WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 |

«Сочетание хронических форм ишемической болезни сердца и гастродуоденальной патологии: клинико-патогенетические аспекты, оптимизация лечения ...»

-- [ Страница 1 ] --

КИРОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

СИМОНОВА

Жанна Георгиевна

Сочетание хронических форм ишемической

болезни сердца и гастродуоденальной патологии:

клинико-патогенетические аспекты,

оптимизация лечения

14.01.05. –кардиология

Диссертация

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Научный консультант

доктор медицинских наук,

профессор Тарловская

Екатерина Иосифовна

Нижний Новгород – 2014

Список сокращений и условных обозначений.

АД - артериальное давление АГ - артериальная гипертензия АтГ - атрофический гастрит АСК – ацетилсалициловая кислота АДФ – аденозинтрифосфат ББЭИМ – безболевые эпизоды ишемии миокарда БСК- болезни системы кровообращения БЭИМ – болевые эпизоды ишемии миокарда ВЭМ – велоэргометрия ВИВРЛЖ – время изоволюметрического расслабления ЛЖ ВНС – вегетативная нервная система ГДП – гастродуоденальная патология ГМЛЖ - гипертрофия миокарда ЛЖ ГХС – гиперхолестеринемия ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюкная болезнь ГГ – геморрагический гастрит ДПК - двенадцатиперстная кишка ДДЛА – диастолическое давление в легочной артерии ДД – диастолическая дисфункция ДФ – диастолическая функция ДП – двойное произведение ЗРЛЖ – замедление расслабления левого желудочка ЗРЗЛЖ – замедление раннего заполнения левого желудочка ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда ИПП – ингибиторы протонной помпы ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИЛ - интерлейкин ИММЛЖ – индекс массы миокарда ЛЖ ИСд – индекс сферичности диастолический ИОТС – индекс относительной толщины стенок ЛЖ КДОЛЖ – конечный диастолический объем ЛЖ КДРЛЖ – конечно-диастолический размер ЛЖ КДРЛП –конечно-диастолический размер левого предсердия КСРЛЖ – конечно-систолический размер ЛЖ КСОЛЖ – конечный систолический объем ЛЖ КР – концентрическое ремоделирование ЖЭ – желудочковая экстрасистолия ЛЖ - левый желудочек ЛП – левое предсердие МЖП – толщина межжелудочковой перегородки в диастолу ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка МК – митральный клапан МДА – малонат диальдегид НПВП – нестероидные противовоспалительные заболевания Нз – отсутствие статистически значимых различий НЯД – неязвенная диспепсия ОКС - острый коронарный синдром ПОЛ - перекисное окисление липидов ПЖ – правый желудочек ПЦР – полимеразная цепная реакция РД – рубцовая деформация СН – сердечная недостаточность СДЛА – систолическое давление в легочной артерии СрДЛА - среднее давление в легочной артерии ССС – сердечно-сосудистая система ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания СРОЛ – свободно-радикальное окисление липидов СРК - синдром раздраженного кишечника СОЖ - слизистая оболочка желудка СОДПК – слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки ТМК – трансмитральный кровоток ТТК – транстрикуспидальный кровоток ТФН – толерантность к физической нагрузке ТСПЖ – толщина передней стенки правого желудочка ТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка ТГ - триглицериды УО – ударный объем ФВ – фракция выброса ФНО – фактор некроза опухоли ХП – хронический панкреатит ХЛП – хламидия (Chlamydia pneumoniae) ХМЭКГ – холтеровское мониторирование ЭКГ ЧСС – частота сердечных сокращений ЦНС – центральаня нервная система ЦМВ – цитомегаловирус (Cytomegalovirus) ЭХОКГ - эхокардиография ЭЗВД – эндотелийзависимая вазодиатация ЭНЗВД – эндтотелийнезависимая вазодилатация ЭКГ – электрокардиограмма ЭХОКС – эхокардиоскопия ЯД – язвенная диспепсия ЯБЖ - язвенная болезнь ЯБДПК – язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки CagA - cytotoxin-associated gene А Cr – кристаллизуемость Ем – максимальная скорость пика раннего наполнения ЛЖ Ет – максимальная скорость пика раннего наполнения ПЖ Едт м – время замедления пика фазы раннего наполнения ЛЖ Едт т – время замедления пика раннего наполнения ПЖ H.

pylori - Helicobacter pylori Si – индекс структурности r – коэффициент корреляции Пирсона p – статистическая значимость различий Оглавление Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Распространенность изолированной и сочетанной кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии.

1.2. Современные представления о патогенезе сочетанной кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии.

1.3. Роль Helicobacter pylori в патогенезе сочетания ишемической болезни сердца и гастродуоденальной патологии

1.4. Методы кристаллографии в изучении биологических жидкостей для диагностики гастродуоденальной патологии

1.5. Анализ тактики лечения больных хроническими формами ишемической болезни сердца с сочетанием гастродуоденальной патологии

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Объем наблюдений, характеристика больных и дизайн исследования

2.2. Методы исследования

Глава III. Клинико-морфологический анализ состояния гастродуоденальной зоны у больных ИБС

3.1. Сравнительное исследование частоты обнаружения Нelicobacter pylori при изолированной ИБС и при сочетании с гастродуоденальной патологией.

3.2. Эндоскопическая и гистологическая картина гастродуоденальной зоны у больных ИБС при сочетании с гастродуоденальной патологией 85

3.3. Исследование кристаллогенной активности и дегидратационной структуризации желудочной слизи в зависимости от инфицированности Helicobacter pylori, наличия и тяжести гастродуоденальной патологии у больных ИБС

Глава IV. Клинико-функциональная характеристика состояния сердечнососудистой системы у больных хроническими формами ишемической болезни сердца с сочетанием гастродуоденальной патологии и у больных изолированной ИБС.

4.1. Особенности течения ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности Н. pylori............... 99

4.2. ЭХОКГ - исследование структурно-геометрических и гемодинамических показателей состояния миокарда у больных хроническими формами ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности H. pylori............. 108

4.3. Исследование функционального состояния эндотелия у больных хроническими формами ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности H. pylori............. 115

4.4. Оценка нагрузочных проб у больных ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности H. pylori

4.5. Исследование липидного спектра и маркеров воспаления у больных ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности H.pylori

Глава V. Исследование факторов модуляции физико-химических свойств биологических жидкостей больных хроническими формами ИБС при сочетании с гастродуоденальной патологией и изолированном варианте... 126

5.1. Кристаллогенная активность биологических жидкостей у больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии в зависимости от контаминации слизистой оболочки желудка Нelicobacter pylori........... 126

5.2. Экспериментальное моделирование «поведения» биологических жидкостей пациентов при введении в них Нelicobacter pylori............... 135

5.3. Оценка роли немикробных факторов микро- и макроокружения в формировании особенностей кристаллогенеза биологических жидкостей больных хроническими формами ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии

Глава VI. Мониторинг эффективности лечения больных хроническими формами ишемической болезни сердца в зависимости от варианта лечения гастродуоденальной патологии

6.1. Оценка влияния на клинический статус больных хроническими формами ИБС различных вариантов лечения

6.2. Динамика лабораторных показателей крови у больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированном варианте ИБС в зависимости от варианта лечения.

6.3. Оценка ЭХОКГ- показателей у больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированном варианте в результате различных вариантов лечения..

6.4. Оценка функционального состояния эндотелия у больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированном варианте ИБС в результате различных схем лечения..

6.5. Динамика результатов нагрузочных проб в результате различных схем лечения больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированном варианте ИБС. 169

6.6. Характер изменений кристаллогенной активности слюны в результате различных вариантов лечения больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированном варианте ИБС

6.7. Динамика морфологической картины гастродуоденальной зоны у больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией в зависимости от варианта лечения

6.8. Корреляционный анализ клинико-лабораторных показателей, показателей ЭХОКГ, функции эндотелия и кристаллогенной активности слюны больных ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированой ИБС

Клинические примеры.

Обсуждение результатов

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ В настоящее время проблема коморбидных состояний становится все более и более актуальной. Сам по себе термин коморбидность (лат. со вместе, morbus - болезнь) означает сочетание у одного больного двух и/или более хронических заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени у одного пациента вне зависимости от активности каждого из них. Комплексный подход к лечению человеческого организма уже использовали врачеватели Древнего Китая, которые применяли полную диагностику заболеваний одновременно с общим оздоровлением и единением человека с природой. В Древней Греции великий мыслитель и врач Гиппократ писал: «Осмотр тела— целое дело: он требует знания, слуха, обоняния, осязания, языка, рассуждения». М.Я. Мудров обращался к студентам: «Вам же, друзья мои, еще чаще и громче буду всегда повторять одно и то же, что не должно лечить болезнь по одному только её имени, не должно лечить и самой болезни, для которой часто и названия не находим, не должно лечить и причин болезни, которые часто ни нам, ни больным, ни окружающим не известны, ибо давно уже удалились от больного и не могут быть устранены, должно лечить самого больного, его состав, его органы, его силы. Вот тайна моего лечения, которую приношу вам в дар». Г.А. Захарьин, Н.И.Пирогов, С.П.Боткин были убеждены в том, что нужно «лечить не болезнь, а больного». Итак, целые поколения врачей пропагандировали целесообразность комплексного подхода в выявлении болезни и исцелении больного, однако современная медицина с обилием диагностических методик и разнообразием лечебных процедур потребовала конкретизации. Назрел вопрос: «Как всесторонне оценить больного, страдающего одновременно несколькими заболеваниями, с чего начать его обследование и на что в первую и последующие очереди направить лечение?». Многие годы вопрос оставался открытым, пока в 1970 году A.R.

Feinstein - выдающийся американский врач, исследователь и эпидемиолог, не предложил понятие «коморбидность».

Проблема сочетанных болезней имеет большое значение для современной клинической медицины. Нозологическая синтропия актуальна в первую очередь по отношению к широко распространенной и социально-значимой патологии сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта (Алексеева О.П., Пикулев Д.В., Долбин И.В., 2012, Павлов О.Н., 2012, Постникова А.М., Чибыева Л.Г и др., 2013). В литературе активно обсуждается проблема прогрессивного роста количества больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и язвенной болезнью (ЯБ). В настоящее время распространенность ИБС в России составляет 13,5% всего населения (среди мужчин - 14,3%, среди женщин - 13,0%) (Росстат, 2013). Около 10 млн.

трудоспособного населения страдают ИБС (Шилов А.М, Князева Л.В., 2012).

Язвенная болезнь также относится к частым заболеваниям (страдает от 5 до 15%, в среднем, 7-10% взрослого населения) и занимает второе место после ИБС (Скворцов В.В.. Одинцов В.В.. 2010, Фирсова Л.Д., Машарова А.А., Бордин Д.С., Янова О.Б., 2011). Среди сочетанных заболеваний внутренних органов около 52% приходится именно на сочетание ИБС и ЯБ. Подобная комбинация нередко приводит к запоздалой диагностике заболеваний в связи с их атипичным течением (Звенигородская Л.А., Бондаренко Е.И., Морозов И.А., 2007, Маев И.В., 2007, Чудаков С.Ю., Верткин А.Л., 2008, Скотников А.С., Наумов А.В., 2010). Взаимное отягощение и прогрессирование рассматриваемых заболеваний основывается на объединении некоторых патологических звеньев (Крылов А.А., 2007, Белялов Ф.И., 2010, Павлов О.Н., 2011). В возникновении сочетания ИБС и язвенной болезни большую роль играют генетическая предрасположенность и общие факторы риска.

Наиболее агрессивным фактором риска, который в 70-80% случаев приводит к развитию язвенной болезни (Домарадский И.В., Исаков В.А., 2003, Лазебник Л.Б., 2004, Маев И.В., 2011, Konturek S.J., Konturek Р.С., 2006,), в 85-90% - к развитию хронического гастрита (Калинин А.В., 2008, Маев И.В., 2011) является Helicobacter pylori (Н. pylori). Доказано, что хроническая инфекция Н. pylori увеличивает риск коронарной болезни сердца в течение жизни. О связи ИБС и гастродуоденальной патологии свидетельствуют многочисленные исследования (Хворостинка В.Н., Колесникова Е.В., Цивенко О.И., 2005., Передерий В.Г., Паничкин Ю.В., Лизогуб Г.В., 2006, Павлов О.Н., 2011, Khodaii Z., Vakili H., Ghaderian S. M.

H., Najar R. A., Panah A. S. T., 2011, Rogha M., Nikvarz M., Pourmoghaddas Z., Shirneshan K., Dadkhah D., Pourmoghaddas M., 2012). Нестабильное течение ИБС сопровождается повышением обсемененности Н. pylori слизистой оболочки гастродуоденальной зоны (Осадчий В.А., 2012, Павлов О.Н., 2011).

Инфекция Н. pylori, активирующая как локальный, так и системный воспалительный процесс, может рассматриваться в качестве возможного дополнительного фактора риска развития и обострения ИБС (Павлов О.Н., 2011, Izadi M., Fazel M. et al, 2012, Sharubandi S.H., Vafaeimanesh J., 2014).

Атерогенное воздействие Н.pylori обусловливается длительно существующей выработкой циркулирующих медиаторов воспаления, изменением состава липидов и активацией лимфоцитов, которые в системном кровотоке могут взаимодействовать с эндотелием или атеросклеротическими бляшками (Макина О.В., 2006, Павлов О.Н., 2011, Martines Torres A., Martines Gaensly M., 2002, Fraser A.G., Scragg R.K., Cox B., Jackson R.T., 2003, Oshima T., Ozono R., Yano Y., Teragawa H. et al., 2005, Suzuki H., Franceschi F., Nishizawa T., Gasbarrini A., 2012).

Н. pylori приводит к инфильтрации слизистой оболочки желудка нейтрофилами и моноцитами, которые являются главными источниками продукции активных форм кислорода. Развитие «окислительного стресса»

при ИБС может быть индуцировано сопутствующей хеликобактерной инфекцией (Хомерики С.Г., Хомерики Н.М, 2004, Макина О.В, 2006, Павлов О.Н., 2011, Santra A., Chowdhury A., Chaudhuri S. et al, Suzuki H., Franceschi F., Nishizawa T., Gasbarrini A., 2012).

Ранняя и своевременная диагностика гастродуоденальной патологии у больных ИБС представляет определенные сложности и становится важнейшим условием для выбора правильной тактики лечения. В связи с этим возрастает значимость возможности диагностики H. pylori именно у этой группы больных. В формировании коморбидности кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологий задействовано множество слагаемых, тесно связанных и модифицирующих друг друга. Актуальность обращения к данной теме связана с большим числом нерешенных патогенетических, диагностических и терапевтических вопросов синтропии кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии. Подбор эффективной терапии, изучение новых аспектов патогенеза сочетанной патологии ИБС и гастродуоденальной патологии, изучение роли H. pylori в патогенезе данной синтропии, а также максимальная оптимизации терапии данной группы больных являются на сегодняшний день особенно актуальными проблемами.

Цель исследования:

уточнение клинико-патогенетических аспектов сочетания ишемической болезни сердца и гастродуоденальной патологии и оптимизация терапии данного контингента больных.

Задачи исследования.

1. Изучить распространенность гастродуоденальной патологии у пациентов с хроническими формами ИБС.

2. Изучить особенности клинической картины, оценить качество жизни больных ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности H. pylori (НР).

3. Изучить особенности ремоделирования сердца и функционального состояния миокарда больных хроническими формами ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности НР.

4. Изучить функциональное состояния эндотелия, особенности липидного спектра и маркеров воспаления, кристаллогенные свойства слюны у больных ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности НР.

5. Оценить влияние включающего эрадикацию лечения в сравнении со стандартной терапией гастродуоденальной патологии на клинический статус и качество жизни больных ИБС.

6. Изучить сравнительную характеристику структурно-геометрических и функциональных параметров сердца при стандартном и, включающем эрадикацию, вариантах лечения гастродуоденальной патологии у больных ИБС.

7. Дать оценку влияния стандартного и, включающего эрадикацию, вариантов лечения гастродуоденальной патологии на функциональное состояние эндотелия, на липидный спектр крови и маркеры воспаления, на кристаллогенную активность и дегидратационную структуризацию слюны.

8. Патогенетически обосновать оптимальную тактику лечения больных с ИБС и гастродуоденальной патологией.

Научная новизна.

Впервые систематизированы имеющиеся и добавлены новые аспекты патогенеза сочетанной кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии.

Показано, что при высокой степени распространенности ГДП среди больных хроническими формами ИБС, имеет место высокий уровень инфицированности Н.рylori.

Впервые проведено комплексное исследование клинических особенностей, ремоделирования сердца и функционального состояния миокарда, состояния эндотелия и гастродуоденальной зоны у больных хроническими формами ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности Нelicobacter pylori.

Показано, что коморбидность ИБС и гастродуоденальной патологии, независимо от тяжести ГДП, проявляется в ухудшении клинического статуса и качества жизни больных, снижении функциональных резервов сердца, более выраженной эндотелиальной дисфункции, ухудшении показателей липидного спектра и большей выраженности уровня маркеров воспаления..

Причем, наличие того или иного варианта ГДП у больных ИБС не связано с уровнем обсемененности Н.рylori.

Впервые изучена динамика клинического статуса, структурногеометрических и функциональных параметров сердца, функционального состояния эндотелия, лабораторных показателей липидного спектра, кристаллогенной активности слюны больных ИБС на фоне стандартного и, включающего эрадикацию, вариантов лечения. Установлено, что эрадикационная терапия в алгоритме лечения больных ИБС с сочетанием ГДП способствует достижению более стойкой клинико-морфологической ремиссии гастродуоденальной зоны, и, соответственно, обеспечивает более быструю редукцию диспепсических расстройств, стабилизацию ангинозного синдрома, нормализует качество жизни больных и повышает самооценку их состояния, способствует улучшению структурно-функциональных параметров сердца, оказывает благоприятное действие на эндотелиальную функцию.

