромбоз и рестеноз в зоне имплантированного стента. В ряде исследований выявлена ассоциация высоких исходных уровней СРБ и ИЛ-6 с развитием рестенозов и поздних тромбозов стентов, тогда как подтвердить значимость других биомаркеров в развитии поздних осложнений ЧКВ не удалось [353, 374].

Прогностическая значимость ИЛ-6 в отношении пациентов с ОКСпST изучена недостаточно. Так, в исследовании Wennberg P. с соавторами [268] определено, что базальная концентрация ИЛ-6 характеризуется наличием прямой корреляционной связи с интенсивностью коллатерального кровообращения коронарных артерий и объемом перфузии миокарда у пациентов с ИМ.

В исследовании Ohashi Y. и соавторов [391] определено наличие обратной корреляционной связи этого биомаркера с глобальной сократительной активностью миокарда ЛЖ, оцененной через 6 месяцев после развития ИМ.

В работе Шрейдер Е. В. и соавторов [125] выявлена высокая прогностическая значимость базального уровня ИЛ-6 у больных c ОКСпST, подвергшихся ЧКВ или ТЛТ, в отношении годового исхода.

Еще в одном исследовании [244] определена высокая прогностическая ценность ИЛ-6, СРБ и фибриногена у пациентов с крупноочаговым инфарктом миокарда. В клиническом исследовании Tan J. [213] на основании результатов статистического анализа сформирована регрессионная модель прогнозирования смертельных исходов ОКСпST в течение 2 лет наблюдения. В эту модель вошли следующие показатели: ОСН по KillipII и биомаркер ИЛ-6. Спорным остался вопрос о сроках определения биомаркера. В исследовании Орловой Н.В. и соавторов [90] из целого ряда проанализированных маркеров субклинического воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, СРБ) у пациентов с Q-образующим ИМ только низкие базальные значения ИЛ-6 являлись предикторами госпитальной летальности. У пациентов с летальными исходами в течение 1 года наблюдения исходно высокими были уровни ИЛ-8. Также установлено, что по мере увеличения количества пораженных атеросклерозом коронарных артерий повышаются базальные концентрации провоспалительных маркеров (ИЛ-6, ИЛ-8, СРБ).

Значимо более высокие их концентрации отмечались у пациентов с трехсосудистым поражением КА, а максимальные – у больных с ангиографическими признаками деструкции симптомзависимой бляшки. В отношении противовоспалительных факторов – ИЛ-4 и ИЛ-10 – определена обратная зависимость: их концентрация была максимальной при однососудистом поражении КА. В представленной работе в той или иной степени реализован уже упоминавшийся «чиповый» подход, что дало положительные результаты в плане выбора оптимального соотношения факторов воспаления для риск-стратификации.

По результатам одного из исследований выявлена связь высоких базальных концентраций СРБ, ИЛ-6 и молекул адгезии с неблагоприятными исходами периферического атеросклероза у пациентов без ИБС [386].

В работе Ханюкова А.А. у больных с плановыми реконструктивными операциями на артериях нижних конечностей были исходно повышены концентрации СРБ и ИЛ-6 и снижены значения концентраций ИЛ-10, по сравнению со здоровыми лицами [139].

В исследовании и соавторов утолщение КИМ Corrado E. [307] экстракраниальных артерий (ЭКА) прямо коррелировало со значениями концентраций ИЛ-8, ИЛ-1, СРБ, фибриногена и ФНО- у пациентов.

Не всегда, однако, определения маркеров субклинического воспаления достаточно для точного прогнозирования неблагоприятного течения различных форм атеросклероза. Немаловажным является факт, что максимальная прогностическая значимость достигается при учете в ходе статистического анализа нескольких биомаркеров воспаления, а также их сочетания с другими показателями, не отражающими собственно субклиническое воспаление.

В исследовании и соавторов [340] предлагается целая Glaser R.

диагностическая и прогностическая панель для оценки ближайшего и отдаленного прогнозов больных с ОКС, куда наряду с биомаркерами воспаления был включен мозговой натрийуретический пептид (НУП).

Таким образом, изолированное определение цитокинов для оценки клинической тяжести пациента с разными формами атеросклероза оказывается не всегда достаточным, и требуется учет дополнительных биологических факторов, формально не относящихся к цитокиновому ряду, но в той или иной степени отражающих системный характер воспаления и участвующих в сердечнососудистом континууме. К таковым относится, например, неоптерин. В настоящее время определена его роль в патогенезе атеротромбоза и индукции апоптоза при атерогенезе [204, 300].

Значительное увеличение активности неоптерина в крови выявляется у пациентов с МФА [93]. Показано, что значения концентрации неоптерина могут коррелировать с распространенностью и тяжестью атеросклеротического поражения любой локализации. Так, в работе Zourdidacis E. с соавторами было определено, что при базальном уровне неоптерина более 7,5 нмоль/л в 5 раз увеличивается риск раннего развития коронарного атеросклероза [307]. В исследовании Шевченко О.П. и соавторов (2008) показана высокая клиническая значимость неоптерина при ОКС [135].

Перспективным биомаркером для оценки прогноза пациентов с различными формами атеросклероза является мозговой НУП. Патофизиологические эффекты выделяющегося при растяжении кардиомиоцитов НУП, – это угнетение активности симпатической нервной и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, натрийурез, вазодилатация [127]. Помимо механического растяжения желудочков, предполагается наличие и других механизмов, стимулирующих выработку НУП – эпизодов ишемии различной локализации, нарушений ритма, гипертрофии миокарда, эндотелиальной дисфункции [188]. При выделении в ишемизированном миокарде НУП оказывает дозозависимый кардиопротективный эффект [351].

Известно также, что НУП – достаточно чувствительный к ишемии биологический маркер, выделяющийся при повреждении миокарда до появления в крови тропонина [380]. Этот пептид регулирует рост миоцитов, может угнетать пролиферацию фибробластов, обладает антиишемическим эффектом [173].

В дополнение к маркерам некроза миокарда НУП и его производное – Nтерминальный мозговой натрийуретический пропептид (Nt-proBNP) могут быть полезными при стратификации риска пациентов с ОКС [234] В уже упоминавшемся исследовании Шрейдер Е.В. с соавторами [148] выявлена зависимость значений биомаркера Nt-proBNP от вида ОКС и величины некроза миокарда. Максимальные значения Nt-proBNP регистрировались при передней локализации ИМ.

В исследовании FRISC, где оценивались пациенты после перенесенного ИМ в течение 40 месяцев последующего наблюдения, было показано, что значение концентрации Nt-proBNP ассоциировалось с риском смертельного исхода и повторного инфаркта миокарда [382].

В исследовании Волковой С.Ю. подтверждены известные данные о том, что НУП является значимым фактором развития и прогрессирования СН после инфаркта миокарда [26]. В настоящее время НУП и его производные активно используются в клинической лабораторной диагностике в составе мультимаркерных чиповых панелей для подтверждения наличия острой или декомпенсации хронической сердечной недостаточности различного генеза, в том числе и ишемического [379].

Известны и прогностические возможности данного маркера в отношении предикции течения хронической СН, а также оценки эффективности лечения СН [343] Следует отметить, что в клинических исследованиях в настоящее время наметился подход к объединению на проектной панели различных биомаркеров:

факторов нестабильности атеросклеротической бляшки (цитокинов, металлопротеиназ) и гуморальных факторов миокардиального дистресса (НУП), различных факторов роста, тромбогенеза и других показателей [172, 236, 295].

Именно таким образом, вероятно, возможна реализация мультимаркерного персонализированного подхода к индивидуальной рискометрии и вторичной профилактике у конкретного пациента [267, 370].

В то же время, безусловно, использование гуморальных факторов, отражающих различные звенья сердечно-сосудистого континуума и процессы атерогенеза, дестабилизации атеросклеротической бляшки, миокардиальной дисфункции, имеет существенное ограничение –лабильность во времени и зависимость базальных уровней биологических показателей от медикаментозной терапии [220, 245].

