WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 9 |

«КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Под редакцией акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса Учебник для вузов Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа» КУКЕС В ладим ир Григорьевич Д октор м едицинских наук, ...»

-- [ Страница 2 ] --

Кровь для исследования рекомендовано брать в течение 1—2 ч от начала ан аф илаксии. Н орм альны е показатели к о н ц е н т р а ­ ции триптазы — менее 1 мкг/л, повышение концентрации более 1 мкг/л свидетельствует об активизации тучных клеток, более 5 мкг/л — о системной анафилаксии.

Тест трансф ор м аци и лимфоцитов.

Следует отметить, что не существует тестов, способных одн о зн ач ­ но подтвердить или опровергнуть побочную реакцию на ЛС.

П обочны е эф ф екты лекарственных средств 103 Лечение побочных эффектов лекарственных средств П р и развитии лекарственны х побочных реакций следует отменить вызвавш ий их препарат или сн и зи ть его дозу, а также провести д е ­ се н с и би л и зац и ю и симптоматическую терапию.

С целью ум еньш ения ри ска развития побочного действия Л С сле­ дует учитывать следующее.

• П ри н ад леж н ость ЛС к ф арм акологической группе, что определяет все возможные ф арм акологические эффекты.

• Возраст и ан тропом етрические характеристики пациента.

• Ф у н к ц и о н а л ь н о е со с то я н и е органов и систем организм а, в л и я ю ­ щих на ф а рм ак од и н а м и ку и ф а р м ако ки н ет и к у ЛС.

• Наличие сопутствующих заболеваний.

• Образ жизни (при интенсивной физической нагрузке скорость выве­ дения Л С п овы ш ен а), характер питания (у вегетарианцев скорость б и отран сф ор м ац и и Л С снижена), вредные привычки (курение с п о ­ собствует ускорению метаболизма некоторых Л С).



ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

ГШ А С Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Х СРЕДСТВ

–  –  –

• Н ер а ц и о н а л ь н ы е к о м б и н а ц и и ЛС снижают эф ф ек ти вн о сть ф а р м а ­ котерапии. Н ап р и м е р, Н П В С сн иж аю т эф ф ек т и в н о сть и н г и б и т о ­ ров ан г и о тен зи н п р е в р ащ аю щ ег о ф ерм ен та (А П Ф ) при артериаль­ ной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.

• П отенциально опасные комбинации ЛС — взаимодействия ЛС, п риводящ ие к сн и ж е н и ю безопасности фармакотерапии. Эти к о м ­ б и н ац и и могут привести к развитию тяжёлых нежелательных л е к а р ­ ственных р еакций, представляющ их угрозу для ж и зн и больного или увеличивающ их расходы на их лечение (составляют 50% затрат на терапию всех лекарственны х осложнений).

1 0 6 Клиническая фармакология Часть I Глава 5 Различают ф арм ак о к и н ет и ч е ск о е и ф ар м ак о д и н а м и ч е ск о е в заи ­ модействие ЛС.

• Ф а р м а к о к и н е т и ч е с к о е взаимодействие — вл и я н и е одного Л С на ф арм акокинетику другого. Результат взаимодействия — изменение концентрации Л С в плазме крови и, следовательно, в области м о ­ лекул-м и ш ен ей.

• Ф а р м ак о д и н ам и ч е ск о е взаимодействие — в л и яни е одного Л С на процесс возникновения и реализации ф армакологического э ф ф е к ­ та другого Л С (концентрация ЛС в плазме может не изменяться).

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств Ф арм акокинетическое взаимодействие Л С может происходить на уровне их всасывания, распределения, метаболизма и выведения.

Взаимодействие при всасывании Этот вид взаимодействия Л С может приводить к уменьшению или увеличению их всасывания в (ЖКТ. Взаимодействие Л С при всасыва­ нии развивается при их одн о в р ем ен н о м приёме или при интервале между приёмами ЛС менее 2 ч (если он превышает 4 ч, взаимодействие практически отсутствует), поэтому его м о ж н о избежать, если между приёмами Л С делать интервал не менее 4 ч.





Взаимодействие при вса­ сывании особенно значимо для Л С с коротким Т ]/2 (менее 12 ч), а также для ЛС, для развития фармакологических э ф ф екто в которых необхо­ димо быстрое достижение м аксимальной терапевтической к о н ц е н т ­ рации в крови (например, снотворных, ненаркотических анальгети­ ков), так как даже при незначительном то рм ож ен и и их всасывания достигаются ли ш ь субтерапевтические ко н ц ен трац и и в крови и, сл е­ довательно, не развивается необходимый эффект. И зм ен ен и е всасы ­ вания практически не влияет на биодоступность Л С с Т 1 более 12 ч.

/2 И з м е н е н и е всасы вания в Ж К Т одних Л С под действием других происходит в результате образования хелатных соединений и к о м п ­ лексов, и зм ен ен и я р Н желудочного содержимого, влияния на н о р ­ мальную м и кроф лору ки ш ечни ка, повреждения слизистой оболочки кишечника, изм енения моторной ф у н кц и и Ж К Т или содержания гли­ копротеина Р.

Взаимодействие лекарственных средств 107 Образование ком плексов и хелатных соединений, не всасываю щ их­ ся в Ж К Т (например, при приёме активированного угля или антацидов).

— Н азн ачен и е актвированного угля — неотъемлемый ком п он ен т те­ рапии отравлений Л С (барбитуратами, бензодиазепинам и и др.).

—С очетание ф торхи нолон ов (например, ц и п ро ф л ок сац и н а, левоф ло ксац и н а) с антацидами или сукральфатом снижает э ф ф е к т и в ­ ность а н т и б а к т е р и а л ь н о й т е р а п и и в результате о б р а з о в а н и я в Ж К Т не всасывающихся хелатных со единений ф торхинолонов с ионами магния, ал ю м и н и я, кальция или с сукральфатом.

— Тетрациклин образует в Ж К Т не всасывающиеся хелатные соеди­ н ения с и о н ам и ал ю м и н и я, кальция, цинка, магния, висмута или железа, п о это м у его вса сы ва н и е ум ен ьш ается при со ч етан и и с антацидами, препаратами висмута, а также продуктами питания, сод ерж ащ и м и кальций, например м олочными продуктами, а при сочетании с препаратами железа приводит к сн и ж е н и ю э ф ф е к ­ тивности как антибактериальной терапии, так и лечения ж е л е зо ­ д е ф и ц и т н о й анемии.