Впервые рассмотрены возможности новых диагностических технологий в отношении хеликобактериоза. Впервые по завершении курса эрадикационной терапии с целью контроля ее эффективности, помимо валидных методов диагностики, использованы неинвазивные технологии биокристаллоскопического исследования слюны, дополнительно обладающие экспрессностью, простотой исполнения, экономичностью.

Показана информативность изучения кристаллогенной активности слюны при оценке эффективности медикаментозного лечения сочетанной патологии.

Впервые уточнена роль Нelicobacter pylori в механизмах развития и прогрессирования сочетания ИБС и гастродуоденальной патологии.

Показано, что хроническое воспаление, индуцированное Нelicobacter pylori, способствует прогрессированию эндотелиальной дисфункции, ухудшению липидного спектра крови, что, в свою очередь ухудшает течение хронических форм ИБС.

Впервые проведено патогенетическое обоснование необходимости оптимизации лечения больных хроническими формами ИБС с сочетанием ГДП. Установлено, что эрадикация в сравнении с антисекреторной терапией имеет более положительное влияние на эффективность лечения больных ИБС с ГДП, что свидетельствуют в пользу участия Нelicobacter pylori в патогенезе сочетания хронических форм ИБС с ГДП.

Практическая значимость работы.

Научно обоснована концепция выбора наиболее эффективной тактики лечения больных ИБС с сочетанием гастродуденальной патологии.

Полученные результаты используются в работе клиник г. Кирова и Кировской области. Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре госпитальной терапии и кафедры терапии ИПО Кировской государственной медицинской академии, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации и учебные пособия.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Коморбидность ИБС и гастродуоденальной патологии обусловлена наличием общих патогенетических механизмов, преимущественно – инфицированием Helicobacter pylori. Наличие ГДП, ассоциированной с Helicobaсter pylori, у больных хроническими формами ИБС утяжеляет течение ИБС. Пациенты, имеющие сочетание ИБС и гастродуоденальной патологии, демонстрируют более тяжелое клиническое течение, в том числе и атипичное, а также более существенные структурно-функциональные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, что способствует ускоренной декомпенсации состояния по сравнению с больными, страдающими изолированной патологией.

2. Стандартные алгоритмы лечения ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией, не учитывающие значимости эрадикации Helicobaсter pylori, не позволяют обеспечить достаточную эффективность проводимой терапии больных рассматриваемого профиля.

3. Проведение полноценной эрадикационной терапии способствует более значимому, чем «стандартная» терапия, улучшению клиникофункционального состояния пациентов, структурно-функциональных параметров сердца, функционального состояния эндотелия, лабораторных показателей, кристаллогенной активности биологических жидкостей больных с сочетанием ИБС и гастродуоденальной патологии.

Внедрение в практику.

На основе проспективного исследования разработаны рекомендации по оптимизации алгоритма лечения больных с сочетанием ИБС и гастродуоденальной патологии. На основе полученных данных проведены конференции для врачей-кардиологов, терапевтов; составлены и внедрены информационные письма для Департамента здравоохранения Кировской области, способствующие оптимизации терапии данного контингента больных. Полученные результаты внедрены в практику работы отделения кардиологии ГБУЗ «Кировская областная клиническая больница», терапевтических отделений г.Кирова и Кировской области, терапевтических отделений №4 и 7 ГБУЗ ПК «Пермский краевой госпиталь для ветеранов войн», отделения кардиологии №2 МБУЗ «Краснодарская городская клиническая больница СМП». Результаты исследований включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре госпитальной терапии, кафедре терапии ИПО ГБОУ ВПО «Кировская ГМА», кафедре пропедевтики внутренних болезней №2 ГБОУ ВПО «Пермская ГМА им. акад.

Е.А.Вагнера», на кафедре госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет», на сертификационном цикле ассоциации Российских озонотерапевтов.

Апробация работы.

Основные результаты работы представлены и обсуждены на межкафедральном заседании терапевтических кафедр ГБОУ ВПО Кировская ГМА (от 23.06.2014); на Российских и международных научных симпозиумах: VII Съезде Научного общества гастроэнтерологов России, посвященного 40-летию Всесоюзного научно-исследовательского института гастроэнтерологии – Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (Москва, 2007); V и VI Региональных конференциях молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 2010, 2011), IV Всероссийской научно-практической конференции «Цитоморфометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2011), 13-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2011»

(Санкт-Петербург, 2011), III Всероссиской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2011), IV Международном симпозиуме «Биокосные взаимодействия в природных и антропогенных системах» (Санкт-Петербург, 2011), VIII Национальной конференции «Рентгеновское, Синхротронное излучения, Нейтроны и Электроны для исследования наносистем и материалов. Нано-Био-ИнфоКогнитивные технологии» (Москва, 2011), 8-й и 9-й Северо-Западной научных гастроэнтерологических сессиях (Санкт-Петербург, 2011, 2012), V Международной научной конференции «Системный анализ в медицинеБлаговещенск, 2011), II Международной конференции «Процессы самоорганизации в высыхающих каплях многокомпонентных жидкостей:

эксперименты, теории, приложения» (Астрахань, 2012), VII Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации.

Кристаллизация и материалы нового поколения» (Иваново, 2012), XIII Съезде Научного общества гастроэнтерологов России с междунардным участием (Санкт-Петербург, 2013).

Личный вклад автора в исследование.

Основные положения, выводы и практические рекомендации диссертационного исследования, анализ и критическое обобщение зарубежной и отечественной литературы по исследуемой проблеме являются результатом самостоятельной работы автора. Автором лично выполнена организация открытого, проспективного, нерандомизированного клинического исследования, самостоятельно проведены: набор исследуемого материала, клиническая оценка, статистическая обработка с помощью статистических программ Primer of biostatistics 4.03 и SPSS 11.0, анализ полученных результатов, сделаны обобщающие выводы и разработаны практические рекомендации. При выполнении работы автором использован широкий спектр клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования. Обоснована концепция выбора оптимальной лечебной тактики у больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии.

Публикация результатов исследования.

По материалам диссертации опубликовано 79 научных работ, в том числе монография, 18 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации.

Текст диссертации изложен на 315 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа включает 71 таблицу и иллюстрирована 18 рисунками. Список литературы включает 419 источника, в том числе 219 – зарубежных авторов.

ГЛАВА I

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность изолированной и сочетанной кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии Наиболее острой и важной проблемой сердечно-сосудистой патологии остается ишемическая болезнь сердца (ИБС). Журнал ВОЗ «Здоровье мира»

еще в 1970 г. назвал ИБС «эпидемией нашей эпохи».

В экономически развитых странах в последние годы отмечается снижение смертности от болезней системы кровообращения (БСК) [358,415].

В России положительная тенденция к снижению смертности от БСК наметилась с 2004 г. [147,148], однако показатель остается в 2-3 раза выше, чем в экономически развитых странах [147,148]. Лидирующее место среди причин смертности от БСК занимает ИБС, которая в 2011 г. в структуре смертности составила 52,8% [53,59.141,142,147,148,183-186]. Большой вклад в смертность от ИБС вносит смертность от инфаркта миокарда (ИМ). За период с 2000 по 2011 г. было зарегистрировано увеличение смертности от повторного ИМ на 33,7%. Имела место высокая больничная летальность от ИМ - 15—16%, с высоким уровнем летальности в 1-е сутки после поступления в стационар (40,4%) [147,148]. БСК занимают ведущее место среди всех причин заболеваемости, смертности, временной и стойкой утраты трудоспособности. Заболеваемость ИБС у мужчин значительно выше, чем у женщин, и, увеличивается с возрастом. По данным Смирновой И.П., распространенность всех форм ИБС у мужчин наименьшая в возрасте 20-29 лет - 0,8%, а наивысшая в возрасте 60-69 лет — 24,5%. У больных в возрасте 50-59 лет стенокардия напряжения встречается в 2,7 раза чаще, чем в возрасте 40-49 лет, и в 7,8 раза чаще, чем в 30-39 лет. Именно в этом возрасте в 2,4 раза возрастает частота безболевой формы ИБС по сравнению с предыдущим десятилетием [162].

Многочисленные эпидемиологические исследования продемонстрировали связь между заболеваемостью атеросклерозом, ишемической болезнью сердца и некоторыми внешними и внутренними факторами.

Наиболее значимыми факторами риска определены следующие:

1) гиперхолестеринемия; 2) стрессовые ситуации, психоэмоциональные перенапряжения; 3) артериальная гипертония; 4) курение; 5) ожирение; 6) гиподинамия; 7) сахарный диабет, снижение толерантности к углеводам; 8) генетическая предрасположенность; 9)гиперурикемия и гипергомоцистеинемия; 10) возраст; 11) личностные и поведенческие особенности; 12) гипотиреоз. Причем, каждый из факторов в отдельности имеет свой удельный вес, а при сочетании факторов частота развития ИБС резко возрастает. Так, по мнению Lenzi S. (1996), при наличии двух факторов вероятность развития ИБС увеличивается не в 2, а, как правило, в 3-4 раза.

Безусловно, обязательным этапом обследования больных ИБС или с подозрением на нее является уточнение факторов риска. Знание факторов риска, в свою очередь, при установлении диагноза ИБС, позволяет уточнить не только патогенез, но и прогноз заболевания, и разработать лечебные и профилактические рекомендации.

Общепризнанным факторов риска ИБС является атеросклероз.

Согласно статистическим данным, в структуре заболеваемости и смертности экономически развитых стран, заболевания, связанные с атеросклерозом, занимают большую долю, чем все злокачественные заболевания, травмы и несчастные случаи, вместе взятые [358,415]. Многочисленные исследования и положительные тенденции в заболеваемости и смертности от ИБС в странах Европы и Северной Америки позволяют рассматривать атеросклероз как болезнь современного образа жизни [358,415]. В России ССЗ на фоне атеросклероза имеют практически характер эпидемии [8,64-66]. По мнению Леоновой М.В. (2000), модель образа жизни, ведущая к атеросклерозу, включает диету, изобилующую жирами, гиподинамию, психоэмоциональные перегрузки, многочисленные стрессы, массовое курение.

Ведущим патогенетическим фактором ИБС является стенозирующий атеросклероз венечных артерий, который сам по себе не равен ИБС [46].

Из факторов риска ИБС, которые можно изменить, наибольшее значение имеют – курение, гиперхолестеринемия (ГХС), артериальная гипертония (АГ). Между этими факторами и ИБС существует причинная связь [141-142].

В атерогенезе выделяют два этапа. На первом этапе формируется «стабильная» атеросклеротическая бляшка, которая суживает просвет сосуда, вызывает нарушение коронарного кровотока и развитие стенокардии. На втором этапе происходит «дестабилизация» бляшки, которая становится склонной к разрыву. Повреждение «уязвимой» бляшки в конечном итоге приводит к формированию тромба, полной (или практически полной) окклюзии сосуда и развитию острых коронарных осложнений – нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда (ИМ). Роль основных факторов риска на этапах атерогенеза может быть различной. Так, ГХС и курение способствуют не только образованию бляшки, но и ее разрыву, в то время, как повышенное артериальное давление может иметь большее значение для развития стабильного поражения коронарных артерий, хотя до сих пор вопрос остается открытым.

Что касается язвенной болезни, в настоящее время эта болезнь относится к наиболее частым заболеваниям (от 5 до 15%, в среднем 7-10% взрослого населения), занимает второе место после ИБС. В России заболеваемость язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки составила 157,6 на 100.000 населения. Распространённость язвы ДПК в 15-20 раз выше по сравнению с язвенной болезнью желудка [25,26,75-79,80,121Среди пациентов, находившихся на стационарном лечении с заболеваниями органов пищеварения, язвенная болезнь диагностируется в 35,8 % случаев [36]. Соотношение язв желудка и двенадцатиперстной кишки во многом зависит от возраста пациентов и региона проживания. У лиц молодого возраста преобладают дуоденальные язвы - 16:1 (в возрасте старше 60 лет - 2:1). Соотношение язв желудка и дуоденальных язв в среднем по странам Европы и США равняется 1:4, в Индии – 1:19 и даже 1:32.

По данным Sonnenberg A., Wolf G., Scheinder W. (1985) в Японии, напротив, преобладает желудочная локализация язв (2:1), а у лиц, проживающих в высокогорных районах Анд, этот показатель даже выше (20:1). На основании эпидемических исследований выделяют ряд факторов, способствующих более частому заболеванию язвенной болезнью.

Соотношение мужчин и женщин, страдающих язвенной болезнью, колеблется в зависимости от возраста пациентов. Так, мужчины в молодом возрасте болеют язвенной болезнью в 3-5 раз чаще женщин, а в возрасте старше 50 лет (после наступления у женщин менопаузы) эта разница нивелируется. По мнению Самсонова В. А. (1978), Эльштейна Н. В. (1989), в последние десятилетия наблюдается увеличение частоты развития язвенной болезни у женщин, что обусловлено стрессовыми ситуациями, все большим распространением среди женщин вредных привычек (курение, алкоголь), более частым употреблением аналгетиков, а также с нарушениями гормональной функции яичников. Заболеваемость язвенной болезни продолжает расти [118,119,192,193], что, можно объяснить улучшением качества диагностики. За последние годы доля больных с впервые выявленной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в России возросла с 18% до 26%, под диспансерным наблюдением находится около 3 млн. человек [75-79]. За последнее десятилетие в мире, в том числе и в России, отмечается тенденция к снижению частоты оперативных вмешательств и летальных исходов от язвенной болезни. Язвенная болезнь – заболевание, опасное своими осложнениями, в частности желудочнокишечными кровотечениями. Частота кровотечений из верхних отделов ЖКТ составляет 30–150 случаев на 100,000 взрослых людей в год, и в большинстве случаев они приводят к госпитализации. 68% случаев составляют люди старше 60 лет, а 27% – в возрасте более 80 лет. По мнению Гостищева В.К., Евсеева М.А. (2010), Alan N. (2010), смертность от язвенных кровотечений продолжает оставаться высокой (5-10% до 15%).

В настоящее время язвенную болезнь принято рассматривать как полиэтиологическое заболевание с различными звеньями ульцерогенеза [181]. Среди этиологических факторов, ведущих к развитию язвенной болезни, выделяют: 1)наследственную предрасположенность;

2)нейропсихические факторы; 3)алиментарные факторы; 4)курение;

5)лекарственные воздействия; 6)инфекцию Helicobacter pylori.

Наследственная предрасположенность - один из важных этиологических факторов. Специально проведенные генетические исследования четко продемонстрировали, что распространенность язвенной болезни среди родственников больных в 5-10 раз выше, чем у родственников здоровых людей. Установлен целый ряд генетических факторов, реализующихся в различных звеньях патогенеза. Например, наследственно обусловленное увеличение массы обкладочных клеток, их гиперчувствительность к гастрину, повышение пепсиногена-1, расстройство гастродуоденальной моторной функции способствуют повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. К снижению ее резистентности приводит дефицит выработки IgA, выполняющих защитную функцию, наличие HLAантигенов В5, В15, В35. Группа крови 0 (I) повышает риск заболевания язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки на 30—40%, положительный резус-фактор — на 10%, «статус несекретора» (т. е. отсутствие способности организма секретировать антигены системы АВН); сочетание первого и последнего фактора увеличивает вероятность заболевания в 2,5 раза.

Генетическая предрасположенность реализуется только при воздействии дополнительных неблагоприятных факторов (курение, стрессы, эмоциональные напряжения, погрешности в диете, прием лекарственных препаратов с побочным ульцерогенным действием) [103,104,192-193].

В настоящее время стали большее внимание уделять так называемому алиментарному фактору. Тема здорового питания является модной и актуальной. Врачебная практика показывает, что у многих больных возникновение и рецидивы язвенной болезни возникают после погрешностей в питании или нарушения его режима.

К факторам, способствующим возникновению язвенного дефекта, относятся прием лекарственных средств (НПВП), а также вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем, избыточное употребление кофе).

Наиболее популярным и самым агрессивным фактором риска, который в 70-80% случаев приводит к развитию язвенной болезни [84,110-113,121в 85-90% - к развитию хронического гастрита [87,88,121-124] является Н. pylori.

Патогенез язвенной болезни на современном этапе трактуется как результат нарушения равновесия между агрессивными и защитными факторами. К факторам агрессии относятся: соляная кислота, пепсин, нарушение моторной функции желудка и дуоденогастральный рефлюкс, H.

pylori. Важное место в ульцерогенезе занимает кислотно-пептический фактор. Язва формируется в участках пищеварительного тракта, контактирующих с активным желудочным соком. Эффективность антацидов и антисекреторной терапии, равно как и хирургический опыт, свидетельствует, что язвы рецидивируют только при сохранении желудочного кислотообразования [75-79,121-124]. Также важную роль имеет длительность контакта кислого желудочного содержимого со слизистой оболочкой. При задержке содержимого в желудке вследствие пилороспазма или стеноза привратника создаются условия для возникновения гастральных язв, а при интенсивном поступлении кислого содержимого в двенадцатиперстную кишку («кислотный удар») — дуоденальных язв. Под воздействием желчных кислот и лизолецитина дуоденального содержимого нарушается барьерная функция слизистой оболочки желудка, что является важным звеном в образовании язв [75-79,121-124].

