WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

Pages:   || 2 | 3 |

«Журнал включен в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Журнал кафедры онкологии ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ для непрерывного последипломного ...»

-- [ Страница 1 ] --

Журнал включен в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией

Журнал кафедры онкологии ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ для непрерывного последипломного образования

Российская медицинская академия

последипломного образования МЗ РФ

Российское профессиональное

общество онкогематологов

Национальное гематологическое общество

Росcийские клинические

рекомендации по диагностике

и лечению

лимфопролиферативных

заболеваний

Под руководством профессора И.В. Поддубной,

профессора В.Г. Савченко Рассмотрено и одобрено Национальной всеобщей раковой сетью США (NCCN) Коллектив авторов

Авторы клинических разделов:

Аль-Ради Л.С., Белоусова И.Э., Барях Е.А., Бессмельцев С.С., Вотякова О.М., Губкин А.В., Демина Е.А., Доронин В.А., Желудкова О.Г., Загоскина Т.П., Коробкин А.В., Кравченко С.К., Кузьмин А.А., Лопаткина Т.Н., Лорие Ю.Ю., Луговская С.А., Менделеева Л.П., Михайлова Н.Б., Моисеева Т.Н., Никитин Е.А., Османов Е.А., Пивник А.В., Поддубная И.В., Поспелова Т.И., Птушкин В.В., Самойлова О.С., Самочатова Е.В., Стадник Е.А., Стефанов Д.Н., Тумян Г.С., Шатохин Ю.В.

Эксперты-патоморфологи:

Байков В.В., Ковригина А.М., Криволапов Ю.А., Мационис А.Э., Петров С.В.

Эксперты-радиологи:

Ильин Н.В., Сотников В.М., Трофимова О.П.

Российские консультанты:

Афанасьев Б.

В., Масчан А.А., Румянцев А.Г., Франк Г.А., Чиссов В.И., Чойнзонов Е.Л., Абдулкадыров К.М., Агеева Т.А., Алексеев С.М., Бакиров Б.А., Булавина И.С., Вильданова Л.Р., Виноградова Е.Ю., Волкова С.А., Володичева Е.М., Гладков О.А., Давиденко И.С., Давыдкин И.Л., Данилова Л.А., Демидова И.А., Домникова Н.П., Дубов С.К., Зарицкий А.Ю., Захаров О.Д., Иванова В.Л., Капланов К.Д., Канин В.С., Капорская Т.С., Киселев И.Л., Кокосадзе Н.В., Коновалов Д.М., Константинова Т.С., Копп М.В., Королева И.А., Король В.В., Косинова М.В., Ксензова Т.И., Кучма Г.Б., Лазарев И.Е., Лапин В.А., Лееман Е.Е., Логинов А.Б., Манихас Г.М., Махсон А.Н., Медведева Н.В., Мейке Г.Н., Молоствова В.З., Москаленко О.А., Мошнина С.М., Мюльбергер Е.Т., Мякова Н.В., Пройдаков А.В., Савелов Н.А., Савинова М.Т., Савкова Р.Ф., Салогуб Г.Н., Талалаев А.Г., Тупицын Н.Н., Тюрина Н.Г., Хуажева Н.К., Чагорова Т.В., Шамрай В.С., Шинкарев С.А., Шнейдер Т.М.

Европейские консультанты:

Borchmann P. (Германия), Cavalli F. (Швейцария), Coiffier B. (Франция), Dreyling M. (Германия), Hallek M. (Германия), Kersten M.J. (Нидерланды), Mateos M.V. (Испания), Pfreundschuh M. (Германия), Terpos E. (Греция), Zinzani P.L. (Италия)

Эксперты NCCN:

Hochberg E.P. (США), Zelenetz A.D. (США) C56 Росcийские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний.

Под руководством профессора И.В. Поддубной, профессора В.Г. Савченко М.: Медиа Медика, 2013. – 104 с.: ил.

Учитывая успешный опыт создания клинических рекомендаций, а также нарастающую потребность в них практикующих врачей, Российское профессиональное общество онкогематологов под руководством профессора И.В.Поддубной и Национальное гематологическое общество под руководством профессора В.Г.Савченко выступили с инициативой написания Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Данное начинание было поддержано профессором F.Cavalli (Швейцария), который согласился стать третьим руководителем проекта.

Учитывающая комментарии российских и зарубежных экспертов версия документа была отправлена на рассмотрение в Национальную всеобщую раковую сеть США (NCCN). Совещание с ведущими экспертами NCCN состоялось в декабре 2012 г. в Москве.

Динамичное развитие современной онкогематологии требует от специалистов постоянного обновления своих знаний и внедрения новых методов диагностики и лечения в практику. В этой связи клинические рекомендации должны быть динамическим документом. Обновление Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний планируется на ежегодной основе.

Рекомендации предназначены для онкогематологов, химиотерапевтов, хирургов-онкологов, радиологов и администраторов здравоохранения.

–  –  –

Утверждено и рекомендовано для внедрения в клиническую практику:

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» МЗ РФ ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» СО РАМН ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» МЗ РФ ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» МЗ РФ НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии, ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ

Межрегиональная общественная организация «Ассоциация врачей-гематологов»

Главный внештатный гематолог МЗ Красноярского края Виноградова Е.Ю.

Главный внештатный гематолог МЗ Самарской области, д.м.н., проф. Давыдкин И.Л.

Главный внештатный онколог МЗ Иркутской области, главный онколог Сибирского федерального округа, д.м.н., проф. Дворниченко В.В.

Главный внештатный гематолог МЗ Кировской области, д.м.н. Загоскина Т.П.

Главный специалист по гематологии ДЗ г. Москвы Иванова В.Л.

Главный внештатный гематолог МЗ Волгоградской области, к.м.н. Капланов К.Д.

Главный внештатный гематолог-трансфузиолог МЗ Иркутской области, к.м.н. Капорская Т.С.

Главный внештатный гематолог МЗ Свердловской области, к.м.н. Константинова Т.С.

Главный врач Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера, заслуженный врач России, чл.-кор. РАЕН, проф. Манихас Г.М.

Главный внештатный патологоанатом Росздравнадзора по Южному федеральному округу, акад. РАЕН, проф. Мационис А.Э.

Главный внештатный гематолог и трансфузиолог Новосибирской области по г. Новосибирску, заслуженный врач России, д.м.н., проф. Поспелова Т.И.

Главный внештатный гематолог Министерства обороны РФ, д.м.н., проф. Рукавицын О.А.

Главный внештатный онколог МЗ Московской области, к.м.н. Савкова Р.Ф.

Главный внештатный гематолог МЗ Ленинградской области Шнейдер Т.В.

Главный внештатный онколог МЗ Приволжского федерального округа, д.м.н., проф. Хасанов Р.Ш.

Руководитель отдела патоморфологии Регионального центра Новых медицинских технологий Новосибирска, д.м.н., проф. Агеева Т.А.

Профессор кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» МЗ РФ, заслуженный врач России Гладков О.А.

www.con-med.ru Содержание Введение

Общие принципы диагностики лимфом

Лимфома Ходжкина

Неходжкинские лимфомы Фолликулярная лимфома

Лимфома маргинальной зоны

Диффузная крупноклеточная Вклеточная лимфома

Лимфома из клеток мантии

Лимфома Беркитта

Первичная лимфома центральной нервной системы

Нодальные Тклеточные лимфомы

Первичные кожные лимфомы Грибовидный микоз

Синдром Сезари

CD30+ лимфопролиферативные заболевания кожи

Неходжкинские лимфомы у ВИЧинфицированных больных...............49 Неходжкинские лимфомы у больных, инфицированных вирусами гепатита В и С

Хронический лимфолейкоз

Волосатоклеточный лейкоз

Множественная миелома

Макроглобулинемия Вальденстрема

Приложения Приложение 1. Уровни доказательности

Приложение 2. Схемы лекарственного лечения

Приложение 3. Лечение анемии у онкологических больных..........85 Библиография

Список сокращений

–  –  –

Введение На протяжении многих лет врачи и организаторы даций по диагностике и лечению злокачественных здравоохранения всего мира стараются облегчить и лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ). Данное оптимизировать свою работу посредством разрабо- начинание было поддержано профессором F.Cavalli ток рекомендаций по лечению отдельных заболева- (Швейцария), который согласился стать третьим руний, которые были бы составлены ведущими специа- ководителем проекта.

листами данной области медицины и учитывали как На первом этапе было принято решение о плане навсе последние достижения медицинской науки, так и писания клинических рекомендаций, определение практические особенности здравоохранения данно- круга заболеваний, которые будут в них учитываться.

го региона. Подобные рекомендации создаются на По каждой нозологии были созданы рабочие группы, различных уровнях, начиная от международных ре- включавшие ведущих российских и европейских экскомендаций, написанных объединенными группами пертов по лечению данной нозологии. После подгоэкспертов разных стран, заканчивая локальными, товки предварительного варианта рекомендаций быдействующими в отдельных клиниках. Наличие по- ло проведено расширенное заседание, в котором добных рекомендаций способствует облегчению вы- приняли участие российские и зарубежные авторы, а бора тактики лечения практическими врачами, обес- также широкий круг российских экспертов, включавпечивает их полной и современной информацией о ший в себя практикующих онкологов и гематологов, преимуществах и ограничениях различных методов а также патоморфологов, радиологов и организатолечения, а также позволяет организаторам здраво- ров здравоохранения из всех регионов России, котоохранения лучше оценивать возможные объемы тре- рые высказали свои замечания и предложения по опбуемого больным лечения. тимизации документа. После совещания текст рекоВ России рекомендации по лечению онкогематоло- мендаций был выслан всем его участникам, их письгических заболеваний до недавнего времени не были менные и устные комментарии послужили основой разработаны. Единственный принятый в онкогема- для существенной доработки многих разделов докутологии стандарт лечения хронического миелолей- мента. Окончательный проект документа, который коза (Приложение к приказу Министерства здраво- планируется представить в Минздрав РФ, выложен на охранения и социального развития Российской Фе- сайтах обоих обществ.

дерации от 8 июля 2005 г. №449) в основном содер- Учитывающая комментарии российских и зарубежжит перечень диагностических мероприятий, а реко- ных экспертов версия документа была отправлена на мендованная им схема лечения не детализирована и рассмотрение в Национальную всеобщую раковую устарела. В результате большинство врачей исполь- сеть США (NCCN). Совещание с ведущими экспертазуют ранее наработанные схемы и не применяют но- ми NCCN состоялось в декабре 2012 г. в Москве.

вые препараты. В рамках этого совещания рекомендации получили В 2007 г. была создана первая в России рабочая груп- одобрение со стороны NCCN и будут представлены па по написанию клинических рекомендаций по на официальном сайте организации.

лечению больных хроническим лимфолейкозом Динамичное развитие современной онкогематолоХЛЛ). Впервые эти рекомендации были изданы в гии требует от специалистов постоянного обновлег., в 2010–2011 гг. они были модернизированы и ния своих знаний и внедрения новых методов диагпереизданы. На этом этапе к работе над их написани- ностики и лечения в практику. В этой связи клиничеем был приглашен международный эксперт, профес- ские рекомендации должны быть динамическим досор M.Hallek (Германия). кументом, совершенствующимся, развивающимся и Учитывая этот успешный опыт создания клиниче- обновляющимся в соответствии с научными открыских рекомендаций, а также нарастающую потреб- тиями и новыми требованиями специалистов, непоность практикующих врачей в аналогичном доку- средственно занимающихся лечением больных. Обменте, касающемся других нозологий, Российское новление Российских клинических рекомендаций профессиональное общество онкогематологов под по диагностике и лечению злокачественных ЛПЗ руководством профессора И.В.Поддубной и Нацио- планируется на ежегодной основе. Участниками ранальное гематологическое общество под руковод- бочей группы будут как эксперты из ведущих наством профессора В.Г.Савченко выступили с инициа- учных центров России, так и специалисты из круптивой написания Российских клинических рекомен- нейших клиник страны.

www.con-med.ru

Общие принципы диагностики лимфом Диагноз пациента с лимфопролиферативным забо- ядерных форм, характеристика ядер), наличия реаклеванием (ЛПЗ) при первичном обследовании дол- тивных и резидуальных компонентов.

жен состоять из трех неотъемлемых частей: 3. Результаты иммуногистохимического исследоваДиагноз опухоли, сформулированный в соответ- ния с указанием использованных антител, их клонов ствии с действующей классификацией Всемирной и подробностей окрашивания, указывающих на спеорганизации здравоохранения (ВОЗ). цифический характер реакции (например, окрашиРаспространенность процесса – стадия (установ- вание ядер в реакциях на TdT, bcl-6, cyclin D1; цитоленная в соответствии с принятыми классификацион- плазмы в реакциях на CD79a, цитотоксические молеными системами). кулы; цитоплазмы или мембраны – в реакциях на

3. Общее состояние больного (оцененное по между- CD3, цепи иммуноглобулинов [Ig]; мембраны – в ренародным критериям). акциях на CD20, CD10 и т.д.). Представление результатов иммуногистохимических тестов только в виде Диагноз опухоли крестов (плюсов) и перечня антител недопустимо.

4. Диагностическое заключение, сформулированное До биопсии лимфатического узла (ЛУ) необходимо в соответствии с действующей классификацией ВОЗ.

сделать общий анализ крови с подсчетом лейкоци- Обязательным компонентом определения распротарной формулы, чтобы исключить необходимость страненности опухолевого процесса (стадии) являетвыполнения биопсии у больных хроническим лим- ся гистологическое исследование трепанобиоптата фолейкозом (ХЛЛ), острыми лейкозами или при лим- костного мозга. В процессе первичного обследования фоцитозе инфекционной этиологии (инфекцион- рекомендуется выполнять биопсию билатерально.

ный мононуклеоз, коклюш и др.). Морфологическое исследование пунктата костного Диагноз опухоли устанавливают на основании мор- мозга (стернального или др.) не заменяет гистологифологического исследования биопсийного или опе- ческое исследование трепанобиоптата.

рационного материала1. Морфологическое исследо- При наличии в общем анализе крови или миелование проводится с помощью цитологических, ги- грамме лимфоцитоза, независимо от числа лейкоцистологических и иммуногистохимических методов. тов, а также при преобладании лимфоидных клеточОтдельные случаи нуждаются в проведении молеку- ных элементов, атипичных лимфоцитов или подолярно-биологических и генетических тестов. Цито- зрительных на бластные клетки в плевральной, асцилогическое исследование пунктатов или мазков-от- тической или других биологических жидкостях непечатков ЛУ или других опухолевых очагов не яв- обходимо выполнение иммунофенотипирования меляется достаточным основанием для нозологической тодом проточной цитометрии. Проточная цитометверификации лимфом. рия позволяет быстро провести дифференциальную При первичном обследовании пациента во всех диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитослучаях проводится гистологическое и иммуноги- за, что важно для определения дальнейшей тактики стохимическое исследование инцизионной или обследования пациента. Материалом для анализа меэксцизионной биопсии патологического очага или тодом проточной цитофлюориметрии могут служить операционного материала. Пунктировать ЛУ для клетки крови, костного мозга, выпотных жидкостей, аспирации клеточной взвеси не следует. В ис- бронхоальвеолярного смыва, ликвора, гомогенизироключительных случаях (локализация опухоли в ванные образцы тканей (селезенка, ЛУ и т.д.), клеточтруднодоступных анатомических зонах) объектом ная суспензия, полученная при аспирационной тонисследования может быть тканевой материал, полу- коигольной пункции ЛУ.