И з м е н е н и е р Н желудочного содержимого. П о ск о льку н еи о н и зи ро ван н ы е Л С всасываются в Ж К Т лучше и о н и зи ро ван н ы х, п о в ы ­ шение рН желудочного содержимого уменьшает всасывание слабых кислот (п о вы ш ае т их и о н и за ц и ю ) и улучшает всасывание слабых осн ован и й.

— Антациды, блокаторы Н 2-гистаминовы х рецепторов, и н ги б и то ­ ры п ро то н н ого насоса то рм озя т всасывание слабых кислот, н а ­ пример кетоконазола и других противогрибковых препаратов — п р ои зво дн ы х азола, н еп р я м ы х антикоагулянтов, а ц е т и л с а л и ц и ­ ло в о й к и с л о т ы, д и г о к с и н а, с у л ь ф а н и л а м и д о в, н и т р о ф у р а н о в, барбитуратов (п р а к т и ч е с к и по л но стью препятствую т разви ти ю сн отворн ого действия).

— П о в ы ш е н и е рН желудочного содержимого (например, при п р и ­ ёме антацидов) приводит к увеличению всасывания Л С — слабых оснований. Так, при бли зи тельн о на 25% увеличивается всасы ва­ ние глибутида (повыш ается вероятность развития гипогликемии), ускоряется растворение оболочки ки ш еч н о -р аствор и м ы х табле­ ток (всасывание начинается до их поступления в тонкую кишку).

И зм ен ен и е состояния н орм альной м и к р о ф л о р ы ЖКТ. Нормальная м и к р о ф л о р а Ж К Т п р и н им ает активное участие во всасывании н е ­ которых Л С (например, ди гокси н а, эстрогенов), поэтому антибакКлиническая фармакология Часть I Глава 5 термальные ЛС, о со б ен н о ш и р о к о г о сп ек тр а дей стви я, п одавляя нормальную м икрофлору ЖКТ, могут изменять всасывание ЛС.

— П ри приёме внутрь 10% дозы д и гок си н а метаболизируется до н е­ активных метаболитов представителем нормальной ми кр о ф л о ры к и ш еч ни ка ЕиЬас1епит 1епШт. Сочетание препарата с э р и т р о м и ­ цином приводит к п овы ш ен и ю к о н ц ен тр ац и и первого в крови, что может сопровождаться развитием нежелательных лекарствен ­ ных реакций вплоть до гликозидной интоксикации.

— При сочетании с антибиотиками ш ирокого спектра действия с н и ­ ж ается э ф ф е к т и в н о с т ь п е р о р а л ь н ы х к о н т р а ц е п т и в о в, т а к к а к этин и л эстр ади ол (к о м п о н е н т к о м б и н и р о в а н н ы х гормональны х контрацептивов) после всасывания в печени подвергается к о н ъ ­ югации, затем конъюгаты с жёлчью поступают в киш ечник, где с участием ферментов нормальной м и кр о ф л о ры гидролизуются до этинилэстрадиола, который затем вновь всасывается. П од авл е­ ние нормальной микрофлоры к и ш е ч н и к а приводит к нарушению к и ш е ч н о -п еч ён оч н ой рециркуляции этинилэстрадиола.

• П овреж дение слизистой оболочки к и ш е ч н и к а торм озит всасы ва­ ние некоторых ЛС.

— Цитостатики (например, ци к лоф о сф ам и д, винкристин) могут уг­ нетать всасывание дигоксина и снижать его эффективность.

— Повреждение слизистой оболочки к и ш е ч н и к а — причина нару­ ш ения всасывания препаратов железа, циан окобалам и на, ф о л и ­ евой кислоты при их сочетании, например, с полим икси нам и, тетр ац и кл и н а м и, н еомицином.

• И з м е н е н и е м о то рики Ж К Т может п р и во ди ть либо к ускорени ю, либо к замедлению всасывания ЛС.

— У величение ско р о с ти о п о р о ж н е н и я желудка при п риём е п рок и н е т и к о в (н ап ри м ер, м ето кл о п р ам и да, д о м п и р и д о н а ) об ы ч н о увеличивает скорость всасывания быстро всасывающихся Л С (н а ­ пример, этанола, парацетамола, тетрациклина, диазепама, ц и к ­ л о с п о р и н а, проп ро н ал ола), п оскольку Л С быстрее поступает в тонкую киш ку с большой поверхностью всасывания, что может п ри вести к быстрому разви ти ю к а к те рап евт и ч е ск ого э ф ф е к т а (например, аналгезирующего действия н ен аркотич ески х а н а л ь ­ гетиков, быстрее достигающих тонкой ки ш к и, где происходит их всасывание), так и желательных лекарственных реакций. Однако п р о ки н ети к и уменьш ают всасывание медленно всасывающихся Л С (например, дигоксина, циметидина).

Взаимодействие лекарственных средств 109 — П р и стимуляции с о к р а щ е н и й к и ш е ч н и к а (например, слабитель­ н ы ми средствами) всасывание и биодоступность многих Л С с н и ­ жается.

— П ри удлинении времени прохождения Л С по Ж К Т при приёме, н ап ри м ер, ан ти холи н ерги чески х ЛС, н аркотических ан альгети ­ ков, б л о к а т о р о в Н, - г и с т а м и н о в ы х р е ц е п т о р о в, п р о и з в о д н ы х ф е н ти аз и н а может увеличиться всасывание и биодоступность ЛС (например, сердечных гликозидов, препаратов железа) и, следо­ ват ел ь н о, п о в ы с и т ь с я р и с к р а з в и т и я н е ж е л а т е л ь н ы х л е к а р с т ­ венных реакций. Кроме того, Л С, замедляю щие моторику ЖКТ, способствуют более длительному контакту Л С с местнораздража­ ю щ и м д е й с т в и е м (н а п р и м е р, а ц е т и л с а л и ц и л о в о й ки сл о ты ) со слизистой оболочкой желудка и способствуют развитию их ульцерогенного дейтсвия).

• Влияние на активность гл икопротеина Р. Гликопротеин Р представ­ ляет собой А Т Ф -зави си м ы й б елок-п ерен осчи к, л окал и зо ван ны й на мембране клеток слизистой оболочки к и ш е ч н и к а и участвующий в выведении из них некоторых Л С (его субстратов) в просвет к и ш е ч ­ ника. [Гликопротеин Р также располагается на мембране гепатоцитов, в структурах гематоэнцеф алического барьера (ГЭБ), опухоле­ вых клетках и т.д.] Концентрация в крови субстратов гликопротеина Р при соч етан и и с его и н гиб и тор ам и может п овы ситься, что может привести к развитию нежелательных лекарственных реакций. Так, хинидин — сильны й ингибитор гликопротеина Р, способствует п о ­ вы ш ению к о н ц ен тр ац и и его субстрата ди гок си н а и, соответствен­ но, п овы ш ает р и с к развития побочных эф ф е к т о в последнего при к о м б и н и р о в а н н о м п р и м е н е н и и (вплоть до дигиталисной и н т о к с и ­ кац и и ). Субстраты и и н г и б и то р ы гл и к о п р о т еи н а Р представлены в табл. 5-2.

