WWW.DOC.KNIGI-X.RU
Ѕ≈—ѕЋј“Ќјя  »Ќ“≈–Ќ≈“  Ѕ»ЅЋ»ќ“≈ ј - –азличные документы
 

Ђ—ќё« ѕ≈ƒ»ј“–ќ¬ –ќ——»» –ќ——»…— ќ≈ ќЅў≈—“¬ќ ћ≈ƒ»÷»Ќ— »’ √≈Ќ≈“» ќ¬ ‘≈ƒ≈–јЋ№Ќџ≈  Ћ»Ќ»„≈— »≈ –≈ ќћ≈Ќƒј÷»» ѕќ ќ ј«јЌ»ё ћ≈ƒ»÷»Ќ— ќ… ѕќћќў» ƒ≈“яћ — ...ї

—ќё« ѕ≈ƒ»ј“–ќ¬ –ќ——»»

–ќ——»…— ќ≈ ќЅў≈—“¬ќ ћ≈ƒ»÷»Ќ— »’ √≈Ќ≈“» ќ¬

‘≈ƒ≈–јЋ№Ќџ≈  Ћ»Ќ»„≈— »≈ –≈ ќћ≈Ќƒј÷»»

ѕќ ќ ј«јЌ»ё ћ≈ƒ»÷»Ќ— ќ… ѕќћќў» ƒ≈“яћ

— Ќј—Ћ≈ƒ—“¬≈ЌЌќ… “»–ќ«»Ќ≈ћ»≈… 1 “»ѕј

√лавный внештатный

специалист педиатр

ћинздрава –оссии

јкадемик –јЌ

ј.ј. Ѕаранов

___________________

2015 г ќ√Ћј¬Ћ≈Ќ»≈ ¬¬≈ƒ≈Ќ»≈

ќѕ–≈ƒ≈Ћ≈Ќ»≈

 ќƒ ћ Ѕ-10

Ёѕ»ƒ≈ћ»ќЋќ√»я

Ё“»ќЋќ√»я

ѕј“ќ√≈Ќ≈«

 Ћ»Ќ»„≈— »≈ ѕ–ќя¬Ћ≈Ќ»я »  Ћј——»‘» ј÷»я Ќ“1

ЋјЅќ–ј“ќ–Ќјя ƒ»ј√Ќќ—“» ј

»Ќ—“–”ћ≈Ќ“јЋ№Ќјя ƒ»ј√Ќќ—“» ј

ѕ–»ћ≈–џ ‘ќ–ћ”Ћ»–ќ¬ » ƒ»ј√Ќќ«ј

ƒ»‘‘≈–≈Ќ÷»јЋ№Ќџ… ƒ»ј√Ќќ«

Ћ≈„≈Ќ»≈ЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕ.ЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕ ЕЕЕ.11 ќ÷≈Ќ ј »  ќЌ“–ќЋ№ Ё‘‘≈ “»¬Ќќ—“» “≈–јѕ»»

ћ≈ƒ» ќ√≈Ќ≈“»„≈— ќ≈  ќЌ—”Ћ№“»–ќ¬јЌ»≈ » ѕ–≈Ќј“јЋ№Ќјя

ƒ»ј√Ќќ—“» ј

»—’ќƒџ » ѕ–ќ√Ќќ«

ѕќ ј«јЌ»я   “–јЌ—ѕЋјЌ“ј÷»» ѕ≈„≈Ќ», ¬ “ќћ „»—Ћ≈ ѕ–» Ћ≈„≈Ќ»»

Ќ»“»«»ЌќЌќћ

¬≈ƒ≈Ќ»≈ ƒ≈“≈… — “»–ќ«»Ќ≈ћ»≈…

 Ћ»Ќ»„≈— »≈ –≈ ќћ≈Ќƒј÷»»

ѕќ ќ ј«јЌ»ё ћ≈ƒ»÷»Ќ— ќ… ѕќћќў» ƒ≈“яћ

— Ќј—Ћ≈ƒ—“¬≈ЌЌќ… “»–ќ«»Ќ≈ћ»≈… 1 “»ѕј

ƒанные клинические рекомендации подготовлены профессиональнойассоциацией детских врачей —оюзом педиатров –оссии в 2013г., актуализированы, согласованы с главным внештатным специалистом по медицинской генетике ћинздрава –оссии д.м.н.  уцевым —.». ”тверждены на XVIII  онгрессе педиатров –оссии Ђјктуальные проблемы педиатрииї 14 феврал€ 2015г. и на VII —ъезде –оссийского общества медицинских генетиков 19-23 ма€ 2015 г.



—остав рабочей группы: акад. –јЌ Ѕаранов ј.ј., чл.-корр. –јЌ Ќамазова-Ѕаранова Ћ.—., д.м.н.  уцев —.»., д.м.н. —.». ѕол€кова, проф., д.м.н. “.Ё.Ѕоровик, к.м.н. “.¬.

Ѕушуева, к.б.н. —авость€нов  .¬., к.б.н. ѕушков ј.ј., д.м.н. —.¬. ћихайлова, д.м.н.

≈.ё. «ахарова, к.б.н. √.¬. Ѕайдакова, проф., д.м.н. Ќовиков ѕ.¬., д.м.н. ≈.ј.

Ќиколаева.

јвторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

“ирозинеми€ относитс€ к редким наследственным заболевани€м, что исключает возможность проведени€ больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и дл€ создани€ протоколов диагностики и терапии используютс€ лишь тематические исследовани€ экспертов, опубликованные в последние два дес€тилети€.

¬¬≈ƒ≈Ќ»≈

ƒанный протокол по диагностике и терапии наследственной тирозинемии 1 типа у детей создан на основании систематического обзора литературы 1992-2015 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов диагностики и терапии наследственной тирозинемии 1типа Recommendations for the management of tyrosinaemia type 1 (Orphanet Journal of Rare Diseases 2013, 8:8). Ќаследственна€ тирозинеми€ 1 типа относитс€ к редким наследственным заболевани€м, что исключает возможность проведени€ больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и дл€ создани€ протоколов диагностики и терапии используютс€ лишь тематические исследовани€ экспертов, опубликованные в последние два дес€тилети€.