Прогностическая ценность любых биомаркеров при ИМ ограничена тесной зависимостью их уровня от выбранной тактики лечения пациента (реперфузионной терапии, высоких доз статинов и дезагрегантов). Так, в исследовании Руды М.Я. и соавторов [111] было показано, что применение ранней реперфузии при ИМ было связано с выраженным снижением уровней СРБ, N-терминального мозгового натрийуретического пропептида и ИЛ-10 к моменту выписки из стационара. В этом исследовании также реализован мультимаркерный подход с использованием на одной диагностической панели не только факторов воспаления, но и миокардиальной дисфункции, тем более, что в ряде исследований была выявлена связь активности факторов воспаления и выраженности миокардиальной дисфункции при ИМ [170, 189, 194].

В работе Пархоменко А.Н. с соавторами [21] определено, что устранение ишемического воздействия на миокард при ИМ с помощью медикаментозных или эндоваскулярных вмешательств приводит не только к стабилизации заболевания, но и к снижению базальных концентраций ФНО- и СРБ. Результаты серьезного клинического исследования PROVE IT-TIMI [232] показали, что высокая активность факторов субклинического воспаления (СРБ) и миокардиальной дисфункции (НУП), определяемая на 30 сутки после развития ОКС, ассоциирована с прогрессированием ХСН и развитием сердечно-сосудистой смертности в течение последующих 24 месяцев наблюдения.

Имеются данные, касающиеся взаимосвязи уровня НУП и распространенности коронарного атеросклероза при ОКС, а не только тяжести СН [270]. В некоторых исследованиях указывается выделение Nt-proBNP эндотелием сосудов, что может объяснять зависимость его концентрации от тяжести МФА. В работе Bold А. и Bold М. (2005) выявлено активное выделение Nt-proBNP эндотелием коронарных артерий при экспериментальном моделировании ишемии миокарда [192]. В исследовании Sahinarislan A. и соавторов выявлена связь концентрации Nt-proBNP от количества и степени стенозирования пораженных атеросклерозом коронарных артерий [401].

Достоверная ассоциация концентрации Nt-proBNP, с одной стороны, а также тяжести и распространенности МФА у больных ОКСпST, с другой стороны, вне зависимости от факторов, самостоятельно влияющих на выделение НУП [возраста, СН, фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ)], продемонстрирована в работе сотрудников учреждения, где выполнена настоящее исследование [25].

Все вышесказанное определяет необходимость изучения взаимосвязи между инструментальными показателями МФА и биомаркерами различных звеньев сердечно-сосудистого континуума, в том числе факторами субклинического воспаления. Требуют изучения не только вопрос о прямой корреляции распространенности, тяжести МФА, активности биомаркеров субклинического воспаления и миокардиальной дисфункции у пациентов с ОКСпST, но также вопрос оценки клинико-прогностической значимости биомаркеров у больных ИМ.

Это представляется важным с позиции того, что на интенсивность субклинического воспаления может влиять как тяжесть ИМ, так и распространенность МФА.

Оправданным и перспективным данное направление представляется с позиции создания персонифицированных моделей рискометрии и вторичной профилактики при ОКС и МФА. При этом вполне понятны и ограничения прогностических моделей рискометрии с использованием биологических маркеров. Эти показатели далеко не статичны и подвержены циклическим и индуцированным извне изменениям. Они полноценно входят в клиническую практику только тогда, когда удается не только показать их связь с патологическим процессом, но и подтвердить у большого количества пациентов искомую гипотезу ассоциативных патофизиологических связей. При этом для рутинного измерения «у постели больного» биомаркер должен быть достаточно устойчивым в крови, а диагностический тест должен быть основан на каком-либо из известных, доступных и относительно «недорогих» методов детекции [210].

Именно с позиции статичности во времени такими привлекательными для практической врачебной деятельности представляются генетические факторы, лишь условно подверженные внешним влияниям и реализующие свою информацию при возникновении дистресс-ситуаций, к коим относится ОКС.

Современные представления о роли наследственного фактора в патогенезе атеросклероза и ОКС будут рассмотрены в следующем разделе.

1.5 Прогнозирование формирования атеросклероза и его осложнений с помощью генетических исследований – перспективное направление персонифицированной предиктивной медицины Несомненно, что для ОКС как одного из самых тяжелых осложнений системного атеросклероза значимыми факторами, влияющими на прогноз, являются тяжесть постинфарктной дисфункции ЛЖ, жизнеугрожающие нарушения ритма (ЖНР) и рецидивирующая коронарная недостаточность [312].

Однако далеко не всегда с помощью этих клинических показателей и ранее перечисленных сложных статистических моделей можно успешно прогнозировать развитие повторных сосудистых катастроф и осложнений ИМ [283].

Перечисленные ранее возможности иммунохимических тестов ограничены известной структурной и функциональной динамичностью этих показателей, именно поэтому одним из перспективных вариантов для повышения возможностей первичной и вторичной рискометрии является использование статичных генетических факторов [152, 267].

Известно не менее 1500 генов, относящихся к различным генным сетям, для которых показана ассоциация с мультифакториальными заболеваниями (МФЗ) человека – АГ, атеросклерозом, СД [31]. После расшифровки генома человека значительно возрос интерес к генетическим исследованиям основ реализации наследственного фактора в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний [304]. По данным эпидемиологических исследований, вклад генетических факторов в этиологию атеросклероза составляет от 20 до 60% [206] Как правило, генами предрасположенности являются те, белковые и протеиновые продукты которых вовлечены в метаболические процессы и патогенез ССЗ [344].

Для формирования и прогрессирования различных форм атеросклероза могут быть важны генетически обусловленные вариации активности белковых комплексов, вовлеченных в метаболические пути атерогенеза и атеротромбоза, в том числе участвующие в процессах активации эндотелия, развитии реакций субклинического воспаления, регуляции клеточной пролиферации, а также связанные с коагулологией [165, 181]. Для многих факторов, из числа перечисленных, не существует биохимических коррелятов, поддающихся точной оценке у пациентов, поэтому генетические исследования дают единственную возможность оценить вклад этих факторов в индивидуальную предрасположенность к ИБС [153].

На сегодняшний день существуют множество различных шкал рискометрии и прогнозирования болезней органов кровообращения, однако, ни одна из этих статистических систем не использует генетические факторы для оценки индивидуального риска [290]. Включение генетических маркеров в прогностические модели для первичной и вторичной профилактики атеросклероза может потенциально улучшить их диагностическую точность. Оценка наследственного фактора долгое время ограничивалась лишь указанием на анамнестическое выявление предрасположенности к развитию сердечнососудистых заболеваний. Позже стали проводиться исследования ядерного генетического аппарата – однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП, SNP – single nucleotide polymorphisms) в функционально значимых генах [114]. Число таких изучаемых полиморфных вариантов генов-кандидатов, ассоциированных с различными заболеваниями может достигать достигает сотен и тысяч [363].

В 1992 г. в исследовании Cambien F. и соавторов была показана возможность использования генетических тестов для прогнозирования развития ИМ [235]. Так, было показано, что I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) ассоциировался с риском развития первичного ИМ. В дальнейшем было проведено большое количество подобных исследований для уточнения связи различных генов с атеросклерозом и ИМ. Один ген, который бы полностью определял риск развития атеросклероза и его осложнений, так и не был найден. В настоящее время господствующей является концепция мультифакториальности заболеваний, составляющих сердечно-сосудистый континуум (совместный вклад в развитие заболеваний различных ассоциаций генов и внешнего средового воздействия). Исходя из этого, актуальной задачей является выяснение вклада наследственной (генетической) информации и средового воздействия в формирование и прогрессирование атеросклероза [140].

В метаанализе 14 полногеномных исследований у пациентов с ИБС показана связь ОНП rs579459 гена системы AB0 с развитием неблагоприятного исхода после перенесенного ОКС, что может быть использовано для повышения прогностической мощности шкалы GRACE [283].