–  –  –

Взаимодействие при распределении Распределение Л С зависит от степени кровоснабж ения органов и тканей. П р и хронической сердечной н ед остаточности в результате снижения почечного кровотока меньшее количество петлевого д и у ­ ретика достигает точки приложения, и диуретический эф ф ек т о слаб­ ляется. П р и м е н е н и е Л С с п о л о ж и тель н ы м и н т о р о п н ы м действием (например, сердечных гликозидов, добутамина) приводит к улучше­ нию кровоснабж ения почек и, следовательно, к усилению эф ф ек т а петлевых диуретиков.

• Наибольш ее кли ни ческое знач ен и е имеет взаимодействие Л С на уровне связи с белками плазмы крови. М ногие Л С имеют высокое сродство к белкам плазмы крови (ЛС — слабые кислоты свя зы ва­ ются с альбуминами, слабые основания — с а,- к и с л ы м гл ико п р о­ теином). При поступлении в общ ий кровоток Л С с более высоким сродством к белкам к ро ви с п о с о б н о в ы т есн и ть из связи с н и м и другое ЛС, что приводит к увеличению к он ц ен тр ац и и в крови с в о ­ бодной ф р ак ц ии последнего, тем самым усиливая его ф а р м а к о л о ­ гическое действие, в т.ч. и нежелательные эффекты. Этот механизм взаимодействия клинически значим, если Л С характеризуется н е ­ большим объёмом распределения (менее 35 л) и связывается с бел­ ками плазмы более чем на 90%.

— Если ЛС связывается с белками плазмы менее чем на 90%, его вытеснение из связи с ни м и не приведёт к знач им о м у и з м е н е ­ нию концентрации в крови свободной ф р а к ц и и ЛС. При объёме распределения, превыш аю щем 35 л, повы ш ен и е к он центрации в крови активной ф р акц ии Л С не имеет клинического значения в связи с перераспределением Л С в ткани.

— К ЛС, обладающим высоким сродством к белкам плазмы и н е­ большим объёмом распределения, относят, например, ф енитоин (связь с бе л к о м 90%, объём р а с п р е д е л е н и я 35 л), тол б утам и д Взаимодействие лекарственных средств 111

–  –  –

Взаимодействие при метаболизме (би отран сф о рм ац и и ) Л С сп о со б н ы вызывать как п о в ы ш ен и е акти вн ости (индукцию ) ферментов метаболизма Л С, та к и её сни ж ен ие (ингибирование) (см.

П р и л о ж е н и е, табл.1).

• И н д у к ц и я ф ер м ен тов м етаболи зм а Л С — абсолютное увеличение содерж ания и / и л и акти вн ости ферментов вследствие п р и м ен ен и я как о г о -л и б о химического сое ди н ен и я, в т.ч. ЛС. И н д укц и и могут подвергаться ферменты как фазы I метаболизма (изоферменты ц и ­ тохрома Р450), так и фазы II (например, УДФ-глюкуронил трансфераза). Л С, вызываю щ ие индукцию ферментов, л и п о ф и л ь н ы, ч а­ сто служат субстратами ферментов, ими индуцируемых, имеют, как правило, больш ой Т 1/2. И н тен си вн ость индукции ферментов мета­ болизма одним и тем же Л С у различных индивидуумов варьирует.

— О сновны е механизмы индукции следующие.

Н епосредственное воздействие индуктора на регуляторную о б ­ ласть гена, ответственного за синтез фермента. Этот механизм наиболее характерен для аутоиндукции, т.е. увеличения а к т и в ­ ности ф е р м ен та, м етаб о ли зи р ую щ е го к с е н о б и о ти к, под д е й ­ ствием этого же ксенобиотика, (например, аутоиндукция в от­ н о ш е н и и цитохромов подсемейства ИВ ф и т о н ц и д о м чесн о ка диалил сульфидом, к ти п и ч н ы м аутоиндукторам относят б а р ­ битураты).

С табилизация молекулы изоф ермента вследствие образования ком плекса (например, индукция изоф ермента цитохрома Р450 2Е1 этанолом или кетон овы м и телами при голодании и сахар­ ном диабете).

Взаимодействие молекулы индуктора со сп ец и ф и ч ески м и ре­ ц еп тор ам и, отн осящ и м и ся к классу белков-регуляторов транс­ крипции (индукция изоферментов цитохрома Р450 1А1, ЗА4,2В6).

- В результате индукции ф ерм ен тов метаболизм Л С — субстратов соответствую щих ф ерм ентов ускоряется, ф арм акологическая 1 1 2 Клиническая фармакология Часть I Глава 5 акти вн ость, как правило, сн иж ается. В к л и н и ч е с к о й п р актике наиболее ш ироко применяю т р и ф а м п и ц и н (индуктор и зо ф ер м е н ­ тов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, ЗА4, ЗА5-7) и барбитураты (индукторы изоф ерм ентов цитохрома Р450 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, ЗА4, ЗА5-7).

Индукция ферментов барбитуратами развивается в течение н е­ скольких недель, а р и ф а м п и ц и н а — быстро (выявляют через 2— 4 дня, наиболее выражена через 6—10 дней приёма). И ндукция ферментов, вызванная р и ф а м п и ц и н о м и барбитуратами, может п ри во д и т ь к с н и ж е н и ю ф а р м а к о л о г и ч е с к о й э ф ф е к т и в н о с т и непрямых антикоагулянтов, циклоспорина, глюкокортикоидов, кетоконазола, теоф и л ли н а, х и нидина, ди ги то кс и н а и верапамила, поэтом у для получения необходимого действия в о з н и ­ кает необходимость в повыш ении доз перечисленных препара­ тов. Следует подчеркнуть, что при отмене индуктора ферментов метаболизма Л С, дозу сочетаемого с н им Л С следует снизить.

• И н ги би ровани е ферментов метаболизма Л С — угнетение ак т и в н о ­ сти ферментов метаболизма под действием Л С и ксенобиотиков.

— Основные механизмы ингибирования следующие.