ќѕ–≈ƒ≈Ћ≈Ќ»≈

Ќаследственна€ тирозинеми€ 1 типа (Ќ“1) или гепаторенальна€ тирозинеми€ относитс€ к редким (орфанным) генетическим заболевани€м с аутосомно-рецессивным типом наследовани€, обусловлена мутаци€ми в гене фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы (FAH)).

—инонимы: дефицит фумарилацетоацетазы, дефицит фумарилацетоацетат гидролазы.

 ќƒ ћ Ѕ-10 E 70.2 - Ќарушени€ обмена тирозина

Ёѕ»ƒ≈ћ»ќЋќ√»я

„астота Ќ“1 в различных попул€ци€х колеблетс€ от 1:100-120 000 живых новорожденных. „астота носительства мутаций Ќ“1 в попул€ци€х 1:150-100 человек.

„етких взаимосв€зей между генотипом и фенотипом не установлено, различные клинические варианты могут присутствовать у членов одной семьи с одинаковыми мутаци€ми.

Ё“»ќЋќ√»я

¬рожденный дефект фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы, FAH, EC 3.7.1.2), осуществл€ющего в норме конечный этап деградации тирозина на нетоксичные фумарат и ацетоацетат. ¬ результате генетического дефекта мутации белка, кодирующего FAH, распад тирозина осуществл€етс€ по альтернативному патологическому пути, с образованием высокотоксичных и канцерогенных сукцинилацетона, малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата.

√ен FAH локализованном на длинном плече 15-й хромосомы (15q23-q25), состоит из 14 экзонов.

ѕј“ќ√≈Ќ≈«

ѕатогенез Ќ“1 типа заключаетс€ в интоксикации продуктами аномального распада тирозина - фумарилацетоацетатом и малеилацетоацетатом и их конечными метаболитами

Ц сукцинилацетоном и сукцинилацетоацетатом, которые €вл€ютс€ митохондриальными токсинами, тормоз€т фосфорилирование и блокируют цикл  ребса. Ќакопление этих токсинов приводит к прогрессирующему заболеванию печени с развитием печеночной недостаточности, цирроза, тубулопатии с формированием ренальной тубулопатии, гипофосатемическим рахитом, синдромом ‘анкони, остра€ тирозинеми€ сопровождаетс€ развитием гипертрофической кардиомиопатии. Ѕез лечени€ у 40% детей формируетс€ гепатоцеллюл€рна€ карцинома.  роме того, сукцинилацетон ингибирует аминолевулинат дегидратазу, промежуточный медиатор порфобилиногена, что приводит к нарушению биосинтеза гемма и клинически может про€вл€тьс€ симптомами острой перемежающей порфирии - бол€ми в животе, артериальной гипертензией, периферической полинейропатией.

Ѕольшинство (до 90%) пациентов без специфического лечени€ и трансплантации печени погибали в возрасте до 10 лет. ¬ыживаемость зависит от сроков по€влени€ симптомов.

Ц  Ц  Ц

–ис.1. ѕути метаболизма тирозина (сплошна€ лини€ Ц нормальный путь метаболизма, пунктирные Ц альтернативный путь).

 Ћ»Ќ»„≈— »≈ ѕ–ќя¬Ћ≈Ќ»я »  Ћј——»‘» ј÷»я Ќ“1

 линические варианты течени€ положены в основу классификации Ќ“1 Ц остра€ (Ќ“ 1ј) и хроническа€ (Ќ“ 1Ѕ).

ќстра€ Ќ“1 ј тип характеризуетс€ острым течением, ранним дебютом от 2 до 5-7 мес., встречаетс€ в три раза чаще, чем тип Ѕ с подострым или хроническим течением.

Ќ“1ј типа часто остаетс€ не распознанной или подтверждаетс€ после смерти ребенка.

ѕричиной смерти при естественном течении Ќ“-1ј типа чаще €вл€етс€ остра€ печеночна€ недостаточность и катастрофическое кровотечение на ее фоне, диагноз затрудн€етс€ такими сопутствующими состо€ни€ми как внутриутробна€ инфекци€, неонатальный гепатит, сепсис.

ќстра€ форма Ќ“ 1ј характеризуетс€:

- –анним началом болезни: в первые недели/мес€цы жизни;

- задержкой развити€;

- фебрильной лихорадкой;

- рвотой, дегидратацией;

- диареей или динамической непроходимостью;

- гепатомегалией;

Ц  Ц  Ц

’роническа€ форма (Ќ“1Ѕ) протекает легче, особенно когда дети отказываютс€ от белковой пищи, а родители не настаивают на ее приеме. √епатомегали€ вы€вл€етс€ у всех детей, поражение почек определ€ет различную степень рахита от минимальной гипофосфатемии и вальгусной деформации ног до т€желой деформации скелета, позвоночника, грудной клетки, вплоть до полной потери опорной способности, утраты ранее существовавших навыков ходьбы. ѕри хронической тирозинемии отмечаетс€ задержка роста на 3-4 года отстает физиологическа€ смена зубов, задерживаетс€ костный возраст.  ардиомиопати€ и артериальна€ гипертензи€ про€вл€ютс€ как в результат метаболических процессов, так и вторично на фоне поражени€ почек.

 риптогенные цирроз печени и/или гепатит от минимальной до высокой степени активности €вл€ютс€ показанием к исключению Ќ“1.

ЋјЅќ–ј“ќ–Ќјя ƒ»ј√Ќќ—“» ј

1. ѕатогномоничным признаком Ќ“1 €вл€етс€ высокий уровень сукцинилацетона в моче и плазме крови (норма 0-2 мћоль/ћоль креатинина)(€вл€етс€ приоритетным в диагностике Ќ“1).; однако небольшое повышение сукцинилацетона в крови и моче может быть при обратимой ингибиции фермента, например белковом перекорме, привод€щем к функциональной недостаточности FAH, кормлении неразведенным козьим молоком. ѕри переводе на безбелковую диету и проведении детоксикационной терапии уровень сукцинилацетона значимо падает, и достигает нормы в течение суток при проведении специфической терапии нитизиноном.