В работе Андреенко Е.Ю. и соавторов (2010) выявлены неблагоприятные и протективные генетические факторы, влияющие на развитие ИБС в молодом возрасте. Это ОНП С807T гена гликопротеина Ia, V34L гена фактора XIII, R353Q гена фактора VII свертывания крови и G894T эндотелиальной NO-синтазы. В случае раннего развития ИМ значимыми оказались полиморфизмы PLA1/PLA2 гена гликопротеина IIIa, V34L гена фактора XIII, R353Q гена фактора VII свертывания крови, С677Т метилентетрагидрофолатредуктазы, G174C интерлейкина-6 и С1019Т коннексина 37 [108].

В исследовании Сухининой Т.С. и соавторов (2011) было показано значимое влияние полиморфизмов генов факторов воспаления СРБ, ИЛ-6, LTA, ФНО-, TGFВ1, CCR5 на риск развития ИМ и прогноз течения заболевания по данным двухлетнего наблюдения [48]. В исследовании Ребровой Т.Ю. с соавторами (2013) показана связь «смысловых» ОНП генов АСЕ (I/D), ITGB3 (1565Т-С), P2Y12 (H1/H2) с ФР неблагоприятного течения ИБС после стентирования КА [4]. Другие исследователи предлагают оценивать участки ДНК, содержащие не идентифицированные гены, на наличие связи с развитием ИМ и тяжестью коронарного атеросклероза [63, 241]. Так, в исследовании Максимова В.Н. и соавторов (2012) показана связь многососудистого поражения КА с не кодирующими ОНП, локализованными на 9-й хромосоме (rs499818, rs619203, rs10757278, rs1333049, rs1376251, rs2549513, rs4804611, rs17465637) [95].

В другом исследовании авторы показали связь ОНП rs10757278 и rs1333049 локуса 9p21.3 с риском развития ИМ в популяции г. Красноярска [30]: авторы предлагают «усилить» прогностическую мощность шкалы SCORE с помощью изученных генетических маркеров для выявления индивидуальной предрасположенности к развитию ИМ в молодом возрасте. Ранее в исследовании Buysschaert I. и соавторов (2010) была показана ассоциация rs1333049 варианта хромосомы 9p21 с развитием неблагоприятного исхода ОКС, независимо от других факторов, применяемых в шкале GRACE в течение 6 месяцев наблюдения [158].

Наиболее интересны результаты исследований, показавшие связь генетических детерминант с различными вариантами распространенного атеросклероза. Так, в исследовании Мирошниковой В.В. с соавторами (2013) была выявлена связь двух ОНП rs1378577 и rs1893590 гена белка-участника обратного транспорта холестерина ABCG1 с МФА и различными клиническими проявлениями полиорганной ишемии [23].

В исследовании Яхонтова Д.А. с соавторами (2013) показана связь ОНП СТ гена альдостеронсинтазы с многососудистым поражением коронарного русла повышенной массой миокарда ЛЖ у больных АГ [149].

В недавнем исследовании Shah S. и соавторов (2013) была поставлена амбициозная задача показать перспективы применения шкал, основанных на использовании ОНП, ответственных за нарушения обмена липидов, для первичной рискометрии вероятности развития сердечно-сосудистого осложнения, по сравнению с традиционными шкалами, основанными на определении уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ). Оказалось, что «генетические» шкалы характеризуются увеличением прогностической ценности рискометрии, но незначительно, что не позволяет их рекомендовать для использования в эпидемиологических целях [284] В настоящее время многие исследователи пристальное внимание уделяют мутациям генетического аппарата митохондрий [212]. Известно, что ряд мутаций митохондриального генома ассоциируются с различными заболеваниями сердечно-сосудистого континуума (АГ, СД, ИБС). В исследовании Желанкина А.В.

и Сазоновой М.А. (2012) показана связь мутаций митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (С3256Т, Т3336С, G12315A, G13513A, G15059A) с толщиной КИМ и размером АСБ сонных артерий, а также с выявлением ИБС. В перспективе, по мнению авторов, это может быть использовано в ранней диагностике атеросклероза для первичной профилактики [45].

Материнский тип наследования митохондриальных патологий делает особенно актуальной изучение митохондриальной наследственной предрасположенности к атеросклерозу у женщин. В работе Сазоновой М.А. и соавторов (2012) выявлена связь мутаций митохондриального генома (G13513A, С3256Т, G14846A, G12315A) со степенью атеросклеротических поражений сонных артерий у женщин без клинических признаков атеросклероза [35].

Однако генетических исследований, оценивавших связь каких-либо генетических факторов с прогрессированием МФА, обнаружить не удалось.

Все вышеперечисленные работы применяли принцип оценки одного или группы ОНП генов, отвечающих за какой-либо один из механизмов атерогенеза, либо оценивали только факт связи того или иного ОНП с фенотипическим проявлением конкретной нозологии.

Другие исследователи предлагают принципиально иную концепцию для изучения роли наследственного фактора в реализации предрасположенности к ССЗ. Так, исследователи из Томского научно-исследовательского института медицинской генетики СО РАМН (Директор – академик РАН В.П. Пузырев) сформировали и развивают гипотезу о «синтропных генах» болезней сердечнососудистого континуума (совокупность функционально взаимодействующих генов всего пространства генома человека, вовлеченных в общий для данной синтропии патогенез, названа генами синтропии) [101]. Гены синтропии вовлечены в метаболические пути, которые являются основными для развития заболеваний сердечно-сосудистого континуума. Исходя из такого подхода, всю общность генетических факторов, предрасполагающих к развитию сердечно-сосудистых заболеваний (гены-кандидаты), можно сгруппировать следующим образом: 1) гены, контролирующие метаболизм липидов; 2) гены регуляции артериального давления; 3) гены свертывания крови и фибринолиза; 4) гены молекулярных мессенджеров (сигнальных белков); 5) гены пролиферации клеток; 6) гены ионных каналов; 7) гены метаболизма гомоцистеина (фолатный цикл); 8) гены структурной и функциональной организации миокарда.

Отражением подобного подхода является теория профессора Н.А. Колчанова (г. Новосибирск) о «генных сетях». «Генная сеть – это группа координированно функционирующих генов, обеспечивающая формирование фенотипических признаков организма (молекулярных, биохимических и физиологических)» [53].

Прикладное применение теории синтропных генов и значимость различных ассоциаций генов-кандидатов ССЗ для реализации фенотипических признаков болезней органов кровообращения показаны в работах наших коллег из г. Томска [100].

Вышеназванный структурно-функциональный подход был реализован при разработке оригинального ДНК-биочипа-носителя 32 генетических ОНП 24 геновкандидатов сердечно-сосудистых заболеваний СИНКАР-1 [254]. Информационной базой, необходимой для поиска и размещения на биочипе соответствующих генетических факторов, авторами была выбрана HuGENet (www.hugenavigator.net) как одна из самых полных и быстро развивающихся. Такой подход представляется наиболее перспективным и привлекательным с позиции дальнейшего перехода к полногеномному анализу у конкретного индивидуума для определения индивидуальной предрасположенности к социально значимым заболеваниям (ССЗ, онкопатологии), как своеобразному эталону персонализированной и превентивной медицины [246, Подобные подходы уже реализованы рядом 262].

транснациональных коммерческих структур, предлагающих услуги индивидуального полногеномного анализа (www. blueprintgenetics.com).

Выбор тех или иных полиморфизмов для ДНК-биочипа – это всегда некий компромисс между вполне обоснованным стремлением разместить на одном носителе генетические факторы, ответственные за синтез ключевых метаболических реакций, нарушения которых приводят к развитию патологии, и возможностями современных методик детекции геномных нарушений без использования полногеномного анализа.

ДНК-чип «СИНКАР-1» являлся носителем ряда генов, показавших ассоциации с составляющими сердечнососудистого континуума:

Ген (OMIM 607093). Метилeнтетрагидрофолатредуктаза MTHFR катализирует преобразование 5,10-метилeнтетрагидрофолата в 5метилтетрагидрофолат. Активность MTHFR влияет на уровни фолатов крови.