Связывание ЛС (например, циметидина, флуоксетина, омепразола) с геном, регулирующим синтез определённых и зо ф ер м е н ­ тов цитохрома Р450.

Прямая инактивация изоферментов цитохрома Р450 или угне­ тение взаимодействия ц итохрома Р450 с Н А Д Ф -Н -ц и т о х р о м Р450 редуктазой (например, флавоноиды).

Метаболическая конкуренция, т.е. ингибирование Л С с вы со­ ким сродством к определённым ферментам (верапамилом, ни федипином, исрадипином, хинидином) метаболизма Л С с б о ­ лее ни зки м сродством к этим же ферментам.

— Ингибирование ферментов метаболизма ЛС приводит к п о в ы ш е ­ нию кон ц ен трац и и в крови Л С — субстратов ферментов и увели­ чению их Т что может стать п р и ч и н о й развития нежелатель­ ных лекарственных реакций. И н ги би ро ван и е развивается быстрее индукции (выявляют уже через 24 ч после введения препарата).

Н а скорость и н г и б и р о в ан и я акти вн о сти ф е р м ен та влияют доза ингибитора (чем она выше, тем быстрее и сильнее он действует), а также путь введения (при внутривенном введении взаимодей­ ствие развивается быстрее). Н ек отор ы е ингибиторы в больших дозах угнетают ак ти вн ость о д н о в р е м е н н о н ескольки х и зоф о рм Взаимодействие лекарственных средств О- 113

–  –  –

• И зменение скорости клубочковой фильтрации. Сочетание ЛС, с н и ­ жающих скорость клубочковой фильтрации, с ЛС, выделяющимися преимущ ественно путём пассивной фильтрации, приводит к п о в ы ­ ш ен и ю кон ц ен трац и и последних в крови и развитию нежелатель­ ных лекарственных реакций. Например, фуросемид повыш ает к о н ­ ц ентрацию аминогликозидны х ан ти би оти ков и повыш ает р и ск их неф ротоксичности. А м и н о гл ик ози ды вследствие ум ен ь ш ен и я ко ­ личества ф у н к ц и о н и р у ю щ и х клубочков могут способствовать н а ­ коплению в организме других ЛС, нап ри м ер дигоксина. Д и го кси н при сердечной недостаточности по мере достиж ения компенсации кровообращ ения и увеличения скорости клубочковой фильтрации с п о с о б е н у вел и ч и ть вы в еден и е ф у р о с е м и д а с со о т в е т с т в у ю щ и м увеличением его диуретического действия.

• И зм ен ен и е канальцевой секреции. Н ек оторы е Л С активно секретируются в п р ок си м ал ь н о й части кан альц а неф рона. К онкурируя за акти вн ы й трансп орт при секрец и и в канальцах неф рона, одно Л С снижает выведение и повыш ает содержание в организме друго­ го препарата (табл. 5-3), что может привести к развитию к л и н и ч е с ­ ки значимых лекарственных взаимодействий. Например, хинидин, ингибируя канальцевую секр ец и ю д и г о к си н а, повы ш ает его к о н ­ центрацию в крови в 2 раза, что может привести к кумуляции п о с­ леднего, а циклоспорин повышает ко н ц ен тр ац и ю в крови этопозида и увеличивает р и с к в о з н и к н о в е н и я его токси чески х э ф ф ек т о в (гемато- и нейротоксичности).

–  –  –

• И з м е н е н и е канальцевой реабсорбции. Реабсорбции подвергаются л и ш ь н еи о н и зи р о в а н н ы е молекулы ЛС. В связи с тем, что на сте­ пень и он и зац и и вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, колебания р Н, вызываемые другими препаратами (н а п р и ­ мер, п о в ы ш е н и е рН натрия ги дрокарбон атом и сн и ж ен и е его ас­ корбиновой кислотой), могут существенно изменить реабсорбцию ЛС. Так, при кислой р еакции мочи возрастает выведение слабых ос­ н ований (например, м о р ф и н а, кодеина), а при щелочной — слабых кислот (ацетазоламида, бутадиона, барбитуратов, сульфаниламидов, салицилатов) (табл. 5-4), что используют на практике для лечения

–  –  –

шения э ф ф ективности терапии пр и м ен яю т ком би наци и Л С с раз­ личны м и механизмами действия, например тиазидных диурети­ ков и ингибиторов АПФ.

–  –  –

• Влияние п и щ и на всасывание ЛС может быть связано с р азл и ч н ы ­ ми причинами.

— Влияние некоторых продуктов на рН содержимого желудка. Н а ­ пример, продукты, п о в ы ш а ю щ и е сек рец и ю со л я н о й кислоты в желудке (фруктовые соки, напитки, содержащие к оф еи н, и др.), тормозят всасывание эр и т р о м и ц и н а и пен и ц ил л и н о в, а п о в ы ш а­ ющие рН (молоко и молочные продукты) — всасывание п р о и з ­ водных имидазола (клотримазола, кетоконазола и др.).

— Образование ком п он ен там и пищ и с Л С невсасывающихся хелатных со е д и н ен и й и комплексов. Н ап р и м ер, продукты, сод ерж а­ щие кальций (молоко, сыры, мороженое, йогурты и др.), угнета­ ют всасывание тетр ац и кл и нов и ц и п роф локсац и н а.

— Преобладание животных жиров (способствуют всасыванию лип оф и льны х Л С, н ап ри м ер теоф иллина) или углеводов (снижают в сасы вание теофиллина).

1 2 0 0- Клиническая фармакология 0- Часть 1 0- Глава 5

• И з м е н е н и е м е т аб о л и з м а Л С. Так, ф л а в о н о и д ы со к а гр ей п ф р у т а ингибируют изофермент цитохрома Р450 ЗА4, поэтому при приёме 1 стакана сока клиренс н и ф ед и п и н а замедляется в 2 раза, что м о ­ жет привести к выраженной артериальной гипотензии и тахик ар­ дии. Индукторы изофермента цитохрома Р450 1А2 (например, брю с­ сельская капуста, хорошо прожаренное мясо) ускоряют метаболизм теофиллина, поэтому при регулярном употреблении этих п р одук ­ тов его эф ф екти вн ость снижается.

Фармакодинамическое взаимодействие Ф ар м ако ди н ам и ч еск ое взаимодействие Л С с пищ ей может быть прямым и непрямым.