»сследование сукцинилацетона необходимо проводить до начала детоксикационной терапии, переливани€ плазмы и других компонентов крови.

2. ѕовышенное содержание ароматических аминокислот (тирозина, метионина, пролина, фенилаланина и др.) в сыворотке крови. ¬ысокий уровень метионина приводит к по€влению Ђкапустногої запаха, который не так специфичен, как описывалось ранее, и скорее отражает печеночно-клеточную недостаточность.

”ровень тирозина выше 200 мкћоль/л и повышение его предшественника фенилаланина при тирозинемии определ€ютс€ лишь у детей с нормальным трофологическим статусом. ” истощенных детей с длительным анамнезом и клиникой белково-энергетической недостаточности тирозин и фенилаланин может быть в норме и даже ниже нормы.

3. јльфа-фетопротеин (ј‘ѕ) Ц маркер пролиферации желчных ходов, при Ќ“1Ѕ повышен в дес€тки, а у детей с Ќ“1ј даже в тыс€чи раз, повышение ј‘ѕ не специфичный, но чувствительный признак. ѕри нормальном уровне ј‘ѕ диагноз Ќ“1 сомнителен (у детей от 0 до 3 мес. ј‘ѕ 1000 нг/мл; от 3 мес. до 18 лет ј‘ѕ12 нг/мл);

4.  освенным признаком Ќ“1 €вл€етс€ повышение -аминолевулиновой кислоты, так как сукцинилацетон ингибирует дегидрогеназу -аминолевулиновой кислоты в печени и эритроцитах, содержание -аминолевулиновой кислоты в разовой пробе мочи в норме составл€ет 34 мкмоль/л (формула перерасчета4,5 мг/л х 7,626), в суточной моче 11,4 - 57,2 мкмоль/сут (1,5- 7, 5 мг/сут).

 роме наследственной тирозинемии повышение концентрации -аминолевулиновой кислоты отмечаетс€ при острых порфири€х (остра€ перемежающа€с€, Ђпестра€ї, врожденна€ копропорфири€), отравлении и свинцом, дефиците аминолевулинатдегидратазы (гомозиготы). ”меренное повышение может наблюдатьс€ при диабетическом кетоацидозе, беременности, поздней кожной порфирии и при приЄме некоторых противосудорожных средств.

5. ћолекул€рно-генетическое исследование: вы€вление мутаций в гене FAH, кодирующем фумарилацетоацетатгидролазу.

6. ƒополнительно: в биохимических анализах крови отмечаетс€ умеренно повышенный уровень трансаминаз 2-3 нормы, признаки холестаза Ц высокий уровень гаммаглюкуронилтранспептидазы (√√“ѕ) и щелочной фосфатазы, при наличии рахитоподобного заболевани€ активность последней превышает норму в 5 раз в и более, электролитный дисбаланс определ€етс€ выраженностью тубулопатии Ц низкий уровень кальци€ и фосфора в сыворотке крови, дефицитом бикарбонатов менее 18 (дефицит BE больше 4).

7. —индром ‘анкони Ц глюкозури€, повышенна€ экскреци€ кальци€ и фосфора в моче, оптимально определ€етс€ кальций/креатининовым и фосфор/креатининовым коэффициентом в разовой (второй) порции мочи, которые могут быть ложноотрицательными при низком уровне этих электролитов в крови. ѕризнаки синдрома ‘анкони включают глюкозурию, генерализованную аминоацидурию, почечный канальцевый ацидоз, фосфатурию. —индром ‘анкони может быть как полным, так и неполным. ¬торичный гиперпаратиреоз, сопр€женный с гипокальцемией и гипофосфатемией, и соответствующими им кальций- и фосфатурией).

8.  ў— Ц при острой тирозинемии характерен метаболический ацидоз, за счет нарушени€ компенсации бикарбонатами. √азовый состав крови вариабелен.

9. ќпределение уровн€ глюкозы в крови: по нашим данным при остром течении Ќ“1ј может вы€вл€тьс€ √ипогликеми€, котора€ св€зана скорее с печеночно-клеточной недостаточностью и истощением запасов гликогена в печени, а по литературным данным обусловлена гиперинсулинизмом.

10. »сследование системы свертывани€ крови необходимо в св€зи с витамин   Ц зависимой коагулопатией Ц дефицитом всех печеночных факторов свертывани€ (II, V, VII, X, IX, XI, XII), коагулопати€ с удлинением протромбинового и активированного частичного тромбопластинового времени (ј„“¬), снижении протромбинового индекса, фибриногена, снижении антитромбина III.  оагулопати€ чаще встречаетс€ при острой тирозинемии (Ќ“1ј) и протекает значительно т€желее, чем при других болезн€х печени, тогда как активность трансаминаз и содержание билирубина, напротив, выражены умеренно, как за счет ј—“, так и јЋ“, высока€ степень цитолиза встречаетс€ редко.

11. ’олестаз: при Ќ“1ј умеренный внутрипеченочный холестаз, при Ќ“1Ѕ холестаз может быть диссоциированным - с нормальным уровнем билирубина, но с высоким уровнем гаммаглюкуронилтранспептидазы (√√“ѕ), щелочной фосфатазы (ў‘), последн€€ может быть про€влением острого рахита.

ƒиагноз тирозинеми€, тип 1 ставитс€ на основании совокупности клинических данных и результатов лабораторного исследовани€

»Ќ—“–”ћ≈Ќ“јЋ№Ќјя ƒ»ј√Ќќ—“» ј

”льтразвукова€ диагностика органов брюшной полости, в том числе, с допплеровским картированием сосудов портальной системы, позвол€ет вы€вить на ранних стади€х диффузные изменени€ печени, начальные признаки портальной гипертензии в виде спленомегалии, расширени€ воротной и селезеночной вен, визуализируютс€ гипер- и гипоэхогенные узлы в печени, лимфоузлы в воротах печени, гиперплазию поджелудочной железы, увеличение размеров почек, нарушение дифференцировки слоев.