Защитные механизмы включают: 1) непрерывный слой примыкающего к эпителию геля слизи; 2) бикарбонатный буфер (щелочной секрет, вырабатываемый эпителиальными клетками, содержащий бикарбонаты); 3) должный кровоток, достаточное кровоснабжение; 4) регенераторная способность эпителиальных клеток; 5) простагландины, обеспечивающие клеточную защиту; 6) иммунную защиту. Сочетанное взаимодействие геля слизи и секреции бикарбонатов является наиболее значимым защитным механизмом. Слизь секретируется слизеобразующими клетками поверхностного эпителия и образует тонкий слой водонерастворимого, эластичного геля, плотно связанного с эпителием и обеспечивающим его защиту от воздействия пепсина и механических повреждений. Ионы водорода, медленно диффундирующие через гель слизи из просвета желудка по направлению к поверхности эпителия, нейтрализуются бикарбонатом, который активно секретируется поверхностными эпителиальными клетками слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Секреция бикарбоната позволяет удерживать рН на поверхности эпителиальных клеток на уровне 7—7,4 при рН в просвете желудка – 1,4-2. Нарушение слизисто-бикарбонатного буфера создает угрозу формирования язвенного дефекта язв [75-79,121-124].

Значимую роль в защите слизистой оболочки гастродуоденальной зоны имеет кровоснабжение, обеспечивающее энергозависимые процессы в клетках. Нарушение микроциркуляции вследствие разных причин (стрессовые ситуации, поражения регионарных сосудов, сердечно-сосудистая патология, заболевания легких, протекающие с выраженной гипоксией), способствует ульцерогенезу. Быстрая регенерация поверхностного эпителия обеспечивает достаточно высокую резистентность слизистой оболочки, а при ее повреждении быстрое заживление дефекта [75-79,121-124].

Роль простагландинов как цитопротекторов до сих пор до конца не изучена. Возможно, они обеспечивают надежную устойчивость слизистой оболочки благодаря способности ингибировать выработку НСl, стимулировать секрецию слизи и бикарбонатов, повышать уровень кровотока в слизистой оболочке и ее регенераторную способность. В настоящее время актуальным остается вопрос о том, являются ли разнообразные отклонения в уровне Т- и В-лимфоцитов, иммуноглобулинов, комплемента в сыворотке крови и другие нарушения иммунной системы, первичными, «пусковым механизмом» ульцерогенеза, или иммунные сдвиги возникают вторично в ответ на структурные изменения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны язв [75-79,121-124].

Проблема коморбидных состояний является актуальной в современной клинической медицины и одной из самых сложных в практике врача. Прежде всего, это связано с широкой распространенностью коморбидных состояний.

Нозологическая синтропия актуальна, прежде всего, по отношению к распространенной и социально-значимой патологии сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта [6,7,67-69,111-113]. В литературе по-прежнему обсуждается проблема роста количества больных с сочетанием ишемической болезни сердца (ИБС) и язвенной болезни гастродуоденальной зоны (ЯБ). В России распространенность ИБС составляет 4697 на 100000 населения [183-186], а язвенной болезни - 157,6 на 100000 населения [25,26,75-79,121-124,192,193]. Среди сочетанных заболеваний у пожилых людей около 52% приходится именно на сочетание ИБС и ЯБ [67-69].

Подобная комбинация нередко приводит к запоздалой диагностике заболеваний в связи с их атипичным течением, увеличению числа осложнений, в частности, инфаркта миокарда и желудочного кровотечения [40,67-69,121-124].

Особенностью клинического течения ИБС в сочетании с ЯБ у пожилых больных является атипичность [67-69]. Дифференциальная диагностика загрудинных болей затруднена из-за наличия перехлестных синдромов, и требует проведения холтеровского мониторирования [67-69]. У большинства больных с ИБС и ЯБ имеет место синдром язвенной диспепсии. У пожилых больных ИБС без сочетания с ЯБ присутствуют жалобы на тяжесть в эпигастрии после приема пищи, отрыжку, плохой аппетит, то есть синдром неязвенной диспепсии (НЯД), который установлен у 61% пожилых [67Явления НЯД у этих больных можно объяснить снижением цифр желудочной секреции, нарушениями моторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки. У 51% больных с ЯБ выявлен гастроэзофагеальный рефлюкс, из них у 32% - рефлюкс-эзофагит I-II ст. У 79% пациентов выявлено снижение кислотообразующей функции желудка.

При этом H. 0pylori при обострении ЯБ выявлена в 22% случаев. Обострение язвенной болезни у этой категории пациентов не всегда совпадает с наличием H.pylori-инфекции [67-69,107,118,119]. При изучении процессов ПОЛ у больных ЯБ установлено повышение свободно-радикального окисления липидов (СРОЛ). Показатели свертывающей системы крови подтверждают синдром гиперкоагуляции. Отмечено повышение вязкости венозной крови и плазмы. Показатели липидного спектра крови демонстрируют выраженную дислипидемию у всех больных с ЯБ, протекающей на фоне ИБС.

В большинстве случаев имеет место 2-3-кратное повышение общего содержания липидов [67-69]. Так, роль H.pylori как разрешающего фактора в возникновении язвенной болезни у людей пожилого возраста с ИБС была выявлена у 26% больных. Основное значение в прогрессировании данной коморбидности имеют микроциркуляторные нарушения, нарушения реологических свойств крови, дислипидемия, снижение кровотока в СОЖ и СОДПК. Гистологическое исследование биопсийного материала СОЖ и СОДПК демонстрирует выраженные атрофические изменения, которые можно характеризовать, как ишемические гастродуоденопатии, предшествующие развитию язв [67-69,107,118,119].

Взаимное отягощение и прогрессирование рассматриваемых заболеваний основывается на объединении некоторых патологических звеньев [30]. О связи ИБС и ЯБ свидетельствуют многочисленные исследования [145-146,149,151,188-191,177]. Имеются единичные данные о распространенности гастродуоденальной патологии среди больных ИБС в целом [149]. Изучению частоты гастродуоденальной патологии у больных ИБС уделяется неоправданно мало внимания. Нами не найдено среди имеющихся сведений конкретных данных о наличии и частоте тех или иных вариантов ГДП у больных хроническими формами ИБС.

Таким образом, исследование распространенности ГДП, особенностей влияния ГДП на течение ИБС, равно как и детальное изучение влияния ГДП на клинический статус, лабораторные показатели липидного спектра, на структурно-функциональное состояние миокарда, состояние эндотелия больных хроническими формами ИБС, безусловно, является актуальной и важной проблемой.

1.2. Современные представления о патогенезе сочетанной кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии История изучения патологических состояний гастродуоденальной зоны насчитывает более 100 лет. В 1909 году Образцов В.П. и Стражеско Н.Д.

описали «гастралгический» вариант инфаркта миокарда. При инфаркте миокарда возможно возникновение эрозий, язв желудка и ДПК с кровотечениями, парезы желудка и кишечника, панкреонекрозы, тромбоэмболии сосудов кишечника, иногда сопровождающиеся летальным исходом. В 1959 году Василенко В.Х., Меликова М.Ю. ввели понятие «желудочно-кишечный (абдоминальный) синдром при инфаркте миокарда».

Несколько позже Гуревич Р.А., Крылов А.А., Циммерман Я.С. выделили в абдоминальном синдроме клинико-патогенетические варианты, связанные с патологией желудка: 1) раздраженный желудок, для которого характерны изжога, схваткообразные боли в эпигастрии, гиперсекреция, гиперкинетический тип моторики; 2) гипо- или атония желудка, сопровождающиеся тошнотой, отрыжкой воздухом, вздутие живота, гипосекреция, гипоацидность, замедление эвакуации желудочного содержимого; 3) моторно-эвакуаторная диссоциация, связанная с пилоростенозом (гиперкинез в сочетании с замедленной эвакуаторной функцией желудка). Выраженность абдоминального синдрома коррелирует с осложнениями инфаркта миокарда – застойной левожелудочковой недостаточностью и кардиогенным шоком.

Согласно имеющимся данным, в основе патогенеза сочетания кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии, безусловно, находится общность факторов риска и патогенетических звеньев. Здесь, конечно же, необходимо особо отметить такое понятие как атеросклероз.

Само по себе понятие «атеросклероз» за последнее столетие претерпело существенные изменения. Впервые атеросклероз был обозначен как совокупность патоморфологических изменений, которые характеризуются двумя признаками: накоплением жировых веществ и склерозом интимы артерий. Аничков Н.Н. представил атеросклероз как системное поражение, проявление системной липоидной инфильтрации. По мнению Халатова С.С., атеросклероз есть липоидно-инфильтративный процесс, в основе которого лежат сдвиги липидно-холестеринового и белкового обмена. Мясников А.Л. определил атеросклероз как системное поражение, результат нарушения кортико-висцеральной регуляции белковожирового, особенно холестеринового обмена, которым способствуют алиментарные условия. Чазов Е.И. обозначил атеросклероз как патологический процесс, который развивается в связи с биохимическими и биофизическими нарушениями в стенке сосудов, изменениями обмена липопротеидов и тромбообразующих свойств крови. Лейтес С.М. полагал, что отложение липидов в стенке артерий зависит от недостатка липотропного холина. Более современным является определение атеросклероза как мультифакториального заболевания, связанного с хроническим очаговым поражением крупных и средних артерий, с отложением и накоплением в интиме артерий плазменных липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП), сопровождающимся структурно-клеточными изменениями и реактивным разрастанием соединительной ткани с образованием фиброзных бляшек в сосудистой стенке [28,160,64-66].

Существуют концепции атерогенеза: липидно-инфильтрационная, «реакция на повреждение», липопротеидная, мембранная, перекисномодификационная, тромбогенная, иммунологичес-кая, генетическая, вирусно-онкологическая. Объединяющим звеном между теориями является нарушение липидного обмена с формированием дислипопротеинемий [8,64В настоящее время липопротеидная теория получила наибольшее развитие и доказательства в клинической практике. Первичным субстратом, вызывающим морфологические изменения, являются атерогенные ЛП крови, богатые холестерином, которые «бесконтрольно» поступают из плазмы крови в артериальную стенку, взаимодействуют с клетками интимы и вносят в них опасное количество холестерина [183-186,282-285]. Локальное накопление больших количеств липидов, главным образом, эфиров холестерина в стенке артерий, является одной из главных морфологических характеристик атеросклероза. Липиды аккумулируются в цитоплазме «пенистых» клеток, появление которых является своеобразным маркером развертывания атеросклероза. Показано, что 2/3 «пенистых» клеток имеют макрофагальное происхождение и 1/3 формируется из гладкомышечных клеток (ГМК) [140].

В крупных эпидемиологических исследованиях показано, что примерно в 2/3 случаев атеросклероз начинается с первичных нарушений в обмене липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и ЛПНП, и в 1/3 – развертывание атеросклероза объясняют снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови [218]. Факторы риска, способствующие разрыву бляшки, связаны с изменением уровней ЛПНП и ЛПВП, повышением общего холестерина (ОХС) в плазме, курением, повышением АД, ожирением, сахарным диабетом. При этом окисленные ЛПНП приводят к повреждению поверхностного слоя бляшки, вызывая продукцию медиаторов воспаления и стимулируя адгезию моноцитов.

Классическими факторами риска атеросклероза на сегодняшний день можно рассматривать: артериальную гипертонию, курение, ДЛП, сахарный диабет, возраст [17-19,141,142].

Обращают внимание «новые» факторы риска атеросклероза. Например, гомоцистеинемия, развитию которой способствуют генетические факторы, пожилой возраст, курение, недостаточное потребление витаминов группы В, фолиевой кислоты и некоторые заболевания (сахарный диабет, почечная недостаточность).

Особый интерес представляет воспалительная теория атеросклероза Наличие воспалительных изменений в [58,90,91,157,168-171].

атеросклеротической бляшке вероятно делает ее более уязвимой и повышает риск разрыва. Именно разрыв атеросклеротической бляшки с последующей геморрагией и тромбозом служит причиной окклюзии артерии. Ряд исследований свидетельствует о наличии ранимых «бляшек-кандидатов», характеризующихся высоким содержанием липидов и относительно тонкой фиброзной покрышкой, богатой пенистыми клетками. Данные поражения составляют меньшинство среди общего числа атеросклеротических изменений сосудов, и не сопровождаются значительным стенозом артерий (менее 30-50%). У части больных фиксируются стенозы с мягкими бляшками, которые легко разрываются, выкрашиваются, воспаляются, создавая благоприятное ложе для тромбоза. Все формы атеросклероза в равной степени опасны [58,90,91,157,168-171].

На современном этапе исследований обозначимы два направления: 1) анализ цитотоксического эффекта модифицированных ЛПНП и иммунных комплексов (учитывается роль иммунокомпетентных клеток, факторов роста хемоадгезивных молекул, медиаторов воспаления, особенно провоспалительных цитокинов, повреждения эндотелия; атерогенез рассматривается как иммунное воспаление, протекающее в сосудистой стенке по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа);

2)выяснение роли облигатных паразитов (персистирующих инфекций), в первую очередь, ЦМВ, ХЛП, H.pуlori (активно изучается роль инфекционных агентов вирусной и бактериальной природы, которые способны длительно персистировать в клетках сосудистой стенки (эндотелиальных, макрофагах, ГМК), не повреждая их при атерогенезе и ИБС. ЦМВ, ХЛП, возбудители парадонтоза, H. pуlori выдвигаются на роль индукторов воспалительных реакций, который способен повышать уровень фибриногена, С-реактивного белка (СРБ) и других маркеров воспаления.

Ряд проспективных исследований продемонстрировал, что высокий уровень СРБ плазмы достоверно и независимо связан с риском развития инфарктов миокарда (ИМ), инсульта и поражения периферических артерий как у клинически здоровых лиц, так и при симптомах атеросклероза [91,168Даже «высокие нормальные» уровни СРБ являются неблагоприятным прогностическим маркером. При избыточной массе тела, ожирении, ГЛП, у курильщиков уровень СРБ выше, чем в отсутствии данных факторов риска у лиц без признаков ССЗ [356]. Хроническое субклиническое воспаление эндотелия сосудов, маркером которого является умеренное, но относительно повышенное содержание СРБ в плазме может указывать на наличие «нестабильных» бляшек. Роль СРБ как фактора риска ССЗ у здоровых людей подтверждена в нескольких проспективных исследованиях [356]. СРБ вызывает дозозависимую экспрессию молекул адгезии и белкахемоаттрактанта моноцитов и улучшает поглощение нативных ЛПНП макрофагами. Также продемонстрирована способность СРБ ускорять активацию моноцитов путем стимуляции высвобождения цитокинов и мощного вазоконстриктора – эндотелина–1. Обнаружены участки повышенной концентрации СРБ в интиме артерий и в области формирующихся атеросклеротических бляшек [356]. Известна способность СРБ активировать систему комплемента – важного аутоиммунного звена атерогенеза [91].

У липидной и тромбогенной гипотез атеросклероза есть объединяющее звено - дисфункция эндотелия. Возможно, нарушение функционального состояния эндотелия является главной ступенью в атерогенезе [289,290,291].

Развитие эндотелиальной дисфункции служит основой формирования протромботических условий и способствует атерогенезу.

Выводы о роли дисфункции или повреждения эндотелия как о пусковом механизме атерогенеза основаны на результатах многочисленных исследований, проведенных у больных ИБС с ангиографически измененными и с ангиографически неизмененными коронарными артериями. Дисфункция эндотелия выявлена у здоровых людей с основными факторами риска развития ИБС [205,206]. Состояние эндотелия при этом характеризуется как дисфункция, проявляющаяся снижением дилатации сосудов и нарастанием вазоконстрикции, активацией системы цитокинов и нарушением 8,46,47-48,341,342-343.

тромборезистентности сосудистой стенки В настоящее время выявлена важная роль эндотелия в регуляции тонуса гладкомышечных клеток сосудов за счет высвобождения факторов сокращения (эндотелин, тромбоксан А2, простагландин Н2, ангиотензин II), и расслабления (оксид азота, простациклин, гиперполяризующий фактор).

Оксид азота (или эндотелиальный фактор релаксации) является основным фактором релаксации сосудов. Высвобождение из эндотелия NO способствует поддержанию базального сосудистого тонуса и играет ключевую роль в расширениии сосудов в ответ на действие различных эндогенных веществ, включая ацетилхолин, серотонин, аденозин-5трифосфат и брадикинин 328-331. Высвобождение NO из эндотелия под воздействием этих веществ вызывается стимуляцией специфических рецепторов эндотелиальной клетки. Кроме регуляции тонуса и структуры сосудов участвует в таких процессах, как бронходилатация NO преимущественно крупных бронхов, цилиарный транспорт, воспаление и иммунная защита, оказывает антитромботическое действие.

Возможность неинвазивного определения состояния эндотелия периферических сосудов с использованием механической стимуляции синтеза и выделения эндотелий расслабляющего фактора (ЭРФ) потоком крови явилась прогрессивным моментом в науке 232-234. Этот метод через механическую стимуляцию эндотелия периферических артерий повышенным кровотоком после артериальной окклюзии дает представление о состоянии эндотелийзависимой вазодлатации (ЭЗВД), а при использовании реакции с нитроглицерином и о состоянии эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНЗВД). В результате целого ряда исследований получены данные о нарушениях функции эндотелия при коронарном атеросклерозе, артериальной гипертонии, дислипидемии 8,46,47-48,341,342-343. Так, при изучении функционального состояния эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца выявлены нарушения функции эндотелия, установлена взаимосвязь между степенью реактивной гиперемии, характеризующей высвобождение оксида азота эндотелием, и динамикой уровня С-реактивного белка при проведении венооклюзионного теста, характеризующих состояние гемостазиологической функции эндотелия 64Итак, факторы риска развития атеросклероза условно можно разделить на три группы: 1)причинная связь с ССЗ доказана (курение, АГ, ГХС или увеличение ХС ЛПНП, низкий уровень ХС ЛПВП, сахарный диабет);

2)доказательств причинной связи недостаточно (ГТГ, наличие мелких частиц ЛПНП и ЛП(а), гипергомоцистеинемия, гемостатические факторы, СРБ, инфекции, в т.ч. H. pylori); 3)предрасполагающие: возраст, мужской пол, ожирение, гиподинамия, семейная предрасположенность, социальноэкономические, психологические, инсулинорезистентность, эндотелиальная дисфункция, стабильность атеросклеротической бляшки.