• Прямое взаимодействие на уровне сп ец и ф ически х м о л еку л -м и ш е­ ней развивается при лечении н еп р я м ы м и антикоагулянтами, д е й ­ ствие которых св я зан о с угн етени ем о б р а зо в ан и я ви та м и н а К, и употреблении овощей, содержащих большое количество этого в и ­ там и н а (например, шпината, салата, капусты, редьки, репы, бр ю с­ сельской капусты, спаржи). В результате эф ф ективность непрямых антикоагулянтов снижается. П римером взаимодействия на уровне транспортных медиаторных систем может служить применение а н ­ тидепрессантов — ингибиторов МАО вместе с продуктами, содер­ жащ ими тирамин (сыр, соевый соус, копчённости, куриная печень, кваш еная капуста, бананы, авокадо, изюм, п и во и др.) и с п о с о б ­ ствующими высвобождению из симпатических нервных о ко н ч ан и й н ор ад рен ал и н а, н а к а п л и в а ю щ е г о с я в них в результате угнетения активности МАО, что может привести к развитию г и п ер то н и ч ес­ кого криза.

• Н еп рям ое взаимодействие развивается, н ап р и м ер, при п отребле­ нии продуктов, содержащих большое количество поваренной соли (колбасы, ветчины, мясны х и рыбных консервов, солёной и к о п ­ чёной рыбы и др.), и ан ти ги п ер тен зи вн ы х Л С и приводит к с н и ­ ж е н и ю э ф ф е к т и в н о с т и последних. П родукты, содержащие калий (например, сухофрукты, абрикосы, бананы, апельсины), могут с п о ­ собствовать развитию г и п еркал и ем и и при п р и м е н е н и и с п и р о н о лактона, ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензиновых ре­ цепторов.

Р ек о м е н д ац и и по п р и м ен ен и ю некоторых Л С в зависимости от приёма п и щ и представлены в табл. 5-7.

Взаимодействие лекарственных средств 121 Таблица 5-7. Рекомендации по применению некоторых ЛС в зависимости от приёма пищи Л С, которые следует принимать натощак (за 1 ч до еды или через 3 ч после еды ) Ампициллин, бисакодил, каптоприл, цефаклор, эритромицин, пенициллины, сукральфат, тетрациклины ЛС, которые следует принимать во время еды Ацетилсалициловая кислота (длительно), НПВС (длительно), глюкокортикоиды, гризеофульвин, итраконазол Л С, которые следует принимать до еды (за 30 мин) Пероральные гипогликемические средства Взаимодействие лекарственных средств с компонентами табачного дыма Р асп р о стран ён н ость курения в Р оссии одна из самых высоких в мире и составляет среди мужского населения 63,2%, среди женского — 9,7% (Оганов РГ. и соавт., 1998). Табачный дым содержит более сот­ ни различных химических соединений, способных изменять ф а р м а ­ кокинетику и ф а рм акод и н а м и ку некоторых Л С, что необходимо учи­ тывать при проведении ф ар м акотерап и и у пациентов, курящих табак.

• Наибольш ее влияние на ф а р м ак о к и н ет и к у Л С оказывают п о л иц и клические ароматические углеводороды (ПАУ) табачного дыма, я в ­ ля ю щ и еся индукторами и зоф ерментов цитохрома Р450 1А1 (в л ёг­ ких) и 1А2 (в печени). Ф ар м ако ки н ети ч еско е взаимодействие Л С с ПАУ в печени проявляется ускорением метаболизма субстратов э т о ­ го изофермента, например теофиллина, кофеина, пропранолола, эстрадиола, некоторых п сихотропны х препаратов (табл. 5-8) и сн и

–  –  –

жением их концентрации в крови и, соответственно, ослаблением их действия.

• Из всех к о м п о н ен тов табачного ды м а наиболее значимое воздей­ ствие на фармакодинамику Л С оказывает никотин. Например, ги­ потензивный и антиангинальный эф ф екты (3-адреноблокаторов о с­ лабляются вследствие вы свобож дения стим уляции н и коти н ом н -холи н орец еп торов мозгового слоя н ад п о ч е чн и ко в и вы с воб ож ­ дения адреналина.

Взаимодействие лекарственных средств с фитопрепаратами В заим одействие Л С с ф и т о п р е п а р а т а м и изучено недостаточно.

Однако врачу необходимо при проведении ф арм акотерап и и учиты­ вать вероятность применения пациентом и фитопрепаратов. В заим о­ действие Л С с фитопрепаратами может быть фарм ако ки н етич ески м и ф армакодинамическим и развиваться на различных уровнях. П р и ­ меры к л и ни ч ески значимых взаимодействий Л С с препаратами л е­ карственных растений приведены в табл. 5-9.

–  –  –

П р и м е ч а н и я. Ф К — фармакокинетическое взаимодействие; ФД — фармакодинамическое взаимодействие; ФАТ — фактор активности тромбоци­ тов; (?) — сведения не обнаружены.

–  –  –

вследствие усиления перистальтики к и ш е ч н и к а возможно у м ен ь ш е­ ние всасывания многих Л С, а следовательно — снижение э ф ф е к т и в ­ ности ф арм ако тер ап и и.

Взаимодействие лекарственных средств с алкоголем Взаимодействие Л С с алкоголем (спиртом этиловым) может п р и ­ вести к серьёзным нежелательным л екар ствен н ы м реакциям. А л к о ­ голь может вступать с Л С как в ф арм акоки н етич еское, так и в ф а р м а ­ ко ди н ам ич еское взаимодействие.

• Ф ар м ак о к и н ети ч ес к о е взаимодействие Л С с алкоголем осущ еств­ ляется, в о сн о вн ом, на уровне метаболизма. Возможно изменение Л С метаболизма алкоголя и, наоборот, влияние алкоголя на мета­ болизм ЛС.

— О сновной путь биотрансформ ации алкоголя (70— 80%) — о к и сл е­ ние в печени с участием алкогольдегидрогеназы до ацетальдегида, п р евр ащ аю щ его ся затем под действием ацетальдегид д е г и д ­ рогеназы в ацетат, быстро «сгорающий» в цикле Кребса (5—10% алкоголя окисляется в печени с участием изоф ермента цитохро­ ма Р450 2Е1). Ряд Л С (н ап ри м ер, метронидазол, хлорамф еникол, фуразолидон, ц еф ал о сп о р и н ы, клотримазол, кетоконазол) угне­ тает акти вн ость ацетальдегид дегидрогеназы, поэтому при п р и ­ ёме алкогольсодержащ их напитков у пациентов развивается « си н ­ дром ацетальдегида», п р о я в л я ю щ и й с я бурными вегетативными р е а к ц и я м и (п о к р а с н е н и е м лица, чувством жара, ознобом, о щ у ­ щ ен и ем стесн ен и я в груди, затруднением ды хания, шумом в го­ лове, с е р д ц е б и е н и е м и т.д.). П р и п ро вед ен и и ф а р м а к о т е р а п и и п ер еч и сл ен н ы м и Л С следует предупредить больного о недопус­ тимости п ри ём а нап и тков и лекарственных форм, содержащих ал ­ коголь, в течение всего периода л ечения и последующих 3 дней после его о к о н ч ан и я. Н а развитии этого синдром а, вызванного п р и ём ом дису льф и р ам а (тетурама), основан один из методов л е ­ ч ен и я алкоголизма.