ƒругие методы визуализации (компьютерна€ томографи€, магнитно-резонансна€ томографи€ с ћ–’ѕ√ (магнитно-резонансной холангиопанкреатографией) необходимы при подозрении на малигнизацию Ц формирование гепатоцеллюл€рной карциномы, основанием дл€ которой €вл€етс€ рецидив подъема значений ј‘ѕ в сотни и даже тыс€чи раз.

–адиоизотопное исследование печени (гепатосцинтиграфи€ статическа€ и динамическа€, гепатобилисцинтиграфи€), почек (реносцинтиграфи€) €вл€ютс€ методом сочетающим визуализацию и функциональное исследование, процессы поглощени€ радиофармпрепарата (–‘ѕ), нарушение внутриклеточного транспорта, экскреции –‘ѕ с желчью, пути выведени€ его из организма, в том числе, перераспределени€ печень/селезенка при статической гепатосцинтиграфии Ц гиперфиксаци€ –‘ѕ в селезенке более 15% €вл€етс€ признаком портальной гипертензии, участки сниженного накоплени€

Ц жирова€ и соединительна€ ткань, кисты, аденома (доброкачественна€ опухоль), узлы регенерации с пониженной васкул€ризацией. –еносцингиграфи€ позвол€ет дифференцировано оценить функцию правой и левой почек.

ƒенситометри€ Ц метод исследовани€ минеральной плотности костей, который целесообразно сочетать с определением костного возраста.

Ёластографи€ печени Ц оптимальный неинвазивный ультразвуковой метод количественной оценки плотности ткани печени, позвол€ет определить эффективность терапии.

–ентгенографи€ костей скелета Ц показана при планируемой ортопедической коррекции.

–ентгенографи€ грудной клетки входит в протокол исследовани€ при необходимости поднаркозных исследований, при наличии клинических про€влений дыхательной недостаточности, кардиомиопатии. Ё √, эхокардиографи€ так же позвол€ют оценить морфо-функциональное состо€ние сердца.

ѕ–»ћ≈–џ ‘ќ–ћ”Ћ»–ќ¬ » ƒ»ј√Ќќ«ј

Ќаследственна€ тирозинеми€ 1 а типа (острое течение), остра€ печеночна€ недостаточность, витамин   зависима€ коагулопати€, катастрофическое кровотечение (свершившеес€ кровотечение из острой €звы желудка и внутрижелудочковое), остра€ постгеморрагическа€ анеми€.

Ќаследственна€ тирозинеми€ 1 а типа (острое течение), осложненна€ циррозом печени, витамин-ƒ-резистентным рахитом, неполным синдромом ‘анкони. ƒинамическа€ непроходимость толстой кишки. —епсис.

Ќаследственна€ тирозинеми€ 1 б типа (хроническое течение), осложненна€ циррозом печени, портальной гипертензией, деформаци€ костей скелета на фоне полного синдрома ‘анкони.

Ќаследственна€ тирозинеми€ 1 б типа (хроническое течение), осложненное гепатоцеллюл€рной карциномой правой доли печени и фиброзом печени.

ƒ»‘‘≈–≈Ќ÷»јЋ№Ќџ… ƒ»ј√Ќќ«

ќструю Ќ“ 1 необходимо дифференцировать с другими метаболическими болезн€ми, особенно при наличии сопутствующего септического состо€ни€ резистентного к терапии антибиотиками широкого спектра действи€. ¬ирус-ассоцированные заболевани€ (герпес-группы: цитомегаловирус, Ёпштейна-Ѕарр вирус, герпес 1, 2 и 6 типов), “ќRCH инфекции не исключают наличи€ Ќ“1 типа.

√иперметионинемию следует дифференцировать с гомоцистинурией, болезн€ми метаболизма метионина, декомпенсированным циррозом.

√енерализованна€ аминоацидеми€ частый признак печеночной недостаточности, нарушени€ функции ассимил€ции.

ƒиагностический поиск при гепатомегалии и гепатите следует проводить с галактоземией, фруктоземией, непереносимостью фруктозы, болезнью Ќиманна-ѕика, болезнью ¬ильсона, неонатальным гемохроматозом, гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, митохондриальной цитопатей, врожденными болезн€ми гликозилировани€, дефицитом трансальдолазы, ацетаминофеновой (парацетамолом) интоксикацией, инфекци€ми (сепсисом, сальмонеллезом, туберкулезом, герпес-вирусной, в том числе, цитомегаловирусной инфекцией, вирусными гепатитами ј и ¬), отравлении грибами, лекарственными средствами на растительной основе.

ѕоражение почек при Ќ“1 следует дифференцировать с цистинозом, синдромом Lowe (окулоцереброренальна€ дистрофи€), почечный канальцевый ацидоз, синдромом ‘анкони.

–ахитоподобные изменени€ скелета требуют исключени€ гипофосфатазии (низкий уровень щелочной фосфатазы и фосфора в сыворотке), дефицита витамина ƒ (нутритивного и генетически обусловленного), синдрома ‘анкони.

Ќеврологические кризы могут быть про€влени€ми отека мозга и кровоизли€ний, бактериального менингита, гипернатрийемического обезвоживани€, острой перемежающейс€ порфирии.

√ипертирозинеми€ встречаетс€ при белковом перекорме (транзиторный тирозиноз, функциональна€ недостаточность FAH), тирозинемии II и III типов, других болезн€х печени с нарушением синтетической и детоксикационной функции.

ѕосиндромный дифференциальный диагноз отражен в таблице 1.

“аблица 1.

ƒифференциально-диагностический алгоритм —имптом ¬озможный диагноз √ипертирозине ¬ысокое содержание белка в рационе ми€ “ирозинеми€ II типа “ирозинеми€ III типа ƒругие болезни печени √иперметиони √омоцистинури€ неми€ Ќарушение метаболизма метионина ƒругие болезни печени «аболевание √алактоземи€ тип 1, 3 печени Ќепереносимость фруктозы Ѕолезнь Ќимана-пика тип ј/¬ Ѕолезнь ¬ильсона Ќеонатальный гемохроматоз √емофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Ц  Ц  Ц

ѕ–≈Ќј“јЋ№Ќјя ƒ»ј√Ќќ—“» ј

¬озможно проведение пр€мой или косвенной ƒЌ -диагностики на 8-11 недел€х беременности путем исследовани€ хорионических ворсин, исследование показано матер€м, имеющим детей больных Ќ“1, и имеет целью прерывание нежелательной беременности по медицинским противопоказани€м.