Согласно имеющимся данным, заболевания желудочно-кишечного тракта рассматриваются как неблагоприятный фактор развития и течения ИБС. При сочетании ЯБ и ИБС видоизменяется характер болевого синдрома, эндоскопическая картина, а также выявляется широкий спектр факторов риска ИБС. ЯБ в сочетании с ИБС, характеризуется существенными нарушениями системы гемостаза, которые зависят от морфологических изменений в слизистой оболочке и проявляются усилением коагуляционного потенциала, снижением антикоагуляционной и фибринолитической функции крови и признаками патологического внутрисосудистого свертывания. Корреляционные связи между H.pylori и показателями коагуляционной и антикоагуляционной систем гемостаза могут свидетельствовать о возможном влиянии Н.pylori-инфекции на течение ИБС [177].

Установлено, что H.pylori чаще встречается у больных с сочетанием ИБС и ГЭРБ, нежели у больных с изолированной патологией, и, является независимым фактором, повышающим вероятность развития желудочковой экстрасистолии у коронарных больных, степень тяжести хеликобактериоза ассоциирована с увеличением асинхронности процессов реполяризации миокарда. Подобные взаимосвязи можно объяснить системными провоспалительными сдвигами у больных хеликобактериозом, имеющих в своей основе активацию пула провоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, приводит к изменению активности вегетативной нервной системы и к нарушению метаболизма в миокарде [118,119].

Еще в одном исследовании больных, имеющих сочетание ИБС и ЯБ, было выявлено, что клиническое течение ИБС в значительно0й степени зависит от состояния пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки [151].

Раздражение измененной слизистой пищевода у таких больных приводит к развитию коронарной недостаточности и ухудшению показателей центральной гемодинамики. Наличие повреждения слизистой пищевода в в виде эрозий у таких больных сопровождается более значительным проявлением клинического синдрома с достоверно большим количеством приступов стенокардии, БЭИМ, ББЭИМ, количеством ЖЭ, НЖЭ и групповых экстрасистол по сравнению с больными без эрозии пищевода.

Инстилляции в пищевод соляной кислоты у 74% больных вызывало приступы стенокардии и ишемические изменения ЭКГ, что сопровождалось достоверным снижением УИ, ФВ [151].

Нестабильное течение ИБС, как выяснилось, сопровождается повышением микробной обсемененности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. У больных с нестабильным течением ИБС рост степени обсеменения слизистой оболочки антрального отдела желудка ассоциируется с развитием повторных коронарных событий. Инфекция Н.

pylori, активирующая как локальный, так и системный воспалительный процесс, может рассматриваться в качестве возможного дополнительного фактора риска развития и обострения ИБС [145,146]. Согласно имеющимся данным Павлова О.Н.(2010), Izadi M., Fazel M. (2012), Sharubandi S.H., Vafaeimanesh J. (2014), атерогенное воздействие Н.pylori обусловлено длительно существующей выработкой циркулирующих медиаторов воспаления, изменением состава липидов и активированием лимфоцитов, которые в системном кровотоке могут взаимодействовать с эндотелием или атеросклеротическими бляшками. Активные формы кислорода могут продуцироваться Н.pylori, т.е. развитие "окислительного стресса" при ИБС может быть инспирировано сопутствующей инфекцией. И в данном случае именно сопутствующая инфекция Н.pylori может рассматриваться как дополнительный источник свободных радикалов.

Итак, на современном этапе при многообразии факторов риска, ведущих к прогрессированию атеросклероза, соответственно, и ИБС, представляет интерес уточнение клинико-патогенетических аспектов сочетания ИБС и гастродуоденальной патологии. Вполне закономерно возникает вопрос: «Какова роль играет H.pylori в патогенезе коморбидности ишемической болезни сердца и гастродуоденальной патологии?»

Роль в патогенезе коморбидности 1.3. Helicobacter pylori ишемической болезни сердца и гастродуоденальной патологии Прежде чем говорить о роли Helicobacter pylori в патогенезе сочетания кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии, следует подчеркнуть внепищеварительные проявления хеликобактерной инфекции, обнаруженные относительно многих систем организма [103-104,173,174-175,409].

Все изменения, происходящие внутри пищеварительного тракта, объединены в континуум хеликобактерной инфекции. Особый интерес вызывает вопрос о включении в него функциональных и морфо-структурных сдвигов, обнаруживаемых вне желудочно-кишечного тракта [197]. Основным принципом построения континуума является постадийная эволюция нарушений деятельности системы пищеварения от минимальных к максимальным (от функциональных к морфологическим, от компенсированных к декомпенсированным). Формирование континуума хеликобактерной инфекции невозможно без соответствующего фонового состояния организма, обеспечивающего условия для контаминации слизистой гастродуоденальной зоны Н. рylori. Именно результат данного взаимодействия определяет дальнейшее течение хеликобактериоза и развивающуюся клиническую форму патологии пищеварительного тракта либо других систем [197].

Важно, что участие двух основных параметров, детерминирующих результат рассматриваемого взаимодействия (вирулентности штамма Н.

рylori и резистентности макроорганизма), приводит к формированию либо заболевания, либо асимптомного течения (носительства). Это, в частности, подтверждают данные о присутствии Н. рylori у более чем половины населения Земли, а в России – более 80% [13-16], однако распространенность Н.рylori-ассоциированной патологии на порядок ниже. Сущность этого феномена не изучена до конца, но относительно микроорганизма в качестве причины предполагается его штаммовая генетическая неоднородность, в частности, по CagA+, CagE+, VacAs1+, VacAm1+, BabA2+ – генам и культуральным свойствам [13-16,253,294,391]. В целом, Н. рylori обладает большим количеством генетически детерминированных факторов патогенности [84,103-104].

Со стороны организма хозяина развитию определенной патологии гастродуоденальной зоны способствует особый фенотип («язвенный», «раковый») [366,367], а также характер секреторной деятельности желудка и генетическая предрасположенность.

Кроме традиционных представлений о Н. рylori как одном из наиболее значимых этиологических факторов хронической патологии среднего отдела желудочно-кишечного тракта [13-16,84,103-104,409], в последние годы появились сообщения о роли данного микроорганизма в развитии патогенетически различных заболеваний [173,182,83,223]. Наиболее хорошо изученными являются метаболическое и иммунное действие Н. рylori. Так, в литературе выделяется непосредственный метаболический эффект, когда патогенез связан с прямым воздействием продуктов обмена веществ бактерии (например, активных форм кислорода) на слизистый барьер желудка и двенадцатиперстной кишки, а также стенку данных органов.

Значительный интерес представляет реакция системы иммунитета на присутствие Н. рylori в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны. В алгоритме верификации хеликобактериоза прочное место занимают методы, основанные на регистрации иммунного ответа организма хозяина на микроорганизм (чаще всего по установлению антител класса IgG) [345,344, 312,313,339]. Это указывает на участие иммунного компонента в патогенезе хеликобактер-ассоциированной патологии как внутри, так и вне пищеварительного тракта. Особое значение в этом плане находят данные, касающиеся нарушений в функционировании большинства звеньев иммунной системы при контаминации слизистой гастродуоденальной зоны Н. рylori. Так, изменения иммунитета при клинически манифестировавшей и «немой» Н.рylori-инфекции отмечаются многими авторами [260,312,313,214].

Приводятся сведения о дефектах местного иммунитета у таких пациентов, причем эта реакция связана с инфильтрацией слизистой оболочки желудка иммунокомпетентными клетками с активацией цитокиновой системы что способствует постепенному развитию [312,313,207,208,306], хронического воспаления. Однако необходимо признать, что в формировании и характере иммунного ответа значительная роль отведена и состоянию самой слизистой желудка [55]. Впоследствии достаточно глубокая инвазия в слизистую микроорганизма совместно с результатами активации местного и общего иммунитета предохраняет Н. рylori от элиминации путем действия внутрижелудочных защитных механизмов (соляная кислота, пепсин и др.), чем предупреждается спонтанное излечение от Н. рylori [176,225,402].

Представляют интерес данные о более высоком уровне активации иммунитета при подтвержденной Н. рylori - инфекции у детей с отсутствием клинической манифестации заболевания желудочно-кишечного тракта, чем при его наличии, что может свидетельствовать о формировании аутоиммунных нарушений, становящихся в дальнейшем фоном для развития внегастроинтестинальных заболеваний В то же время [223,225].

большинством исследователей упускается момент запуска Н. рylori аутоиммунных реакций, что находит проявление в патологии различных органов и систем (поджелудочной железы, прежде всего по ее инкреторной деятельности; кожи; возникновения системных заболеваний соединительной ткани; нарушений состава периферической крови и т. д.). Описана цепь патогенетических механизмов, приводящая к параллельному развитию сахарного диабета 1 типа и хронического атрофического гастрита.

Подчеркивается значимость генотипа организма хозяина в развитии аутоиммунного процесса вследствие особенностей цитокинового профиля [39].

Особый аспект формирования экстрагастродуоденальной патологии при хеликобактерной инфекции лежит в плоскости взаимодействия изучаемого микроорганизма с естественной микробиотой организма человека в различных биотопах [44,45,84,130,131,306]. Предпосылкой такому рассмотрению проблемы послужил ряд работ, в которых обращалось внимание на повышенную частоту встречаемости дисбиотических явлений кишечной микрофлоры при колонизации слизистой оболочке желудка Н. рylori [55,84]. Однако характер, природа и значимость этого феномена на данный момент дискутабельны. Предположительно, Н. рylori преобразует естественную микробиоту так, что она приобретает патологические черты (по качественным и количественным параметрам), но этот процесс описан лишь в отношении микроорганизмов, локализующихся в просвете пищеварительного тракта. Данные об особенностях взаимодействия Н. рylori и микроорганизмов в других биотопах отсутствуют.

Кроме того, в литературе практически отсутствуют упоминания о вторичной патогенетической роли Н. рylori, реализуемой через воздействие на естественную микробиоту организма, участвующую в регуляции всех видов обменных процессов организма хозяина (метаболизм углеводов, белков, липидов, нуклеиновых кислот, электролитов, в печеночно-кишечной рециркуляции желчных кислот, стероидов и других макромолекул). Показана возможность кишечной микрофлоры синтезировать биологически активные вещества (летучие жирные кислоты, витамины, гормоны, токсины, антибиотики и т. д.), а также ее роль в обеспечении детоксикации и антимутагенной защите макроорганизма. Нормальная микрофлора способствует адекватному становлению и развитию иммунной системы и механизмов неспецифической резистентности Все [31,197].

вышеперечисленное обосновывает возможность НР косвенно влиять на развитие интра- и экстрагастродуоденальной патологии.

Итак, наличие многочисленных механизмов, обеспечивающих плеотропное действие Н. рylori позволяет рассматриваемому микроорганизму вызывать широкий спектр внегастродуоденальных проявлений. При этом большинство представленных в литературе данных об экстрагастродуоденальной патологии, ассоциированной с хеликобактериозом, посвящено исследованию группы заболеваний или даже отдельной нозологической формы [37-39,94,165-166]. Попытки классификации связанных с микроорганизмом внепищеварительных нарушений единичны [29, 340]. Наиболее полной является классификация Бардахчьян Э.А. с соавт. (2005), в соответствии с которой все заболевания подразделяются на сосудистые, аутоиммунные, кожные и прочие. В зависимости от характера аутоиммунизации выделяются четыре типа заболеваний [24].

Первая группа включает органоспецифические заболевания, возникновение которых ассоциировано с присутствием инфекции и хронического воспаления. На основе этого формируются иммунологические реакции в виде гиперчувствительности замедленного типа. Наиболее часто из данной группы выявляется тиреоидит Хашимото в сочетании с аутоиммунным гастритом, что связывается исследователями с синтезом антител к поверхностным антигенам тиреоцитов и тиреоглобулину, определенную роль играет и перекрестное реагирование антител, вырабатывающихся к штаммам Н. рylori, с CagA-позитивным фолликулярными клетками щитовидной железы [257].

Вторая группа образована органонеспецифической аутоиммунной патологией, развивающейся при нарушении контроля иммунологического гомеостаза вследствие генетических факторов, вирусной или бактериальной инфекции и др. Морфологические изменения в органах и тканях соответствуют реакциям гиперчувствительности немедленного или замедленного типа. В качестве наиболее часто обнаруживаемых заболеваний второй группы отмечаются сочетанные с Н.рylori-инфекцией тромбоцитопеническая пурпура и ревматоидный артрит [254,322,321,312Считается, что одним из наиболее значимых механизмов 313].

формирования этих нарушений является молекулярная мимикрия, связанная с наличием CagA. Связь между контаминацией слизистой оболочки желудка Н. рylori и иммунной тромбоцитопенической пурпурой была убедительно доказана дальнейшими исследованиями [254,364,381,382]. Важность диагностики и лечения хеликобактериоза у данного контингента пациентов подтверждена указанными авторами на основании результатов проведенной адекватной эрадикации микроорганизма. В дальнейшем необходимость данного мероприятия у рассматриваемой категории больных была закреплена в тексте соглашения «Маастрихт-3» [311].

В третью группу, представляющую собой аутоиммунные процессы промежуточного типа, включен синдром Шегрена, связанный с хроническим гепатитом В и С (Чернецова О.В. с соавт., 2004).

Четвертая группа на данный момент образована циррозом печени, который более правильно следует трактовать не как аутоиммунное заболевание, а как патологию с аутоиммунными нарушениями.

Итак, инфицирование Н. рylori является существенным фактором, оказывающим иммуномодулирующее действие, а также способным вызывать многообразные иммунологические нарушения.

Итак, по словам Ткаченко Е.И., Н. рylori-инфекция является классическим представителем «терапевтических инфекций», традиционно рассматривающаяся как причина патологии гастродуоденальной зоны. В последнее время Н. рylori-инфекция приобретает черты полиморфного заболевания с множественными клиническими проявлениями и гетерогенными механизмами реализации патологических эффектов, подчас образующими порочные круги и обнаруживающими синергетическое действие. Дискуссия об истинной роли H. pylori продолжается до настоящего времени. Окончательно не установлено, является ли данный микроорганизм инициатором, триггером или просто свидетелем разнообразных патологических изменений в различных органах.

Роль H. pylori в этиопатогенезе ССЗ остается до конца не уточненной.

Каждый раз в литературе появляются новые сообщения о возможной связи H. pylori и ИБС. Некоторые исследователи считают, что даже если связь существует и претерпевает обратное развитие после эрадикации хронической инфекции, необходимы очень крупные рандомизированные исследования для того, чтобы доказать достоверность наличия возможной связи между H. pylori и ССЗ.

Так, с целью изучения возможности корреляции между факторами риска ИБС и H. pylori был проведен метаанализ 18 эпидемиологических исследований, в которых приняли участие в общей сложности 1000 больных.

Авторы полагают, что утверждения о наличии существенной корреляции между обнаружением антител к H. pylori и выявлением определенных факторов риска поражений сосудов можно объяснить либо случайными совпадениями, либо преимущественной публикацией только положительных результатов, или влиянием обоих факторов [151].

Диалог между кардиологами и гастроэнтерологами о наличии и патогенетической сущности между хеликобактерной инфекцией и кардиоваскулярной патологией ведется на протяжении более 15 лет.

Импульсом этой дискуссии послужили работы нескольких коллективов исследователей, в частности курируемых Mendall М.А. и Pellicano R., указавшие на возможность существования связи между хеликобактериозом и заболеваниями сердечно-сосудистого профиля [252,253,339,397,398]. Однако, природа этой корреляции до настоящего времени не установлена.

Абсолютное большинство публикаций, посвященных указанной теме, ориентировано на обнаружение и объективизацию статистических данных о распространенности различной кардиоваскулярной патологии в зависимости от инфицирования больных изучаемым агентом [333,334,281,351,443,445], причем имеют место диаметрально противоположные мнения по данному вопросу [201,243]. С другой стороны, в литературе приводятся лишь единичные гипотезы о патогенетическом механизме выявленного факта [222,352], тогда как большинство исследователей ограничиваются только суждением о «потенциальной иммунной либо воспалительной» природе явления. Поэтому комплексный анализ проблемы с учетом клиникоэпидемиологических данных, известных сведений о патофизиологических и патохимических сдвигах при сочетании хеликобактерной инфекции и ССЗ, а также информации о патогенных свойствах H. pylori, актуален по настоящее время. Данная проблема составила основу проведенного исследования.