Дефекты их метаболизма приводят к снижению уровня фолиевой кислоты и повышению концентрации гомоцистеина (гипергомоцистеинемия).

Представленные на биочипе ОНП ассоциированы с гипергомоцистеинемией, тромбозами, атеросклерозом и другими ССЗ [263].

Ген PON1 (OMIM 168820) параоксоназа-1, помимо детоксикации экзогенных органофосфатов, нейтрализует воспалительный эффект окисленных ЛПНП, выполняя атеропротективную роль. Представленные ОНП PON1 ассоциированы с неальцгеймеровской деменцией и АГ [262].

Гены свертывающей системы крови и тромбоцитарного гемостаза: F2 (OMIM 176930). Протромбин является ключевым белком каскада коагуляции.

Представленные на панели биочипа ОНП ассоциированы с повышенным уровнем протромбина в крови и считается значимым генетическим ФР венозных тромбозов [305].

Ген F5 (OMIM 227400). V фактор свертывания крови является необходимым кофактором активации фактора Xa, который является активатором протромбина.

Полиморфизм, известный как вариант «Лейден» (R506Q), считается одним из наиболее значимых факторов генетического риска тромбозов у европеоидов [305].

Ген ITGB3 (OMIM 173470) рецепторного аппарата тромбоцитов. Интегрин бета-3 тромбоцитов (гликобелок IIIa) наиболее часто встречается на поверхности тромбоцитов. Гликобелок IIIa необходим в качестве рецептора для фибринoгенвызванной агрегации тромбоцитов. ОНП на панели биочипа ассоциировался с риском развития тромбозов и коронарным атеросклерозом [240].

Ген (OMIM 191160). Альфа-фактор некроза опухолей – TNFпровоспалительный ИЛ, производимый макробактериофагами и моноцитами. Ряд ОНП гена TNF- ассоциированы с увеличением гиперергической воспалительной реакцией у пациентов с септическим шоком и коронарным атеросклерозом [293].

Ген CETP (OMIM 118470). Транспортный белок холестериновых эфиров вовлечён в перенос нерастворимых эфиров холестерина между различными типами липопротеиновых частиц. Представленный на панели ОНП CETP ассоциирован с ранним развитием ИМ у пациентов-курильщиков [232].

Ген LIPC (OMIM 151670). Печёночная липаза является значимым компонентом метаболизма липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Полиморфизмы этого гена ассоциированы с гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией у пациентов с СД [261].

Ген (OMIM 238600). Липопротеиновая липаза активируется LPL aпoлипопротеином C2, её основная функция – гидролиз ТГ при внутриклеточной переработке липидов, опосредованной липопротеин-рецепторами. Полиморфизмы на биочипе ассоциированы с повышением концентраций в крови ТГ, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), снижением концентрации ЛПВП, повышенным риском развития болезни Альцгеймера и коронарного атеросклероза [326].

Ген PPARG (OMIM 601487). Пероксисомный пролифератор-запускаемый гамма-рецептор – регулятор дифференциации жировых клеток; полиморфизмы PPARG ассоциированы с избыточной массой тела, МФА [374].

Ген GNB3 (OMIM 139130). Полипептид бета-3 G-белка – это бета-глобула гетеротримерного G-белка, который служит для передачи сигнала от рецепторов к внутриклеточным эффекторным белкам клеток. Полиморфизмы этого гена ассоциированы с системной вазоконстрикцией и АГ [286].

Ген EDN1 (OMIM 131240). Эндотелин-1 – вазоконстрикторный пептид, производимый сосудистым эндотелием. Полиморфизм на панели чипа ассоциирован с системной патологической вазоконстрикцией и АГ [259].

Ген AGT (OMIM 106150). Этот ген стал изучаться одним из первых в клинических исследованиях у пациентов с АГ. Ангиотензиноген является предшественником вазопрессоров ангиотензина I и ангиотензина II. Помимо вазоконстрикции, ангиотензины модулируют системное воспаление на эндотелии, повышенный уровень ангиотензиногена в крови ассоциирован с АГ, утолщением КИМ, ремоделированием сосудов [174].

Ген АСE (OMIM 106180). Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) конвертирует ангиотензин I в ангиотензин II посредством реакций протеолиза.

АПФ идентифицирован во многих тканях, включая почки и сердце. В ряде исследований DD вариант ОНП ассоциировался с ИМ [372], а также инсультом и солезависимой АГ [235].

Ген AGTR1 (OMIM 106165). Ангиотензиновый рецептор 1 – основной рецептор ангиотензинов в организме. Он опосредует сердечно-сосудистые эффекты ангиотензинов. Полиморфизмы этого гена, представленные на биочипе «СИНКАР-1», ассоциированы с атеросклерозом и АГ [155, 247].

Ген CDKN2A/B (ингибитор циклинзависимой киназы 2A/B располагается в локусе 9p21) играет значимую роль в регуляции клеточного цикла и участвует в патогенезе атеросклероза путем поддержания ингибирования факторов клеточного роста, ассоциирован также с ИБС [150].

В структуре биочипа «СИНКАР-1» имеются маркеры, отвечающие за генетический компонент митохондрий (MTND2 (ген митохондриальной НАДН+дегидрогеназы 2), а также ген TCF7L2 (Т-специфичный транскрипционный фактор 7, подобный фактору 2). В настоящее время эти генетические маркеры активно изучаются с позиции участия в сердечно-сосудистом континууме [327].

Ген MYH7 тяжелой цепи -миозина (саркомерного белка миокарда), локализованный на участке 14q12 доказано ассоциирован с развитием семейной формы гипертрофической кардиомиопатии [224].

Связь с развитием гипертрофической кардиомиопатии описана также для гена MYBPC3 (ген миозин связывающего белка С) [322].

Ген NOS3 (ген индуцибельной синтазы оксида азота (NO) типа 3) расположен на хромосоме 7q36 и состоит из 26 экзонов. Ранее показаны ассоциации ряда ОНП у австралийских пациентов со стенокардией и у японских больных с АГ и перенесших ИМ [249], что указывает на очевидное участие гена NOS3 в генезе ССЗ.

Четко прослеживается связь между уровнем продукции оксида азота в организме и выраженностью окислительного стресса при сосудистой патологии:

ингибирование синтеза и резкое снижение содержания NO в кровяном русле при накоплении свободных радикалов кислорода и перекисей [209].

Ген NFATC4 (ядерный фактор активированных Т-клеток NFAT) играет важную роль в реализации иммунных реакций организма, является одним из основных факторов, инициирующих транскрипцию гена ИЛ-2 и, как следствие, пролиферацию Т-лимфоцитов, что опосредованно может оказывать влияние на активность системного воспалительного ответа при различных заболеваниях [271].

Гены 1 и 2-адренергического рецептора (ADRB1 и ADRB2) экспрессируются в миоцитах сердца. Исследование, выполненное в японской популяции, показало тенденцию к большей частоте встречаемости полиморфного маркера Arg389Gly гена ADRB1 у мужчин с АГ [318]. Более 10 полиморфизмов обнаружено в кодирующих последовательностях и промоторной области гена ADRB2, однако в большинстве исследований использовались три из них: Argl6Gly, Gln27Glu и Т(~49) С. Ряд исследований выявили ассоциацию с АГ полиморфного маркера Argl6Gly в норвежской и шведской популяциях, а также у жителей Карибских островов [8, 326].

Таким образом, наиболее обоснованным и перспективным для оценки роли генетических факторов в развитии и прогрессировании системного атеросклероза и его осложнений представляется мультимаркерный подход, реализованный в формате технологии биочипирования. При этом вполне понятно, что это перспективное направление у пациентов с начальными проявлениями атерогенеза (субклинического атеросклероза) и у пациентов, перенесших острые коронарные события, для вторичной профилактики и разработки соответствующих рискометрических шкал, логическим завершением которого может стать полногеномный анализ у здоровых для первичной профилактики [423]. Другим вариантом использования мультимаркерного подхода является размещение на одной панели генетических факторов риска ССЗ и иммунохимических индикаторов маркеров реализации наследственной предрасположенности (цитокинов, факторов свертывания, биомаркеров миокардиальной дисфункции) [301].