÷елесообразно проводить селективный неонатальный скрининг при наличии от€гощенного наследственного анамнеза при наличии смертей младенцев в семье от сепсиса, внутрижелудочковых или иных кровоизли€ний и кровотечений, смертей детей от неустановленной острой печеночной недостаточности. Ќеонатальный скрининг заключаетс€ в исследовании уровн€ сукцинилацетона в моче и/или крови как при рождении, через неделю и через мес€ц после рождени€. менее чувствительно исследование аминокислотного спектра крови (сухие п€тна крови) с акцентом на уровень тирозина и метионина. ѕовышение уровн€ этих аминокислот необходимо дифференцировать с транзиторной тирозинемией новорожденных, тирозинемией II и III типов, другими болезн€ми печени. ¬ысокий уровень метионина может отражать т€желую печеночную недостаточность, врожденный дефект метаболизма метионина Ц гомоцистинурию (дефицит бета-синтетазы цистатионина).

¬  анаде, провинции  вебек, где отмечаетс€ сама€ больша€ попул€ци€ больных Ќ“1 в мире, в качестве скрининг-теста дл€ отбора детей на определение сукцинилацетона используетс€ исследование активности фермента дегидратазы -аминолевуленовой кислоты (PBG-синтазы).

—крининг: в –оссийской ‘едерации не проводитс€.

Ћ≈„≈Ќ»≈ —пецифическа€ терапи€ проводитс€ препаратом нитизинон (NTBC, 2-(2-нитро-4трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион), A16AX04 флаконы по 60 капсул, содержащих 2 мг, 5 мг, 10 мг нитизинона. ƒанный препарат аналогов не имеет.

–екомендуют использовать его в лечении Ќ“ 1 типа на стадии до развити€ гепатоцеллюл€рной карциномы.

Ќитизинон примен€етс€ в сочетании с низкобелковой диетой и назначением смесей, не содержащих тирозин и фенилаланин.

Ќитизинон блокирует 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу и преп€тствует образованию конечных токсических метаболитов, уровень тирозина в сыворотке крови при этом повышаетс€, что €вл€етс€ основанием дл€ ограничени€ в диете фенилаланина (как предшественника тирозина) и тирозина путем назначени€ специализированной диеты с ограничением этих аминокислот.

ƒозирование ƒоза подбираетс€ индивидуально в зависимости от эффективности, котора€ оцениваетс€ по уровню сукцинилацетона в моче и крови, и уровню тирозина в сыворотке крови. ќстра€ форма тирозинемии требует назначени€ нитизинона 2 мг/кг, снижени€ дозы не требуетс€, по мере роста и увеличени€ массы тела ребенка доза автоматически снижаетс€ до 1 мг/кг.

ѕоддерживающа€ терапевтическа€ доза при Ќ“1ј составл€ет 1 мг/кг/сутки, при Ќ“1Ѕ начальна€ доза 1-1,5 мг/кг/сутки, если уровень тирозина менее 600-800 мкћоль/л, суточна€ доза даетс€ в один-два приема внутрь. ѕериод полувыведени€ составл€ет 54 часа, что позвол€ет рекомендовать, и это предпочтительнее, однократный прием суточной дозы.

”величение дозы до 2 мг/кг/сутки возможно при отсутствии эффекта (не улучшаютс€ показатели коагулограммы, уровень сукцинилацетона не снижаетс€ в течение 2 недель), уровень тирозина составл€ет более 800 мкћоль/л. „ем выше уровень тирозина в крови, тем жестче должны быть ограничени€ белка в диете (0,5- 1 г/кг/сутки).

ѕотребность в других незаменимых аминокислотах восполн€етс€ назначением лечебного питани€ (до 2 г/кг), что позвол€ет добитьс€ нормального роста и развити€.  оррекци€ дозы нитизинона проводитс€ в зависимости от биохимических показателей и нарастани€ массы тела ребенка. ќколо 10% больных на терапию нитизиноном не отвечают, что определ€етс€ результатами биохимического мониторинга (сукцинилацетона в моче, функциональные пробы печени, альфа-фетопротеин (ј‘ѕ). “акие пациенты €вл€ютс€ потенциальными претендентами на трансплантацию печени.

ƒо исключени€ галактоземии и фруктоземии у детей с подозрением на острую тирозинемию должны быть исключены галактоза и фруктоза.

ѕри высоком уровне билирубина (100 мкмоль/л) и острой печеночной недостаточности в сочетании с гипераммониемией ( 100 мкћоль/л) не исключаетс€ необходимость в экстренной трансплантации печени.

—нижение уровн€ сукцинилацетона на фоне терапии нитизиноном происходит в течение 24 часов, концентраци€ аминокислот (тирозина и фенилаланина) повышаетс€ в зависимости от количества диетического белка. ј‘ѕ снижаетс€ медленно и зависит от начальных концентраций, не всегда достигает нормы.

“ребовани€ к лечению нитизиноном Ћечение должно быть непрерывным (!). ¬ ходе терапии концентраци€ тирозина увеличиваетс€, перерывы в терапии гроз€т развитием тирозинемических кризов (порфириноподобных неврологических кризов, малигнизацией). –екомендуема€ концентраци€ NTBC в плазме 30-50 мкћоль. ƒети с ожирением требуют поддержани€ чуть меньшей концентрации препарата на 1кг веса, в среднем 35 мг/м2/день.