ченный с помощью пистолетной («кор»-) биопсии. При определении стадии опухолевого процесса моОбъем иммуногистохимического исследования жет потребоваться биопсия других очагов поражеопределяет врач-патологоанатом при гистологиче- ния, если нельзя исключить их опухолевую природу ском изучении материала. другими способами.

Протокол морфологического исследования должен При рецидиве или прогрессировании заболевания содержать: обязательно выполнение повторной биопсии и морМакроскопическое описание материала, при- фологического исследования пораженных ЛУ или сланного для исследования; при исследовании го- очагов, расположенных экстранодально. Также потовых блоков и микропрепаратов в протоколе вторная биопсия показана при наличии резидуальдолжны быть указаны количество и идентифика- ных очагов для подтверждения ремиссии.

ционные номера всех изучаемых объектов. Повторно аспирация и трепанобиопсия костного

2. Гистологическое описание лимфомы с указанием мозга выполняются для плановой оценки результатипа роста (диффузный, нодулярный, фолликуляр- тов лечения и при появлении клинически немотиный и т.п.), характеристики клеточного состава (мел- вированных цитопении и лихорадки. Аспират косткие, крупные клетки, полиморфный состав, анапла- ного мозга может быть информативен для оценки стическая, бластная морфология, наличие много- регенерации и диспластических изменений гемоУ больных с «лейкемическими» формами лимфопролиферативных болезней (острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, волосатоклеточный лейкоз, лейкемическая фаза лимфомы Беркитта) диагноз может устанавливаться при цитологическом исследовании крови/костного мозга, в таких случаях иммунофенотипирование проводится методом проточной цитометрии.

–  –  –

• Поражение двух или более4 лимфатических зон по одну сторону диафрагмы Стадия II • Локализованное в пределах одного сегмента поражение одного экстралимфатического органа или ткани и его регионарных ЛУ с или без поражения других лимфатических областей по ту же сторону диафрагмы

–  –  –

2Указание на редко диагностируемые первичные экстранодальные варианты, нетипичные иммунофенотипические и молекулярные варианты, обусловливающие изменение терапевтической стратегии, также могут быть включены в диагноз.

3К лимфатическим структурам относят ЛУ, селезенку, вилочковую железу, кольцо Вальдейера, червеобразный отросток, пейеровы бляшки.

4При ЛХ для II стадии необходимо дополнительно арабской цифрой указывать количество пораженных лимфатических зон (например, стадия II4).

5Рекомендуется различать стадию III1, с поражением верхних абдоминальных ЛУ (ворота печени, селезенки, чревные ЛУ), и стадию III2, с поражением забрюшинных ЛУ.

6Кожный зуд исключен из симптомов интоксикации.

7Медиастинально-торакальный индекс – отношение ширины срединной тени в самом широком месте к диаметру грудной клетки в самом широком ее месте – на уровне Th5-6 на стандартных прямых рентгенограммах.

www.con-med.ru

–  –  –

8Дополнительное обследование в процессе индукционного курса для оценки эффекта терапии проводится при наличии показаний – подозрении на недостаточную эффективность или при выраженном эффекте – в случаях возможного сокращения объемов лечения.

–  –  –

сте массивного опухолевого поражения, чаще всего в 3. В случае исходного поражения костного мозга, средостении), в случае сокращения опухоли более статус костного мозга для определения ЧР незначим.

чем на 75% от исходных размеров по сумме двух наи- Однако при сохранении поражения костного мозга в больших ее диаметров. Эти остаточные изменения не процессе и/или после завершения лечения обязадолжны увеличиваться в течение более чем 3 мес. тельно уточнение характеристики опухолевых клеПо другим показателям – соответствие крите- ток. Больные с исходным поражением костного мозриям ПР. га, у которых после завершения лечения клинически Частичная ремиссия (ЧР): диагностируется ПР, но при этом сохраняется пораУменьшение суммы диаметров всех измеряе- жение костного мозга или костный мозг не может мых очагов (ЛУ и/или очагов экстранодального быть оценен, относятся к ЧР.

поражения) не менее чем на 50%. Если размеры по- Стабилизация (Ст):

раженных очагов менее 3 см по наибольшему диа- Показатели опухоли не соответствуют ни критеметру, то 2 наибольших очага должны уменьшить- риям ПР или ЧР, ни критериям прогрессирования.

ся не менее, чем на 50% по наибольшему диаметру. Рецидив (после ПР) или прогрессирование

При наличии более чем 6 очагов поражения более (после ЧР или Ст):

3 см достаточна оценка 6 наибольших очагов, до- 1. Появление новых очагов (увеличение ЛУ или объступных четкому измерению в двух перпендику- емных образований экстранодальных локализаций) лярных направлениях. При наличии медиасти- более 1,5 см в наибольшем измерении в процессе или нальных и/или ретроперитонеальных очагов по- после завершения лечения, вне зависимости от измеражения они обязательно должны учитываться при нения размеров других очагов поражения.

измерении. 2. Увеличение как минимум одного уже известного

2. Отсутствие новых очагов поражения, отсутствие очага более чем на 25% от минимального. Для очагов признаков увеличения какого-либо из ранее диагно- менее 1 см в наибольшем измерении – увеличение до стированных очагов поражения. 1,5 см и более.

www.con-med.ru

Лимфома Ходжкина Заболеваемость Нодулярная ЛХ с лимфоидным преобладанием отличается от классической ЛХ по клиническим и имЗаболеваемость лимфомой Ходжкина (ЛХ) в России муноморфологическим характеристикам. Опухолесоставляет 2,1 случая на 100 тыс. населения в год вые LP-клетки одинаково интенсивно экспрессируют (3 164 впервые диагностированных больных), 2,2 – CD20, Pax5 и другие В-клеточные антигены, часто в странах Европейского союза и 2,8 – в США. Смерт- EMA. Их окружают розетки из CD3+, CD57+, PD1+ ность достигает 0,77 случая на 100 тыс. населения в Т-лимфоцитов.

год в России и 0,7 – в Европейском союзе. Заболевание возникает в любом возрасте, но преимуществен- II. План обследования но в интервале 16–35 лет, в этой возрастной группе в Перед началом лечения больной ЛХ должен быть России преобладают женщины. полностью обследован в соответствии со стандартным планом обследования больных ЛПЗ.

Диагностика ПЭТ является факультативным методом диагностики, высокоинформативным, но не обязательным, так I. Критерии установления диагноза как возможность выполнения ПЭТ-исследования ЛХ – это В-клеточная лимфома с выраженным реак- имеется не во всех регионах России. При наличии тивным полиморфноклеточным микроокружением. возможности выполнения ПЭТ она может быть приК опухолевой популяции ЛХ относят клетки Ходжки- менена в соответствии с пересмотренными критена, клетки Березовского–Рид–Штернберга, лакунар- риями оценки ответа, и в первую очередь у больных с ные, мумифицированные, LP-клетки. Выделяют клас- минимальным объемом опухоли и возможным сическую ЛХ и нодулярную ЛХ с лимфоидным пре- уменьшением объема лечения.

обладанием. Для больных, которым планируется лечение с исКлассическая ЛХ включает гистологические вари- пользованием противоопухолевых антибиотиков доканты: нодулярный склероз (NSI и II типа по Британ- сорубицина и блеомицина (в схемах ABVD и ской гистологической градации), смешанно-клеточ- BEACOPP), помимо стандартного обследования серный вариант, классический вариант с большим коли- дечно-сосудистой и дыхательной систем обязательно чеством лимфоцитов и редко встречающийся вари- исследование фракции сердечного выброса и функант с лимфоидным истощением. ции внешнего дыхания до лечения, при сниженной Все варианты классической ЛХ характеризуются фракции выброса – 1–3 раза в процессе лечения и единым иммунофенотипом: CD30 (dot-like, мембран- после его окончания.

ная, цитоплазматическая реакция), CD15 (dot-like, мембранная, цитоплазматическая реакция), PAX-5 План обследования при рецидиве или (слабая ядерная реакция по сравнению с В-клетками прогрессировании заболевания реактивного микроокружения).

В опухолевых клет- Так как при рецидиве или прогрессировании забоках может обнаруживаться вирус Эпштейна–Барр левания рекомендуется устанавливать стадию рециLMP1/EBER). дива, обследование больного проводится в том же Опухолевые клетки в части случаев экспрессируют объеме, что и при первичном обращении. Повторная пан-В-клеточный маркер CD20 (гетерогенная по биопсия настоятельно рекомендуется при рецидивах интенсивности мембранная реакция); экспрессия или появлении симптомов и проявлений болезни, не опухолевыми клетками CD45 и CD3 отсутствует. До- характерных для ЛХ.

полнительным маркером, позволяющим отличить ЛХ от диффузной В-крупноклеточной лимфомы III. Стадирование, прогностические группы (ДВКЛ), является отсутствие экспрессии В-клеточ- Стадирование осуществляется по результатам обного транскрипционного фактора BoB.1 (или сла- следования в соответствии с критериями классифибая позитивная ядерная реакция в отдельных опухо- кации Ann Arbor. После завершения стадирования левых клетках). больной должен быть отнесен к одной из прогностиПри установлении диагноза классической ЛХ не- ческих групп: ранние стадии с благоприятным прообходимо указать гистологический вариант и осо- гнозом, ранние стадии с неблагоприятным прогнобенности иммунофенотипа (экспрессия CD20, EBV, зом и распространенные стадии (табл. 3). В группе если выполнялось иммуногистохимическое исследо- больных с распространенными стадиями для выбора вание); табл. 2. Иммуногистохимической верифика- терапии может использоваться также международции подлежат все случаи ЛХ. ный прогностический индекс (табл. 4).

Таблица 2. Морфологическая классификация ЛХ ВОЗ, 2008 г.

–  –  –

Примечание. GHSG – German Hodgkin’s Lymphoma Study Group – Германская группа по изучению ЛХ; EORTC/GELA – European Organization for Research and Treatment of Cancer/Groupe d’Etudedes Lymphomes del’Adult – Европейская организация по изучению и лечению рака/Группа по изучению лимфом у взрослых.

*Массивное средостение – максимальный диаметр опухоли более 1/3 диаметра максимального диаметра грудной клетки на прямой рентгенограмме грудной клетки.

**СОЭ30 мм/ч при стадии B и СОЭ50 мм/ч при стадии А.

–  –  –

9В настоящих клинических рекомендациях в квадратных скобках приведены уровни доказательности рекомендаций, в соответствии со шкалами, разработанными Американским обществом клинической онкологии (ASCO) и Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO). Подробное описание уровней доказательности – см. Приложение 1.

www.con-med.ru

вание альтернативных подходов к лечению этой груп- Если необходимый уровень нейтрофилов не достипы больных в мировой практике, целесообразно выбор гается к плановому дню введения химиопрепаратов программы лечения обсуждать с больным. (15-й день от начала предыдущего цикла), введение Больным в возрасте до 60 лет без симптомов ин- колониестимулирующих факторов продолжается в токсикации и с МПИ 0–2 может быть рекомендо- прежних дозах до достижения уровня нейтрофилов более 1000/мм3 и далее исследование крови повтовано лечение 6 циклами ABVD при достижении ПР после 4 циклов или 8 циклами ABVD при достиже- ряется через день. Лечение возобновляется при донии ЧР после 4 циклов. В последнем случае воз- стижении вышеуказанных параметров.

можно обсуждение альтернативного продолжения В том случае, если показатели крови восстанавлилечения: при достижении ЧР после 4 циклов ваются в течение следующих 14 дней, следующий ABVD – проведение дополнительно только 2 цик- цикл проводится в полных дозах.

лов ABVD (всего 6 циклов) и в последующем ЛТ Если к плановому дню введения химиопрепаратов СОД 30 Гр на остаточные опухолевые массы (пре- необходимый уровень тромбоцитов не достигается, в имущественно ЛУ) размером более 2,5 см вместо дальнейшем исследование крови повторяется на 3, 7, двух дополнительных циклов ABVD [I–II, A]. 10 и 14-й дни и лечение возобновляется при достиБольным в возрасте до 50 лет с МПИ 3–7 предпоч- жении вышеуказанных параметров. Если показатели тительнее лечение 6–8 циклами ВЕАСОРР-14 с после- крови восстанавливаются в течение дополнительных дующим облучением резидуальных опухолевых масс 14 дней, цикл проводится в полных дозах.

размером более 2,5 см СОД 30 Гр. В этой группе больных терапия ВЕАСОРР-14 с последующей ЛТ приво- 5. Поддерживающая терапия дит к улучшению выживаемости, свободной от не- В настоящее время поддерживающая терапия у удач лечения, и общей выживаемости (ОВ). Однако больных ЛХ не применяется.

схема BEACOPP-14 характеризуется бльшей токсичностью и требует планового применения гранулоци- II. Лечение рецидивов и резистентных форм тарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) Методом выбора для больных до 50 лет с хорошим [II, A]. общим статусом и рефрактерным течением ЛХ (не В группе соматически сохранных больных в возрас- достигнута ЧР после окончания химиотерапевтите 50–60 лет без тяжелых сопутствующих заболева- ческого этапа, констатировано прогрессирование), ний с МПИ 3–7 возможно проведение лечения по а также для больных с первым ранним рецидивом программе 6–8 циклов ВЕАСОРР-14 с последующим является высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с облучением резидуальных опухолевых масс разме- последующей аутологичной трансплантацией гером более 2,5 см СОД 30 Гр [II, A]. мопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [I, A].

Терапией выбора для всех больных старше 60 лет Этот метод лечения может быть использован и для остается режим ABVD+ЛТ на резидуальную опухоль больных во 2-м позднем рецидиве, если на предшеразмером более 2,5 см СОД 30 Гр. ВЕАСОРР-14 яв- ствующих этапах лечения не проводился больляется высокотоксичным режимом для абсолютного шой объем ЛТ с облучением грудины, не облучабольшинства этих больных [I–II, A]. лись поясничный отдел позвоночника и кости таза, Терапия соматически отягощенных больных долж- а также не применялись высокие дозы алкилина обсуждаться индивидуально. Для больных старше рующих препаратов.

60 лет с серьезной сердечно-сосудистой патологией С целью определения химиочувствительности опупредпочтительнее выбирать схемы, не содержащие холевых клеток, уменьшения опухолевой массы и антрациклины. мобилизации стволовых клеток перед этапом ВДХТ Целью исследований, проводимых в настоящее обязательно проводится индукционная терапия время, является снижение токсичности проводи- 2-й линии (терапия «спасения»), преимущественно мой терапии без потери эффективности. В боль- по схемам DHAP (дексаметазон, высокодозный циташинстве протоколов изучается возможность ис- рабин, цисплатин) или IGEV (ифосфамид, гемцитапользования данных промежуточной ПЭТ для бин, этопозид, дексаметазон) или по другим альтерстратификации пациентов на тех, кто может быть нативным схемам.

потенциально излечен укороченной программой, Больным из группы низкого риска (ранние стадии и тех, кому требуется проведение стандартного без неблагоприятных прогностических признаков), или более интенсифицированного лечения. По получившим только 2 цикла ПХТ по схеме ABVD с предварительным данным некоторых исследова- последующим облучением зон исходного поражений, ПЭТ служит хорошим индикатором прогноза ния, в качестве терапии «спасения» может быть уснеудачи терапии у больных с распространенными пешно проведено лечение по схеме ВЕАСОРР-эскастадиями, получавших лечение по программе лированный [IV, B].