Еще одним аргументом в пользу необходимости разработки «новых»

диагностических и прогностических моделей на основе мультимаркерного подхода для пациентов с различными формами атеросклероза является то, что заболевания, ассоциированные с атеросклерозом, продолжают занимать лидирующие позиции в структуре смертности в индустриально развитых странах. В настоящее время смертность и инвалидизация от тромботических осложнений атеросклероза, таких как ИМ и ОНМК, остаются достаточно высокими, что определяет необходимость повышения эффективности прогнозирования неблагоприятного течения системного атеросклеротического поражения у конкретного индивидуума [69].

Доказано, что пациентам с атеросклерозом и высоким риском развития сосудистых осложнений требуется дорогостоящее лечение, тогда как в группе с низким риском лечение может быть более избирательным, что позволяет более эффективно распределять ресурсы национального здравоохранения [142].

Актуальным является вопрос об адекватной оценке долговременного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при различных формах атеросклероза. В этом случае могут быть полезными различные «нетрадиционные»

подходы, включая скрининговое выявление мультифокального атеросклероза, определение иммунохимических и генетических маркеров основного заболевания и интерпретация их с прогностических позиций.

Особенно значимым вопрос точной оценки прогноза (раннего и отдаленного) представляется у пациентов с острыми коронарными событиями. В силу социального и экономического ущерба от высокой распространенности этой нозологии [82].

Во время работы Российского конгресса кардиологов 2013 г. в СанктПетербурге проводилась специальная секция «Актуальные вопросы выявления субклинического атеросклероза». В рамках работы секции отмечалось, что инструментальные исследования, характеризующие структуру и тяжесть МФА, не всегда дают ответ на вопрос, в какой степени распространенность атеросклероза ухудшает прогноз основного ССЗ и, главное, когда ожидать развитие атеротромботических осложнений. Именно для того, чтобы оценить склонность к развитию атеротромбоза и сосудистых катастроф на конкретной атеросклеротической бляшке конкретного пациента, и требуется оценка дополнительных биохимических, иммунологических и, вероятно, генетических показателей. Вероятно, это и есть основа для активного внедрения принципов индивидуальной персонализированной и предиктивной медицины в реальную клиническую практику.

Подобные дискуссии о необходимости мультидисциплинарного и мультимаркерного подхода к первичной и вторичной профилактике активно идут и на страницах зарубежных журналов [185, 201, 272]. Такой же точки зрения придерживаются и ведущие отечественные специалисты [20].

Комплексной всесторонней оценке эффективности и дальнейших перспектив применения мультимаркерного подхода для оценки сердечно-сосудистого риска на примере пациентов с ИМпST с применением морфо-визуализационных, биохимических и генетических показателей и будет посвящено настоящее исследование.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика пациентов

Основные выводы настоящего исследования о распространенности, прогрессировании и клинико-прогностической значимости МФА и патогенетических факторов его развития у больных с ОКСпST основывались на результатах анализа собственного регистрового исследования, проведенного в 2008 г. Ведение данного регистра ИМпST было основано на дизайне Всероссийского независимого регистра ОКС «РЕКОРД» и европейского регистра ОКС Euro Heart Survey ACS [157].

Дополнительно у пациентов настоящего регистра проводились выявление признаков МФА, оценка клинико-прогностической значимости ряда клинических, генетических и биохимических факторов. Выявление атеросклеротических поражений некоронарных артериальных бассейнов проведено у 423 больных ИМ на 5-10-е сутки госпитального периода ультразвуковым методом. В настоящий регистр, который проводился с 17.01.2008 г. по 28.12.2008 г. в Муниципальном бюджетном учреждении здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер», было включено 423 пациентов с ИМпST, последовательно госпитализированных до 24 часов от развития клинической симптоматики.

Критериями исключения явились: 1) возраст менее 18 лет; 2) инфаркт миокарда, осложнивший ЧКВ или коронарное шунтирование.

Диагноз острого ИМпST устанавливался согласно критериям РКО [37] и Европейского общества кардиологов [251]: на основании клинических признаков (болевой синдром ишемического генеза в грудной клетке, возникший в покое, продолжительностью более 20 минут), электрокардиографических (ЭКГ) признаков, биохимических показателей [повышение уровней биохимических маркеров некроза миокарда (КК-МВ и сердечного тропонина Т) в сыворотке крови] и патологических характеристик этого заболевания [251]. Критериями диагноза по ЭКГ являлась элевация сегмента ST с амплитудой 0,2 мВ в двух или более соседних отведениях с V1 по V3 и с амплитудой 0,1 мВ в других отведениях.

Рецидивом инфаркта миокарда считали повторный эпизод ишемии миокарда с соответствующими признаками, возникающий ранее 28 дней с момента предыдущего.

Оценивая наличие недостаточности кровообращения в острой стадии ИМ применяли классификацию Killip, а для оценки хронической сердечной недостаточности – классификацию Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).

Функциональный класс стенокардии оценивали с помощью Канадской классификации. Учитывали только наличие ЖНР высоких градаций (III и более по классификации Lown).

Основными прикладными целями проведения регистрового исследования ИМпST были: оценка госпитального и амбулаторного этапов лечения на предмет соблюдения полноты выполнения национальных и европейских рекомендаций по ведению этой группы пациентов, а также определение исходной сердечнососудистой тяжести больных с ОКС, поступающих в стационары крупного индустриального центра Кузбасса.

Обращает на себя внимание, что большинство (68%) из 423 пациентов были мужского пола, характеризовались наличием гиперхолестеринемии (11%), АГ (до 89%), СД (18%), почечной дисфункции (29%) в анамнезе, ранее переносили ИМ (24%) и ОНМК (8,5%), что соответствует результатам ранее проведенных крупных эпидемиологических исследований в России и зарубежом [61, 83, 91] и отражает реальную клиническую тяжесть больных ИМ, поступающих в стационары Кузбасса (таблица 2).

Всем пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST по ЭКГ при наличии показаний и технической возможности в кратчайшие сроки проводили реперфузию миокарда – ангиопластику и/или стентирование симптомзависимого поражения КА либо системную тромболитическую терапию (ТЛТ). Реваскуляризация миокарда не проводилась при наличии различных причин, включая особенности коронарной анатомии и атеросклеротического поражения, противопоказаний к ТЛТ, выраженной коморбидности, отказа пациента от проведения патогенетически обоснованного лечения.

–  –  –

Наблюдение 1 год (12 месяцев). Наличие «конечных точек» (повторного ИМ, прогрессирующей стенокардии, ОНМК, декомпенсации ХСН, высокого ФК II этап стенокардии, высокого ФК ХСН, прогрессирования МФА, смерти) и оценка объема проводимого лечения. Повторно ЦДС МАНК и БЦА и ИЛ-1, -6, -8, 10,

-12, ФНО-, СРБ, Nt-proBNP.

–  –  –

В таблицах представлена сравнительная оценка факторов сердечнососудистого риска в генеральной выборке больных и у пациентов, из биохимического подисследования. Так, у пациентов общей выборки чаще индексному ИМ предшествовала стенокардия в анамнезе, ПИКС. При поступлении у больных общей выборки чаще выявлялись признаки ОСН II-IV класса (по Killip), систолическая дисфункция ЛЖ, элевация сегмента ST передней локализации.

Среди пациентов в группе биохимического подисследования было больше мужчин и незначимо больше курильщиков. В этой группе пациентов из всех факторов кардиоваскулярного риска наиболее часто встречалась АГ, у 2/3 больных выявлялась избыточная масса/ожирение, у каждого второго в анамнезе регистрировалась стенокардия.