 онтроль терапии в течение 1-й недели терапии включает исследование:

- в крови:  ў—, функциональные пробы печени (билирубин, јЋ“, ј—“, √√“ѕ гамма-глютамилтранспептидаза, щелочна€ фосфатаза, альбумин), коагулограмма (ѕ“», ј„“¬, фибриноген), мочевина, электролиты, креатинин, кальций, фосфор, клеточный состав крови, аминокислотный спектр, ј‘ѕ, сукцинилацетон, по возможности, концентраци€ NTBC, при острой печеночной недостаточности Ц дополнительно определение аммони€, глюкозы.

- в моче: глюкоза, аминокислоты, фосфор- и кальций/креатининовые коэффициенты, альбумин, белок, бета-2-микроглобулин.

¬ дальнейшем после нормализации параметров при лечении и в зависимости от строгости соблюдени€ диеты интервал этих исследований составл€ет от 6 мес€цев до года.

“ак же в зависимости от клинической ситуации требуетс€ контроль уровн€ фолатов, витамина ¬12, сывороточного железа и ферритина, витамина ј, ≈, ƒ, микронутриентов Ц селена, цинка, меди.

ѕобочные эффекты нитизинона „астые: конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобо€знь, обратима€ лейкопени€, гранулоцитопени€, и тромбоцитопени€ –едкие: лейкоцитоз, блефарит, зуд, эксфолиативный дерматит, эритематозна€ сыпь.

ƒо и через мес€ц после от начала терапии ребенок должен быть осмотрен офтальмологом с помощью щелевой лампы.

Ћечебное питание ¬ –оссийской ‘едерации зарегистрированы специализированные продукты на основе аминокислот без фенилаланина и тирозина, расчет объема проводитс€ по белковому эквиваленту:

“аблица 2.

’имический состав специализированных продуктов лечебного питани€ дл€ больных тирозинемией I тип (в 100 г сухого продукта)* Ќаименование Ѕелок ∆ир, г ”глеводы, Ёнергети ¬озраст продукта (экв.) г г ческа€ применеценность, ни€ ккал Ќутриген 14 14 23 в т.ч. 50,3 470 0-12 мес

- tyr -phe ƒ÷ѕЌ∆  Ќутриген 20 20 18 50,2 443 — 1 года

- tyr -phe Ќутриген 40 40 13,0 31,4 401 — 1 года

- tyr -phe Ќутриген 70 70 0 4,0 296 — 1 года

- tyr -phe TYR јнамикс 13,1 23 в т.ч. 49,5 457 0-12 мес »нфант ƒ÷ѕЌ∆  XPHEN, TYR 77 0 4,5 326 ƒети и “ирозидон взрослые *-продукты зарегистрированы на территории государств “аможенного —оюза.

–асчет лечебного питани€ (при наличии терапии нитизиноном) дл€ детей первого года жизни производ€т исход€ из потребности в белке, близкой к физиологической (2,2 Ц 2,3 г/кг массы тела в сутки). Ќе менее 50%-60% суточной потребности в белке удовлетвор€етс€ за счет специализированной смеси аминокислот (табл. 2), остальна€ часть (40-50%) компенсируетс€ белком сцеженного материнского молока или детской молочной смеси с низким содержанием белка (1,2-1,3 г белка на 100 мл восстановленной смеси), а также низкобелковыми продуктами прикорма (овощные и фруктовые пюре, безмолочные каши с содержанием белка не более 0,5 г на 100мл готовой каши, специализированные низкобелковые продукты на основе крахмалов, например, саго и др.). ƒефицит калорийности лечебного рациона компенсируетс€ с помощью добавлени€ жиров (растительного масла, но не более 3,5-4 г общего жира на кг массы тела в сутки) и увеличени€ квоты углеводов за счет добавлени€ вышеуказанных низкобелковых продуктов, а также 5% глюкозы. јналогичным образом строитс€ лечебный рацион у больных старше года, общий белок рассчитываетс€ исход€ из безопасных потребностей в белке (не более 1,5-1,8 г/кг массы тела в сутки).

ѕри отсутствии терапии нитизиноном принципы организации диетотерапии остаютс€ те же, но ограничени€ в белке более жесткие, расчет производитс€, исход€ из минимальных потребностей в белке на кг массы тела в сутки (на первом году жизни Ц1,5 мг/кг массы тела, у детей старше года от 1,5 до 1,2 г/кг массы тела), дл€ сбалансированности суточного рациона используют низкобелковые натуральные и специализированные продукты на основе крахмалов, а также растительные масла, в этих продуктах желательно учитывать содержание патогенетически значимых аминокислот.

ѕри лечении больных тирозинемией нельз€ примен€ть белковые препараты и производные крови, которые необходимы исключительно по жизненным показани€м при проведении экстракорпоральных методов детоксикации, заменном переливании плазмы, исключаютс€ препараты на основе аминокислот (в том числе гепатопротекторы на основе адеметионина, орнитина и др.). ¬акцины и сыворотки могут использоватьс€ в случае крайней необходимости и после назначени€ нитизинона. Ќе следует примен€ть парацетамол с жаропонижающей целью в св€зи с метаболизмом его через систему цитохрома –450. ƒиазепам, препараты вальпроевой кислоты и другие препараты с печеночным путем метаболизма могут вызвать передозировку и ухудшение функционального состо€ни€ печени. Ќеобходимо пожизненное применение низкобелковой диеты, а в остром периоде безбелковой до нормализации содержани€ сукцинилацетона в моче и/или крови.

ƒополнительно дл€ восполнени€ незаменимых аминокислот и обеспечени€ нормального роста и развити€ ребенка примен€ютс€ специальные лечебные смеси с низким содержанием тирозина и фенилаланина. Ёто позвол€ет уменьшить концентрацию тирозина в сыворотке, и следовательно уменьшить частоту и выраженность возможных побочных эффектов.

ќ÷≈Ќ ј »  ќЌ“–ќЋ№ Ё‘‘≈ “»¬Ќќ—“» “≈–јѕ»»

„ем раньше установлен диагноз, тем лучше результат лечени€. ” 90% пациентов на фоне приема нитизинона печеночна€ недостаточность становитс€ контролируемой, внепеченочные про€влени€, как правило, купируютс€. Ќитизинон обладает хорошей переносимостью, ожидаемое повышение в плазме крови уровн€ тирозина клинически не про€вл€етс€ у большинства детей. ќпыт применени€ нитизинона (NTBC) у детей, начавших лечение им в возрасте до 2 мес. показал, что риск гепатоцеллюл€рной карциномы снижаетс€ с 40 до 5%.