ABVD±ЛТ. Стратификация больных по данным С молодыми больными в случае рецидива после ПЭТ пока не может быть отнесена к стандартным аутоТГСК и при сохранной химиочувствительности подходам, так как данные рандомизированных ис- опухоли следует обсуждать возможность проведеследований еще не опубликованы. ния режимов сниженной токсичности с последующей аллогенной трансплантацией стволовых клеРекомендации по редукции доз или уве- ток крови. Однако этот метод лечения стандартом личению промежутков не является и должен проводиться в рамках исследоЛечение следует проводить в полных дозах в соответ- вательских протоколов.

ствии со схемой, если в день введения химиопрепара- У больных, не являющихся кандидатами на ВДХТ, а тов уровень нейтрофилов более 1000/мм3 и тромбо- также с паллиативной целью возможно использовацитов более 100 000/мм3, но только в том случае, если ние различных режимов, в том числе гемцитабин- и пик падения уже пройден. CCNU-содержащих и/или локальной ЛТ, что позво

<

www.con-med.ru

ляет у части больных получить достаточно длительРис. 1. Области и зоны поражения при лимфомах.

ные ремиссии, удовлетворительное качество жизни и хорошие показатели длительной выживаемости. Выбор терапии для этих больных всегда индивидуален.

У больных с цитопенией с паллиативной целью возможно использование различных метрономных режимов на фоне сопроводительной терапии. Такой подход позволяет у части больных достичь удовлетворительного качества жизни даже без достижения ремиссии.

В настоящее время активно исследуются новые терапевтические молекулы, антитела и иммунотоксины. Пациенты с рецидивом заболевания или прогрессированием, которым может быть проведена терапия новыми препаратами, должны получать их только в рамках исследовательских программ.

–  –  –

www.con-med.ru осмотра, КТ, МРТ должно включать анатомически альные пластиковые маски, подставки для нижних точную их локализацию, количество, максимальные конечностей. При облучении всех пораженных зон, размеры в сантиметрах, особенно зон массивного кроме паховых и бедренных ЛУ, используются поражения, указание 3 размеров зоны поражения, встречные переднезадние фигурные поля (они форвключая протяженность. При описании поражения мируются с помощью защитных блоков или многосредостения обязательно определение медиасти- лепестковых коллиматоров диафрагмы ускорителя).

нально-торакального индекса по прямому рентге- При дополнительном облучении отдельных групп новскому снимку. Для атипично расположенных по- ЛУ возможно любое расположение полей, минимираженных ЛУ помимо описания необходимо указы- зирующее лучевое повреждение здоровых тканей.

вать их координаты (расстояние в сантиметрах по При ЛТ остаточных объемных опухолей рекоменгоризонтали и вертикали от легко определяемых ана- дуются объемное планирование облучения, приметомических ориентиров). Всю указанную информа- нение методики облучения тангенциальными поляцию рекомендуется изображать графически на ана- ми, использование компенсаторных клиньев, метотомической схеме человеческого тела во фронталь- дик конформной ЛТ (3D CRT).

ной проекции. При поражении лимфоидной ткани кольца ВальДо начала ХТ при наличии полной информации об дейера облучение проводится с двух боковых встречобъеме исходного поражения рекомендуется сов- ных полей (необходима предварительная санация местная консультация гематологов-онкологов и ра- полости рта, использование защитных кап).

диологов. Особо должны быть выделены зоны со- Каждое лечебное поле должно подтверждаться мнительного или вероятного поражения, лечебная рентгеновскими снимками с помощью симулятора тактика в отношении которых должна быть предва- или системой контроля изображения на ускорителе.

рительно согласована и повторно обсуждена после окончания ХТ. II. Объемы облучения При всех поддиафрагмальных поражениях в случае Для выбора адекватного объема облучения необхопланирования облучения селезенки рекомендуется димо помнить об определении областей и зон порарадиоизотопное исследование функции почек. При жения. На V Международном симпозиуме по ЛХ в наличии единственной левой почки либо при значи- 2001 г. было уточнено, что термином «зона» обознательном нарушении функции правой почки следует чаются анатомические зоны, по которым устанавлиобсудить целесообразность спленэктомии как аль- вается стадия заболевания в соответствии с класситернативы ее облучению. фикацией Ann Arbor. Термин «область» – более широкое понятие, область может включать в себя одну или I. Технические требования более зон. Так в одну область были включены шейДля проведения ЛТ можно использовать g-излуче- ные, над- и подключичные ЛУ с одной стороны. Такние Со60, фотонное излучение энергией 6 МЭВ и же в одну область объединены медиастинальные ЛУ и 18 МЭВ (18 МЭВ используется в случае глубокого рас- ЛУ корней легких, одной областью считаются ЛУ положения мишени, при больших значениях перед- «верхнего этажа» брюшной полости (ворота печени, незадних размеров). Электронное излучение разных ворота селезенки и корень брыжейки) и одной энергий может использоваться для лечения поверх- областью – ЛУ «нижнего этажа» брюшной полости – ностно расположенных ЛУ. парааортальные и мезентериальные (рис. 1).

Расчет дозы ЛТ должен проводиться в соответствии При адекватном стадировании профилактическое с МКРЕ-50-62, где указаны относительные точки и облучение областей, смежных с пораженными, не суммарные дозы.

РОД не должна превышать проводится. Только при поражении аксиллярных ЛУ 1,8–2,0 Гр, лечение проводится ежедневно 5 раз в не- необходимо профилактическое облучение ипсиладелю. Следует избегать начала ЛТ в пятницу и оконча- теральной подключичной зоны (это обусловлено ния курса ЛТ в понедельник. анатомическими особенностями их расположения).

В зависимости от технической оснащенности ра- Также необходимо правильно выбирать верхнюю диологического отделения могут использоваться границу поля при облучении средостения – это уроразные методики ЛТ – от лечения несколькими фи- вень С5–С6 (с учетом того, что верхняя апертура срегурными полями (требующего четкой стыковки достения находится на уровне Th1–Th2). Защита горсмежных полей облучения во избежание пере- или тани блоком проводится с 1-го дня облучения. Корни недооблучения) до новейших методик конформной легких облучаются только в случае их исходного поЛТ (IMRT, RAPIDARC), сводящих к минимуму лучевое ражения (они включаются в зону поражения +1,5 см воздействие на нормальные ткани. легочной ткани вокруг).

Для точного воспроизведения положения пациента При облучении висцеральных ЛУ поперечные разво время лечения необходимо использовать фикси- меры полей облучения определяются с учетом рерующие приспособления: подголовники, индивиду- грессии по данным КТ-сканов после ХТ.

–  –  –

*Учитываются лимфатические и экстралимфатические зоны вовлечения.

**Зоны определяются согласно шаблону FLIPI.

www.con-med.ru принимать во внимание ряд характеристик больного В нескольких крупных рандомизированных конти опухоли, такие как возраст, общее состояние, со- ролируемых исследованиях было показано, что допутствующие заболевания, статус по FLIPI, распро- бавление ритуксимаба к стандартной ХТ увеличивает страненность и характер роста опухоли. В мире ши- ВБП и ОВ больных. Последние годы стандартом лечероко используют критерии французской группы по ния 1-й линии большинства больных ФЛ является изучению ФЛ (Groupe d'Etude des Lymphomes Follicu- иммунохимиотерапия (ИХТ) [I, A]. Из цитостатичеlaires – GELF). Наличие хотя бы одного из перечис- ских агентов предпочтение отдается алкилирующим ленных ниже признаков требует безотлагательного препаратам. Несколько разных исследований начала терапии [I, A]: сравнивали эффективность трех основных режимов

• поражение 3 и более лимфатических зон с размера- лечения – R-CHOP, R-CVP, R-FCM. Оказалось, что по ми ЛУ3 см в диаметре; непосредственной эффективности R-CHOP и R-FCM

• любые нодальные или экстранодальные вовлече- превосходят R-CVP. Отдаленные же результаты оказания более 7 см в диаметре (bulky); лись лучше при использовании программы R-CНОР

• наличие В-симптомов; из-за осложнений, которые наблюдались после лечеспленомегалия; ния флударабинсодержащими режимами. Несмотря

• плеврит и/или асцит; на свою высокую эффективность, режимы с включецитопения (лейкоциты менее 1,0109/л и/или нием пуриновых аналогов (R-FND, R-FCМ) отличаюттромбоциты менее 100109/л); ся токсичностью, повреждающим действием на гемолейкемический состав крови (более 5,0109/л опу- поэтические стволовые клетки и высокой частотой холевых клеток). индукции вторичных опухолей. С учетом того, что При отсутствии показаний к началу терапии боль- при ФЛ есть альтернативные по эффективности, но ной должен оставаться под регулярным динамиче- менее токсичные программы, схема R-FCM исключеским наблюдением врача. Подробное клиническое на из всех рекомендательных систем для лечения обследование больного должно проводиться 1 раз в первичных больных ФЛ. Программа R-CHOP являетмес., инструментальная визуализация очагов пора- ся предпочтительным режимом лечения больных ФЛ жения – 1 раз в 6 мес. В случае отсутствия признаков 3-го цитологического типа или при подозрении на активности заболевания в течение 2 лет интервал мо- трансформацию опухоли (повышение ЛДГ, В-симпжет быть увеличен до 6 и 12 мес. соответственно. Со- томы, экстранодальное вовлечение, преимущественгласно данным Национальной группы по изучению ный рост изолированного ЛУ).

лимфом, в США 18% больным ФЛ после установления Перспективным и высокоэффективным является диагноза предлагается тактика «наблюдай и жди». По- применение нового противоопухолевого препарата с ловине пациентов из группы наблюдения противо- бифункциональной активностью – бендамустина.

опухолевое лечение было начато в течение первых Схема R-B в рандомизированном исследовании у перлет после установления диагноза. Однако в боль- вичных больных ФЛ показала достоверные преимушинстве проспективных исследований медиана вре- щества как по частоте, так и по длительности общего мени до начала лечения составила 2,5–3,5 года. ответа по сравнению со схемой R-CHOP. Благоприятный профиль токсичности делает эту программу I. Первая линия терапии особенно привлекательной для пожилых больных.

У определенной части пожилых больных ФЛ с проИндукция тивопоказаниями к интенсивной ХТ может использоУ полноценно обследованных больных I стадией за- ваться хлорамбуцил или циклофосфан в комбинации болевания (подтвержденной КТ, билатеральной тре- с ритуксимабом [III, B].

панобиопсией костного мозга и, при возможности, ПЭТ) лечение может быть ограничено ЛТ на зоны по- 2. Консолидация ражения [II, B]. После завершения индукционной терапии больные По данным многих рандомизированных исследова- могут являться кандидатами на консолидацию. Подний ЛТ рекомендуется проводить РОД 2 Гр, СОД со- держивающая терапия ритуксимабом (375 мг/м2 ставляет 25–30 Гр на зону субклинического проявле- каждые 8 нед. в течение 2 лет) увеличивает выживаения заболевания и 36 Гр – на очаги поражения. ЛТ про- мость больных без признаков болезни и позволяет водится ежедневно 5 раз в неделю. Облучение можно им на значительное время отложить начало следуюначинать в любой день недели, кроме пятницы, и за- щего курса лечения [I, A]. Однако увеличение ОВ при канчивать в любой день недели, кроме понедельника. применении этого режима не получено.

В ряде случаев у больных с отсутствием факторов В ряде случаев при наличии локального массивного риска, альтернативой наблюдению может служить или экстранодального (кости, мягкие ткани) поражемонотерапия ритуксимабом: 4 еженедельных введе- ния возможно применение ЛТ на остаточную опухоль ния в качестве индукции, а затем 4 введения каждые РОД 2 Гр, СОД 36 Гр.

2 мес. (короткий курс) или поддерживающая терапия Высокодозная терапия с трансплантацией аутолокаждые 8 нед. в течение 2 лет (пролонгированный гичных гемопоэтических стволовых клеток курс) [II, B]. Раннее начало лечения ритуксимабом (аутоТГСК) в 1-й ремиссии ФЛ не используется [I, A].

имеет преимущества в выживаемости без прогрессирования (ВБП) в сравнении с тактикой «наблюдай и II. Лечение рецидивов и рефрактерных форм жди», но данных об улучшении ОВ на сегодняшний Рецидивы при ФЛ неизбежны, причем, как правило, день нет.

Согласно результатам исследования каждая последующая ремиссия бывает короче предыRESORT, повторное 4-недельное лечение ритуксима- дущей. При рецидивах необходимо выполнение побом при прогрессировании заболевания является не вторной биопсии, поскольку известно, что, чем длименее эффективной тактикой в сравнении с длитель- тельнее наблюдается больной, тем выше риск трансным его применением. формации ФЛ в ДВКЛ: 15% – при 10-летнем и до

www.con-med.ru

26% – при 14-летнем наблюдении. В ряде наблюде- распространенными стадиями лимфомы. Облучение ний показано, что частота трансформации может до- по этой схеме можно проводить повторно в ранее стигнуть 45–50% после 16 лет наблюдения, после че- облученных зонах.

го дальнейшего роста не наблюдается. Так же как и В случае подтверждения трансформации ФЛ больпри первичном обращении, в период рецидива боль- ному показана терапия по программам лечения больной может не нуждаться в немедленном возобновле- ных ДВКЛ.

нии лечения, если на это нет оснований, которые были перечислены выше (критерии GELF). Тактика 2. Консолидация лечения рецидивов зависит от многих факторов, од- При рецидивах ФЛ у молодых больных обсужданако решающими все же являются длительность ется возможность проведения высокодозной терапредшествующей ремиссии и метод ее достижения. пии с аутоТГСК. Однако в отличие от ДВКЛ и ЛХ Например, прогноз на повторную длительную выжи- этот метод лечения нельзя признать стандартом.

ваемость больных с прогрессированием ФЛ на фоне Тем не менее, при ранних рецидивах после ИХТ и наблюдения без противоопухолевой терапии или па- без массивного поражения костного мозга, высоциентов с рецидивами менее чем за 6 мес. после за- кодозная терапия с аутоТГСК имеет преимущества вершения ИХТ принципиально различается, как если в безрецидивной выживаемости (БРВ) по сравнебы речь шла о двух разных заболеваниях. нию со стандартными режимами лечения. Необходимо отметить, что предшествующее применение

1. Индукция ритуксимаба в 1-й линии терапии не снижает эфПри наличии показаний к началу терапии больному фективности высокодозного режима. Наиболее проводится лечение по программам, не обладающим благоприятным временем проведения высокодозперекрестной резистентностью к предыдущему ре- ной терапии с аутоТГСК является 2-я или 3-я режиму ХТ (например, схема R-FND после R-CVP или миссия. Необходимость назначения в последуюR-B после R-CНОP) [IV, C]. Если после 1-й линии тера- щем поддерживающей терапии ритуксимабом трепии ремиссия сохранялась долго, то можно вернуть- бует дополнительного подтверждения, поскольку ся к той же схеме (R-CVP) или усилить ее добавлени- ассоциируется с выраженной гипогаммаглобулием антрациклинов (R-CНОP). Применение ритукси- немией и лейкопенией.

маба в комбинации с ХТ уместно, если противоопу- Больным рецидивами ФЛ, которым не показано холевый эффект сохранялся хотя бы 6 мес. после за- проведение высокодозной терапии, после эффективвершения ИХТ. В противном случае речь идет о не- ного индукционного этапа назначается поддержиблагоприятной по прогнозу рефрактерной к ритук- вающая терапия ритуксимабом каждые 8 нед. на просимабу группе больных. Для этой популяции обнаде- тяжении 2 лет.