Подисследование по оценке прогрессирования МФА было рассчитано на оценку феномена прогрессирования некоронарного атеросклероза через 12 месяцев после перенесенного ИМпST с позиции распространенности и клиникопрогностической значимости, а также выявление факторов, предрасполагающих к прогрессирующему течению заболевания. В это подысследование включено 168 больных ИМ с подъёмом сегмента ST (164 мужчины, 4 женщины), средний возраст их составил 59,5±6,5 года.

Критерии включения и исключения в подисследование по прогрессированию атеросклероза были те же, что и для «биохимического» подисследования, однако использовались и дополнительные критерии. Так, в качестве таковых оценивались «дожитие» пациента до 12 месяцев после ИМ; полный объем исследований на маркеры воспаления, и наличие МФА в госпитальном периоде ИМ и возможность такого обследования через 12 месяцев; исключались пациенты с плохой ультразвуковой визуализацией, ограничивающей осмотр БЦА и МАНК.

Прогрессирование некоронарных стенозов через 12 месяцев оценивалось как в зоне БЦА, так и в бассейне МАНК. По степени выраженности стенозов пациенты были подразделены на группы на основе согласованных индексов стенозов NASCET и ECST, разработанных в ходе рандомизированных исследований в США и Европе: 30% (малый стеноз); 30-49% (умеренный стеноз); 50-69% (выраженный стеноз); 70-99% (критический стеноз); окклюзия; отсутствие стенозов [367].

Однако с целью удобства в практическом использовании группы пациентов с выраженными, критическими стенозами и окклюзии были условно объединены в группу гемодинамически значимых стенозов. По степени прогрессирования атеросклероза пациенты были разделены на три группы: отсутствие прогрессирования, умеренное и значимое прогрессирование. Умеренным прогрессированием атеросклеротического поражения считали переход из одной градации стеноза в другую с более значимым процентом сужения, значимым когда степень стеноза увеличивалась через группу. Сохранение прежней ультразвуковой картины принимали как отсутствие динамики [376].

Все пациенты (n=168) из группы подисследования прогрессирования на госпитальном этапе получали стандартную коронароактивную и дезагрегантную терапию: аспирин – 168 (100%) больных; клопидогрель – 168 (100%) пациентов; блокаторы (метопролол, карведилол) – 165 (98%) больных; ингибиторы АПФ (эналаприл, рамиприл) – 154 (92%) пациентов, НФГ – 168 (100%) больных;

диуретики (фуросемид, спиронолактон, гипотиазид) – 112 (66%) больных;

антагонисты кальция (дигидропиридины) – 120 (71,4%) пациентов; статины (симвастатин, аторвастатин, розувастатин) 14 (8,3%).

На амбулаторном этапе в течение 12 месяцев пациенты принимали: аспирин

– 113 (67,3%) больных; клопидогрель – 50 (29,7%) пациентов; -блокаторы (метопролол, карведилол, бисопролол) – 120 (71,4%) больных; ингибиторы АПФ (эналаприл, периндоприл, рамиприл) – 104 (61,9%) пациентов; диуретики (фуросемид, спиронолактон, гипотиазид) – 24 (14,3%) больных; пролонгированные нитраты – 15 (8,9%) больных; антагонисты кальция (дигидропиридины) – 58 (34,5%) пациентов; статины (симвастатин, аторвастатин, розувастатин) – 113 (67%) пациентов.

При поступлении в стационар всем пациентам из этой группы проводилась экстренная КАГ для оценки характера поражения коронарного русла и выявления инфарктзависимой артерии. 160 (95,2%) пациентам проводилась ангиопластика со стентированием инфарктзависимой артерии. Стентирование выполнялось обычными металлическими стентами. Двум (1,2%) пациентам был проведен интракоронарный тромболизис стрептокиназой, трем пациентам (3,6%) не проводились чрескожные коронарные вмешательства в связи с тяжестью коронарного атеросклероза. Для оценки наличия МФА всем пациентам с ИМ на госпитальном этапе и через 12 месяцев проводилось скрининговое ультразвуковое (УЗ) исследование (ЦДС БЦА и МАНК). Для обеспечения минимальной межэкспертной вариабельности измерений в работе принимали участие два специалиста функциональной и ультразвуковой диагностики высшей категории с опытом проведения ЦДС более 3000 исследований на аппаратах экспертного класса. Для анализа использованы данные пациентов с хорошей УЗ визуализацией, 25% пациентов осмотрены независимо обоими специалистами. Допустимая ошибка экспертов при определении степени стенозов некоронарного русла составляла не более 5%. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов представлена в таблице 6.

–  –  –

С целью определения клинико-прогностической значимости наследственных факторов – ОНП некоторых генов-кандидатов ССЗ у пациентов с ОКС, было организовано так называемое «генетическое» подисследование. В него включено 165 пациентов из группы «биохимического» подисследования, подписавших дополнительное информированное согласие на проведение генетического тестирования с помощью ДНК-чипа. Средний возраст больных с ИМпST составил 59,0 лет, средние баллы составили: по шкале TIMI - 2,9, по шкале GRACE – 98,3.

Основные характеристики пациентов с ОКС-участников этого подисследования приведены в таблице 7.

–  –  –

Была проведена оценка наличия конечных точек (жив/умер, повторные поступления в стационар, связанные с ИМ, ОНМК, НС, декомпенсацией ХСН), объема и полноты принимаемой медикаментозной терапии в течение 12 месяцев после выписки из стационара, факта проведения эндоваскулярных и полостных вмешательств на КА (ЧКВ и АКШ). Отдельно учитывались вмешательств на других поражённых сегментах КА и по поводу рестеноза/тромбоза в первично имплантированном стенте. Было выявлено, что, что максимальный процент осложнений в течение 12 месяцев наблюдения ассоциировался с прогрессированием коронарной недостаточности: у 44 больных зафиксированы ИМ, НС, кардиальная смерть; только у 14 пациентов были выполнены повторные ЧКВ по поводу этих конечных точек. Комбинированная конечная точка (ККТ) зафиксирована у 13 (7,9%) больных. У 6 (3,4%) больных выполнялись плановые реваскуляризации некоронарных артериальных бассейнов (каротидная эндартерэктомия, протезирование периферических артерий).

Анализируя медикаментозную терапию на амбулаторном этапе в течение 12 месяцев после индексного ИМ, было выявлено значимое несоответствие фактически выполняемых пациентами назначений современным рекомендациям РКО [37]. Несомненно, данный факт не мог не повлиять на высокие показатели кардиоваскулярных осложнений в течение 12 месяцев наблюдения после индексного ИМ.

2.2 Методы исследования

Общеклинические исследования заключались в сборе жалоб и анамнеза пациента, определении роста (м), массы тела (кг), расчете ИМТ (отношения массы тела (кг) к росту (м2) - кг/м2), измерении гемодинамических показателей (ЧСС и АД).

Лабораторные методы заключались в определении в крови различными методами гемоглобина, фибриногена, креатинина, глюкозы, КК-МВ, липидограммы, Nt-proBNP, ИЛ-1, -6, -8, -10, -12, СРБ, ФНО-.

Инструментальные методы заключались в проведении ЭКГ, Эхо-КГ, ЦДС БЦА и АНК, КАГ.

Генетическое тестирование проводилось с помощью ДНК-чипа.

–  –  –

Электрокардиография. Регистрация ЭКГ проводилась в 16 отведениях (6 стандартных, 6 грудных, 3 отведения по Небу и одно отведение по Слопаку – S2).

Использовался ЭКГ-аппарат “Megacart-400”, Siemens. Запись ЭКГ осуществлялась при поступлении, а затем - каждый день до формирования подострого периода ИМ, после этого - один раз в 4-5 дней и за сутки до выписки пациента из стационара.

Признаком ОКСпST по ЭКГ была элевация сегмента ST более 1 мм в стандартных отведениях и более 2 мм в двух последовательных грудных отведениях. Признаком наличия некроза миокарда по ЭКГ было наличие патологического зубца Q.

Признаками подострой стадии по ЭКГ считались "снижение" сегмента ST к изоэлектрической линии и формирование отрицательного (“коронарного”) глубокого зубца Т. Критерием постинфарктного кардиосклероза по ЭКГ было наличие патологического зубца Q и/или отрицательного «коронарного» зубца Т и расположение сегмента ST на изолинии.