ƒиагностика гепатоцеллюл€рной карциномы (√÷ ) на поздних стади€х диагностики Ќ“1 €вл€етс€ важным моментом выбора метода лечени€, так как требует назначени€ нитизинона перед планируемой трансплантацией печени.

ѕри подозрении на √÷  по рецидиву подъема альфа-фетопротеина от биопсии ее (√÷ ) следует воздержатьс€ во избежание гематогенного заноса и метастазировани€ опухоли.

”льтразвуковое исследование брюшной полости должно проводитьс€ каждые 6 мес€цев, а магнитно-резонансна€ томографи€ (ћ–“) печени ежегодно, если вы€вл€ютс€ подозрительные узловые образовани€, показаны методы визуализации с контрастированием ( “, ћ–“, радиоизотопное исследование), позвол€ющие подтвердить гепатоцеллюл€рную карциному. ”ровень альфа-фетопротеина должен контролироватьс€ каждые 3-6 мес€цев, а повторное повышение ј‘ѕ должно служить поводом дл€ углубленного обследовани€ на предмет √÷ . ѕоказана консультаци€ детского онколога.

 онтроль эффективности лечени€  онтроль терапии нитизиноном включает определение уровн€ фенилаланина и тирозина, при низком (менее 20 мкћоль/л) уровне фенилаланина необходимо увеличение белка в диете. ”ровень тирозина желательно удерживать в диапазоне 200-400 мкћоль/л, что не позвол€ет по€витьс€ побочным эффектам. ѕобочные эффекты в виде фотобо€зни и чувства Ђпеска в глазахї по€вл€ютс€ при увеличении концентрации тирозина в сыворотке крови выше 800 мкћоль/л и обусловлено не столько действием нитизинона, сколько нарушением диеты и низкой комплаентностью родителей.

«аболевание детей, имеющих печеночную недостаточность, часто протекает крайне т€жело с выраженной коагулопатией и асцитами. Ќазначение нитизинона обычно приводит к поразительно быстрому клиническому улучшению в течение нескольких дней, 90% пациентов отвечают на терапию. ≈сли профиль коагул€ции не улучшаетс€ в течение 1 недели, то дозу нитизинона следует повысить. ” большинства детей, которые имеют клинические про€влени€ цирроза и портальной гипертензии, лечение приводит к компенсации и даже регрессу цирротических изменений.

‘ункци€ почечных канальцев нормализуетс€, прекращаютс€ потери кальци€ и фосфора с мочой.

Ћечение нитизиноном в течение первых 3 мес€цев жизни предотвращает развитие кардиомиопатии, при более позднем начале терапии ее течение улучшаетс€ независимо от формы заболевани€.

ѕрименение нитизинона обеспечивает полное купирование неврологических кризов по типу порфирии.

“ерапи€ нитизиноном переключат фенотип Ќ“1 в фенотип тирозинемии II (рис.1).

≈стественный ход развити€ Ќ“II типа, представл€ет собой генетический дефицит 4гидроксифенилпируват диоксигеназы, €вл€етс€ чрезвычайно редким и плохо описанным в литературе, но задержка интеллектуального развити€ €вл€етс€ общеизвестным компонентом в структуре данного заболевани€.

Ц  Ц  Ц

! ¬ажно помнить, что забор мочи на сукцинилацетон и крови дл€ проведени€ тандемной масс-спектрометрии (“ћ—) аминокислот должны проводитьс€ до начала инфузионной терапии, особенно введени€ плазмозамещающих растворов и компонентов крови

ћ≈ƒ» ќ-√≈Ќ≈“»„≈— ќ≈  ќЌ—”Ћ№“»–ќ¬јЌ»≈ » ѕ–≈Ќј“јЋ№Ќјя

ƒ»ј√Ќќ—“» ј

—емь€м, имеющим ребенка с Ќ“1 рекомендуетс€ консультаци€ генетика, который может по€снить генетические риски дл€ семьи.  ак и при других аутосомно-рецессивных заболевани€х при Ќ“1 дл€ каждой беременности риск рождени€ ребенка составл€ет 25%.

¬ семь€х, где есть больной ребенок, существует возможность проведени€ пренатальной и преимплантационной диагностики.

ѕренатальна€ диагностика Ќ“1 возможна методами пр€мой или косвенной ƒЌ диагностики образцов ƒЌ , выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности и/или клеток амниотической жидкости на 20-22 неделе беременности.

»—’ќƒџ » ѕ–ќ√Ќќ«

Ѕез лечени€ нитизиноном подавл€ющее большинство детей погибает до 15 летнего возраста, определ€ющим в прогнозе €вл€етс€ врем€ дебюта заболевани€, т.е. дети с острой и подострой тирозинемией (Ќ“1ј) умирают до 1 года.

ѕоследние годы по€вились сообщени€ о течение беременности и благополучных родах у двух женщин больных Ќ“1, получающих NTBC, и одного молодого человека, ставшего отцом. ќпасность дл€ плода заключаетс€ в высокой концентрации тирозина в крови матери.

ѕќ ј«јЌ»я   “–јЌ—ѕЋјЌ“ј÷»» ѕ≈„≈Ќ», ¬ “ќћ „»—Ћ≈ ѕ–» Ћ≈„≈Ќ»»Ќ»“»«»ЌќЌќћ

¬ состо€нии острой печеночной недостаточности трансплантацию печени провод€т при условии, если профиль коагул€ции не улучшаетс€ через 1 неделю лечени€. ¬ состо€нии хронической печеночной недостаточности показанием дл€ трансплантации печени €вл€етс€ гепатоцелюл€рна€ карцинома, а именно рецидив повышени€ уровн€ альфа-фетопротеина и/или декомпенсаци€ цирроза печени, при котором ведущими €вл€ютс€ различные методы визуализации (ћ–“,  “), по€вление узлов диаметром более 10 мм и количественное их увеличение. Ѕиопсии узлов следует избегать в св€зи с риском метастазировани€.