— В лияние алкоголя на метаболизм Л С неоднозначно. При о д н о ­ кратном приёме в больш их дозах алкоголь вызывает н е с п е ц и ф и ­ ческое ингибирование и зоф ерментов цитохрома Р450, что, н а п р и ­ мер, приводит к п о в ы ш е н и ю к о н ц ен трац и и в крови варф ари н а и 126 Клиническая фармакология - Часть I 0 - Глава 5 усилению антикоагулянтного эффекта. Д лительное п ри м ен ен и е алкоголя вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р450 (осо­ бенно 2Е1), что вызывает сниж ение С 55 в крови, например, варфарина, андрогенных ЛС, анаболических стероидов, ф ен итои на, ослабление их эф ф ектов и необходимость п овы ш ен и я дозы ЛС.

С индукцией изоф ермента цитохрома Р-450 2Е1 связано усиле­ ние гепатотоксического действия парацетамола на фоне х р о н и ­ ческого употребления алкоголя, так как увеличивается образова­ ние геп атоток си ч н о го м етаб о ли та И - а ц е т и л б е н з о х и н о н и м и н а.

О днократные дозы алкоголя, вы зы ваю щ и е торможение метабо­ л и зм а ЛС, и режим его длительного потребления, вызывающего индукцию метаболизма ЛС, сугубо индивидуальны и варьируют в ш ироких пределах.

• Ф арм акодинам ическое взаимодействие. Наибольш ее клиническое значение имеет усиление алкоголем угнетения Ц Н С, вызываемого Л С (например, наркотическими анальгетиками, три ц и кли чески м и антидепрессантами, барбитуратами, бензодиазепинам и, блокаторами Н ^ г и с т а м и н о в ы х рецепторов с седати вн ы м эф ф ект о м, гризофульвином, кетотифеном, метоклопрамидом, нейролептиками, противосудорожными препаратами).

Алкоголь потенцирует гипо­ тензивное действие клонидина, ниф еди п ин а, (3-адреноблокаторов, нитратов), при сочетании пречисленных препаратов (особенно к л о ­ нидина) с алкоголем возможно развитие коллапса. Акололь п о тен ­ цирует также антиагрегантное действие ацетилсалициловой к и с л о ­ ты, т и к л о п и д и н а, клопидогрела, что мож ет п ри вести к развитию геморрагических осложнений.

Факторы риска лекарственного взаимодействия Основные факторы риска взаимодействия Л С — возраст п а ц и е н ­ та, сопутствую щ ие за б о л е в а н и я, п о л и п р а г м а з и я ( н е о б о с н о в а н н о е н азначение больш ого количества Л С ), н еб о ль ш ая терапевтическая широта применяемых ЛС.

• Возраст пациента. Взаимодействия Л С наиболее часто возникаю т у пожилых и новорождённых, что связано с осо б ен н о стям и ф а р м а ­ ко к и н ети к и Л С в этих возрастных группах (несоверш енство п р о ­ цессов всасывания, метаболизма, распределения и выведения Л С у новорождённых и возрастные изм енения ф у н кц и й ЖКТ, печени, п о ­ чек у пожилых).

Взаимодействие лекарственных средств 127

–  –  –

Особенности клинической фармакологии у беременных и плода Ш и р о к о е исп ользован и е Л С при л ечении беременны х — о б ъ е к ­ тивная реальность, определяемая наблюдающ имся сниж ен ием уров­ ня здоровья ж е н щ и н детородного возраста и увеличением среднего возраста первородящих. С лож ность проблемы безопасности п р и м е ­ нения Л С для лечения берем енны х во многом определяется тем, что Л С могут воздействовать как на ф орм ирован и е и ф у н кц и он и р ован и е половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс б е р ем ен н о ­ сти (о п л о д о т в о р е н и е, и м п л а н т а ц и я, э м б р и о г ен ез, фетогенез). Н е ­ смотря на то, что ни одно Л С не внедряют в кл и ни ку без э к с п е р и ­ ментальной о ц ен ки его тератогенности, не менее 5% всех врождённых аномалий связано с приёмом ЛС. Это связано с тем, что тератоген­ ные эф ф ек т ы Л С у человека трудно предсказать на основании э к с п е ­ риментальны х данных, полученных на животных (например, в э к с ­ периментах не было выявлено тератогенности у истинного тератогена талидомида). В настоящее время около 60— 80% беременных п р и н и ­ мают Л С (п р о ти в о р в о тн ы е, ан ал ьгети ки, сн отв ор н ы е, седативные, диуретики, ан ти би оти ки, антациды, антигистаминные, отхаркиваю­ щие и др.). В ряде случаев из-за полипрагмазии (в среднем б ер ем ен ­ ная п р и н и м а е т четы ре Л С, не сч и та я п о л и в и т а м и н о в и п р е п а р а ­ тов железа) не представляется возм ож ны м определить «виновника»

п о р о к о в р азви ти я. К р о м е того, вы я в л ен и е с е р ьё зн ы х о с л о ж н е н и й ф а р м а к о т е р а п и и з атр у д н ен о н а л и ч и е м других в о з м о ж н ы х п р и ч и н аномалий развития плода (н априм ер, вирусные и н ф е к ц и и, н еб лаго п ­ риятные факторы вн еш н ей среды, алкоголизм и др.).

Н а о сн о ва н и и результатов клинического п р и м ен ен и я и э к с п е р и ­ ментальны х и ссл ед ован и й по степени р и с к а для плода Л С п о д р а з­ деляют на категории от А (безопасные) до Б (противопоказанны е в период беременности), выделяют также категорию X (абсолютно п р о ­ ти во п о казан н ы е берем ен н ы м ) (табл. 6 - 1 ).