Эхокардиография осуществлялась с помощью прибора «Sonos 2500»

(Hewlett Packard) методами двухмерной и допплер-эхокардиографии в импульсном режиме и режиме непрерывной волны цветным допплеровским сканированием.

Проводилась оценка геометрических, структурно-геометрических и функциональных характеристик обоих желудочков, а также параметров, характеризующих диастолическую функцию ЛЖ и ПЖ. Функциональное состояние ЛЖ оценивалось по данным Эхо-КГ в М-, В- и допплер-режимах. Все исследования осуществлялись с помощью ультразвукового сканера «Acuson 128 XP/10» (США) по стандартной методике из двух доступов: парастернального и апикального в двух-, четырех- и пятикамерном сечениях с помощью анулярного датчика, имеющего частоту 2,5 МГц. Одновременно проводилась регистрация ЭКГ.

Проводилась оценка общей сократимости миокарда ЛЖ, состояния клапанного аппарата, проводились измерения размеров стенок и полостей ЛЖ, выявлялось наличие зон дискинезий миокарда, дисфункции папиллярных мышц, зон разрыва миокарда, рубцовых зон, аневризм по стандартной методике в двухмерном и одномерном режимах, а также в режимах импульсной и непрерывноволновой доплер-Эхо-КГ.

Фракция выброса ЛЖ рассчитывалась с помощью формулы:

ФВ = (КДО – КСО/КДО) 100%.

Коронарная ангиография (КАГ) и чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Больным с ОКСпST проводилась по показаниям экстренная селективная КАГ при поступлении в стационар. Исследование осуществлялось на ангиографическом аппарате 3100 (США).

INNOVA Стандартная методика исследования начиналось с пункции бедренной или лучевой артерии под местной инфильтрационной анестезией по методу Сельдингера с установкой интродьюсера 6-7 френч (Fr). Для проведения селективной катетеризации левой коронарной артерии (ЛКА) использовался стандартный катетер Judkins left (JL 4.0). Стандартный катетер Judkins right (JR 4.0) использовался для катетеризации правой коронарной артерии (ПКА). Перед проведением КАГ у пациента уточнялось наличие непереносимости новокаина и йодсодержащих препаратов. Контрастное вещество вводилось в объеме 6-8 миллилитров на одну съемку. Для визуализации всех сегментов ЛКА использовались шесть проекций, для ПКА – не менее трех.

Оценка гемодинамических параметров и электрокардиографический контроль осуществлялись при помощи физиологической станции «Solar» (General Electric, США). Протяженность и диаметр пораженных сосудов измерялись с помощью специального программного аппаратного продукта INNOVA 3100 (США), что позволяло проводить количественную компьютерную ангиографию.

После этого кардиолог и хирург принимали решение о целесообразности и оптимальном способе выполнения ЧКВ.

Дополнительная оценка КАГ по шкале SYNTAX проводилась для объективизации тяжести поражения коронарного русла с учетом локализации поражения и ряда морфологических показателей стенозов (окклюзии сосуда, бифуркационного поражения, устьевого стеноза, продольного атеросклеротического поражения, кальциноза, интракоронарного тромба и других) [411].

ЧКВ, включая стентирование симптомсвязанной артерии, выполнялось при выявлении гемодинамически значимого стеноза КА более 65% по методике прямого стентирования или после предилатации обычным металлическим стентом.

Цветное дуплексное сканирование магистральных артерий нижних конечностей (МАНК) и экстракраниальных артерий (ЭКА). Исследования проводились на аппарате ультразвуковой диагностики Vivid 7 Dimension фирмы General Electric (США) с помощью линейных датчиков с частотой 5-7 Мгц (для ЭКА) и 5 Мгц и конвексного датчика с частотой 2,5-3 МГц (для МАНК) по методике, описанной в руководстве Куликова В.П. [134].

Измерение толщины КИМ осуществлялось в общей сонной артерии. Для определения локализации дистальной точки дистального сантиметра задней стенки общей сонной артерии проводился перпендикуляр от передней к задней стенке в месте перехода общей сонной во внутреннюю сонную артерию. Проксимальная точка определялась при отступлении 1 см, а средняя – между дистальной и проксимальной границами исследуемого сантиметра задней стенки. Проводилась количественная оценка величины КИМ в дистальной, средней и проксимальной точках с вычислением среднего значения. Нормальным считалось значение до 1 мм [134].

Проводилась оценка следующих характеристик:

-толщина КИМ;

- размеры сосудов (норма, дилатация, гипоплазия);

- направление хода сосуда (наличие деформаций – петель, извитости, изгибов);

- проходимость сосуда (окклюзирован, проходим);

-состояние просвета сосуда (отслойка интимы, тромбы, бляшки, локальное расширение).

Структура бляшки в ходе настоящего исследования не оценивалась.

Ультразвуковая допплерография (УЗДГ) брахиоцефальных артерий (БЦА или ЭКА) проводили линейным датчиком. Датчик располагался над яремной вырезкой параллельно внутреннему краю грудинно-ключично-сосцевидной мышцы. При исследовании внутренней сонной артерии производился поворот датчика в латеральном направлении, при визуализации наружной сонной артерии

– в медиальном. Прослеживали ход позвоночной артерии путем смещения датчика от грудинно-ключично-сосцевидной мышцы и перемещения его от угла нижней челюсти до верхнего края ключицы [134].

Оценка локализации подключичных артерий проводилась с использованием доступа из подключичной или надключичной областей, датчик располагался параллельно ходу артерии.

Нормой считали:

- толщина КИМ не более 1 см;

- просвет сосуда характеризуется равномерным диаметром по всей длине исследования;

- ровная внутренняя поверхность интимы сонных артерий по всей длине исследования.

УЗДГ МАНК проводилась с помощью линейного датчика при частоте 5 МГц, который использовался для изучения бедренных артерий. Датчики при частоте 7 – 10 МГц использовались для визуализации дистальных отделов большеберцовых артерий и артерий тыла стопы. Конвексные датчики при частоте 2,5 – 3 МГц использовались для визуализации подвздошных артерий. Подвздошные и бедренные артерии исследовались в положении больного лежа на спине с выпрямленными и отведенными ногами, подколенные артерии – лежа на животе с выпрямленными ногами. Артерии голени исследовались в положении больного лежа на спине с согнутыми в коленях на 30 – 40 градусов и слегка разведенными ногами [134].

Нормой считали:

- лоцирование слоя интима-медиа в виде непрерывной равномерной нитеобразной структуры на всем протяжении сосуда, толщина слоя должна быть не более 1 см;

- одинаковый просвет парных сосудов, допустимая асимметрия принималась равной до 20 %, патологическая асимметрия должна была быть более 30 %;

- отсутствие выбуханий вдоль стенок сосуда.

Для определения наличия сужений артерий определялась степень стенозирования в В-режиме и в режиме допплерографии, с помощью оценки нарушений локальной гемодинамики в зоне сужения.

Степень сужения (стеноза) рассчитывалась по следующим формулам:

SA = (А1 - А2) / А1 100%, SD = (D1 - D2) / D1 100%, где А1 – истинная площадь поперечного сечения сосуда, которая также измерялась по внутренней границе адвентиции;

А2 – площадь просвета сосуда, свободного от бляшки;

D1 – истинный диаметр сосуда, измеренный по внутренней границе адвентиции;

D2 – диаметр просвета сосуда, свободного от бляшки.

Критериями стенозирования внутренней сонной артерии (ВСА) считались отношение пиковой систолической скорости кровотока в зоне стеноза ВСА к пиковой систолической скорости кровотока общей сонной артерии (ОСА) (Ved ВСА / Vps ОСА), а также отношение конечной диастолической скорости кровотока в зоне стеноза ВСА к конечной диастолической скорости кровотока в ОСА (Ved ВСА / Ved ОСА) [328]. Стенозы артерий нижних конечностей регистрировались в В-режиме при продольном и поперечном сканировании. Проводился расчет процента стенозирования по диаметру и площади соответственно. Для оценки стенозирования артерий нижних конечностей с помощью изменения допплеровского спектра кровотока использовались критерии Jager К.А. и соавторов [328].