Результатом изучения возможной связи хеликобактериоза и кардиоваскулярной патологии стали работы, посвященные анализу распространенности в популяции [263,264], частоте H. pylori инфицированности больных с острыми (инсульт, инфаркт миокарда [354]) и хроническими (атеросклероз сосудов, ИБС, кардиальный синдром Х заболеваниями ССС. В ряде работ представлено [441,393,395,430]) эмпирическое сопоставление роли хеликобактериоза в патогенезе патологии кардиологического профиля [106,201,399]. Помимо этого, интерес вызвал цикл публикаций, где приводилась оценка сдвигов метаболического статуса больных при ишемической болезни сердца и сосудов, в частности, динамика уровня маркеров воспаления (C-реактивного белка, фибриногена, сывороточного амилоидного белка А, интерлейкина-6, прокальцитонина [399,327,201]. Примечательно, что в большинстве случаев указанные биохимические и иммунологические показатели сопоставлялись с содержанием анти НР-антител, прежде всего, иммуноглобулинов класса G [349,350]. Использование анти-НР-антител в качестве основных индикаторов инфекции H. рylori является превалирующей тенденцией. Но, в соответствии с современными представлениями, для постановки диагноза «хеликобактериоз» и оценки активности процесса сейчас обязательно применение не менее чем двух методов определения контаминации слизистой оболочки желудка H. pylori, в числе которых особую ценность имеет морфологическое исследование последней [83]. В ряде случаев проводится оценка наличия ДНК H. рylori (методами ПЦР) [327,243], но, данные единичны и большей частью касаются выявления бактерии в биоптатах сосудов [243,339] либо в атеросклеростических бляшках [260,352].

В то же время учет только анти-НР-антител (в том числе IgG) не позволяет фиксировать активную инфекцию и даже присутствие H. pylori, а лишь свидетельствует о перенесенном (или хроническом) процессе.

На современном этапе сохраняется актуальность формирования четкого патогенетического обоснования участия H. pylori в механизме развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии. Попытки создания схемы патогенеза в большинстве случаев ограничиваются либо общими механизмами (активация аутоиммунного процесса, формирование системного воспаления [399,201], либо касаются отдельной нозологии (в частности, кардиального синдрома Х [354]). В литературе имеет место ряд факторов, обеспечивающих патогенность H. рylori и ориентированных на уточнение вирулентности бактерии для тканей гастродуоденальной зоны [391]. С другой стороны, некоторые механизмы носят универсальный характер и могут участвовать в патогенезе проявлений хеликобактериоза, связанных с патологией ССС.

Таким образом, имеющиеся данные об участии H. pylori в развитии и прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний, нуждаются в дальнейшей верификации и расширении, позволяют сформировать общие представления об искомой взаимосвязи, предложить некоторые новые патогенетические механизмы формирования острой и хронической сердечно-сосудистой патологии.

Сведения о патогенетических механизмах, потенциально реализующих роль изучаемого микроорганизма в возникновении и/или прогрессировании кардиоваскулярной патологии, незначительны [399]. Более подробные данные приводятся лишь в единичных работах [452]. Предлагается концепция, согласно которой основным механизмом эффекта H.pylori в отношении сердечно-сосудистой системы является эндотелиальная дисфункция, обусловленная структурно-функциональными нарушениями эндотелиоцитов в результате воспаления [354]. Наиболее значимыми агентами, непосредственно модулирующими эластические свойства сосудов и определяющими развитие воспаления, являются провоспалительные цитокины, молекулы клеточной адгезии, факторы роста и белки острой фазы.

Активация синтеза и выделения под влиянием хеликобактера указанных биологически активных метаболитов, по мнению Rasmi Y., Raeisi S.(2009) способна вызывать воспалительные и пролиферативные изменения стенок сосудов, что является триггерным фактором в патогенезе кардиального синдрома Х [354].

В ряде отечественных публикаций также указана роль системных сдвигов уровня провоспалительных цитокинов при H. pylori-инфекции в формировании электрической нестабильности миокарда, но также подчеркнуто участие других независимых механизмов этих патологических состояний (вегетативная дисфункция, нарушение метаболизма миокарда) [84,119].

Спектр цитокинов, на содержание которых потенциально оказывает влияние H.pylori, известен давно и представлен ФНО-, ИЛ-6 и ИЛ-8 [312,313,332]. Высвобождение в системный кровоток данных соединений индуцирует острофазовый ответ [302,388], аналогичный развивающемуся при травмах, операциях и других ургентных состояниях, являясь частным проявлением адаптационного синдрома. Метаболические сдвиги крови также неспецифичны, включают увеличеине уровня С-реактивного белка, сиаловых кислот, лейкоцитоз, а так же снижение концентрации холестерина и липопротеинов высокой плотности [332]. Изменение уровня фибриногена при рассматриваемой патологии вариабельно и признается не всеми исследователями. Patel P. еt al.(1995) обнаружили повышение данного показателя на 6% в случае наличия H. pylori-инфекции в группах лиц, сопоставимых по возрасту, половой структуре, курению, социальноэкономическому статусу и индексу массы тела [345]. Напротив, в публикациях Gering N. et al. (1996), Murray L. et al. (1996) и McDonagh T.

(1996) доказано отсутствие различий уровня фибриногена крови в зависимости от контаминации слизистой оболочки желудка H. pylori.

Отдельным звеном патогенеза H. pylori в отношении сердечнососудистой системы является постулируемая Pellicano R. (1999) способность бактерии вызывать агрегацию тромбоцитов и стимулировать прокоагулянтную активность компонентов крови [349,350]. Изучаемая бактерия потенциально может являться триггерным агентом в развитии острых и хронических заболеваний сердца и сосудов ишемического генеза, а так же атеросклероза. Экспериментальные исследования на животных (мыши) позволили подтвердить влияние H. pylori на процесс агрегации тромбоцитов и других клеток крови, но, в отличие от Chlamidia pheumoniae, данный микроорганизм не был найден в атеросклеротических бляшках, что дополнительно подчеркивает его превалирующее значение в развитии острых коронарных (острый инфаркт миокарда) и цереброваскулярных (инсульт) заболеваний [349,350]. При этом молекулярные механизмы указанных проагрегационных свойств бактерии могут реализовываться посредством специфических молекул адгезии (L- и P-селектины), фактора Виллебрандта и гликопротеина Ib [402].

В пользу H. pylori как одного из дополнительных возможных факторов ИБС свидетельствует совокупность биологических свойств бактерии, позволяющая приравнять ее к группе медленных латентных инфекций, общим механизмом патогенного воздействия которых служит персистирующее воспаление с развитием системного воспалительного ответа [345]. Однако проведение эрадикационной терапии не во всех случаях устраняет данный фактор риска. Важно подчеркнуть, что осуществление полноценной эрадикации позволяет достигнуть снижения уровня маркеров хронического воспаления и провоспалительных цитокинов [290]. Это косвенно подтверждает участие указанных механизмов в реализации кардиотропных эффектов H. pylori.

Факторы патогенности H. pylori многочисленны и могут быть разделены по функционально-морфологическим признакам на несколько групп.

Наиболее важным фактором патогенности является продукт реализации cytotoxin-associated gene А - белок CagA [352]. На статистическом уровне показана его значимость в развитии многих острых и хронических заболеваний кардиоваскулярной системы [417,263,336]. Но, в работах кардиологического профиля практически отсутствуют сведения о путях реализации его патогенных свойств. Бактериологическими исследованиями показано, что молекулярной «мишенью» балка CagA в клетках организма служи цитоскелет, прежде всего — его актиновый компонент [346].

Установлено, что CagA - ассоциированная модификация актина, влияющая на его сократительную активность, и, находит свое выражение через каскадный механизм, включающий специфические белки-транспортеры (в частности, CagF [346]) и медиаторное звено, представленное энзимными и неэнзимными компонентами. Дополнительно обнаружено, что принципиально возможна блокада реализации данного патомедиаторного ансамбля путем ингибирования некоторых клеточных киназ (в частности, Src [346]). Кроме указанного выше основного эффекта, белок CagA способен вызывать индукцию синтеза ИЛ-8 [225], воздействовать на содержание и активность ростовых и проапоптотических факторов эукариотической клетки [391], по сути - один из наиболее значимых агентов, обеспечивающих кардиопатогенность H.pylori.

Другим фактором, потенциально обуславливающим провоспалительный эффект микроорганизма, является липополисахарид клеточной стенки бактерии. Однако, Colizzi C. et al.(1999) в исследованиях in vitro обнаружили, что гиперреактивность моноцитов человека по отношению к липополисахариду не коррелирует с уровнем антихеликобактерных антител у данного индивида, а так же концентрацией ИЛ-6 в крови [239].

Третий фактор патогенности бактерии — поверхностные белки.

Выступая в качестве эпитопа, они способны провоцировать развитие аутоиммунного процесса вследствие перекрестного реагирования бактериальных и человеческих антител, что может приводить к поражению эндотелиоцитов и миоцитов [312,313]. Birnie D. et al.(1996) установили наличие подобного механизма для БТШ-65 бактерии и миоцитов [222].

Клиническое подтверждение приведено Mayr M. et al.(2000) относительно пациентов с инсультом [312,313]. Помимо всего сказанного, в реализации кардиотропного эффекта H.pylori могут играть система экзосекреции микроорганизма, продуцирующая широкий спектр литических ферментов (протеазы, липазы, муциназы и др.), ее уреазная активность, не компенсированная нейтральной средой, гомеостазируемой в крови, по сравнению с кислым содержимым желудка (рН 1,5-4,0).

Большинство предложенных концепций ориентированы на принятие реакции макроорганизма на хеликобактериоз как основы патогенеза рассматриваемой группы заболеваний. При этом, роль факторов вирулентности самого микроорганизма-патогена не учитывается. Хотя имеются сведения об их многочисленности, однако, далеко не все принимают участие в прогрессировании кардиоваскулярной патологии.

Интегральная концепциия о механизмах патогенного действия H.pylori в отношении сердечно-сосудистой системы основана на исследование результативности запуска факторами вирулентности микроорганизма известных звеньев патогенеза кардиоваскулярной патологии. В целом, можно выделить несколько триггеров формирования H. pylori-зависимых заболеваний ССС: основной фактор патогенности — белок CagA; физикохимические факторы (результат уреазной активности бактерии);

транслокация микроорганизма в системный кровоток; специфический антителогенез; стимуляция H. pylori синтеза цитокинов; хеликобактериозиндуцированные нарушения пищеварения; коагулогенная и кристаллогенная активность микроорганизма; синтез и выделение, в т. ч. через систему секреции, экзотоксинов и экзоферментов. Интегральная схема многогранного патогенного действия микроорганизма в отношении сердечно-сосудистой системы представлена на рис.1 [161]. Римскими цифрами на ней обозначены отдельные основные патогенетические цепи, достаточно специфично развивающиеся в результате реализации конкретного фактора вирулентности Так, превалирующую роль, по нашему мнению, играют H.pylori.

антителогенез, действие цитокинов и модуляторов системного воспаления.

Среди запускающих патохимический каскад молекулярных агентов, продуцируемых самим микроорганизмом, основным эффектором является белок CagA – продукт реализации соответствующего гена, рассматриваемого как «островок патогенности» H. pylori [352,388].

Следует указать, что имеющиеся теоретические предпосылки позволяют обосновать участие изучаемой бактерии в формировании как острой, так и хронической патологии кардиологического профиля. В частности, хеликобактериоз-индуцированное латентное аутоиммунное поражение тканей сердца и сосудов может привести к формированию эндотелиальной дисфункции, в том числе в коронарных артериях. Это, в свою очередь, способно запустить атеросклеротический процесс с образованием ядра бляшки или пятна за счет аккумуляции из кровотока окисленных липопротеидов [37,38]. Подобные агрегаты могут служить первоосновой развития ИБС. Напротив, активный аутоиммунный процесс с быстрой гибелью миоцитов и/или пейсмейкерных клеток может привести к развитию острого коронарного либо церебрального инцидента, однако такой вариант, обусловленный перекрестным реагированием антихеликобактерных антител с тканями сердечно-сосудистой системы, реален лишь в условиях первичного появления патогена в желудочно-кишечном тракте пациента. В этом случае поражение обеих систем протекает одновременно.

По нашему мнению, особый теоретический и практический интерес представляют тромбогенная и кристаллогенная активность H. pylori. В связи с тем, что рядом зарубежных работ показана способность бактерии in vitro стимулировать агрегацию тромбоцитов и других клеток крови [132,133], при возможности протекания подобного процесса в сосудистом русле данный механизм может являться основным в генезе НР-ассоциированных инфаркта миокарда и инсульта, возникших в результате транслокации H. pylori из гастродуоденальной зоны.

В исследованиях, посвященных изучению кристаллогенных свойств биологических жидкостей при ЯБ, представлены сведения о существенном их нарастании в желудочной слизи при присутствии в них рассматриваемого микроорганизма, что косвенно указывает на его выраженную кристаллогенную активность, которая может быть результатом как особенностей поверхности бактерии, так и быть обусловлена выделением последней соединений, обеспечивающих указанный эффект. Реализация данного явления in vivo способна стать дополнительным механизмом тромбогенности H.pylori - инфекции, повышающей риск острых сосудистых катастроф [132,133].

–  –  –

Рис. 1. Патогенетические механизмы развития и прогрессирования Helicobacter pyloriассоциированных заболеваний сердечно-сосудистой системы [161] Особо следует отметить, что, раскрывая патогенез сердечно-сосудистых заболеваний как инфекционного процесса, необходимо учитывать не только вирулентность самого микроорганизма, но и роль его микроокружения, в частности, участие феномена бактериального антагонизма. Так, установлено, что в условиях желудочно-кишечного тракта показанные ранее проапоптотический и актин-модифицирующий эффекты хеликобактера могут быть блокированы некоторыми штаммами Pseudomonas aeroginosa, которые отсутствуют в сосудистом русле. Поэтому приведенные механизмы могут в полной мере реализоваться в отношении кардиоваскулярной системы, прежде всего при транслокации микроорганизма и играть значимую роль в развитии ее хронической дисфункции, в том числе в плане формирования эндотелиальных нарушений (активация апоптоза [490]) и недостаточности сократительной деятельности миокарда (инактивация актина [342,343,388]).

В целом, потенциальные механизмы кардиопатогенного действия H.

pylori многогранны и включают варианты, способные реализовываться как параллельно, так и самостоятельно, приводя к формированию острых и хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы.

В целом, проблема участия H. pylori в патогенезе кардиоваскулярной патологии далека от своего решения. Данные сероэпидемиологических исследований, а также попытка эмпирического ответа на рассматриваемый вопрос не дают возможности составить однозначное мнение, однако изучение биологических свойств бактерии и характера взаимодействия в системе «микроорганизм — макроорганизм» позволяют сформировать единую гипотетическую схему комплексного патогенеза НРассоциированной дисфункции сердца и сосудов, которая нуждается в дальнейшей проверке, обосновании и уточнении. Следует отметить, что позиция Pellicano R. et al.(2003) относительно направлений дальнейших исследований [349,350], сохраняет актуальность и по сей день.

1.4. Методы кристаллографии в изучении биологических жидкостей для диагностики гастродуоденальной патологии В последнее время заметен интерес исследователей к вопросу извлечения информации из совокупности образований кристаллической и аморфной структуры, образующихся в процессе дегидратации различных биологических сред. Большинство разработок в этой области касаются качественного описания формирующихся фаций, тогда как количественные параметры чаще всего не учитываются. С помощью тех или иных методов кристаллоскопического исследования (анализ дегидратированных фаций) изучены многие биожидкости (сыворотка крови, моча, слюна, желчь и т. д.) тогда как остается малоизученной желудочная слизь, являющаяся собственно продуктом секреторной деятельности муциноцитов желудочных желез и в определенной мере отражающая защитные свойства по отношению к стенке желудка (Каликштейн Д.Б., 1990).

Согласно данным Шабалина В.Н. и Шатохиной С.Н. (2001), исследование морфологии образцов желудочного сока, полученного путем зондирования, позволило интегрально оценить состояние и состав интрагастральной среды. На состояние желудочной слизи оказывают значительное влияние многие факторы, в том числе и само взаимодействие желудочного сока и секретов желез других отделов пищеварительного тракта

- слюнных, эзофагеальных, регургитируемого при гастродуоденальном рефлюксе содержимого.

Изучение функциональной морфологии биологических жидкостей (Каликштейн Д.Б., Мороз Л.А.,1990, Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., 2004) базировалось на комплексном анализе системной и локальной самоорганизации биологических жидкостей, прежде всего диагностическом значении структур высушенной по методу клиновидной и краевой дегидратации сыворотки крови. Исследование основывалось на выявлении качественных маркеров патофизиологических сдвигов гомеостаза организма.

На современном этапе количественный морфометрический анализ производится с применением соответствующего программного обеспечения, предусматривающего установление спектральных характеристик формирования фации, нахождение индексов нарушения гармоничности структуры отдельных ее элементов (в частности, критерии IndTrack, SrDendMas, SrDendWid и некоторые другие) (Чухман Т.П.,2004; Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., Девяткин А.А. с соавт., 2004). В то же время, несмотря на попытки количественного визуального рассмотрения результатов дегидратации, основанных на регистрации диаметра поясов кристаллизации (Колединцев М.Н., Нечаев Д.Ф., Майчук Н.В., 2002), изучения диагностической значимости плотности распределения кристаллических и аморфных образований, нет достаточно четкой системы критериев, позволившей бы произвести подобный анализ. Имеются сведения, основанные на качественном описании морфологии высушенных образцов желудочного сока, полученного методом гастрального зондирования (Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., 2001). При этом представлены данные только по результатам свободной (без базисного вещества) дегидратации рассматриваемой биосреды у пациентов с язвенной болезнью, хроническим холециститом и болезни Менетрие. До сих пор отсутствуют сведения о морфологии образцов желудочного сока практически здорового человека, однако имеются определенные данные, указывающие на реакцию этой биологической среды, связанную с изменением секреторной активности желудка По сей день не произведено сопоставление [89,130-133].