130 Клиническая фармакология Часть I Глава 6

–  –  –

• Л С, относим ы е к категории Э, оказывают необходимое терапевти­ ческое действие, но предпочтение в определённых ситуациях с л е ­ дует отдавать Л С с такими же ф арм акологическим и свойствами (но не входящим в категорию О) и л и ш ь по ж и з н е н н ы м п оказаниям их мож но назначить беременным (табл. 6-3).

–  –  –

Во внутриутробном развитии выделяют следующие кри ти чески е периоды, о тли чаю щ и еся п о вы ш ен н ой чувствительностью к р азл и ч ­ ным факторам внеш ней среды, в т.ч. и воздействию ЛС.

1. П ер и о д п ред и м п л ан тац и он н о го развития бластоцисты (1-ая нед беременности). В этом периоде наблюдают м акси м альны й ри ск т о к ­ сического действия ЛС, проявляю щ егося чаще всего в гибели заро ­ д ы ш а до установления факта беременности.

2. Стадия эмбриогенеза (обычно заканчивается к 8 -й нед берем ен ­ ности) — Л С может оказать эм бри отокси ческое и тератогенное д е й ­ ствия. В период органогенеза наиболее чувствительны первые 3— нед 6 после зачатия. Тератогенного действия Л С в этот период практич ес­ ки не отмечается.

3. Период, н еп осредственно предшествующ ий родам, — ЛС, н а ­ значаемые ро ж енице, могут и зм енить течение родов и снизить адап­ тацию н оворож дённого к н о вы м условиям существования.

134 Клиническая фармакология Ф Часть 1 Ф Глава 6 Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных

• Особенности всасывания. Во время беременности сниж ены с о к р а ­ тительная и секреторная ф у н к ц и и желудка, что приводит к зам ед­ лен и ю всасы вани я плохо растворимых ЛС. В то же время в с а с ы ­ ваемость других Л С может п о вы ш ать ся в результате у вел и ч ен и я врем ени их п р еб ы ван и я в к и ш е ч н и к е в связи с о сл аб лен ием его моторики. Индивидуальные различия в адсорбции ЛС у б ер ем ен ­ ных зависят от срока беременности, состояния С С С, Ж К Т и ф и з и ­ ко-химических свойств ЛС.

• Особенности распределения. Во время беременности вследствие уве­ личения объёма циркулирующей крови (О Ц К ), клубочковой ф и л ь ­ трации, активности печёночных ф ерментов могут измениться объём распределения ЛС, интенсивность их метаболизма и эл им инации.

—Увеличение объёма внеклеточной жидкости, О Ц К, почечного к р о ­ вотока и клубочковой ф и л ь тр ац и и, а такж е поступление Л С в организм плода и амниотическую жидкость приводят к с н и ж е ­ нию концентрации некоторых Л С в крови беременных (по срав­ нению с небеременными).

— Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15 нед беременности до 2 нед после родов) отмечено уменьшение с в я ­ зывания ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбуминами, что обусловлено сниж ением их количества, конкуренцией за с в я з ы ­ вание с белками между Л С и н ен ас ы щ е н н ы м и ж ирны ми ки с л о ­ тами, кон центрация которых во время беременности значитель­ но возрастает. С н иж ен и е степени связы вания с белками приводит к тому, что к о н ц е н т р а ц и я свободной ф р а к ц и и Л С значительн о повышается (например, диазепама — более чем в 3 раза).

• Особенности метаболизма. Во в р е м я б е р е м е н н о с т и и з м е н я е т с я акти вн ость многих печёночны х ф ер м ен тов, участвующих в м е т а ­ болизме Л С (эстрогены снижают, а прогестины п овыш аю т содер­ ж а н и е и з о ф е р м е н т а ц и т о х р о м а Р 450 ЗА4). П р и б е р е м е н н о с т и с н и ж е н а а к т и в н о с т ь М -д ем ети лазы и г л ю к у р о н и л тр а н с ф е р а з ы, следствием чего считают, н а п р и м е р, у вел и ч ен и е Т к о ф е и н а (в I триместре беременности он равен 5,3 ч, во II — 12 ч и в III — 18 ч).

Н а и н тенсивность печёночного метаболизма влияет также увели­ чение соо т н о ш ен и я величины сердечного выброса и печёночного кровотока.

О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф 135

• Особенности выведения. У беременных увеличена скорость клубоч­ ковой фильтрации и возрастает реабсорбция в почечных канальцах.

В поздние сроки беременности скорость почечной эл и м и н ац и и су­ щ ественно зави си т от п о л ож ен и я тела. П атологически п р о т е к а ю ­ щая беременность вносит доп олн и тельн ы е изм ен ен и я в ф а р м а к о ­ кинетику ЛС.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у плода

• Особенности всасывания. Л С, поступившие в амниотическую ж и д ­ кость, могут всосаться в Ж К Т плода, количество всосавшегося ЛС будет з ави си ть от объёма п огло щ аем о й ам н и о т и ч ес ко й жидкости (в конце беременности он равен 5— мл/ч). В связи с р анним п о я в ­ л ен и ем активности глюкуронил трансф ераз в слизистой оболочке то н кой к и ш к и конъюгаты, экскретируемые почками плода, могут реабсорбироваться, что приводит к рециркуляции некоторых Л С и удлинению их действия на плод. Через кожу плода происходят аб­ сорбция и эк ск р ец и я водорастворимых ЛС.

• Особенности распределения.

— Гидрофильные Л С имеют больший объём распределения, а л и п о ф и л ь н ы е Л С н акап л и ваю тся в о сн овн о м в последний триместр ^ берем енности.

— ЛС в меньш ей степени связываются с белками плазмы крови, так 4 как в плазме крови плода содержание белков меньше, чем в к р о ­ ви беременной и новорождённого. Кроме того, сниж ение белковосвязывающей способности плазмы крови беременной (к о н к у ­ р ентные о т н о ш е н и я с эн д о ге н н ы м и субстратами — гормонами, сво б о дн ы м и ж и р н ы м и кислотам и) может оказывать значительное влияние на распределение Л С в системе б ерем ен н ая—плод.

Э то ведёт к увел и ч ен и ю с о д ер ж а н и я свободн ой ф р а к ц и и Л С и повы ш ает р и ск пораж ен и я плода, усугубляемый особенностями его кровообращ ения. После прохождения через плаценту Л С п о ­ падают в пупочную вену, 6 8 - 8 0 % крови из которой проходит в печень через воротную вену, а около 20— 40% попадает через шунт : (вен о зн ы й проток) в н и ж н ю ю полую вену и достигает сердца и головного мозга, минуя печень.