2.2.3 Статистические методы исследования

Статистическая обработка данных исследования осуществлялась с помощью программ STATISTICA версии 8.0.360.0 компании StatSoft, Inc (США, серийный номер STA862D175437Q), программы SPSS Statistics версии 17.0.0 компании SPSS Inc и программы JMP версии 8 (SAS Institute, USA). Для создания первичной базы данных применялась программа Microsoft Office Excel 2003 версии 11.6355.6360 корпорации Майкрософт (Номер продукта 73931-640-0000106-57382).

Теоретическое обоснование применяемым статистическим методам исследования проводилось с помощью руководств Халафяна А.А. [138], Герасимова А.Н. [32], Ребровой О.Ю. [107].



Pages:   || 2 | 3 |
Похожие работы:

«mini-doctor.com Инструкция Дексазон раствор для инъекций, 4 мг/мл по 1 мл в ампуле №25 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных...»

«МОРОЗОВА КСЕНИЯ ВЛАДИМИРОВНА ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ ДЕТОКСИКАЦИИ, АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ И РЕПАРАЦИИ ДНК В ГЕНЕЗЕ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ 14.01.01 – акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2015 Рабо...»

«2014 год (доклад на итоговой коллегии Министерства здравоохранения Респуб­ лики Беларусь 29 января 2014 // Вопросы организации и информатизации здраво­ охранения. — 2014. — №1.5. Arrow, Kenneth J. "Uncertainty and the welfare economics of medical care".American Economic...»

«НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Гуманитарные науки. 2016. № 7 (228). Выпуск 29 181 _ УДК: 159.943-057.87 ЗНАЧИМОСТЬ СОЦИАЛЬНОГО ОДОБРЕНИЯ ДЛЯ ПОДРОСТКОВ В УСЛОВИЯХ СОЦИАЛЬНЫХ СЕТЕЙ TH...»

«2’2014 Нервно-мышечные Лекции и обзоры БОЛЕЗНИ МРТ мышц / МРТ всего тела в диагностике и динамическом наблюдении пациентов с нервно-мышечными заболеваниями Robert Carlier Imagerie Medicale, Hopital Raymond Poincare, Garches Контакты: Robert Carlier robert.carlier@rpc.aphp...»

«Министерство здравоохранения Российской Федерации Госудаственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский ме...»

«Белорусская медицинская академия последипломного образования Л.И.Данилова, Н.А. Ярошевич Сахарный диабет и его осложнения: клинические варианты диабетической ней...»

«ПРАВИТЕЛЬСТВО РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ "САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" ПРОГРАММА ВСТУПИТЕЛЬНОГО ЭКЗАМЕНА В КЛ...»

«ПЕРСПЕКТИВЫ ЧЕЛОВЕКА Люсьен СЭВ Личность и биоэтика Важнейшая проблема биоэтики сегодня — соответствие бурного развития биомедицины принципу уважения человеческой личности. Поскольку биоэтика претендует на общественное значение, она должна дать определение личности ясное, приемлемое с точки зрения уваже...»

«ЛАЗАРЕВА Елена Юрьевна КЛИНИКО-ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АДАПТАЦИОННОГО ПОТЕНЦИАЛА ЛИЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ 19.00.04 – медицинская психология Диссертация на соискание ученой степени кандидата психо...»

«№ 1(26), 2013 г. АЙТБАЕВА А. М. РАЗВЕДЕНИЕ САЙГАКА В НЕВОЛЕ АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ПУТЬ СОХРАНЕНИЯ ВИДА В Российской Федерации на территории Республики Калмыкия обитает уникальная популяция антилопысайги, которая...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ОБЪЕДИНЕНИЕ МЕДИЦИНСКИХ ВУЗОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ЮЖНО – КАЗАХСТАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ Арыстанова А.Ж. КЛИНИЧЕСКИЕ КЛАССИФИКАЦИИ ОСНОВНЫХ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ Учебно методическое пособие Шымкент, 2008 УДК 616 – 085 (075.8) ББК 54....»

«СКРИНИНГ НА НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОТ ЛАБОРАТОРИИ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ "ГЕНОМЕД"УНИВЕРСАЛЬНЫЙ ТЕСТ количество мутаций НОВЫЙ СТАНДАРТ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ Тест для анализа носительства мутаций муковисцидоза, спинальной мышечной атрофии, фенилкетонурии, болезни Тея-Сакса...»

«Раздел II Психология БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 1. Амбрумова, А. Г. Психология самоубийства // Социальная и клиническая психиатрия. – 2000. – № 4.2. Лебедев, В. И. Личность в экстремальных условиях / В. И. Лебедев. – М., 2007. – 2...»

«Дроздецкая Ольга Алексеевна Совершенствование регионального подхода к организации лекарственного обеспечения населения (на примере Ставропольского края) Специальность 14.04.03 – организация фармацевтического дела ДИССЕРТАЦИЯ...»

«Приложение № 10 к Договору-Конструктору Код 096312309/4 Действует с 14.01.2013 Условия инкассации денежной наличности, её приёма и зачисления на счёт Клиента ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Банк оказывает услуги по инкассации д...»

«Камбачокова Зарета Анатольевна РЕЦЕДИВИРУЮЩИЕ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННЫЕ ВИРУСАМИ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА: РАССТРОЙСТВА ИММУНИТЕТА, ОКИСЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ, ИХ КОРРЕКЦИЯ 14.01.09 – инфекционные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва...»

«Государственная система санитарно-эпидемиологического нормирования Российской Федерации 2.6.5. Атомная энергетика и промышленность ОБЪЕМНАЯ АКТИВНОСТЬ РАДИОНУКЛИДОВ В ВОЗДУХЕ НА РАБОЧИХ МЕСТАХ. ТРЕБОВАНИЯ К ОПРЕДЕЛЕНИЮ СРЕДНЕГОДОВОЙ ОБЪЕМНОЙ АКТИВНОСТИ Методические указания МУ 2.6.5....»

«Хронический гепатит В Практические рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени А.С.Ф. Лок1, Б.Дж. МакМахон2 Отделение гастроэнтерологии, Медицинский центр Мичиганского университета, Эн Арбор, Мичиган, США Программа по изучению вирусного гепати...»

«КРИТЕРИИ ПОЗИТИВНОСТИ ДЛЯ IgG АНТИТЕЛ В МЕТОДЕ ИММУННОГО БЛОТТИНГА ПРИ БОЛЕЗНИ ЛАЙМА. В.Г. Барскова, Л.П. Ананьева, В.А. Насонова, А.С. Стир УДК: 616-097 КРИТЕРИИ ПОЗИТИВНОСТИ ДЛЯ IgG АНТИТЕЛ В МЕТОДЕ ИММУННОГО БЛОТТИНГА ПРИ БОЛЕЗНИ ЛАЙМА В.Г. Бар...»

«АВТОРЫ: заведующий кафедрой урологии и нефрологии государственного учреждения образования "Белорусская медицинская академия последипломного образования", кандидат медицинских наук, доцент Д.М.Ниткин; профессор кафедры урологии и...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ Учреждение образования "Гродненский государственный медицинский университет" МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ К ПРАКТИЧЕСКИМ ЗАНЯТИЯМ ПО ХИРУРГИИ для студентов 6 курса (субординаторов-хирургов) ГРОДНО 2009 УДК Рекомендовано Центральным научно-методическим советом УО "Гр...»

«1 МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ЗАПОРОЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА ФАРМАКОГНОЗИИ, ФАРМАКОЛОГИИ И БОТАНИКИ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ФУНКЦИЮ ОРГАНОВ И СИСТЕМ (Смысловой модуль 4 VII семестр) УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ для студентов фармацевтического факультета заочной формы обучения...»









 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.