морфологии образцов желудочного сока с химическим составом последнего.

Вследствие того, что желудочно-кишечный тракт является единой системой, имеющей собственные гомеостатические и регуляторные механизмы, состав и свойства его секретов могут соответственно изменяться под воздействием различных физиологических и патологических (например, бактерия раздражителей. Это подтверждается в Helicobacter pylori) монографии В.Н. Шабалина, С.Н. Шатохиной (2001), в которой показана взаимосвязь качественных сдвигов морфологии желудочного сока и слюны у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

По современным представлениям [13-16,180], между присутствующим в абсолютном большинстве случаев в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки при язвенной патологии микроорганизмом и макроорганизмом устанавливаются сложные Helicobacter pylori метаболические взаимодействия. Соответственно, наличие данной бактерии, подтвержденное гистологически (взятие и анализ биоптатов), способно вызывать сдвиги метаболического статуса организма, обеспечивающие нарушение состава биологических жидкостей, в том числе мочи и слюны, отражающих ренальный и экстраренальный пути выделения веществ органической и минеральной природы [5,7]. Это сказывается и на кристаллографической картине мочи, что, в свою очередь, проявляется как в больших концентрации и спектре одиночных кристаллических структур, отражающих экскрецию фосфатов, ассоциированных с катионами магния и кальция, а также холестерина и его производных. Данный феномен подтверждается увеличенным содержанием в центральной и маргинальной зонах фации «прямоугольников», «пирамид», появлением фигур типа «октаэдр». В то же время дендритная картина биожидкости менее выражена, хотя представлена сходными структурами («прямоугольник», «хвощ»).

Аморфные образования, визуализирующие наличие и количество экскретированных карбонат-ионов, связанных в кристаллической форме с ионами кальция, демонстрируют тенденцию к снижению концентрации их во всех зонах кристаллоскопической картины.

В отношении типа взаимодействия кристаллических и аморфных структур регистрируются вариации, что может быть использовано как дополнительный критерий при определении обсеменения слизистой гастродуоденальной зоны Н.рylori.

1.5. Анализ тактики лечения больных хроническими формами ишемической болезни сердца с сочетанием гастродуоденальной патологии Тактика лечения больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии на современном этапе основана, прежде всего, на лечении основного заболевания. Используются стандарты лечения ИБС. Согласно методическим рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) по лечению стабильной ишемической (коронарной) болезни сердца (ИБС) [256], целью рекомендаций является оказание помощи врачам в выборе оптимального лечения для конкретного пациента со стабильной коронарной болезнью сердца в повседневной практике. Рассмотрены показания к применению, взаимодействие и побочные эффекты основных лекарственных препаратов, оценены возможные осложнения при лечении больных стабильной ИБС [256]. Целями лечения являются: облегчение симптомов и предотвращение сердечно-сосудистых осложнений. 1) С целью облегчения симптомов стенокардии рекомендованы быстродействующие препараты нитроглицерина (немедленное лечение или профилактика стенокардии). В качестве долгосрочной профилактики рекомендованы антиишемические препараты, а также изменение образа жизни, регулярные физические тренировки, обучение пациента, реваскуляризация. Усилия по 2) предотвращению инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от ИБС направлены на снижение случаев острого тромбообразования и возникновения желудочковой дисфункции. Цели достигаются за счет фармакологических препаратов или изменения образа жизни, и включают: 1) снижение прогрессирования атеросклеротической бляшки; 2) стабилизацию бляшки за счет уменьшения воспаления; 3) предотвращение тромбоза, способствующего разрыву или эрозии бляшки. Дополнительные возможности за счет повышения перфузии миокарда или предоставления альтернативных путей перфузии предлагаются больным с тяжелыми поражениями коронарных артерий и имеющих высокий риск осложнений. В профилактике приступов стенокардии на первое место при комбинированной медикаментозной и реваскуляризирующей стратегии выходят препараты, снижающие нагрузку на сердце, потребность миокарда в кислороде и, улучшающие перфузию миокарда [284]. Используются: органические нитраты, -адреноблокаторы (БАБ) и блокаторы кальциевых каналов (БКК).

Патоморфологическим субстратом стенокардии являются атеросклеротические сужения коронарных артерий (КА). Стенокардия возникает при физической нагрузке (ФН) или стрессовых ситуаций при наличии сужения просвета КА не менее чем на 50–70%. Тяжесть стенокардии определена выраженностью и локализацией стеноза, протяженностью и количеством стенозов, числом пораженных КА и индивидуальным коллатеральным кровотоком. Степень стеноза (особенно эксцентрического) может быть зависима от тонуса гладких мышц в области атеросклеротической бляшки, что определяет переносимость физической нагрузки. Вместе с органическим атеросклеротическим поражением (фиксированной коронарной обструкцией) в возникновении стенокардии участвует преходящее уменьшение коронарного кровотока (динамический коронарный стеноз), обычно связанное с изменениями сосудистого тонуса, спазмом, дисфункцией эндотелия [348]. В лечении ИБС могут использоваться другие средства (ивабрадин, триметазидин, отчасти никорандил, ранолазин) [256]. В рекомендациях ESC для профилактики осложнений указаны: низкие дозы АСК ежедневно всем пациентам со стабильной ИБС; клопидогрел в случае непереносимости АСК; статины всем пациентам со стабильной ИБС; ингибиторы АПФ при наличии других обстоятельств (например, гипертензии, сахарном диабете или сердечной недостаточности) [256].

При выявлении гастродуоденальной патологии у больных ИБС чаще всего назначаются антисекреторные препараты (ИПП или Н2 гистаминоблокаторы). При диагностике H. pylori и ее подтверждении больным ИБС сопутствующей гастродуоденальной патологией, казалось бы, вполне логично должна быть рекомендована эрадикационная терапия.

Эмпирическое применение эрадикационной терапии у больных кардиологического профиля анализируется на протяжении длительного времени [337,336,].

История применения эрадикационной терапии у больных кардиологического профиля берет свое начало с конца XX века. В зарубежной литературе появился ряд обобщающих обзоров [336,337]. В частности, Grabczewska Z., Nartowicz E.(1999), анализируя сведения двух польских работ, посвященных применению антибиотиков (азитромицин, рокситромицин) как фактора вторичной профилактики острых коронарных синдромов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда либо эпизод нестабильной стенокардии, показали снижение частоты рецидивных инцидентов [272]. Kowalski M. et al.(2001) в плацебо-контролируемом исследовании подтвердили значимость удаления микроорганизма из слизистой оболочки желудка в предупреждении повторного развития коронарной недостаточности после выполнения перкутанной коронаропластики [297]. Механизмом подобного эффекта авторы считают устранение системного хронического воспаления, а также торможение синтеза и высвобождения провоспалительных цитокинов. Для осуществления эрадикации была использована схема, включающая кларитромицин, амоксициллин и омепразол (продолжительность курса лечения составила 7 дней).

Наиболее крупным (n=325) проспективным исследованием, посвященным оценке эффективности эрадикации при проведении вторичной профилактики острых коронарных событий, стал триал «STAMINA» [388].

Дизайн работы включил рандомизацию пациентов с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией на 3 группы. Представители первой группы получали плацебо, второй - амоксициллин (500 мг 2 раза в сутки) + метронидазол (400 мг 2 раза в сутки) + омепразол (20 мг 2 раза в сутки).

Больные третьей группы вместо амоксициллина получали азитромицин в аналогичной дозировке. Курс эрадикации составил 7 дней. По завершении года наблюдения частота острых коронарных эпизодов и кардиогенная летальность пациентов второй и третьей групп была на 36% ниже по сравнению с больными первой группы (р=0,02). Межгрупповые различия начали наблюдаться уже через 3 месяца после эрадикации. Мало того, установлено, что замена антибиотика не влияет на результат лечения.

Наконец, в комплексном обзоре Pellicano R. et al. (2003), целью которого являлась интегральная оценка Helicobacter pylori как потенциальной «мишени» терапевтической стратегии у больных ИБС, утверждается необходимость эрадикационной терапии как фактора, обеспечивающего снижение частоты коронарных эпизодов у больных с хеликобактерной инфекцией [349,350].

Отечественное исследование (включены 290 больных ЯБ в сочетании с ИБС) [67-69] с учетом особенностей ЯБ у больных старшей возрастной категории с сопутствующей ИБС предлагает тактику лекарственной терапии, при этом учитывая патогенетические механизмы ульцерогенеза согласно Маастрихтским соглашениям. Обосновано включение в комплексную терапию ЯБ с ИБС: 1) ангиопротекторов; 2) антиоксидантов; 3) цитопротекторов;4) дезагрегантов; 5) гиполипидемических препаратов, в т.ч.

статинов [67-69,118-119].

Проблема тактики лечения больных с коморбидностью ИБС и гастродуоденальной патологией недостаточно полно представлена в современных исследованиях. Большей частью лечение изучаемой коморбидности сводится к лечению ИБС и, отдельно, обострения гастродуоденальной патологии. Эрадикационная терапия, безусловно, имеет место при выявлении инфекции Н. pylori. Но, в данной ситуации есть некоторые особенности.

Впервые рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с H. pylori, появились в 1994 году (рекомендации Американской ассоциации гастроэнтерологов (AGA). В 1996 году опубликованы первые европейские рекомендации, в которых четко регламентированы показания к эрадикационной терапии и тактика ее проведения. В 2000 году выходят вторые Маастрихтские рекомендации, где определяется стратегия антихеликобактерной терапии: лечение рассматривается как единое целое, состоящее из двух линий терапии. По мере изучения свойств H.pylori, увеличения количества заболеваний, в возникновении которых бактерия играет патогенетическую роль, также в связи с новой информацией по эффективности различных схем эрадикации, разработаны рекомендации Маастрихт-3 (2005) и Маастрихт-4 (2010).

Рекомендации экспертов были доложены на XXIV Международном семинаре по изучению роли Helicobacter и родственных бактерий в развитии хронического воспаления пищеварительного тракта и рака желудка в сентябре 2011г., в Дублине (Ирландия), а также на XIX европейской гастроэнтерологической неделе в Стокгольме (Швеция) в октябре 2011 года.

Четвертые Маастрихтские рекомендации расширили показания к проведению эрадикации, четко обозначили методы диагностики H. pylori и стратегию терапии в зависимости от резистентности pylori к H.

кларитромицину. К уже установленным показаниям для проведения эрадикационной терапии (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-ома, атрофический гастрит, состояние после резекции желудка по поводу рака, ближайшие родственники больных раком желудка, желание пациента) добавились идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, идиопатическая железодефицитная анемия, В12-дефицитная анемия. В число прямых показаний иная гастродуоденальная патология (хронический гастрит, в т.ч. эрозивный, дуоденит), и ИБС (изолированная форма), не входят. То есть, больные с сочетанием ИБС и гастродуоденальной патологии (за исключением сочетания с ЯБ) имеют шанс не получить своевременно эрадикационную терапию. Этот момент является на сегодня исключительно важным.

Актуальность обращения к указанной теме обусловлена ростом нерешенных патогенетических, диагностических и терапевтических проблем сочетания ИБС и гастродуоденальной патологии. На современном этапе недостаточно освещается влияние эрадикационной терапии на клиническое течение, на функциональные параметры состояния сердца, функцию эндотелия, параметры нагрузочных тестов, на клинико-лабораторные показатели у больных с сочетанием ИБС и гастродуоденальной патологии.

Подбор эффективной и адекватной терапии, изучение новых аспектов патогенеза сочетанной патологии ИБС и гастродуоденальной патологии, дальнейшнее изучение роли H.pylori в патогенезе данного сочетания, а также максимальная оптимизация терапии данного контингента больных, безусловно, являются важными проблемами, требующими изучения и детализации.

ГЛАВА II МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Объем наблюдений, характеристика больных и дизайн исследования Работа выполнялась в три этапа, которые соответствовали проведению проспективного, открытого, нерандомизированного клинического исследования.

На первом этапе в условиях амбулаторно-поликлинического приема 5 городских поликлиник г.Кирова и 9 поликлиник Кировской области, также на базе отделений гастроэнтерологии и кардиологии Кировской областной клинической больницы за период 2007-2013 гг. обследованы 1588 больных ИБС, изучена частота гастродуоденальной патологии (ГДП), ее варианты, инфицированность Нelicobacter рylori. Верификацию наличия гастродуоденальной патологии и степени тяжести заболеваний гастродуоденальной зоны производили согласно традиционным стандартам диагностики в результате полноценного обследования пациентов.

На втором этапе в связи с высокой распространенностью ГДП у больных ИБС принято решение изучить особенности течения ИБС на фоне ГДП в сравнении с пациентами ИБС без ГДП. В исследование последовательно включены 294 больных ИБС. Длительность анамнеза заболевания (ИБС) колебалась от 2 до 11лет. Средний возраст больных составил 54,310,6года. Мужчины составили 72,8% (214), женщины – 27,2% (80). Стенокардия 1ФК диагностирована у 34 больных, что составило 11,6%.

Стенокардия 2 ФК соответственно – у 260 больных (88,4%). Сердечная недостаточность I ФК выявлена у 58 больных (19,7%), сердечная недостаточность II ФК – у 236 (80,3%).

Критерии включения пациентов в исследование:

1) установленный диагноз стабильной стенокардии IФК, IIФК, ХСН I, II А (по ОССН, 2010);

2) возраст от 25 до 70 лет;

3) Согласие пациента на участие в исследовании;

4) отсутствие критериев исключения.

Критерии исключения:

1) тяжелая ХСН ( II B по ОССН, 2010);

2) анемия;

3) почечная и печеночная недостаточность;

4) нестабильная стенокардия, стенокардия более III-IVФК;

5) ОИМ давностью менее 1 года;

6) ОНМК давностью менее 1 года;

7) ХБП 3ст.

8) отказ от участия в исследовании;

8) грыжа пищеводного отверстия диафрагмы;

9) пациенты, не способные к выполнению нагрузочного теста.

Каждый пациент информирован о возможности возникновения побочных эффектов, при получении письменного согласия на участие в научном исследовании по общепринятой форме (приказ №163 МЗ РФ, 2002 г.) включен в исследование.

В исследование были включены 147 больных, имеющих гастродуоденальную патологию, ассоциированную с Н. рylori-инфекцией, и 147 больных ИБС, не имеющих гастродуоденальной патологии. В итоге были сформированы (согласно методике исследования «случай-контроль») 2 группы по 147 человек (имеющих ГП и не имеющих ГП), сопоставимые по возрасту, полу, клиническим данным. Так, средний возраст больных ИБС с гастродуоденальной патологией составил 56,2±11,2года. Мужчины составили 72,8% (107), женщины – 27,2%(43). Длительность ИБС составила в среднем 4,5±3,3года. Наличие в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда отмечено у 51,7%(76). Стенокардия 1ФК диагностирована у 19 больного, что составило 12,9%. Стенокардия 2 ФК соответственно - у 128 больных (87,1%). Сердечная недостаточность I ФК выявлена у 32 пациентов (21,8%), сердечная

–  –  –

В целом для всех исследуемых больных из установленных факторов риска ИБС выявлены: у 135 больных (45,9%) - курение, у 221 больного (75,1%) – гиперхолестеринемия, у 184 (62,6%) – артериальная гипертензия. В анамнезе 140 пациентов (47,6%) отмечен перенесенный инфаркт миокарда без Q давностью более 2 лет.

Дизайн исследования включал 6 визитов. Длительность наблюдения составила 24 нед. Визиты 0 и 1 - отбор и включение пациентов, 2,3,4,5 – контрольные, 6 - завершающий.

О визит: уточнение соответствия критериям включения в исследование (12±2 дня). Сбор анамнеза, ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по методу Холтера, велоэргометрия, ЭХОКС, оценка функции эндотелия, ФГДС, диагностика Нelicobacter pylori.

1 визит: включение в исследование. Проводилось при согласии пациента и отсутствии критериев исключения. Анкетирование и дополнительное обследование: ОАК, биохимический анализ крови, кристаллоскопия биологических жидкостей. Формирование групп происходило последовательно согласно методике исследования «случай-контроль». При верификации гастродуоденальной патологии (язвенная болезнь желудка или ДПК в фазе ремиссии или обострения, хроничекий гастрит, в т.ч. эрозивный, в стадии активности) и при положительных результатах диагностики НР больных, включали в группу больных ИБС, имеющих ГДП (n=147). Вторую группу соответственно составили больные ИБС, не имеющие ГДП (n=147) и имеющие отрицательные результаты диагностики НР-инфекции.

2 визит: начало исследования (через 12±2 дня). Больные ИБС, имеющие ГДП, согласно принципу клинической целесообразности были разделены на группы: I и II. Пациенты группы получали стандартную I эрадикационную+базисную терапию. Пациенты II группы получали только антисекреторную+базисную терапию. Больные изолированной ИБС cоставили группу, в дальнейшем именуемую III группой, получали только базисную терапию. Пациентам выдавались справочные материалы и дневники самоконтроля.

3 визит: начальная оценка терапии (через 25±5дней). Оценивалась переносимость терапии. Определялась дата контроля проведенной эрадикационной терапии. Оценка состояния гастродуоденальной зоны (контроль ФГДС) для больных ИБС с ГДП. Проводился контроль дневников самонаблюдения.

4 визит: оценка эффективности проводимой терапии (через 65±7дней). Оценка переносимости терапии. Оценка эффективности эрадикации методом определения антигена HР. При неэффективности 1 линии эрадикации при согласии больного назначалась 2 линия эрадикации (квадритерапия).

5 визит: оценка терапии (через 75±7дней). Проводилась оценка переносимости терапии, контроль дневников самоконтроля.