живающие результаты получены при использовании бендамустина. Так, при медиане наблюдения 24 мес. IV. Оценка эффекта и последующее наблюдение общая частота ответа при монотерапии бендамусти- Эффективность лечения оценивается в середине ном у больных с рефрактерностью к алкилирующим программы (после 3–4 курсов) и после завершения препаратам составила 59%. Комбинация VBR (борте- индукционного этапа лечения. Исследование костзомиб, бендамустин, ритуксимаб) продемонстриро- ного мозга показано больным, у которых до начала вала высокую эффективность при рецидивах ФЛ (об- терапии определялось его поражение.

щая эффективность – 88% при медиане длительно- Больные ФЛ должны проходить регулярные обслести ответа 11,7 мес.). дования (рентгенография грудной клетки, УЗИ периПри необходимости проведения ЛТ с паллиативной ферических ЛУ и органов брюшной полости, клиниили симптоматической целью у отдельных химиоре- ческий и биохимический анализы крови) каждые зистентных больных используются низкие дозы 6 мес. в течение 2 лет, затем ежегодно на протяжении облучения – РОД 2 Гр, СОД 10–20 Гр; схема низко- не менее 5 лет. Учитывая высокую частоту поздних дозной ЛТ 2 Гр на 2 фракции (через день) является рецидивов, желательно длительное ежегодное наэффективной и простой для лечения пациентов с блюдение и обследование больных.

www.con-med.ru

Лимфома маргинальной зоны Характеристика, заболеваемость При MALT-лимфоме желудка необходимо выполнение гастроскопии и при возможности эхогастроЛимфомы маргинальной зоны (ЛМЗ) представляют скопии с множественной биопсией пораженных и собой группу злокачественных В-клеточных ново- визуально не измененных участков слизистой, исобразований, происходящих из В-лимфоцитов, кото- следование H. pylori гистопатологически, при негарые в норме встречаются в маргинальной зоне лим- тивном результате – неинвазивная диагностика фоидных фолликулов ЛУ, селезенки и лимфатиче- данного возбудителя: антиген в стуле, уреазный дыских тканей. Выделяют три типа ЛМЗ: хательный тест, антитела в крови. Кроме того, желаНодальная – 2% неходжкинских лимфом (НХЛ). тельно цитогенетическое исследование для исЭкстранодальная MALT (мукозоассоциирован- ключения t(11;18), которая является неблагоприная) – 8% НХЛ. ятным фактором прогноза ответа на антибактериСелезенки – 1% НХЛ. альную терапию и требует выбора иного метода Наиболее часто при экстранодальных MALT-лим- лечения.

фомах поражается желудочно-кишечный тракт (око- При некоторых вариантах негастральных MALTло 50%). Среди органов желудочно-кишечного тракта лимфом необходимо определение ассоциированноЖКТ) на долю MALT-лимфомы желудка приходится го с данным вариантом инфекционного агента (исдо 80%. Кроме того, часто встречается поражение ор- следование B. burgdorferi при ЛМЗ кожи, исследовабиты, легкого, кожи. ние C. psittaci при ЛМЗ орбиты).

Согласно современным представлениям, основным При обследовании больных нодальными ЛМЗ неэтиологическим фактором ЛМЗ является хрониче- обходимо тщательное исследование областей, приская иммунная стимуляция (инфекция, аутоиммун- лежащих к зоне нодального поражения, для исключеные заболевания). Существует доказанная связь меж- ния распространения экстранодальных ЛМЗ на ЛУ:

ду инфицированностью Helicobacter pylori и MALT- • ЛУ шеи – глаза, околоушные и другие слюнные желимфомой желудка, Borrelia burgdorferi и ЛМЗ кожи, лезы, щитовидная железа;

Chlamydophila psittaci и ЛМЗ орбиты, Campylobacter • подмышечные ЛУ – легкие, молочная железа, кожа;

jejuni и IPSID (иммунопролиферативное заболевание • медиастинальные ЛУ – легкие;

тонкой кишки), вирусом гепатита С и ЛМЗ селезенки • ЛУ брюшной полости – селезенка и ЖКТ;

и негастральными MALT-лимфомами. • паховые и подвздошные ЛУ – ЖКТ и кожа;

• все отделы пищеварительной трубки при поражеДиагностика нии желудка.

I. Критерии установления диагноза III. Стадирование Лимфома из клеток маргинальной зоны представ- MALT-лимфомы желудка стадируют согласно систеляет собой В-клеточную лимфому с нодулярным, ме стадирования лимфом ЖКТ Лугано (табл. 6).

интрафолликулярным, маргинальным, диффузным, Другие ЛМЗ стадируют согласно классификации внутрисинусным типами роста. Клеточный состав Ann Arbor.

полиморфный: клетки типа малых лимфоцитов, Лечение центроцитоподобные, моноцитоидные В-клетки, клетки с признаками плазмоцитарной дифференцировки. I. Лечение больных MALT-лимфомой желудка Иммунофенотип опухоли характеризуется экспрес- Выбор тактики лечения больных MALT-лимфомой жесией пан-В-клеточных антигенов, в частности CD20 лудка зависит от стадии заболевания и от инфицироинтенсивная мембранная экспрессия). В целом, им- ванности H. pylori.

мунофенотип нодальных и экстранодальных В-клеточных лимфом из клеток маргинальной зоны иден- 1. Ранние стадии, инфицированность H. pylori тичен: CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, BCL-2+/-, BCL-6-,При выявлении инфицированности H. pylori больMUM 1 (слабая ядерная экспрессия в клетках опухо-ным IЕ1 стадией [кроме больных с транслокацией – левого инфильтрата). В сложных случаях при пре- t(11;18)] рекомендуется эрадикационная антихелиобладании диффузного роста рекомендуется допол- кобактерная антибиотикотерапия с эндоскопиченительное исследование экспрессии CD38(-) и ским подтверждением эрадикации H. pylori через CD44(+). При В-клеточной лимфоме селезенки из 3 мес. или раньше, если симптомы лимфомы сохраклеток маргинальной зоны коэкспрессия CD5 может няются на фоне антибиотикотерапии [II, A].

присутствовать до 20% наблюдений. При доказанной морфологически регрессии лимПри большом количестве крупных клеток без фор- фомы и эрадикации H. pylori через 3 мес. рекомендумирования кластеров, с учетом соответствующей ется динамическое наблюдение. При сохранении морфологической и иммуногистохимической кар- H. pylori показана антихеликобактерная терапия тины, характеризующей ЛМЗ, диагностируется 2-й линии до полной эрадикации инфекции. При отВ-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны сутствии регрессии лимфомы наряду с антихеликос большим количеством бластов» (blast-rich). бактерной антибиотикотерапией показана ЛТ (в зону облучения необходимо включать желудок и периII. Обследование гастральные ЛУ, РОД 2 Гр, СОД 30–40 Гр; следует помПосле постановки диагноза пациент должен быть нить о том, что при каждом сеансе облучения желуполностью обследован в соответствии со стандарт- док должен быть одинакового объема) [III, B]. При ным планом обследования больных ЛПЗ. эрадикации возбудителя, но наличии лимфомы без

–  –  –

Таблица 6. Стадирование лимфом желудка: сравнение классификаций Схема стадирования лимфом ЖКТ (Лугано, 1993) Стадия по Ann Arbor Стадия по TNM Распространение опухоли

–  –  –

www.con-med.ru вития помутнения хрусталика (лучевая катаракта по ми для ДВКЛ.

данным разных исследований развивается в сроки III. Лечение нодальных ЛМЗ 24–150 мес.) возможна замена его искусственным. Больные нодальными ЛМЗ должны получать Лучевые повреждения – сухость роговицы, кератит, лечение, аналогичное рекомендованному для ФЛ макулярная дегенерация возникают не так часто 1–2-го цитологического типа.

(8–12%) и достаточно успешно лечатся с помощью препаратов, стимулирующих процессы регенерации IV. Лечение ЛМЗ селезенки и репарации тканей глаза, улучшающих метаболизм, Показаниями к началу лечения больных ЛМЗ селеукрепляющих сосуды глаза (тауфон, эмоксипин, сол- зенки являются спленомегалия или прогрессирующая косерил). цитопения. Больным без этих симптомов может быть При выявлении распространенных стадий заболе- рекомендовано динамическое наблюдение. Выбор вания (экстранодальное поражение и множествен- тактики лечения при наличии показаний осуществное нодальное распространение) проводится лече- ляется на основании диагностики вируса гепатита С.

ние в соответствии с рекомендациями для распро- При наличии показаний к лечению, выявлении вируса страненных стадий ФЛ 1–2-го цитологического ти- гепатита С рекомендуется проведение терапии вируснопа [IV, C]. го гепатита (интерферон-a [ИФН-a], рибаверин) [IV, C].

После завершения терапии в случае ее эффектив- При негативных результатах обследования на гепаности показано динамическое наблюдение каж- тит С или противопоказаниях к противовирусному дые 3–6 мес., далее ежегодно в течение 5 лет. При лечению больным спленомегалией показано провелокальном рецидиве рекомендуется ЛТ или ИХТ, дение монотерапии ритуксимабом, ПХТ с ритуксианалогичная таковой для распространенных мабом или выполнение спленэктомии. При отсутформ ФЛ, при системном рецидиве проводится ствии показаний к началу лечения или после заверИХТ, как для лечения распространенных форм ФЛ. шения курса лечения рекомендуется обследование Если при любой стадии иммуногистохимически вы- каждые 3–6 мес. в течение 5 лет и затем ежегодно.

деляется в лимфоме крупноклеточный компонент, то При прогрессировании назначается ИХТ в соответлечение проводится в соответствии с рекомендация- ствии с рекомендациями для распространенных ста

–  –  –

www.con-med.ru Единого мнения о роли ЛТ при ДВКЛ в настоящее ведения полного курса лечения препаратом – 8 инфузий в дозе 375 мг/м 2. Таким образом, после время нет. Так, в четырех крупных рандомизированных исследованиях не удалось окончательно опреде- проведения 6 циклов R-CHOP-14 необходимо 2 долить значение ЛТ при I–II стадии ДВКЛ. Вместе с тем, полнительных введения ритуксимаба.

в исследовании MD Anderson Cancer Center, опубли- Больным с выраженной сопутствующей патологией кованном в 2010 г., было показано увеличение 5-лет- и резко ослабленным соматическим статусом реконей ОВ и БРВ у больных ранними стадиями ДВКЛ, по- мендуется применение менее токсичных режимов лучивших ЛТ с целью консолидации после 6–8 ин- ИХТ, например, типа R-miniCHOP [III, B]. При налидукционных циклов R-CHOP. чии серьезной кардиальной патологии могут испольПри достижении ПР по окончании ИХТ больным зоваться режимы, не содержащие доксорубицин, – ДBКЛ с исходно массивными опухолевыми пора- R-CEPP, R-CEOP и др. [IV, C].

жениями и исходными экстранодальными очагами можно рекомендовать ЛТ с целью консолида- III. Лечение рецидивов и резистентных форм ции РОД 2 Гр (иногда 1,5–1,8 Гр), СОД 30–36 Гр [II, Терапией выбора у молодых больных с рецидиваB]. При достижении ЧР СОД ЛТ увеличивается до ми или рефрактерным течением ДВКЛ без выраГр. Объем ЛТ – зоны исходного массивного женной коморбидности являются схемы 2-й лиили экстранодального поражения и/или остаточ- нии с последующей высокодозной ХТ и аутоТГСК ные ЛУ. При выборе поперечных размеров полей [II, A]. Режимы 2-й линии должны отвечать следуюоблучения средостения, брюшной полости, мало- щим требованиям: высокая эффективность, умего таза необходимо ориентироваться на размеры ренная токсичность и минимальное повреждаюопухоли, зафиксированные после ИХТ. щее действие на гемопоэтические стволовые клетки для обеспечения качественного сбора. В основII. Первая линия, промежуточный/высокий ном это режимы, включающие различные проили высокий риск изводные платины, ифосфамид, гемцитабин – Выбор лечения больных распространенными DHAP, ESHAP, ICE, GDP, GemOx, MINE, GDP и др. Ристадиями (группа высокого риска) определяется туксимаб должен применяться с любым из этих индивидуально. Ведущими критериями являются режимов в том случае, если рецидив был диагновозраст и общее состояние пациента. Результаты стирован более чем через 6 мес. после предшелечения детей и подростков с распространенны- ствующего введения препарата.

ми стадиями ДВКЛ, получавших интенсифициро- Пожилым больным или больным с коморбидванную блоковую терапию, значительно превос- ностью, которые не являются кандидатами на трансходят эффективность стандартной схемы R-CHOP. плантацию, могут быть назначены те же режимы Однако попытки использования детских протоко- 2-й линии или другие схемы – R-miniBEAM, R-GemOx, лов столкнулись с их высокой токсичностью у R-B, R-CEPP или метрономная схема РЕРС.

взрослых. В связи с этим предлагается условное Лечение рецидивов ДВКЛ после аутоТГСК должразделение больных на две группы: подростки и но определяться индивидуально в зависимости молодые взрослые до 30 лет и пациенты в возрас- от ранее полученных противоопухолевых режите 30–60 лет. мов и общего состояния больного. Предпочтительными для них, а также для больных, которые

1. Подростки и молодые взрослые не являются кандидатами на ВДХТ с аутоТГСК, Подросткам и молодым взрослым (до 30 лет) с МПИ3 может быть включение в клинические исследоваможно рекомендовать проведение интенсифицирован- ния.

ной блоковой терапии, например режимы R-HyperCVAD или R-BFM-NHL 90 [III, C]. Лечение должно осу- IV. Оценка эффекта, последующее наблюдение ществляться в соответствии с требованиями к проведе- Оценка противоопухолевого эффекта должна нию интенсифицированных блоковых режимов, опи- проводиться в середине курса лечения (после санных в разделе, посвященном лимфоме Беркитта (ЛБ). 3–4-го цикла) и по его завершении. Если после этапа ИХТ планируется лучевое лечение, подробное обслеБольные 30–60 лет дование больного должно проводиться перед начаЧаще всего у этой популяции больных применяется лом облучения и через 6–8 нед. после его завершережим R-CHOP. Однако результаты его остаются не- ния. Оценка ответа на лечение должна включать в сеудовлетворительными. К альтернативным эффектив- бя все лучевые методы обследования, применявшиеным режимам можно отнести DA-EPOCH-R, R-CHOP- ся для первичного стадирования заболевания. ПункR-CHOEP. Перечисленные режимы улучшают ре- ция и трепанобиопсия костного мозга в случае его зультаты лечения больных в сравнении с историче- исходного поражения должны повторно выполнятьским контролем [III, C]. ся однократно после завершения всего курса ИХТ и/или лучевого лечения.

3. Больные старше 60 лет При констатации ПР больной должен проходить Пожилым больным рекомендуется проведение контрольные обследования 1 раз в 3 мес. в течение 6 циклов ИХТ по схеме R-CHOP-21 или R-CHOP-14 1-го года, затем на протяжении 2 лет – каждые [I, A]. В крупном международном многоцентровом полгода, далее – 1 раз в год. Обследования должны исследовании RICOVER было показано, что у по- включать клинический и биохимический анализы жилых больных старше 60 лет 6 циклов ИХТ по крови, рентгенографию грудной клетки, УЗИ песхеме R-CHOP-14 является наиболее эффективной риферических ЛУ и органов брюшной полости.