¬≈ƒ≈Ќ»≈ ƒ≈“≈… — “»–ќ«»Ќ≈ћ»≈…

ƒети с острой формой тирозинемии, до установлени€ истинного диагноза, обычно попадают в отделение патологии детей раннего возраста, инфекционное отделение с диагнозом сепсис или острый гепатит, в хирургическое отделение или реанимацию в св€зи с желудочным кровотечением или внутричерепным кровоизли€нием.

ѕродолжительность госпитализации зависит от скорости верификации диагноза и начала специфической терапии. ќтвет на лечение нитизиноном отмечаетс€ в первые дни.

ѕродолжительность госпитализации зависит от скорости восстановлени€ показателей коагулограммы и обычно составл€ет 30 дней.

ƒети в возрасте старше года наиболее часто, до установлени€ диагноза, госпитализируютс€ по поводу гепатита, объемного образовани€ печени в хирургическое отделение, обращаютс€ за консультацией к онкологу, инфекционисту и гастроэнтерологу

Ц гепатологу.

ѕроведение дифференциальной диагностики, установление диагноза и назначение специфической терапии сокращает срок госпитализации. Ќа фоне назначени€ нитизинона продолжительность стационарного лечени€ обычно не превышает 14 дней. ѕациентов со стабильными показател€ми мониторинга метаболизма и уровн€ ј‘ѕ можно наблюдать в амбулаторно-поликлинических услови€х и в дневном стационаре (длительность

ѕохожие работы:

Ђћ»Ќ»—“≈–—“¬ќ —≈Ћ№— ќ√ќ ’ќ«я…—“¬ј –ќ——»…— ќ… ‘≈ƒ≈–ј÷»» ‘едеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образовани€  ”ЅјЌ— »… √ќ—”ƒј–—“¬≈ЌЌџ… ј√–ј–Ќџ… ”Ќ»¬≈–—»“≈“ "”“¬≈–∆ƒјё" ƒекан факультета ветеринарной медицины, профессор, ј.ј.Ћысенко ""_ 2013 г. –јЅќ„јя ѕ...ї

Ђѕј–ј«»“ќЋќ√»я, III, 6, 1969 ”ƒ  576.858.89 ќ—Ќќ¬Ќџ≈ Ё“јѕџ —“јЌќ¬Ћ≈Ќ»я » –ј«¬»“»я ”„≈Ќ»я ќ ѕ–»–ќƒЌќ… ќ„ј√ќ¬ќ—“» ЅќЋ≈«Ќ≈… √. —. ѕервомайский и  . ѕ. „агин ¬оенно-медицинска€ академи€, Ћенинград ќсновные...ї

Ђ—ибирское отделение –оссийской јкадемии медицинских наук –оссийска€ јкадеми€ естественных наук ƒепартамент охраны здоровь€ населени€  емеровской области  узбасский научный центр  емеровска€ государственна€ медицинска€ академи€ Ќовосибирский Ќ»» травматологии и ортопедии...ї

ЂЁректильные дисфункции в клинике соматоформных расстройств ». ё.  ан ћ. ». ягубов Ќ. ƒ.  ибрик #05/11 ѕсихоневрологи€ —импозиум “ерапи€ –асстройства эрекции преобладают среди жалоб, предъ€вл€емых пациентами при обращ ении за сексологической помощ ью. Ќа основании этого нередко делаютс€ выводы о том, чт...ї

Ђ√омосексуальные отношени€ и постсоветска€ ”краина √.—.  очар€н ’арьковска€ медицинска€ академи€ последипломного образовани€ ѕредставлены данные об отношении к гомосексуальным св€з€м, бракам и воспитанию детей однополыми парами в постсоветской ”краине.  лючевые слова: гомосексуальные св€зи, отношение, постсоветска€ ”кра...ї

Ђћинистерство здравоохранени€ –еспублики Ѕеларусь ”„–≈∆ƒ≈Ќ»≈ ќЅ–ј«ќ¬јЌ»я "√–ќƒЌ≈Ќ— »… √ќ—”ƒј–—“¬≈ЌЌџ… ћ≈ƒ»÷»Ќ— »… ”Ќ»¬≈–—»“≈“"  афедра акушерства и гинекологии —Ѕќ–Ќ»  “≈—“ќ¬џ’ «јƒјЌ»… ѕќ ј ”Ў≈–—“¬” дл€ студентов 4 курса медико-психологического факультета √родно 2006 ”ƒ  618.2/.7(076.1) ЅЅ  57.16 —23 –екомендовано ÷ентральн...ї

Ђmini-doctor.com »нструкци€ Ќостасартан Ќ таблетки, покрыты оболочкой, по 50 мг/12,5 мг є30 (10х3) ¬Ќ»ћјЌ»≈! ¬с€ информаци€ вз€та из открытых источников и предоставл€етс€ исключительно в ознакомительных цел€х. Ќостасартан Ќ таблетки, покрыты обо...ї

Ђ∆јЌ–ќ¬џ≈ ѕј–јћ≈“–џ ќЅЏ≈ “»¬ј÷»»  ј“≈√ќ–»» »Ќ“≈–ƒ»— ”–—»¬Ќќ—“» ¬ ƒ»— ”–—≈ —“ќћј“ќЋќ√»»  остенко ¬иктори€ √еннадиевна канд. филол. наук, доцент, ¬ысшее государственное учебное заведение ”краины "”краинска€ медицинска€ стоматологическа€ академи€", ”краина, г. ѕолтава E-mail: viktoriakostenko20@rambler.ru —ологор »рина Ќиколаевна...ї








 
2017 www.doc.knigi-x.ru - ЂЅесплатна€ электронна€ библиотека - различные документыї

ћатериалы этого сайта размещены дл€ ознакомлени€, все права принадлежат их авторам.
≈сли ¬ы не согласны с тем, что ¬аш материал размещЄн на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.