6 визит – заключительный: (оценка эффективности вариантов проведенной терапии 175±7дней). Анкетирование. ОАК, (через биохимический анализ крови. ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по методу Холтера, велоэргометрия, ЭХОКС, оценка функции эндотелия, ФГДС, кристаллоскопия биологических жидкостей.

Все больные получали в качестве базисной терапии бисопролол, периндоприл, ацетилсалициловую кислоту, аторвастатин.

Эффективность и индивидуальную переносимость больные оценивали по динамике клинических проявлений коронарной недостаточности – по изменению суточной частоты ангинозных приступов и их тяжести, суточной потребности в нитроглицерине. Клинические проявления стенокардии, а также диспепсические расстройства (эпигастральную боль, отрыжку, изжогу, метеоризм, вздутие живота, боли в эпигастрии, тяжесть и дискомфорт в эпигастрии) пациенты регистрировали ежедневно в дневниках самонаблюдения. Особое внимание уделялось оценке особенностей и времени возникновения побочных эффектов. До начала терапии все больные пользовались нитропрепаратами пролонгированного действия. В «отмывочный» период, который составил 102 дня, и в период исследования для купирования приступов стенокардии разрешалось использовать сублингвально таблетки нитроглицерина (или нитроспрей, одна доза приравнивалась 1 таблетке), частота приема которых подсчитывалась.

Каждый пациент в течение всего периода исследования в дневнике самонаблюдения ежедневно отмечал показания АД и частоты пульса (в утреннее, дневное и вечернее время), число приступов стенокардии и число принимаемых таблеток нитроглицерина.

Больные ИБС с гастродуоденальной патологией согласно принципу клинической целесообразности разделены на 2 сопоставимые по возрасту и полу группы. Пациенты группы (n=78) получали стандартную I антихеликобактерную терапию первой линии в соответствии с Маастрихтским консенсусом-3 (2005) в течение 10-14 дней (ИПП 20мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000мг 2 раза в день). Пациенты II группы (n=69) получали (в силу разных причин отсутствие прямых показаний к проведению эрадикации, отказ от антибиотиков, поливалентная аллергическая реакция на антибиотики и т.д.) только антисекреторную терапию (ИПП 20мг 2 раза в день). Больные ИБС без сопутствующей гастродуоденальной патологии (n=147) cоставили группу, в дальнейшем именуемую III группой. Все больные получали в качестве базисной терапии бисопролол, статины, периндоприл, ацетилсалициловую кислоту (за исключением периода обострения гастродуоденальной патологии).

На 3 этапе работы проведено проспективное исследование с целью изучения влияния варианта ГДП на эффективность лечения больных хроническими формами ИБС. Длительность наблюдения за больными составила 24 недели. Приверженность к проводимой терапии оценивали с помощью опросника Мориски-Грина (Morisky D.E., Green L.W.,1986.).

Комплаентными больными считали больных, набравших 4 балла. Среди

–  –  –

2.2. Методы исследования Во всех случаях диагноз ИБС был установлен на основании общеклинического обследования, а также общеинструментальных методов, включавших регистрацию ЭКГ в покое и при физической нагрузке на велоэргометре, суточную запись ЭКГ по Холтеру, ЭХО – кардиографию на аппарате ACUSON 128 XP – 110C.

Комплекс обследования больных включал общеклинические методы (опрос, объективное исследование по системам органов), общие анализы крови и мочи, биохимические анализы крови на билирубин, трансаминазы, холестерин, триглицериды, липопротеиды, протромбин, креатинин, мочевину, С-реактивный белок, глюкозу. Определялись микроэлементы: калий, натрий, хлор, и кальций.

Оценка клинического статуса и анализа качества жизни (КЖ) больных проведена на основании дневников самонаблюдения и с помощью Сиэтлского опроснико КЖ больных ИБС.

Для верификации сопутствующей гастродуоденальной патологии пациентам с клинически установленным диагнозом ИБС в плановом порядке после информирования о целях, объеме и возможных осложнениях инвазивного исследования с согласия пациента (в соответствии с правовыми аспектами оказания медицинской помощи на основании статей 30-34 и 61 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан) выполнялась фиброэзофагогастродуоденоскопия с биопсией слизистой оболочки из антрального и фундального отделов желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. Для диагностики Нр-инфекции применялись биопсийные методы (быстрый уреазный тест с помощью тест-системы ХЕЛПИЛ и гистологический метод), серологический метод (определение антител IgG к H.pylori и IgG к цитотоксину Cag Н.рylori в сыворотке крови), определение антигена H.pylori.

В качестве серологического метода использовался набор для иммуноферментного анализа «НELCONS-AB IgG» производства фирмы «Concortia Lab» (Италия). Данный метод представляет вариант непрямого иммуноферментного анализа с использованием биотинилированного антигена H.pylori, что обеспечивает высокую чувствительность метода и получение результата сразу в виде значения титра (отношение концентрации специфического антихеликобактерного IgG в мкг к содержанию общего IgG в сыворотке крови в мг), а также предусматривает использование неразведенной сыворотки крови. Для диагностики эффективности эрадикационной терапии использовали метод определения антигена H.pylori в кале. Для выполнения иммуноферментого анализа концентрации антигена H.pylori в кале использовали наборы «Premier Platinum HpSA» (Meridian и рекомендуемый производителем протокол Diagnostiics Inc., USA) исследования. С каждой постановкой исследовались также контрольные положительная и отрицательная пробы, входящие в комплект поставки прибора.

В инструментальные методы обследования входили: ЭКГ, ЭХОкардиография (ЭХОКГ), велоэргометрия (ВЭМ), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, определение функционального состояния эндотелия (оценка состояния эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации).

Эхокардиографическое исследование сердца (ЭХО-КГ) проводилось в лаборатории эхокардиографии на аппарате ACUSON-128/р-10С (США).

Стуктурно-геометрические показатели определялись в парастернальной позиции и рассчитывались по методике Teichholz (1976):

1. Конечный диастолический размер левого предсердия (КДРЛП, мм).

2. Конечно-диастолический размер левого желудочка ( КДРЛЖ,мм).

3. Конечно-систолический размер левого желудочка ( КСРЛЖ, мм ).

4. Конечный систолический объем левого желудочка ( КСОЛЖ, мл ).

5. Конечный диастолический объем левого желудочка (КДОЛЖ, мл).

6. Индекс сферичности диастолический ( ИСд ).

7. Диастолический размер межжелудочковой перегородки (МЖП, мм ).

8. Диастолический размер задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖд, мм).

9. Масса миокарда левого желудочка ( ММЛЖ, г ) по формуле Devereux R B et al ( 1986 ).

10. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ, г/м2)- отношение массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тела.

11. Индекс относительной толщины стенок левого желудочка, рассчитываемый по формуле ИОТС=(МЖП+ЗСЛЖ): КДРЛЖ (ИОТС, усл.

ед.).

12. Ударный объем левого желудочка (УО, мл) – произведение средней скорости кровотока в систолу на продолжительность систолы и на площадь сечения сосуда.

13. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ,%) - отношение УОЛЖ к КДОЛЖ (по Teichholz).

14. Диаметр правого желудочка (ДПЖ, мм).

15. Длина правого желудочка (ДлПЖ, мм).

16. Толщина стенки правого желудочка (ТСПЖ, мм) Параметры, определяемые в импульсном допплеровском режиме, при исследовании трансмитрального и транстрикуспидального кровотоков:

1. Аортальная регургитация в “+”.

2. Митральная регургитация в “+”.

3. Пик Ем – максимальная скорость пика раннего диастолического наполнения левого желудочка (Ем, м/с ).

4. Пик Ам – скорость пика позднего диастолического наполнения левого желудочка, кровоток предсердной систолы ( Ам, м/с ).

5. Соотношение пиков Ем и Ам ( Е/А м, ус. ед.).

6. Время замедления пика фазы раннего наполнения левого желудочка ( Едт м, мс).

7. Время изоволюметрического расслабления левого желудочка (isovolumetric relaxation time – IVRT), (ВИВРЛЖ, мс). Для определения ВИВРЛЖ производилась одновременная регистрация кровотока в выносящем тракте левого желудочка и трансмитрального кровотока.

Время между окончанием кровотока в выносящем тракте и началом трансмитрального кровотока определялось как время изоволюметрического расслабления левого желудочка.

8. Степень трикуспидальной регургитации в «+».

9. Систолическое давление в легочной артерии – СДЛА ( мм. рт. ст. ).

10.Время замедления пика раннего наполнения правого желудочка ( Едт T, мс).

11. Пик Ет – максимальная скорость пика раннего наполнения правого желудочка (Ет, м/с).

12. Пик Ат – скорость наполнения правого желудочка в фазу систолы правого предсердия (Ат, м/с).

13. Соотношение пиков Ет и Ат (Е/Ат, усл.ед.).

14. Среднее давление в легочной артерии (СрДЛА, мм.рт.ст.).

15. Диастолическое давление в легочной артерии (ДДЛА, мм.рт.ст.).

Систолическое давление в легочной артерии рассчитывали как сумму систолического транстрикуспидального градиента давления и давления в правом предсердии ( давление в правом предсердии принимали за 5 мм.рт.ст., если нижняя полая вена колабировала после глубокого вдоха более, чем на 50%). ( Н.Шиллер,1993г.) Среднее давление в легочной артерии рассчитывали по таблицам на основании отношения времени ускорения ко времени изгнания потока в выносящем тракте правого желудочка при импульсной допплеро-ЭХО КГ (В.В.Митькова, 1998).

Характер ремоделирования левого желудочка сердца оценивали методом ЭХО-допплерокардиографии путем секторального сканирования.

Исследования проводились в положении больного лежа на левом боку по общепринятой методике, предложенной Американской ассоциацией кардиологов в 1980 году. Двухмерная эхокардиография включала исследования по парастернальной позиции по длинной и короткой осям (на уровне митрального клапана и папиллярных мышц) и из апикальной позиции (4- и 2- камерные изображения), синхронизированные с регистрацией 2 стандартного отведения ЭКГ. В М-режиме определялись толщина МЖП и ЗСЛЖ, величины КДР и КСР ЛЖ. Вычислялись КДО и КСО ЛЖ по формуле (1976), относительная толщина стенок ЛЖ (ОТС L Teichholtz ЛЖ=(ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДРЛЖ). ММЛЖ определялась по формуле R.B.Devereux (1977) в соответствии с Пельсинванской конвенцией: ММЛЖ = 1,04 ((КДР+ТМЖП в конце диастолы + ТЗСЛЖ в конце диастолы)3-КДР3)ИММЛЖ вычисляли как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, рассчитанной по стандартной номограмме.

Оценка типа ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) проводилась по классификации A.Ganau et al. (1992), в модификации R.B.Devereux et al.

(1993): 1) концентрическая гипертрофия левого желудочка (увеличение ИММЛЖ и ОТС); 2) эксцентрическая гипертрофия (увеличение ИММЛЖ при нормальной ОТС); 3) концентрическое ремоделирование (увеличение ОТС при нормальном ИММЛЖ); 4) нормальная геометрия левого желудочка.

Велоэргометрию проводили на комплексе для проведения нагрузочных проб “Astrocard Polysystem FS” методом непрерывного ступенчатого повышения нагрузки, начиная с 25 Вт, величина ступени 25 Вт, длительность ступени - 3 мин, до достижения субмаксимального уровня. Мониторирование ЭКГ осуществлялось по 12 стандартным отведениям, строились тренды ЧСС, ST, времени и АД. Признаки коронарной недостаточности анализировали по общепринятой методике с определением теста толерантности к физической нагрузке (ТФН) и двойного произведения ЧСС на САД (ДП).

При оценке вазорегулирующей функции эндотелия использовались пробы с реактивной гиперемией и с нитроглицерином. Неинвазивный метод определения вызванной потоком ЭЗВД с применением ультразвука высокого разрешения в сопоставлении с ЭНЗВД после сублингвального приема нитроглицерина впервые был предложен D.S.Celermajer, впоследствии 90,91.

модифицирован Методику этих авторов мы K.E.Sorensen использовали в исследовании.

Изменения диаметра правой плечевой артерии оценивались с помощью линейного датчика 7 МГц с фазированной решеткой ультразвуковой системы ACUSON-128/р-10С (США). Плечевая артерия лоцировалась в продольном сечении на 10-15 см выше локтевого сгиба, изображение синхронизировалось с зубцом R ЭКГ. Исследование проводилось в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот), изображение записывалось на видеокассету с помощью видеомагнитофона “Sony SVHS”. АД измерялось на левой руке по методу Короткова каждые 2 мин.

В исходном состоянии измеряли диаметр артерии и максимальную скорость артериального кровотока. Затем для получения увеличенного кровотока вокруг плеча накладывали манжету сфигмоманометра (выше места локации плечевой артерии) и накачивали ее до давления на 50 мм.. рт. ст.

превышавшего систолическое АД на 5 мин. Сразу после выпуска воздуха из манжеты в течение первых 15 с измеряли скрость кровотока в артерии и в течение 1мин записывали диаметр артерии. Через 15 мин отдыха, после восстановления исходного диаметра артерии пациент получал сублингвально 500 мкг нитроглицерина. Изображение артерии записывали в течение 5 мин.

Диаметр артерии измеряли на фиксированном расстоянии от анатомических маркеров с помощью измерителей ультразвукового прибора. Для каждого изображения анализировали 4 сердечных цикла, полученные данные усредняли. Изменения диаметра сосудов на изображении на 60-й секунде после реактивной гиперемии и на 5- мин после приема нитроглицерина оценивали в процентном отношении к исходной величине. Изменения скорости кровотока при реактивной гиперемии также определяли в процентном отношении к исходной величине.

Для выявления и оценки степени выраженности ишемии миокарда использовалось суточное мониторирование ЭКГ по методу Холтера на аппарате «Oxford» (Великобритания) с последующим анализом на дешифраторе фирмы «Oxford». За эпизоды ишемии миокарда принимались периоды депрессии сегмента ST по ишемическому типу (снижение на 0,1мВ и более и длительностью не менее 1 мин). Определялись следующие показатели- 1) ритм синусовый или не синусовый, 2) депрессия ST, 3) ЧСС минимальная, максимальная и средняя, 4) нарушения ритма и проводимости.

Оценка результатов структуризации сыворотки крови, слюны и мочи осуществлена с применением системы полуколичественных параметров для кристаллоскопических и тезиграфических фаций (Мартусевич А.К., Гришина А.А., 2009). Анализируемые жидкости (сыворотка крови, слюна, моча) на предметное стекло наносились при помощи шприца, причем диаметр иглы для базисных веществ и для биосреды был единым (достигалась одинаковость объемов наносимых капель). Каждое базисное вещество, как и биосреда, наносились отдельным шприцом во избежание смешивания кристаллообразующих соединений, изменения их концентрации или загрязнения биосредой. На сухое, чистое, предварительно обезжиренное предметное стекло наносили: каплю анализируемой биосреды, затем последовательно капли биосреды, поверх которых наносят по 1 капле соответствующего базисного вещества, под каждой системой «биосреда – базисное вещество» наносят каплю соответствующего базисного вещества.

Дегидратацию проводили при комнатной температуре, в потоке теплого воздуха либо в термостате (температура 600С). После полного высыхания фации анализировали при помощи светового или электронного микроскопа, используя соответствующие способы анализа.

С учетом большого количества однократно исследуемых образцов проводили фотографирование фаций при помощи цифрового фотоаппарата с последующим занесением изображений в компьютер (создание фотобанка фаций), а затем анализировали полученные изображения.

Для описания результатов собственного и инициированного кристаллогенеза биосред использовали алгоритмы, предложенные А.К.

Мартусевичем и А.А. Гришиной (2009).

Для количественного описания результатов свободного кристаллообразования биологических жидкостей нами применялись следующие показатели.

Индекс структурности (ИС) – как отражание состава элементов образца, наличие и абсолютное количество тел аморфного и кристаллического строения.

Оценивался по 4-балльной системе:

0 баллов – присутствие в микропрепарате только аморфных тел;

1 балл – дискретная часть образца представлена аморфными телами и единичными кристаллами;

2 балла – наличие в фации, кроме аморфных тел, дендритов;

3 балла – большая часть или все поле зрения образовано крупными дендритными структурами, аморфные тела и кристаллы немногочисленны.

Кристаллизуемость (Кр) – индикатор активности процесса кристаллогенеза, основной количественный маркер способности биологического субстрата к формированию кристаллов.

Определялся по 4балльной шкале:

0 баллов – нет центров кристаллизации;

1 балл – единичные мелкие кристаллы преимущественно одиночного ряда (не более 10 в поле зрения при суммарном увеличении микроскопа х56);

2 балла – значительное количество центров кристаллизации (более 10 в поле зрения при суммарном увеличении микроскопа х56);

3 балла – все поле зрения покрыто кристаллами одиночнокристаллического или дендритного ряда.

Тип взаимодействия кристаллических и аморфных структур (ТВ; в англоязычной литературе – interaction type [IAT]).

Возможны два варианта реализации показателя:

а) налипание аморфных частиц на крупные кристаллы;

б) оттеснение аморфных элементов от кристаллических структур.

Степень деструкции фации (СДФ) – интегральный показатель, отражающий правильность протекания кристаллогенеза, так и эндогенные факторы.

Оценивался в четырех степенях:

0 степень – все элементы фации правильной конфигурации, не разрушены как в целом, так и на отдельных участках; признаки разрушения текстуры фации отсутствуют;

I степень – элементы фации имеют начальные признаки разрушения, деструктивные изменения текстуры не наблюдаются;

II степень – визуализируются многочисленные разрушенные или измененные структуры; есть локальные нарушения целостности текстуры;

III степень – все элементы фации разрушены, невозможно различить отдельные части фации и структуры, образец представляет собой бесформенную массу аморфного материала.