и вполне переносимой программой лечения. Важ- При отсутствии признаков прогрессирования зано помнить, что данные по фармакокинетике ри- болевания выполнение КТ при контрольном обтуксимаба свидетельствуют о необходимости про- следовании не является обязательным.

–  –  –

www.con-med.ru Лимфома из клеток мантии Введение можно дополнительно использовать антитела к p27 (слабая ядерная экспрессия).

Лимфома из клеток мантии (ЛКМ) составляет около 6% от числа лимфатических опухолей. В Западной II. Определение распространенности Европе и Скандинавии ее частота составляет (стадии) опухоли 1/200 тыс. населения. Болеют преимущественно по- После установления нозологического диагноза пажилые мужчины (медиана заболеваемости – циент должен быть обследован в соответствии со 65–75 лет, соотношение мужчин и женщин – 2–4:1). стандартным планом диагностики лимфом. ОсобенОпухоль клинически и морфологически гетероген- ностями диагностики ЛКМ является необходимость в на, в большинстве случаев (70–80%) в дебюте вы- проведении эндоскопического исследования желудка является генерализованное поражение ЛУ, селезенки и кишечника. Поражение разных сегментов ЖКТ и экстранодальных областей – костного мозга, сли- определяется у 50–80% пациентов в дебюте заболевазистых оболочек ЖКТ, миндалин кольца Вальдейера, ния. Кроме того, больным ЛКМ желательно определять сывороточное содержание b2-микроглобулина, имеюкрови, морфологически определяется «классический» (центроцитарный) вариант. Это агрессивная щего прогностическое значение при этом заболевалимфома, общая выживаемость (ОВ) больных со- нии. Определение распространенности опухоли проставляет 3–5 лет, заболевание характеризуется ко- водится согласно классификации Ann Arbor.

ротким временем до прогрессирования и первый ре- Польза проведения ПЭТ при опухоли, исходно хацидив обычно химиорезистентен. рактеризующейся множественными экстранодальБластоидный вариант опухоли встречается в ными поражениями, очевидна. По данным ретрослучаев. Он характеризуется пролиферацией спективных исследований, показана роль ПЭТ после бластных клеток среднего размера и пролифератив- завершения терапии. Проведение ПЭТ не исключает ной фракцией обычно более 30%. Редкой разновид- трепанобиопсии и исследования ЖКТ.

ностью бластоидного варианта является плеоморф- Профилактика нейролейкемии проводится только ный тип ЛКМ, характеризующийся выраженной ана- пациентам с бластоидным вариантом заболевания;

плазией опухолевых клеток. Такой тип ЛКМ, наряду с при наличии симптомов вовлечения ЦНС – станлимфомой Беркитта (ЛБ) и лимфобластными лим- дартная терапия.

фомами, относят к высокоагрессивным опухолям. Клинической системой прогноза ЛКМ является До 15% случаев составляют вялотекущие (хрони- международный прогностический индекс лимфомы ческие, индолентные) ЛКМ (иЛКМ), характери- из клеток мантии – MIPI (табл. 8).

зующиеся локальным нодальным ростом (стадия Другими факторами отрицательного прогноза явI–II по Ann Arbor), или экстранодальные опухоли ляются бластоидный вариант заболевания и высоорбита, селезенка, желудок, яичко, миндалина, ко- кий (Ki-6730%) индекс пролиферации опухоли, высокий уровень b2-микроглобулина.

жа, изолированная лейкемия). Маркерами иЛКМ могут быть отсутствие экспрессии генов SOX11, Лечение DBN1, HDGFRP3, соматически мутированные гены IgVH, гистологический мантийный тип роста, низкая пролиферативная фракция и мелкоклеточная Лечебная тактика ЛКМ сформирована на основании морфология. результатов рандомизированных клинических исследований и определяется распространенностью (стадиДиагностика ей) заболевания, морфологическим вариантом/пролиферативной фракцией опухоли, возрастом и возможI. Критерии установления диагноза ностью проведения высокодозной индукционной ЛКМ – В-клеточная лимфома, характеризующая- ПХТ/консолидации аутологичной трансплантации геся нодулярным, мантийным, диффузным типами мопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). Учитыроста или их сочетаниями. Морфологические ва- вая преимущественно пожилой возраст пациентов с рианты: классический (мелкоклеточный, класси- ЛКМ, разработанные интенсивные режимы лечения ческий) и бластоидный (плеоморфный, бластоид- (R-Hyper-CVAD/R-HMA, DA-EPOCH-R) подразумевают ный). меньшую кардиотоксичность (инфузионное введение Опухоль имеет иммунофенотип CD20+, антрациклинов) и возможность снижения доз основCD5+/CD43+, Cyclin D1+, BCL-2+, CD3-, CD23- (редкие ных препаратов в соответствии с выявляемой гематослучаи могут экспрессировать CD10, CD23, BCL-6). логической, печеночной или почечной токсичностью.

Индекс пролиферации менее 30%, как правило, ассоциируется с благоприятным течением заболевания, I. Первая линия лечения при бластоидном варианте он может достигать Стратегия лечения ЛКМ сформирована на основании результатов клинических исследований, в том В сложных диагностических случаях целесообраз- числе рандомизированных.

но выполнение цитогенетического/FISH-исследова- Особенностями терапии 1-й линии опухоли является ния для выявления t(11;14). стандартная высокодозная консолидация у пациентов В редких случаях, при типичной клинической и им- моложе 65 лет, достигших ремиссии [I, B]. Такое лечемуноморфологической картине отсутствуют ние достоверно улучшает ОВ и БРВ больных, кроме паt(11;14)(q13;q32) и гиперэкспрессия cyclin D1, име- циентов с выcоким MIPI и бластоидным вариантом.

ется гиперэкспрессия cyclin D2 или cyclin D3. В слу- Противорецидивная терапия определяется продолчаях cyclin D1-негативных лимфом из клеток мантии жительностью ремиссии и, учитывая химиорези

–  –  –

0 50 0–1 0,67 6,7 1 50–59 0,67–0,99 6,7–9,9 2 60–69 2–4 1,0–1,49 10,0–14,9 3 70 1,5 15 Примечание. Низкий риск – 0–3 балла, промежуточный – 4–5, высокий – 6–11.

Таблица 9. Алгоритм терапии пациентов с генерализованной агрессивной ЛКМ

–  –  –

www.con-med.ru 23%). В связи с этим соматически сохранные пациен- II. Лечение рецидивов ты моложе 65 лет c высоким MIPI или с бластоидным 1. Пациенты моложе 65 лет вариантом опухоли могут являться кандидатами для При раннем рецидиве заболевания и невозможности выполнения аллогенной трансплантации в первой ПР проведения аллоТГСК рассматривается возможность болезни. использования препаратов таргетного действия, участия в клинических исследованиях. Большинство рециРаспространенные (III–IV) стадии, пациен- дивов после аутоТГСК регистрируется в течение 1-го готы старше 65 лет да. По данным S.Dietrich и соавт., медиана ОВ составила Целью лечения в этой группе являются достижение 23 мес. в выборке 52 больных, 40% из которых при реремиссии и ее поддержание таргетными препарата- цидиве получили аллоТГСК. Ретроспективный анализ ми. Выбор терапии определяется гистологическим ва- EBMT эффективности аллогенной трансплантации при риантом/активностью опухоли и степенью деком- рецидиве ЛКМ после аутоТГСК показывает возможпенсации сопутствующих заболеваний. Интенсив- ность получения длительных ответов у 1/3 пациентов.

ность используемых курсов должна соответствовать При позднем рецидиве заболевания используются агрессивности (бластоидный вариант/Ki-67) болезни. курсы 2-й линии – RB, R-BAC, ритуксимаб + бортезоПри большой массе опухоли, бластоидном варианте, миб, R-PEPC,LR, R-FC, R-FNC, схемы, включающие гемвысокой пролиферативной фракции, гиперлейкоци- цитабин и оксалиплатин. Эффективность поддержитозе, т.е. в случаях возможного развития синдрома ли- вающей терапии ритуксимабом после 2-й линии тезиса опухоли, допустимо начало ХТ с предфазы, ле- рапии на сегодняшний день не доказана.

чебных лейкоцитаферезов. Проводится 6–8 курсов При 2-м рецидиве заболевания оценивается возиндукционной ПХТ с последующей диагностикой ре- можность проведения аллоТГСК, или выполняются миссии и поддерживающей терапией ритуксимабом. альтернативные противорецидивные схемы лечения, К более интенсивным вариантам индукции отно- клинические исследования таргетной терапии.

сятся 6–8 курсов R-HyperCVAD/R-HMA (дозы, адаптированные для пациентов старше 65 лет), 2. Пациенты старше 65 лет DA-EPOCH-R. Менее интенсивные схемы – курсы, При раннем рецидиве заболевания рекомендовано включающие бендамустин (RB, R-BAC, в том числе участие в клинических исследованиях препаратов при бластоидном варианте опухоли), курсы R-CHOP, таргетного действия.

R-CVP, комбинации аналогов пуринов (2-CDA, флу- При позднем рецидиве заболевания используются дарабин) с ритуксимабом и алкилирующими препа- курсы 2-й линии – RB, ритуксимаб + бортезомиб, ратами [II–III, B]. RT-PEPC, R-Thal, LR, R-FC, R-FNC. При их эффективноПоддерживающая терапия ритуксимабом проводится сти во втором рецидиве выполняются альтернативкаждые 2 мес. в течение 2 лет или до прогрессирования ные противорецидивные схемы лечения или расболезни [I, A]. сматривается возможность участия в клинических исследованиях препаратов таргетного действия.

3. Локальные (I–II) стадии Стандартная терапия не разработана. В ретроспек- III. Профилактика поражения ЦНС тивных исследованиях показано преимущество Поражение ЦНС выявляется преимущественно при комбинированного химиолучевого лечения над ХТ, рецидивах агрессивной ЛКМ и значительно реже ремиссии достигаются у 95% больных. Медианы ОВ встречается у первичных больных с бластоидным ваи ВБП составили 6,4 и 3,2 года соответственно. В от- риантом. Принципы профилактики нейролейкемии, дельных случаях возможно проведение ЛТ в моно- разработанные для ДВКЛ, малоприменимы к ЛКМ. По режиме. данным ретроспективных исследований, факторами При локальных экстранодальных ЛКМ (селезеноч- риска поражения ЦНС являлись бластоидная морфоный тип, изолированная лейкемия, первичная лим- логия и повышение уровня ЛДГ. В этих случаях профома орбиты), часто соответствующих иЛКМ, лече- водится 4–8 эндолюмбальных введений цитарабина ние может проводиться в соответствии с принципа- и метотрексата в стандартных дозах.

ми лечения вялотекущих лимфом. У первичных пациентов моложе 65 лет с риском поХудший прогноз в этой группе связан с бластоид- ражения ЦНС профилактика состоит в системном ным вариантом. применении высоких доз цитарабина и метотрексаРоль поддерживающей терапии ритуксимабом в та. Возможность применения схем, включающих вылечении этой группы больных на сегодня остается сокодозный цитарабин и метотрексат, у более пожинеясной. лых пациентов определяется индивидуально.

www.con-med.ru

Лимфома Беркитта Введение, эпидемиология Диагноз ЛБ требует обязательного проведения цитогенетического/FISH-исследования для выявления Лимфома Беркитта (ЛБ) – высокоагрессивная транслокации c-myc/IgH и исключения реаранжилимфома из иммунологически зрелых В-клеток с ровки BCL-2, BCL-6.

преимущественно экстранодальной локализацией.

Клинически выделяют три варианта ЛБ: эндемиче- II. Основные клинические характеристики ский, спорадический и ВИЧ-ассоциированный. Клинические проявления ЛБ обусловлены локалиЭндемический вариант ЛБ характерен для тем- зацией и объемом опухоли. Практически всегда есть нокожих детей-аборигенов экваториальной Африки В-симптомы, чаще всего – быстро развивающаяся и мигрантов из Африки в Новую Гвинею. В клиниче- потеря массы тела (до 10 кг и более за 1 мес.).

ской картине часто наблюдается поражение лицево- Для ЛБ характерна экстранодальная локализация го скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а опухоли. Наиболее часто поражаются органы также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных брюшной полости: тонкая кишка (чаще ее термижелез и ЦНС. нальный отдел), брыжейка, а также желудок, толСпорадический вариант ЛБ – типичная ЛБ по стая кишка, брюшина, печень, селезенка. Специморфологическим, иммунофенотипическим и цито- фическое поражение костного мозга наблюдается генетическим признакам, возникающая вне эндемич- в 25–35% случаев, ЦНС – в 20–25%. Типично воной зоны. влечение почек, яичников, яичек, абдоминальных Иммунодефицитассоциированный вариант и забрюшинных ЛУ (особенно в илеоцекальной ЛБ – ЛБ, возникающая на фоне иммунодефицит- области), реже – периферических ЛУ.

ных состояний (у больных ВИЧ-инфекцией, после В 10–15% случаев ЛБ отмечено вовлечение кольца трансплантации органов, у больных первичными Вальдейера, слюнных желез, верхней и нижней челюиммунодефицитами). Чаще всего встречается у сти, орбиты. Средостение поражается редко.

ВИЧ-инфицированных больных, причем на ран- Характерным симптомокомплексом при ЛБ являетних этапах развития (до снижения CD4+ клеток). ся клиника «острого живота» как результат обструкБолеют преимущественно мужчины. Частыми про- тивной кишечной непроходимости, острого аппенявлениями заболевания являются лимфаденопатия, дицита, желудочно-кишечного кровотечения или спленомегалия, вовлечение в опухолевый процесс перфорации вследствие специфической инфильтракостного мозга. ции желудка и/или кишечника. При физикальном У детей ЛБ составляет около 30–50% всех лимфом. осмотре у больного можно обнаружить увеличение Соотношение мальчики:девочки – 3–4:1, средний воз- живота за счет опухоли и асцита. Рост опухоли прораст 8 лет. У взрослых ЛБ встречается значительно ре- исходит стремительно, и в большинстве случаев к може – в 2% случаев всех лимфом. Болеют преимуще- менту госпитализации поражение органов брюшной ственно молодые мужчины, соотношение мужчин и полости представлено массивным опухолевым конженщин – 3:1, средний возраст – 25–30 лет. гломератом, с вовлечением нескольких внутренних органов. Как правило, больные ЛБ поступают в стаДиагностика ционар в тяжелом или крайне тяжелом состоянии, обусловленном большой опухолевой массой, интокI. Критерии установления диагноза сикацией, истощением вплоть до кахексии, электроДиагностика ЛБ должна выполняться с учетом ре- литными нарушениями. Нередко основной терапевкомендаций по диагностике злокачественных лим- тической проблемой у больных ЛБ на инициальном фопролиферативных новообразований. При нали- этапе является прогрессирующая острая почечная чии специфического асцита, плеврита, нейролейке- недостаточность (ОПН). Наиболее частыми причимии, лейкемического поражения костного мозга нами ее развития являются специфическое поражевозможно установление диагноза на основании ние почек, синдром острого лизиса опухоли и наруморфологического, иммунофенотипического (про- шение уродинамики за счет сдавления мочеточников точная цитометрия) и цитогенетического исследо- опухолевым конгломератом с развитием постренальваний опухолевых клеток биологических жидкостей ной анурии.

без гистологического исследования. При поражении желудка, толстой кишки целесообразно выполнение III. Обследование малоинвазивных вмешательств: гастроскопии/коло- Яркие клинические особенности ЛБ позволяют носкопии с биопсией с последующим гистологиче- предположить этот диагноз уже на основании внимаским, иммуногистохимическим исследованиями и тельной оценки анамнеза, клинических проявлений, цитогенетическим исследованием (FISH) на отпе- первоочередных стандартных лабораторных показачатках опухоли. телей и результатов простейших инициальных визуаЛБ представляет собой В-клеточную лимфому с лизационных методик (УЗИ брюшной полости).

диффузным ростом мономорфных клеток среднего Дальнейший диагностический процесс, получение и размера с округлыми ядрами, с узким ободком базо- исследование материала должны проводиться в рефильной цитоплазмы. Типична картина «звездного жиме оказания неотложной помощи, целью которой неба» (макрофаги с обломками ядер в цитоплазме). являются верификация диагноза и срочное начало Опухоль имеет иммунофенотип CD20+, CD10+, соответствующей ему адекватной терапии.

CD38+, BCL-6+, BCL-2-, CD44-, TdT-, CD3-. Индекс про- Кроме обследований, стандартно рекомендованлиферативной активности опухолевых клеток Ki-67 ных больным лимфомами, при ЛБ необходимо выприближается к 100%. полнить:

В настоящее время для лечения ЛБ могут быть реко- ной ауто/аллогенной трансплантацией костного мендованы следующие протоколы ПХТ [все – III, B]: мозга. Большинство рецидивов ЛБ инкурабельны.

R-Hyper-CVAD, ЛБ-М-04+/-R, LMB 95, CODOX- Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) и транспланM/IVAC+/-R, R-NHL-BFM 90/95, B-НХЛ 2004 маб. Обя- тация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) зательна профилактика нейролейкемии путем ин- могут быть рекомендованы при достижении 2-й ретратекального введения трех препаратов (цитозар – миссии. В 1-й ремиссии ТГСК не показана.

30 мг, метотрексат – 15 мг, дексаметазон – 4 мг) 1 раз При лечении рецидивов необходима профилактика за курс в течение всего периода терапии. Лечение нейролейкемии по той же программе, что и при леченейролейкемии проводят в соответствии со стан- нии первичных больных.

дартными правилами: люмбальные пункции с введением цитостатиков выполняют 3 раза в неделю до по- IV. Оценка результатов лечения лучения трех нормальных анализов ликвора. На В процессе терапии перед каждым курсом необхопоследующих блоках ХТ (после санации ликвора) димо оценить локальный и системный ответ на люмбальные пункции с интратекальным введением лечение. Выполнение КТ/МРТ показано после кажцитостатиков проводят дважды за курс. дых 2 курсов терапии с акцентом на области иниВсе пациенты с ЛБ нуждаются в установлении цент- циального поражения. При вовлечении костного рального венозного катетера. мозга в дебюте заболевания проводят его исследоПри проведении 1-го курса терапии обязательны вание после каждого курса до достижения гематопрофилактика и лечение синдрома массивного цито- логической ремиссии (обычно санация костного лиза опухоли: аллопуринол 10 мг/кг в сутки внутрь + мозга происходит после 1-го курса). Контроль объинфузионная терапия 3 л/м2 в сутки с защелачивани- емных образований требуется до достижения полем раствором соды 40–80 ммоль/л под контролем диу- ной редукции, при сохранении остаточного обрареза и плановым назначением фуросемида, лабора- зования необходимо проведение его биопсии и торным контролем кислотно-основного состояния. ПЭТ-исследования. При отсутствии данных за акПри применении высоких доз метотрексата реко- тивный опухолевый процесс следует продолжать мендован контроль его элиминации (определение терапию по протоколу, при диагностике остаточконцентрации в сыворотке!) и коррекция дозы лей- ной опухоли – решить вопрос об изменении тераковорина. пии и проведении ТГСК.

ЛТ и поддерживающая терапия больным ЛБ не проводятся. V. Динамическое наблюдение Через 1 мес. после окончания лечения для подтверIII. Вторая линия ждения состояния ремиссии необходимо полное клиПри наличии первично резистентной ЛБ (прогрес- нико-лабораторное обследование, включающее сирование заболевания, ранний рецидив) эффектив- КТ/МРТ зон исходного поражения, исследование ность терапии 2-й и последующих линий минималь- костного мозга в случае его инициального поражения.

на. Рецидивы ЛБ, как правило, развиваются в первые Содержание Ig крови необходимо исследовать регумес. после завершения лечения, поздние рециди- лярно до нормализации показателей, затем каждые вы крайне редки. В качестве терапии 2-й линии воз- полгода–год.

можно использование режима R-ICE (при эффектив- Динамическое наблюдение проводится в 1-й год ности показано проведение трех курсов) либо других 1 раз в 3 мес., во 2–3-й год – 2 раза в год, далее – 1 раз курсов интенсивной ИХТ, содержащей препараты, в год до 5 лет или по клиническим показаниям. Неранее не использовавшиеся у больного [IV, D]. обходимо выполнение клинического и биохимичеВ настоящее время описаны единичные случаи до- ского анализов крови, КТ грудной, брюшной полостижения 2-й ремиссии с последующей эффектив- стей и малого таза.

www.con-med.ru

Первичная лимфома центральной нервной системы Первичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС) – это одна из ЛПЗ, представленными в разделе, посвященном обсамых агрессивных экстранодальных лимфом, ко- щим вопросам диагностики лимфом. Выявление анаторая может поражать все структуры ЦНС, в том логичного гистологического варианта лимфомы вне числе заднюю стенку глаза. ПЛЦНС составляют око- ЦНС исключает диагноз ПЛЦНС, данные больные ло 4% от всех первичных опухолей ЦНС и 4–6% – от должны получать лечение в соответствии с рекоменвсех экстранодальных лимфом. Медиана возраста дациями по лечению данного варианта лимфомы, с больных – 60–65 лет. Наиболее часто ПЛЦНС пора- учетом вовлечения ЦНС. Особое внимание при обжают больных с ослабленным иммунитетом: так, следовании больных мужского пола должно уделятьПЛЦНС составляют 20% от всех ВИЧ-ассоциирован- ся исследованию яичек, так как при их поражении ных лимфом. наиболее часто наблюдается вторичное вовлечение ПЛЦНС в большинстве случаев (70%) манифести- ЦНС.

руют очаговой неврологической симптоматикой. Ча- Для возможности дальнейшей оценки эффективносто встречаются изменения психики (43%), повыше- сти и осложнений лечения в план обследования ние внутричерепного давления (33%), судорожные больного обязательно должна быть включена конприпадки (14%). сультация невролога с оценкой неврологических симптомов и когнитивных нарушений.

Диагностика Больным ПЛЦНС необходимо проведение МРТ головного и спинного мозга с контрастированием. ДоI. Критерии постановки диагноза пускается, но нежелательно выполнение КТ, а также Обязательным критерием диагноза ПЛЦНС являет- выполнение исследования без контрастирования ся морфологическая и иммуногистохимическая ве- только в случае аллергических реакций на контрастрификация очагового образования ЦНС. Вариантами ное вещество.

получения гистологического материала для верификации диагноза могут быть стереотаксическая био- III. Факторы прогноза псия образования головного мозга, трепанация чере- МПИ, разработанный для нодальных лимфом, не па и биопсия или удаление образования головного может применяться при ПЛЦНC, так как два учитымозга, ламинэктомия и биопсия или удаление обра- ваемых им параметра (количество зон экстранодальзования спинного мозга. ного поражения и стадия заболевания) при ПЛЦНС У больных, получающих симптоматическую тера- не изменяются. На сегодняшний день чаще всего пию стероидами, желательно прекращение приема применяется специально разработанный для ПЛЦНС стероидов за 7–10 дней до проведения биопсии. прогностический индекс IELGS, однако его практичеМорфологически до 90% ПЛЦНС представлено ское использование требует дополнительных исследиффузной крупноклеточной B-клеточной лимфо- дований (табл. 10).

мой. Редко встречаются Т-клеточные лимфомы, лимфобластная лимфома, лимфома из клеток маргиналь- Лечение ной зоны, лимфомы Ходжкина.

Цитологическое, иммуноцитохимическое исследо- В связи с редкостью ПЛЦНС до сих пор существует вание или проточная цитометрия спинномозговой лишь небольшое количество рандомизированных жидкости при ПЛЦНС малоинформативны и редко исследований III фазы по лечению данных больных.

бывают диагностически значимы. В связи с этим оптимальные режимы лечения пациентов с ПЛЦНС до сих пор не разработаны.

II. Обследование, стадирование Различные применяемые сегодня режимы ХТ и ЛТ На сегодняшний день нет однозначного мнения от- позволяют достичь эффекта у 30–80% больных, при носительно стадирования ПЛЦНС. Наличие одного 5-летней ОВ 30–50%. Однако было показано, что увеили нескольких очагов в ЦНС, а также поражение личение эффективности режима как правило приворазных структур ЦНС не ухудшают прогноз больных дит к увеличению нейротоксичности, особенно у пои не влияют на выбор лечения. Основной целью об- жилых больных, в связи с чем выбор тактики лечения следования больных является исключение лимфом- каждого отдельного больного должен проводиться ного поражения за пределами ЦНС (экстраневраль- индивидуально, исходя из его общего состояния, ное поражение выявляется у 4–12% больных с подо- прогноза и цели лечения (лечебная с высокой токзрением на ПЛЦНС), а также оценка исходного объе- сичностью или паллиативная с низкой токсичма поражения для дальнейшего определения эффек- ностью).

тивности лечения. Хирургическое лечение больных ПЛЦНС на сегодПациенты с верифицированной лимфомой ЦНС няшний день не применяется. В отдельных случаях должны быть полностью обследованы в соответ- возможно проведение хирургической резекции ствии с рекомендациями по обследованию больных опухоли для уменьшения неврологической симптоТаблица 10. Прогностический индекс для ПЛЦНС IELGS

–  –  –

матики (например, ламинэктомия и частичное или лью назначить прокарбазин (100 мг/м2, 1–14-й дни, полное удаление опухоли при сдавлении спинного чаще в комбинации с ЛТ), ломустин (80–100 мг/м2 мозга). 1 раз в 6 нед.), циклофосфамид, винкристин и их комбинации.

I. Стероиды В настоящее время проходят клинические исследоНазначение кортикостероидов вызывает быстрое вания применения большого числа препаратов при улучшение неврологической симптоматики прак- ПЛЦНС, таких как ритуксимаб, темозоломид, топотетически у всех пациентов. Однако в связи с наличи- кан и др., однако до сих пор данных недостаточно, ем цитолитического действия у этих препаратов чтобы однозначно рекомендовать назначение этих они могут значительно изменять размер и гистоло- препаратов в рутинной практике.

гическую структуру опухоли. Поэтому у больных с Данные об эффективности интратекального введеподозрением на ПЛЦНС при возможности (отсут- ния препаратов одновременно с системной ХТ нествие выраженной мозговой симптоматики, об- однозначны. Однако в связи с высоким риском условленной большими объемами опухоли) реко- осложнений и недоказанной эффективностью этого мендуется воздерживаться или применять умерен- варианта лечения на сегодняшний день применение ные дозы кортикостероидов до получения биоп- интратекальной или интравентрикулярной ХТ вне сийного материала. рамок клинических исследований не рекомендуется.

Применение высокодозной терапии с ТГСК в качеII. Системная терапия стве консолидации ремиссии считается перспективНа сегодняшний день наиболее эффективным пре- ным, однако исследования этого метода лечения пропаратом в лечении ПЛЦНС является метотрексат. Он должаются и однозначных данных о его эффективприменяется в дозе 1–10 г/м2 на фоне адекватной ности до сих пор не получено.

гидратации, защелачивания мочи и профилактического введения фолината кальция. Высокодозный ме- III. Лучевая терапия тотрексат может вводиться как в монорежиме, так и в Лимфомы ЦНС являются высокорадиочувствителькомбинациях с винкристином, прокарбазином, ци- ными опухолями. Как правило, ЛТ применяется после тарабином, ритуксимабом, ифосфамидом и др. [II, B]. завершения ХТ и проводится с целью консолидации.

Наилучшие результаты из опубликованных были В связи с диффузно-инфильтративной природой получены при применении комбинации высоких ПЛЦНС и частым вовлечением в процесс орбиты ЛТ доз метотрексата и высоких доз цитарабина. В ран- должна проводиться на весь головной мозг, с включедомизированном исследовании было показано, что нием глаз [II, B].

добавление цитарабина в дозе 2 г/м2 (4 введения) к Обычно используется стандартное фракционирометотрексату в дозе 3,5 г/м2 (4 введения) с последую- вание РОД 2 Гр 5 раз в неделю. При достижении полщей ЛТ на весь головной мозг статистически значи- ной регрессии опухолевых узлов после ХТ СОД сомо увеличило эффективность лечения и продолжи- ставляет 30–36 Гр; при частичной регрессии тактика тельность жизни больных ПЛЦНС по сравнению с лечения определяется индивидуально (подведение аналогичным режимом лечения без цитарабина, без СОД на весь головной мозг 36–44 Гр при наличии существенного увеличения частоты нежелательных мультифокального поражения; СОД 30–36 Гр на весь явлений. объем головного мозга, затем локальное облучение У больных, которым не могут быть назначены высо- крупных или угрожающих жизни опухолевых узлов кие дозы метотрексата, возможно с паллиативной це- до 36–44 Гр). ЛТ на весь головной мозг проводится с

www.con-med.ru

двух боковых полей с экранированием лицевого ске- лее часто применяемым методом лечения рецидивлета, а на отдельные очаги выполняется с нескольких ных больных является ЛТ.

направлений.

Оценка эффекта В редких случаях для больных, у которых невозможно проведение ХТ, возможно назначение ЛТ в монорежиме, СОД 40–50 Гр. В аналогичном режиме мож- Оценка эффективности лечения проводится по но проводить ЛТ больным, не ответившим на ХТ. критериям, предложенным Международной объПоздним лучевым повреждением при ЛТ всего го- единенной группой по изучению ПЛЦНС (IPCG);

ловного мозга является нейротоксичность. Риск ее табл. 11.

развития низкий у больных моложе 60 лет (около 8%).

Наблюдение IV. Лечение рецидивов и резистентных форм Лечение рецидивов и рефрактерных форм ПЛЦНС Контрольное обследование больных в ПР должно до сих пор не разработано. Выбор лечения должен проводиться 1 раз в 3 мес. на протяжении 1 года зависеть от возраста и общего состояния пациента, а после терапии, 1 раз в 6 мес. – в течение 2–3 лет, датакже от эффективности предшествующего лечения лее – 1 раз в год или при появлении жалоб.

и продолжительности ремиссии. У молодых больных Контрольное обследование обязательно должно поздними рецидивами может применяться лечение включать неврологический осмотр пациента, а также по ранее выполненной схеме. При ранних (менее МРТ головного мозга (при невозможности – КТ) 1 года) рецидивах или резистентных формах наибо- с контрастированием.

www.con-med.ru

Нодальные Тклеточные лимфомы Определение и эпидемиология ТЛЛВ. АККЛ ALK+ чаще всего диагностируется в Северной Америке, в то время как ПТКЛ, ассоциированная с Термином «периферические Т-клеточные лимфомы» энтеропатией, – в Европе (главным образом в НорвеПТКЛ) обозначают опухоли, происходящие из зре- гии). АИТЛ чаще встречается в Европе, нежели в других лых (посттимических) Т-лимфоцитов и NK-клеток. географических регионах.