Равномерность распределения кристаллических и аморфных элементов фации (R) – критерий, свидетельствующий о правильности протекания процесса свободного кристаллогенеза.

Интерпретировался с использованием 6-балльной шкалы:

0 баллов – полная хаотичность фации, наличие разнородных элементов, пустот, мест скопления кристаллических структур, различная ориентация образований в поле зрения.

1 балл – некоторая сгруппированность кристаллов, намечаются единичные участки правильного их построения, занимающие менее 30% от общей площади поля зрения, направленность фигур еще хаотичная.

2 балла – наблюдаются четкие "островки" упорядоченности, занимающие от 30 до 50% поля зрения (изучается не менее трех), расстояния между элементами в группах приблизительно уравниваются, регистрируется некоторая закономерность направленности структурных образований фации.

3 балла – элементы фации в значительном числе (более 50% от общего количества) структурированы, "островки" равномерности переходят в участки сравнительно большой площади. Внутри этих зон наблюдаются правильное расположение и равномерность расстояний между отдельными образованиями. Закономерность направленности элементов и зональность просматриваются достаточно четко.

4 балла – элементы фации в большинстве своем структурированы (свыше 75% от общего количества), остальные распространяются "островками" по полю зрения, чаще в краевой (маргинальной) зоне.

Расстояния между отдельными образованиями практически постоянны.

Ориентация элементов подчиняется определенной закономерности почти по всему полю зрения.

5 баллов – все элементы тезиграфической фации четко структурированы на всем поле зрения, что подтверждается рассмотрением нескольких полей.

Деление на центральную, промежуточную и краевую зоны четко просматривается. Границы последних можно установить даже без микроскопа. Расстояния между элементами картины постоянны, ориентация фигур правильная, закономерная на всей поверхности фации.

Степень выраженности ячеистости фации – выражение (C) особенностей органико-минеральных взаимодействий в фации.

Оценка производилась по 6-балльной прямой шкале:

0 баллов – полное отсутствие признаков появления ячеистости, однородность картины, нет выделения «островков» кристаллов. Фации представляют единый «пласт» кристаллических образований.

1 балл – наличие первых признаков неоднородности, «дробления»

кристаллоскопической картины:

– начало обособления групп элементов (менее 30% от числа всех образований, занимающих менее 30% поля зрения);

– появление некоторой неоднородности картины;

– начало «дробления» единого «пласта» кристаллических фигур.

2 балла – отмечается достаточно просматриваемая тенденция к «дроблению» фации, образованию «островков» кристаллов:

– количество обособившихся элементов в «островках» – от 30 до 50% от числа всех структур, они занимают более 30% поля зрения фации;

– выраженная неоднородность, зональность картины;

–визуализируется процесс «разделения фации на участки, регистрируются формирующиеся пояса кристаллизации.

3 балла – наблюдаются выраженные изменения в фации:

– элементы в «островках» составляют от 50 до 75% от общего числа, занимаемая ими поверхность – более 50% поля зрения;

– выраженная неоднородность, «зернистость» картины;

– четко просматривается процесс «расчленения» фации;

– пояса кристаллизации довольно четкие, образованы более чем одним рядом кристаллических структур.

4 балла – достоверно просматриваются признаки появления ячеистости:

– число сгруппированных в ячейки структур - от 75 до 100%;

– сгруппированные элементы занимают все поле зрения;

– очень четко выражены «дробность», «зернистость» картины;

– пояса кристаллизации образованы более чем одним рядом кристаллов, имеются на всей поверхности поля зрения, окружают «островки» полностью.

5 баллов – картина характеризуется следующими признаками:

– число сгруппированных в ячейки структур - от 75 до 100%;

– сгруппированные элементы занимают все поле зрения;

– очень четко выражена "дробность", "зернистость" картины;

– пояса кристаллизации образованы более чем одним рядом кристаллов, имеются на всей поверхности поля зрения, окружают "островки" полностью;

– присутствуют "разломы" картины (кроме фаций сыворотки крови).

Выраженность отдельных зон кристаллизации – четкость (Z) формирования центральной, промежуточной и краевой зон в фации биожидкости.

Выражалась в баллах (от 0 до 3):

0 баллов – невозможность выделения каких-либо зон фации;

1 балл – при малом увеличении светового микроскопа выделение зон неотчетливое, наблюдаются незначительные признаки зонализации;

2 балла – наличие зон фации четко определяется при малом увеличении микроскопа;

3 балла – четкая визуализация зон даже без микроскопа.

Выраженность краевой белковой зоны (Кз) - указатель относительного содержания в биологической среде белков.

Ооенивался по 4-балльной прямой полуколичественной шкале:

0 баллов – полное отсутствие краевой зоны, невозможно выделение краевой зоны под «малым» (мельче х56) увеличением микроскопа;

1 балл – краевая зона присутствует нечетко и/или по всей фации;

2 балла – при микроскопии по всему периметру микропрепарата отмечается наличие выраженной краевой зоны;

3 балла – соотношение «ширина краевой зоны : радиус фации»

превышает 1 : 3;

4 балла – выраженная краевая зона в сочетании с наличием «разломов»;

5 баллов – краевая зона визуализируется даже без микроскопа.

Рельефность текстуры (Т) – оценка состояния фонового рисунка, на котором располагаются основные кристаллы и аморфные тела.

Оценивалась по прямой 4-балльной схеме:

0 баллов – нет признаков наличия текстуры;

1 балл – едва заметные при микроскопии элементы (участки) текстуры;

2 балла – хорошо различимая при микроскопии текстура фации;

3 балла – визуализируемая без использования микроскопа текстура.

Для количественного описания результатов инициированного кристаллообразования биологических субстратов использовались следующие показатели.

Основной тезиграфический коэффициент (Q) - указывающий степень организации или дезорганизации кристаллогенеза базисного субстрата под воздействием биоматериала. Расчет показателя производится по следующей формуле:Q=А/В, где A- количество центров кристаллизации в опытном образце, ед.; B - количество центров кристаллизации в контрольном образце, ед.

Коэффициент поясности (Р) - показатель степени гетерогенности изучаемого биосубстрата по дисперсии молекулярных масс компонентов. В расчет принимались диаметры наибольшего и наименьшего из имеющихся в образце поясов кристаллизации: Р= d1 /d2, где d1 – радиус минимального пояса кристаллизации, мм; d2 – радиус максимального пояса кристаллизации, мм.

Кристалличность (К) – аналог индекса структурности, применяемого в отношении кристаллоскопических фаций, для оценки сложности организации тезиграфической фации.

Описание результатов осуществлялось по 6балльной шкале:

0 баллов – фация полностью образована аморфными телами;

1 балл – большинство элементов, формирующих образец, имеют аморфное строение, но встречаются «островки» кристаллов, составляющие менее 30% от объема микропрепарата и количества фигур;

2 балла – большинство структур являются аморфными телами, но значительная часть образований – это моно- и поликристаллы (30-50%);

3 балла – соотношение «аморфное вещество : кристаллические структуры» приближается или составляет 1 : 1;

4 балла – среди дискретных составляющих фации преобладают кристаллические элементы, но присутствует и аморфный компонент;

5 баллов – фацию полностью образуют кристаллические элементы.

Исследование спектрометрических характеристик биокристаллов выполнялось непосредственно на стекле на микроспектрофотометре PowerWave XS (США). Результатом анализа являлась спектральная кривая.

Кроме того, для проведения статистического анализа данных спектрометрии в качестве основного параметра, описывающего результат спектрометрии кристаллоскопических и тезиграфических образцов, нами были выбраны значения оптической плотности фаций при длинах волн 300-450 нм, причем особое внимание уделялось значениям оптической плотности в 3 контрольных точках (300, 350 и 400 нм). Для нивелирования погрешности измерения окончательный уровень оптической плотности образца определяли с учетом данных спектрометрии чистого стекла (для кристаллограммы) или контрольной фации базисного вещества (для тезиграммы).

Методы статистической обработки данных. Фактический материал, полученный при проведении исследований, был обработан методом вариационной статистики (Тюрин Ю. Н., Макаров А. А., 1998; Наследов А.

Д., 2004). Вычисляли средние величины (М), их стандартную ошибку (m) и среднеквадратическое отклонение (). Показатели считались достоверными при значениях р0,05 (по t-критерию Стьюдента и U-критерия Манна-Уитни).

Зависимость между признаками оценивали при помощи коэффициента парной корреляции (r), его ошибки (mr) и уровня значимости различий (по tкритерию Стьюдента). Уровень значимости был принят равным р0,05. В случае таблицах представлены значения показателей М.

Зависимость считалась сильной при r 0,7, средней в случае, если модуль значения парной корреляции лежит в пределах 0,3-0,7. При нахождении величины корреляции, меньшей по модальному значению 0,3, она принималась за слабую. Производилось также вычисление достоверности найденной парной корреляции (р). Выполнялся однофакторный дисперсионный анализ. Расчеты выполнялись в электронных таблицах Microsoft Excel 2007, а также с помощью программ Primer of biostatistics 4.03 и SPSS 11.0.

Исследование одобрено локальным биоэтическим комитетом КГМА и соответствовало Хельсинской декларации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (2000), «Правилам клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266. Каждый пациент информирован о возможности возникновения побочных эффектов, при получении письменного согласия на участие в научном исследовании по общепринятой форме включен в исследование.

ГЛАВА III

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ

ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ У БОЛЬНЫХ ИБС

3.1. Сравнительное исследование частоты обнаружения Нelicobacter pylori при изолированной ИБС и при сочетании с гастродуоденальной патологией На первом этапе работы в условиях амбулаторно-поликлинического приема 5 городских поликлиник г. Кирова и 9 поликлиник Кировской области, также на базе отделений гастроэнтерологии и кардиологии Кировской областной клинической больницы за период 2007-2013 гг.

обследованы 1588 больных ИБС, изучена частота гастродуоденальной патологии (ГДП), ее варианты, инфицированность Нelicobacter рylori.

Верификацию наличия ГДП и степени тяжести заболеваний гастродуоденальной зоны производили согласно традиционным стандартам диагностики в результате полноценного обследования пациентов.

У 716 больных (45,1%), имеющих анамнез по ГДП, выявлены как клинические, так и морфологические признаки ГДП. У пациентов ИБС, не имеющих в анамнезе ГДП (всего 872 пациента), у 834 (54,15%) установлено наличие факторов риска развития ГДП: наличие Н.рylori-инфекциикурение-407(46,7%), наследственная предрасположенностьэмоциональные стрессовые ситуации, нервные и эмоциональные напряжения-130(14,9%), нерациональное и нерегулярное питаниеантиген О (I) группы крови – 84(9,6%), злоупотребление алкоголем-29 (3,3%), длительный прием лекарственных препаратов (НПВП, в т.ч. ацетилсалициловой кислоты)-385(44,2%) (табл. 3.1.1).



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
Похожие работы:

«И. Янева-Балабанска АЛЬТЕРНАТИВНАЯ (НЕКОНВЕНЦИОНАЛЬНАЯ) МЕДИЦИНА В СОВРЕМЕННОЙ БОЛГАРИИ В докладе рассматриваются альтернативные методы сохранения здоровья диагностика и лечебная практика болгарских целителей...»

«1 Л.Д. ШаЛыгин Природные лечебные факторы и средства в медицинской П рактике гЛаВа 1 Л. Д. Ша л ы г и н Природные лечебные факторы и средства в медицинской Практике Р у к о в о д с тв о дл я в р а ч е й 2 Л.Д. ШаЛыгин Природные лечебные факторы и средства в медицинской Практике гЛаВа 1 УДК 615.322/.36+6...»

«Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Т.В. Кубрушк...»

«I II В.Н. Фатенков ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ В ДВУХ ТОМАХ Учебник для вузов Самара ООО Офорт 2006 III В.Н. Фатенков ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ ТОМ Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебника для студентов медицинских вузов Учебник для вузов Самара ООО Офорт 2006 УДК 616....»

«Taylor & Francis CLIMACTERIC, 2016 http://dx.doi.org/10.3109/13697137.2015.1129166 Taylor & Francis Group РЕКОМЕНДАЦИИ Рекомендации IMS 2016 г. по здоровью женщин зрелого возраста и менопаузальной гормональной терапии R. J. Baber, N. Panay, A. Fenton и рабочая группа IMS РЕЗЮМЕ Международное общество по...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ АРХАНГЕЛЬСКОЙ ОБЛАСТИ Государственное образовательное учреждение среднего профессионального образования "АРХАНГЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ КОЛЛЕДЖ"...»

«Гений Ортопедии № 4, 2013 г. © Группа авторов, 2013. УДК 616.718.55/.65-001.5-089.227.84 Анализ результатов лечения больных с диафизарными переломами костей голени при использовании комбинированного остеосинтеза М.С. Эдиев, В.П. Морозов, В.Н. Белоногов, А.А. Кувшинкин, В.Д. Балаян Analysis of the results of treat...»

«НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2012. № 16 (135). Выпуск 19 УДК 612.017:615.37 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГИПЕР-ЮЕ-СИНДРОМА (СИНДРОМ ИОВА) И ГИПЕР-ЮЕ-СОСТОЯНИЙ К.А. БОЧАРОВА1 П ервичные имм унодеф ицитны е состояния (ПИДС) А.Ю. ЩЕРБИНА2 один из слож ны х раз...»

«mini-doctor.com Инструкция Антигриппин таблетки шипучие со вкусом грейпфрута №30 (6х5) в стрипах ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Антигриппин таблетки шипучие со вкусом грейпфрута №30 (...»

«ДЕСЯТЫЙ АРБИТРАЖНЫЙ АПЕЛЛЯЦИОННЫЙ СУД ПОСТАНОВЛЕНИЕ от 27 мая 2009 г. по делу N А41-22528/08 Резолютивная часть постановления объявлена 26 мая 2009 года. Постановление изготовлено в полном объеме 27 мая 2009 года.Десятый...»

«01.01.2012 Руководство по внедрению иммунизационного календаря Настоящее руководство предусмотрено для медицинских работников и разработано действующей при Министерстве Социальных дел экспертной комиссией по иммунопрофила...»

«АКТУАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ОСОБЕННОСТИ ЭМОЦИОНАЛЬНОГО ИНТЕЛЛЕКТА, КАЧЕСТВА ЖИЗНИ И СОЦИАЛЬНОГО ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ШИЗОФРЕНИЕЙ В.А. Шемет, В.А. Карпюк Гродненский государственный медицинский университет, Гродно, Беларусь В н...»

«Общественная Организация "Молодые врачи Азербайджана" при официальном партнерстве Западно-Казахстанского Государственного Медицинского Университета им. Марата Оспанова, АО "Медицинский Университет Астана" и Нижег...»

«Памятка по противодействию коррупции Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Памятка по противодействию коррупции в Российском национальном исследовательском...»

«Козлова Наталья Викторовна ЛИЧНОСТНО-ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ СТАНОВЛЕНИЕ В УСЛОВИЯХ ВУЗОВСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ: АКМЕОРИЕНТИРОВАННЫЙ ПОДХОД Специальность 19.00.13 – "Психология развития, акмеология" АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора психоло...»

«1 От Северной Звезды Розувастатин – в борьбе с холестерином номер один! Розувастатин-СЗ Современный статин IV поколения МНН: Розувастатин Фармгруппа: гиполипидемическое средствоГМГ-КоА-редуктазы ингибитор Разработан японской фармацевтической компанией Shionogi, применяется в кли...»

«Федеральное агентство по образованию Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Владимирский государственный университет Н.И. ШУШКЕВИЧ Биохимия гормонов Учебное пособие по меди...»

«ЗИНАТУЛЛИН РАДИК МЕДЫХАТОВИЧ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ТЕРМИЧЕСКИМИ ОЖОГАМИ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 14.01.15 – травматология и ортопедия Уфа 2011 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Баш...»

«Сотрудниками кафедры подготовлены учебно-методические пособия: Митьковская, Н.П. Коронарный атеросклероз у лиц с метаболическим синдромом: диагностика, лечение, профилактика : 1. метод. рекомендации / Н.П. Митьковская,...»

«Подробная программа занятий курса по шести школам психотерапии Занятие 1. Основы психологического консультирования Теоретическое и практическое освоение следующих тем: Качественная помощь психолога: отличие профессионала от дилетанта. Принципы и этика психологического консультирования. Примеры и отработка на прак...»

«RUS НОВИНКА! Информация по продукции ps un ro F c t i on a l D ПРОФИЛАКТИКА Система профилактики полости рта medical care dental aesthetics professional prophylaxis Раздел орально-медицинского Этот раздел посвящен В этом разделе miradent предухода, специализируется на косметическому уходу за ставляет широкую...»

«mini-doctor.com Инструкция Пег-Интерферон порошок по 50 мкг/0,5 мл во флаконе №200 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Пег-Интерферон порошок по 50 мкг/0,5 мл во флакон...»

«ББК 56.12:57.3 ISBN 978-3-659-42284-3 Яровой В.К. Вертеброгенные вегетососудистые синдромы у детей//Патогенез, клиника, диагностика, лечение. – Saarbrucken, Germany. LAMBERT Academic Publishing.– 2013, – 320 стp. Данная книга – одно из немногих издание по проблеме клиники, диагностики и лечения верте...»

«СФЕРА Отчетность Часто задаваемые вопросы и ответы 14.05.2015 Оглавление Общие вопросы Необходимые компоненты Как войти в систему Где взять компоненты для работы с системой и инструкции Как задать вопрос специал...»

















 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.