Эта редкая группа заболеваний характеризуется патобиологической гетерогенностью и составляет около Классификация и диагностика 15% от всех лимфом. Вне зависимости от особенностей своего развития и течения, за редким исключени- I. Классификация ем, это агрессивные лимфомы с плохим прогнозом. В классификации ВОЗ Т/NK-клеточные ЛПЗ Частота встречаемости ПТКЛ составляет менее 1 слу- (T/NK-ЛПЗ) разделены на три основные подгрупчая на 100 тыс. населения в год. Наиболее полный эпи- пы: протекающие с лейкемизацией или диссеминадемиологический анализ ПТКЛ проведен в рамках цией, преимущественно экстранодальные или Международного проекта по Т-клеточным лимфомам, кожные, преимущественно нодальные (табл. 12).

в который включены 22 центра из Северной Америки, Выделению новых нозологических форм способЕвропы и Азии и проанализировано 1314 ПТКЛ. Наи- ствовало детальное изучение патобиологии и проболее частой нозологической формой является пери- гноза различных Т/NK-ЛПЗ. Так АККЛ в 55–85% слуферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная чаев экспрессирует киназу анапластической лимфоПТКЛн) – 25,9% всех ПТКЛ. На втором месте по часто- мы (ALK), характеризуется хорошим ответом на терате встречаемости ангиоиммунобластная Т-клеточная пию и благоприятным прогнозом, в отличие от ALKлимфома (АИТЛ) – 18,5%. Диагноз NK/Т-клеточной негативного варианта заболевания. Поэтому в класлимфомы, назальный тип (NK/ТЛК) установлен в сификации ВОЗ 2008 г. АККЛ представлена двумя ота Т-клеточной лимфомы/лейкоза взрослых дельными формами – ALK+ и ALK-. Другим примером (ТЛЛВ) – в 9,6% случаев. Следующая по частоте встре- может служить редкое заболевание – панникулиточаемости анапластическая крупноклеточная лимфома подобная ТКЛ подкожной жировой клетчатки (0,9% (АККЛ). На долю АLK+ и ALK- вариантов приходится от всех ПТКЛ), представленная двумя иммунофенои 5,5% соответственно. ПТКЛ, ассоциированная с типическими вариантами – g/d и a/b. Установлено, энтеропатией, была диагностирована в 4,7% случаев. что 5-летняя ОВ при a/b-фенотипе составляет 82%, Все остальные варианты ПТКЛ составляют не более а при g/d-фенотипе – всего 11%. В новой классификаПТКЛ различаются также по географическому рас- ции к собственно панникулитоподобной ТКЛ подпространению. Так ПТКЛн является наиболее частым кожной жировой клетчатки отнесены только случаи вариантом в Северной Америке. На Дальнем Востоке с a/b-фенотипом, а g/d-фенотип характеризует нопервое место по частоте встречаемости у NK/ТКЛ и вую нозологию – первичная кожная g/d-ТКЛ.

Таблица 12. Классификация ВОЗ Т/NK-ЛПЗ (2008 г.) Лейкемизация или диссеминация Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов Хроническое NK-клеточное лимфопролиферативное заболевание* Агрессивный NK-клеточный лейкоз Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (HTLV-1) Системное EBV+ Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание у детей Экстранодальные T/NK-клеточная лимфома, назальный тип Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома Экстранодальные–кожные Грибовидный микоз Синдром Сезари Кожная анапластическая крупноклеточная лимфома Лимфоматоидный папулез Первичная кожная -Т-клеточная лимфома* Панникулитоподобная Т-клеточная лимфома подкожной жировой клетчатки Первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8+ Т-клеточная лимфома* Первичная кожная из мелких/средних клеток CD4+ Т-клеточная лимфома*

–  –  –

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK+ Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-* Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная *Новые нозологические формы, представленные в классификации ВОЗ, 2008 г.

www.con-med.ru II. Патоморфологические характеристики тотоксических Т-лимфоцитов.

Морфологически наиболее распространенных форм ПТКЛ АККЛ представлена тремя основными вариантами:

обычным («классическим»), мелкоклеточным, лимПериферическая Т-клеточная лимфома, фогистиоцитарным.

неуточненная (ПТКЛн). Ключевым иммунофенотипическим признаком ПТКЛн – это опухоль из Т-клеток мелкого, среднего АККЛ является экспрессия CD30 (мембранная, циили крупного размера с преимущественно диффуз- топлазматическая, dot-like-реакция) и полиморфным типом роста. Она имеет иммунофенотип пери- ная/анаплазированная морфология. Опухолевые ферических (посттимических) Т-лимфоцитов. Ред- клетки имеют аберрантный фенотип с утратой некие морфологические варианты (лимфома Леннерта, которых Т-клеточных антигенов. В части случаев лимфома Т-зоны, фолликулярный вариант и др.) не не удается доказать Т-клеточный иммунофенотип имеют определенного клинического значения. Диаг- (так называемые 0-клеточные АККЛ).

ноз ПТКЛн устанавливается при исключении других Часто обнаруживается экспрессия цитотоксических ТКЛ. Иммунофенотип опухоли характеризуется экс- молекул (TIA-1, Granzyme В, Perforin). Экспрессия CD45 прессией Т-клеточных антигенов: CD2, CD3, CD4, и EMA вариабельна. Выделены две основные формы, CD5, CD7, CD8, с признаками аберрантности имму- имеющие принципиальные клинические и иммунолонофенотипа (утратой некоторых из них), часть кле- гические отличия: первичная системная АККЛ и перток может экспрессировать CD30. ПТКЛн чаще имеет вичная кожная АККЛ. Кожная форма АККЛ должна всеиммунофенотип CD4+/CD8. Вариант CD4-/CD8+ гда рассматриваться отдельно от системного аналога.

встречается приблизительно в 6–12% случаев, в ос- Системная АККЛ разделена на две нозологические новном при лимфоме Леннерта. формы в зависимости от наличия или отсутствия транслокации с вовлечением гена ALK (2p23) – АККЛ, Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома ALK+ и АККЛ, ALK-.

(АИТЛ) АИТЛ – это опухоль из лимфоидных клеток с фено- NK/Т-клеточная лимфома (NK/ТКЛ), назальтипом фолликулярных Т-хелперов. Опухоль характе- ный тип ризуется наличием выраженного реактивного компо- NK/ТКЛ, назальный тип – опухоль, аналогом котонента: плазмоциты, эозинофильные и нейтрофиль- рой считают активированные NK-клетки или цитоные гранулоциты, многочисленные ветвящиеся токсические Т-лимфоциты. Название «назальный посткапиллярные венулы, дезорганизованная гипер- тип» обусловлено частой первичной локализацией плазированная сеть фолликулярных дендритных кле- опухоли в верхних дыхательных путях (устаревшее:

ток. Опухолевые клетки экспрессируют пан-Т-клеточ- летальная срединная гранулема). Опухоль часто поные маркеры, CD4+ преобладают над CD8+. Возможна ражает кожу, легкие, тонкую кишку, почки. Лимфоутрата какого-либо из пан-Т-клеточных антигенов ма характеризуется диффузным ростом, нередко в как проявление аберрантного фенотипа. Вариабель- сочетании с ангиоцентрическим (инфильтрация ное количество опухолевых Т-клеток экспрессирует сосудистой стенки) и ангиодеструктивным (разруCD10, BCL6. Наиболее специфичным, но менее чув- шение сосудов) компонентами. Поражение кровествительным маркером для данного варианта лимфо- носных сосудов приводит к массивным ишемичемы является антитело к CXCL13. Маркер PD1, характе- ским некрозам ткани опухоли. Эти морфологичеризующий популяцию активированных/регулятор- ские особенности могут привести к ошибочной диных Т-клеток, в том числе фолликулярных Т-клеток- агностике гранулематоза Вегенера. Опухоль харакхелперов, более чувствителен, но менее специфичен. теризуется иммунофенотипом: CD2, сCD3 +, Окрашивание с антителами к CD21 и CD23 позволяет CD56+/-, TIA-1; отсутствует экспрессия CD4, CD5, выявить сеть фолликулярных дендритных клеток. CD8, CD16, CD57. Для данной опухоли типична асКрупные В-клетки, инфицированные вирусом Эп- социация с вирусом Эпштейна–Барр, выявление штейна–Барр (выявляется с помощью LMP1 и/или которого настоятельно рекомендуется для диагноEBER), экспрессируют CD20, CD30. стики этой лимфомы (EBER).

Анапластическая крупноклеточная лимфома III. Обследование, стадирование, прогноз (АККЛ) После постановки диагноза пациент должен быть АККЛ – это опухоль, образованная резко поли- полностью обследован в соответствии со стандартморфными атипичными клетками с фенотипом ци- ным планом обследования больных ЛПЗ.

Таблица 13. Выживаемость при проведении стандартной ХТ, включающей антрациклины

–  –  –

Примечание. ОВ – общая выживаемость; БСВ – бессобытийная выживаемость; ПТКЛн – периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная; АИТЛ – ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома; АККЛ – анапластическая крупноклеточная лимфома;

ALK – киназа анапластической лимфомы.

www.con-med.ru

Установление стадии ПТКЛ проводится по системе JCOG0211 при одновременной химиолучевой тераAnn Arbor. пии 3 курса DeVIC + 50 Гр показатели 2-летней ОВ соБольшинство ПТКЛ имеет плохой прогноз. МПИ, так ставили 78% в сравнении с 45% при одной ЛТ;

же как и при ДВКЛ, применим для разделения больных • последовательная химиолучевая терапия – достас ПТКЛ на прогностические группы (табл. 13). МПИ не точные дозы облучения – 45–50 Гр.

имеет прогностической значимости при NK/ТКЛ, на- У больных распространенными стадиями применение зальный тип, ТЛЛВ, ТКЛ, ассоциированной с энтеропа- курса ПХТ SMILE позволяет получить общий ответ у 79% тией, и гепатолиенальной лимфоме. больных, при этом 1 год переживают 55% пациентов.

Токсичность режима (нейтропения 4-й степени в 92%) Лечение позволяет его использовать только у молодых больных с удовлетворительным соматическим статусом.

I. Первая линия терапии

Выбор терапии 1-й линии зависит от патогистоло- Первая линия терапии ПТКЛ (рекомендации):

гического варианта ПТКЛ. Схему СНОР нельзя рассматривать как «золотой стандарт» терапии. Наибо- АККЛ, ALK+ лее эффективный режим 1-й линии до сегодняшнего • 60 лет СНОЕР-21 [III, C].

времени не определен. Попытки интенсификации • 60 лет СНОР-21 [II, A].

лечения не дали ожидаемых результатов. Немецкой группой по изучению агрессивных лимфом показа- Все другие варианты ПТКЛ но, что включение в схему ХТ СНОР этопозида уве- • 60 лет режимы ХТ на основе СНОР + аутоТГСК в каличивает 3-летнюю бессобытийную выживаемость честве консолидации [III, B].

только у больных моложе 60 лет с АККЛ, ALK+ • 60 лет СНОР-21 [II, A].

(74,4% – СНОЕР и 51% – СНОР). • Терапия в рамках клинических исследований.

У больных моложе 60 лет (за исключением АККЛ, ALK+) в качестве консолидации после проведения T/NK-клеточная лимфома, назальный тип 1-й линии терапии, может быть применена высоко- • ЛТ при локальном поражении [III, B].

дозная химиотерапия с аутологической трансплан- • Курс ХТ SMILE у больных 60 лет и моложе с удовлетацией гемопоэтических стволовых клеток творительным соматическим статусом [III, B].

(аутоТГСК). По результатам североевропейского ис- • Терапия в рамках клинических исследований.

следования NLG-T-01, при применении аутоТГСК при ПТКЛ (исключены пациенты с АККЛ, ALK+) 5-летняя II. Рецидивы, резистентные формы ВБП составляет 44%, а ОВ – 51%. В настоящее время не существует утвержденного При NK/ТКЛ, назальный тип, в случае локального стандарта терапии 2-й линии. В качестве терапии поражения в качестве первого этапа лечения реко- 2-й линии могут быть использованы режимы ХТ на осмендовано применение ЛТ. При проведении ЛТ нове гемцитабина и цисплатина. Например, програмлетняя ОВ составляет 83%, а после химиотерапев- ма ХТ GEM-P позволяет получить ответ в 69% случаев тического лечения 5 лет переживают только 28% рецидивов и резистентных формах ПТКЛ (ПР 19%).

больных. Предпочтительно включение больных в клиничеПри IЕ–IIЕ стадиях заболевания возможно три варианта ские исследования. Высокодозная терапия с лечения: аутоТГСК может быть использована в случае химиоЛТ в самостоятельном варианте – необходимо под- чувствительного рецидива у больных с удовлетвориводить СОД50 Гр в связи с характерной для этого тельным соматическим статусом.

типа опухоли радиорезистентностью, обусловлен- При рецидивах и резистентных формах T/NK-кленой тканевой гипоксией; точной лимфомы, назальный тип, наиболее эффекодновременная химиолучевая терапия – достаточны- тивны режимы ХТ на основе L-аспарагиназы (режими дозами являются 45–50 Гр. В исследовании мы AspMetDex, SMILE).

www.con-med.ru

Первичные кожные лимфомы Грибовидный микоз рекомендуется проведение нескольких биопсий из разных очагов и повторных биопсий через 2–4 нед.

Заболеваемость (без назначения наружной терапии). ГистологичеГрибовидный микоз (ГМ) является наиболее часто ское заключение должно учитывать клеточный совстречающейся формой кожной Т-клеточной лим- став дермального инфильтрата и его расположение.

фомы (ТКЛ) и составляет 1% всех НХЛ, 50% – первич- Основными диагностическими критериями ГМ явных лимфом кожи и 65% – кожных ТКЛ. Заболевае- ляются:

мость ГМ в мире составляет 6–7 случаев на 1 млн на- • наличие в инфильтрате плеоморфных («церебриселения в год, с регулярным повышением в послед- формных») лимфоидных клеток малых и средних ние десятилетия. Этот показатель значительно варь- размеров;

ирует в различных географических регионах: в США • наличие лимфоидных клеток, располагающихся заболеваемость ГМ составляет 0,46 случая на 100 тыс. цепочкой в базальном ряду эпидермиса (3 и более);

человек, в странах Европы этот показатель колеблет- • наличие интраэпидермальных лимфоцитов, окруся от 0,26 до 1,0 на 100 тыс. человек в год (55% мужчин женных светлым перинуклеарным ободком (haloed и 45% женщин). У жителей Северо-Западного регио- lymphocytes);

на заболеваемость ГМ составляет 0,34 случая на • повышенное количество интраэпидермальных 100 тыс. населения. Более 75% случаев ГМ наблюдает- лимфоцитов при отсутствии спонгиоза («диспрося у пациентов старше 50 лет, средний возраст дебю- порциональный эпидермотропизм»);

та заболевания составляет 55–60 лет. ГМ может также • размер эпидермальных лимфоцитов больше, чем поражать детей и подростков (1% случаев). Соотно- дермальных;

шение заболевших мужчин и женщин составляет • внутриэпидермальные скопления лимфоцитов 2,0:1, с преобладанием пациентов с темным цветом (микроабсцессы Потрие);

кожи (1,7:1). • фиброз и/или отек сосочковой части дермы.

При морфологическом исследовании необходимо Диагностика указывать характер расположения инфильтрата: для I. Критерии установления диагноза пятнистой (эритематозной) стадии характерны эпиДиагноз ГМ устанавливается на основании ком- дермотропные поверхностные мелкоочаговые периплексной оценки клинической картины заболевания, васкулярные инфильтраты, для бляшечной – эпидергистологического и иммунофенотипического иссле- мотропный плотный полосовидный инфильтрат в дования биоптатов из очагов поражения кожи, опре- верхней части дермы, для опухолевой – плотный деления перестройки гена Т-клеточного рецептора очаговый или диффузный инфильтрат, занимающий (ТКР). Необходимо отметить, что в настоящее время всю дерму и проникающий в подкожную жировую не существует единых общепринятых диагностиче- клетчатку, эпидермотропизм может отсутствовать.

ских критериев ГМ, а клинические руководства При иммуногистохимическом исследовании биоптазначительно различаются между собой в объеме ре- тов кожи необходимо использовать следующие маркекомендуемых исследований, необходимых для по- ры:, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20, CD30. При необхостановки диагноза ГМ. димости для дифференциальной диагностики с другиКлиническое обследование пациента остается ми ТКЛ кожи целесообразно дополнить панель антитеосновополагающим методом в диагностике начи- лами к CD56, TIA-1, Granzyme B, perforin, TCR (bF1).

ГМ характеризуется инфильтратом из a/b-Т-хелпенающегося ГМ, так как дает возможность не только заподозрить ГМ, но и определить разновидность и ров – зрелых клеток памяти, которые имеют следующий иммунофенотип: bF1+ CD3+ CD4+ CD5+ CD7+ стадию этого заболевания, а также оптимальное место для получения биоптата кожи. При оценке клини- CD8- CD45RO+. Реже встречаются Т-цитотоксический (bF1+ CD3+ CD4- CD5+ CD8+) и g/d (bF1- CD3+ ческой картины необходимо определить вид кожных высыпаний (пятна, бляшки, узлы или их сочетание) и CD4- CD5+ CD8+) фенотипы. В этих случаях требуплощадь поражения кожных покровов. Клинические ется клинико-морфологическая корреляция для иссимптомы, характерные для ранних стадий ГМ: ключения CD8+ агрессивной эпидермотропной ТКЛ и g/d-ТКЛ. В поздних стадиях ГМ могут наблюдаться

• Высыпания вариабельной формы, размеров и цвета. полная или частичная потеря экспрессии пан-Т-клеФеномен одновременного прогрессирования и ре- точных антигенов CD3, CD5 и CD7, появление эксгрессирования отдельных высыпаний. прессии цитотоксических протеинов TIA-1, гранзиПойкилодермия (пятнистая пигментация, теле- ма В и перфорина, а также аберрантный CD4+/CD8+ ангиоэктазии, атрофия кожи). или CD4-/CD8- фенотип.

• Множественность высыпаний, несколько зон во- Исследование методом полимеразной цепной реаквлечения. ции (ПЦР) для определения реаранжировки гена

• Характерная локализация высыпаний на участках ТКР является вспомогательным методом, так как мокожи, не подвергающихся солнечному облучению. ноклональность инфильтрата обнаруживается в 90%

• Кожный зуд, часто сопровождающий высыпания. случаев бляшечной и опухолевой стадий ГМ и лишь в Для повышения достоверности гистологическо- 50–60% – в пятнистой стадии. Результаты молекулярго исследования необходимо отменять лечение но-биологического исследования необходимо оценилюбыми наружными препаратами, особенно содер- вать в комплексе с другими диагностическими методажащими кортикостероиды, а также системными ми, так как доминантный клон Т-лимфоцитов может кортикостероидами и иммуносупрессантами за обнаруживаться в группе так называемых «клональнед. до проведения биопсии. В неясных случаях ных» дерматозов.

–  –  –

10Из-за выраженной гетерогенности и низкой распространенности заболевания, количество контролируемых клинических исследований невелико, поэтому все рекомендации данного раздела имеют уровень доказательности III–IV, C–D.

www.con-med.ru Таблица 15. Стадирование ГМ/СС согласно рекомендациям ISLE–EORTC

–  –  –

Лимфатические узлы N0 Нет увеличения периферических ЛУ, их биопсия не требуется N1 Периферические ЛУ увеличены; гистопатология Dutch grade 1 или NCI LN0-2 N1a – клон-негативны N1b – клон-позитивны N2 Периферические ЛУ увеличены; гистопатология Dutch grade 2 или NCI LN3 N2a – клон-негативны N2b – клон-позитивны N3 Периферические ЛУ увеличены; гистопатология Dutch grade 3–4 или NCI LN4, клон-позитивны или негативны NX Периферические ЛУ увеличены, нет гистологического подтверждения Внутренние органы M0 Нет вовлечения внутренних органов M1 Вовлечение внутренних органов (с уточнением органа и морфологическим подтверждением) Кровь B0 Отсутствие значительного вовлечения крови: атипичные (Сезари) клетки составляют 5% лимфоцитов периферической крови B0a – клон-негативны B0b – клон-позитивны B1 Умеренное вовлечение крови: атипичные (Сезари) клетки составляют 5% лимфоцитов периферической крови B1a – клон-негативны B1b – клон-позитивны B2 Значительное вовлечение крови: 1000/мкл клеток Сезари с позитивным клоном

–  –  –

Рецидив Повторное появление болезни в ПР Рецидив Рецидив во всех категориях Примечание. ПР – полная ремиссия; ЧР – частичная ремиссия; СБ – стабилизация болезни; ПЗ – прогрессирование заболевания.

–  –  –

*Анормальный фенотип: повышенная популяция CD4+ клеток в периферической крови; аберрантный фенотип: отсутствие экспрессии CD7 (40% CD4+ СD7- клеток) или CD26 (30% CD4+ CD26- клеток); ТКР – Т-клеточный рецептор; Э-КТКЛ – эритродермическая кожная Т-клеточная лимфома.

• Наличие одного или более следующих признаков: включающем отсутствие экспрессии CD7 (40%

– абсолютное количество клеток Сезари в крови CD4+СD7- клеток) или CD26 (30% CD4+ CD26клеток/мм3 и более; клеток).



Pages:   || 2 | 3 |
Похожие работы:

«Некоммерческая организация "Ассоциация московских вузов" ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава Научно-информационный материал по разделу 68.4.9 Создание и внедрение информационно-образовательной программы по вопросам безопасности применения лекарственных сред...»

«КАРЫМШАКОВА ТАТЬЯНА ГЕННАДЬЕВНА ЛИНГВИСТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ РЕЧЕВОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ В МЕДИЦИНСКОМ ДИСКУРСЕ Специальность: 10.02.19 Теория языка ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата филологических наук Научный руководитель – А.М. Каплуненко доктор филологических наук, профессор Улан...»

«В настоящей инструкции по применению изложен метод ультразвуковой диагностики приращения плаценты во время беременности, использование которого позволит выявить беременных женщин с высоким риском массивных акушерских кровотечений и спонтанных разрывов матки, своевременно опреде...»

«2 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА I. Медицинская терминология в сфере стоматологии в современных лингвистических исследованиях 1.1 Теоретическое исследование путей формирования научной терминологии 1.2 Проблемы определения термина как основного понятия терминоведения 1.3 Исследование медицинской терминологии: история развития, проблемы 1.4 Фо...»

«Одним из направлений реализации Государственной Программы реформирования и развития здравоохранения Республики Казахстан на 2005гг. является совершенствование системы управления здравоохранением. Создание системы управления...»

«ВОЗРАСТНОЙ АСПЕКТ ПРИ ОЦЕНКЕ ОСТРОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА В ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИИ В.И. Попадюк, И.В. Кастыро, Саруул Чулуунбаатар Кафедра оториноларингологии Российский университет дружбы народов ул. Миклухо-Маклая, 8, Москва, Россия, 117198 Г.А. Дроздова Кафедра общей па...»

«ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ВЕТЕРИНАРНОМУ И ФИТОСАНИТАРНОМУ НАДЗОРУ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "Федеральный центр охраны здоровья животных" (ФГУ "ВНИИЗЖ") АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ №2 АННОТИР...»

«Ядренцева Светлана Владимировна Мультиспиральная компьютерная томография в диагностике, стадировании, лечении и прогнозе острого панкреатита и его осложнений 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор...»

«ш Коломяги Автово 14 июня 2015 года. Первенство Санкт­Петербурга. 10­й тур Футбольный клуб "Коломяги". Официальная программа №5 (50) Кругом "Коломяги" Стартовало мужское первенство Санкт­Петербурга по пляжному футболу Команда 1998 года рождения под ф...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ СОЮЗ ПЕДИАТРОВ РОССИИ ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОКАЗАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ С ОСТРЫМ БРОНХИОЛИТОМ Главный внештатный специалист педиатр Минздрава России...»

«МАНТАКОВ Майрбек Сулейманович СУДЕБНО-МЕДИЦИНСКАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЙ ПОСТРАДАВШИХ ПРИ ДОРОЖНО-ТРАНСПОРТНЫХ ПРОИСШЕСТВИЯХ И ПАДЕНИЯХ С БОЛЬШОЙ ВЫСОТЫ 14.03.05 – "Судебная медицина" диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор...»

«Министерство здравоохранения Республики Беларусь Учреждение образования "Гродненский государственный медицинский университет" 1-я кафедра внутренних болезней ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Учебная програм...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ УТВЕРЖДАЮ Первый заместитель министра здравоохранения В.В. Колбанов 29 ноября 2004 г. Регистрационный номер № 118-1104...»

«МИНИСТЕРСТВО РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПО ДЕЛАМ ГРАЖДАНСКОЙ ОБОРОНЫ, ЧРЕЗВЫЧАЙНЫМ СИТУАЦИЯМ И ЛИКВИДАЦИИ ПОСЛЕДСТВИЙ СТИХИЙНЫХ БЕДСТВИЙ Федеральное государственное бюджетное учреждение "Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова" МЧС России С.С....»

«Кашталап Василий Васильевич КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ФОРМИРОВАНИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ МУЛЬТИФОКАЛЬНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА...»

«mini-doctor.com Инструкция Максамин Форте таблетки, покрытые сахарной оболочкой №10 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Максамин Форте таблетки, покрытые сахарной оболочкой №10 Действующее вещество: Поливитамины с микроэлементами Лекарственная форма: Таблетки Фармакоте...»

«Актуальность на: 14.04.2016. Архитектура программы ДЕНЬ ПЕРВЫЙ. 19 АПРЕЛЯ 2016 ДЕНЬ ВТОРОЙ. 20 АПРЕЛЯ 2016 08:30-10:00 Регистрация. Утренний кофе 08:30-11:00 Регистрация. Утренний кофе ПЛЕНАРНАЯ СЕССИЯ ГЛАВНАЯ ПЛЕНАРНАЯ СЕССИЯ Прорывные технологии и ИНВЕСТИЦИОННЫЙ нефтегазовое САММИТ ПАНЕЛЬНАЯ ДИСКУ...»

«Е.И. КРУКОВИЧ Глава 1 КРИЗИСНЫЕ СОСТОЯНИЯ И ИХ ПОСЛЕДСТВИЯ: КРИТЕРИИ И СТРАТЕГИИ ПОМОЩИ КРИТЕРИИ КРИЗИСНОГО СОСТОЯНИЯ ПОНЯТИЕ ПСИХОЛОГИЧЕСКОГО КРИЗИСА Кризисная психология и кризисная психотерапия — это новые области науки и практики, поэтому ключевые понятия, такие как криз...»

«М. Б. Кашин Ручейки сливаются в реки Самара Кашин М.Б. Ручейки сливаются в реки. Самара, 2005. 186 с. В оформлении обложки использована фотография Константина Чарковского. © Кашин М.Б., 2005 Уважаемый читатель! Перед Вами необычная книга, написанная хирургом-педиатром Михаилом Борисовичем Кашиным. Появление ее связано с т...»

«МАЛИНИНА Елена Игоревна КЛИНИКО – ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ АНТЕНАТАЛЬНОГО ФОРМИРОВАНИЯ ГИПЕРЭХОГЕННОГО ВНУТРИСЕРДЕЧНОГО ФОКУСА У ДЕТЕЙ 14.01.08 – педиатрия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент Рычкова Ольга...»

«Научный центр психического здоровья РАМН Научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева Научно–исследовательский институт психического здоровья СО РАМН Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Иркутский государственный медицинский университет Иркутская государ...»

«Рос­ ий­ кий­бла­ о­ во­ и­ ель­ ый­фонд­ сс гт рт н "Нет­ал­ о­ о­ из­ у­и­нар­ о­ а­ ии"­(НАН) кгл м кмн Е.И.­Цымбал ЖЕСТОКОЕ­ОБРАЩЕНИЕ­С­ДЕТЬМИ: пРИчИНы,­пРОявлЕНИя,­пОСлЕДСТвИя (издание­второе­исправленное­и­дополненное) МОС­ ­ А­2010­ КВ Цымб...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации ФГБОУ ВО "Тверской государственный университет"Утверждаю: Рабочая программа дисциплины (модуля)(с аннотацией) ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ ПСИХОЛОГА ПРИ РАБОТЕ С КРИЗИСНЫМИ СОСТОЯНИЯМИ Специальность 37.05.01 КЛИНИЧЕСКАЯ ПСИХОЛОГИЯ Специализация ПАТОПСИХО...»

«Как развивается заболевание тазобедренного сустава. Существует много причин, которые могут приводить к заболеваниям тазобедренного сустава. Наиболее распространенной причиной является патологи...»

«Электронный научный журнал "ЛИЧНОСТЬ В МЕНЯЮЩЕМСЯ МИРЕ: ЗДОРОВЬЕ, АДАПТАЦИЯ, РАЗВИТИЕ" www.humjournal.rzgmu.ru / E-mail: humjournal@rzgmu.ru РАЗБОР КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ ПАЦИЕНТА С АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИЛОВОЙ ЗАВИСИМОСТЬЮ Калужских Татьяна Евгеньевна, Шустова Антонина Вячеславовна ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России, г. Ку...»

«"Утверждаю" Генеральный директор Акционерное общество "Страховая Компания Опора" А.С. Муратов Приказ № 13-16-Ю от 16 мая 2016 г. (взамен предыдущей редакции, утвержденной Приказом №38-Ю "13" декабря 2012 г.) ПРАВИЛА ДОБРОВОЛЬНОГО КОЛЛЕ...»

«ВОЕННО МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ КЛИНИКА ИНСТИТУТА БИОРЕГУЛЯЦИИ И ГЕРОНТОЛОГИИ ЦИТАМИНЫ — СОВРЕМЕННЫЕ СРЕДСТВА С ОРГАНОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Методические рекомендации Санкт Петербург Цитамины — современные сре...»

«ГБОУ ВПО "Казанский государственный медицинский университет" Минздравсоцразвития России Кафедра общественного здоровья и организации здравоохранения с курсом медицинской информатики Вариационный ряд. Средние величины. Расчет показателей вариационного ряда, используя мастер фун...»

«Вестник РУДН, серия Медицина, 2008, № 8 bacteriological appraisal of microbial state of intestines is given. The correlation of having disturbances in microflora indexes among different population groups is shown. Obtained data concerning pathogen enterobacteria and nonfermentative bact...»

















 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.