• Особенности метаболизма. М етаболизм ЛС у плода протекает м ед­ л е н н е е, чем у взрослых. А к т и в н о с т ь ф е р м е н т о в, уч аствую щ и х в 1 3 6 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I Ф Глава 6 микросом альном окислении ЛС, обнаруживают уже в конце I т р и ­ местра, о д н а к о о ни более а к т и в н ы в о т н о ш е н и и эн д о ге н н ы х ве­ ществ. Органы биотрансформ ации к сенобиотиков у плода (в п о р я д ­ ке убывания значимости) — надпочечники, печень, поджелудочная. железа и половые железы. В процессе метаболизма некоторые Л С окисляются до эпоксидов, обусловливающих в большинстве случа­ ев тератогенное действие ЛС. К о н цен тр ац и я цитохрома Р450 в н ад­ почечниках выше, чем в печени. Разные и зоф ерменты цитохрома Р450 приобретают ф у н кц и о н ал ь н у ю ак ти вн о сть неодновременно, что служит п ри чин ой различающейся окислительной способности в отн ош ен и и различных ЛС, отн осящ и хся иногда к одной группе веществ. Например, теофиллин подвергается метаболическим пре­ в р а щ е н и я м р ан ьш е и быстрее ко ф еи н а. О б н ар у ж е н а у н и к ал ь н а я способность тканей печени плода метилировать тео ф и л ли н, п р е ­ вращая его в кофеин. Другие ферменты и ферментативные п р оц ес­ сы у плода отстают в ф у н к ц и о н а л ь н о й активности. П р ев ал и р о ва­ ние в пренатальном периоде сульфатной конъюгации может быть следствием гормональны х вл и я н и й во время беременности. Б и о ­ тр а н с ф о р м а ц и я Л С путём с в я з ы в а н и я с гл ю ку р он о во й к и сл ото й ограничена, её де ф и ц и т частично компенсирует сульфатирование.

• Особенности выведения.

— Главный экскреторный орган для большинства продуктов обмена плода и Л С — плацента, при этом важный фактор, о п ред ел яю ­ щий транспорт веществ через плаценту, — растворимость в жирах.

— Второй по значению экскреторный орган — почки. К концу бере­ менности моча содержит в 2—5 раз больше мочевины, к р еа ти н и ­ на и мочевой кислоты, чем амниотическая жидкость. Э к скрец и я Л С почками плода зависит от развития процессов реабсорбции и секреции в канальцах почек.

— И з ам ниотической жидкости Л С могут попасть в Ж К Т плода и реабсорбироваться в кишечнике.

Особенности фармакодинамики лекарственных средств у плода В опрос о ч у встви тел ь н ости р е ц е п т о р о в о р г а н и з м а п лода к Л С изучен недостаточно. Существует мнение, что уже на самых ранних стадиях р азви ти я плода п о я вл яю тся рец еп то ры, чувствительные к действию ЛС. Выраженность действия ЛС на плод определяется с к о ­ О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф- 137 ростью т р а н с п л а ц е н т а р н о г о д в и ж е н и я Л С, с р о к о м б е р е м е н н о с т и, особенностями метаболизма в организме беременной, плода и в п ла­ центе. С озревание рецепторов в органах плода происходит на разных сроках внутриутробного развития. Например, на сроке гестации 12— 24 нед ф ун кц и он и ру ю т (3-адренорецепторы, а а-адр енор ец еп то р ы ещё н еактивны.

–  –  –

— П ри беременности можно применять при необходимости следу­ ющие противомикробные ЛС:

на 1 — 3-м месяце — п ен и циллины, цеф алосп ори ны, л и н к о м и цин, фузидовая кислота;

на 4 - 8 - м месяце — пен и ц ил л и н ы, ц еф алоспорины, л и н к о м и цин, ф узи д о в ая кислота, с у л ь ф а н и л а м и д ы, к о -т р и м о к с а з о л, нитрофураны, налидиксовая кислота;

на последних неделях — пен и ц илли н ы, цефалоспорины, л и н комицин, фузидовая кислота.

• Н е н а р к о т и ч е с к и е ан альгети ки при н еобходим ости реком ен дую т п ри м ен ять в малых дозах и кратковрем ен но. О тносительно б е зо ­ пасны м и считают парацетамол и малые дозы ац ети лсалиц и ловой кислоты. П ри исп ользован и и Н П В С на поздних сроках б е р е м е н ­ ности вследствие угнетения синтеза простагландинов (Пг) и, соо т­ ветственно, ослабления родовой деятельности возможны о сл ож н е­ ния в виде п ер ен ош ен н о й беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременного закрытия боталлова протока с ф о р ­ м и р о в а н и е м л ё г о ч н о й г и п е р т е н з и и. П о с л е д н е е чащ е в ы з ы в а ю т сильные Н П В С, например индометацин и д и к л о ф е н а к (табл. 6-4).

• Противорвотные ЛС. Тошнота и рвота в утренние часы возникают у 80% беременных. Эти симптомы появляются обы чно на 4-й неделе беременности и исчезают (чаще всего самопроизвольно) на 12—14-й неделе. О коло 20% беременных продолжают испытывать тошноту и рвоту на всём протяжении беременности. О бычно необходимос­ ти в лекарственной терапии этого состояния не возникает. Если же рвота приводит к выраженной дегидратации, сн и ж ен ию массы тела, развитию метаболического ацидоза, для беременной и плода безо­ паснее пр овед ен и е ф а р м а к о т е р а п и и. После и с к л ю ч ен и я о р г а н и ­ ческих заболеваний Ц Н С и Ж К Т назначаю т пиридоксин (50— 100 м г /с у т ), часто в со ч е т а н и и с п р о м е т а з и н о м (10— м г/су т), метоклопрамидом (10 мг в /м или 5 мг в/в каждые 6 ч). М етоклопрамид назначаю т п р еи м ущ ествен н о при неукротим ой рвоте и, как правило, л и ш ь на поздних сроках беременности.

• Н ейролептики и транквилизаторы. Х лорпромазин, в ряде случаев п р и м ен яем ы й для лечения гестозов, п р оникает через плацентарный барьер (концентрация его в крови плода составляет около 50% с о ­ держания в крови беременной), тератогенного действия не вы явле­ но, однако может оказать гепатотоксическое действие, вызвать р е­ ти н о п а т и ю. П р и н а р у ш е н и я х с н а б е р е м е н н ы м м о ж н о н азн ач ать О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф- 139

–  –  –

диазепам в умеренных дозах, однако на последних неделях б е р ем ен ­ ности его не пр и м ен яю т (может вызвать угнетение дыхания у н о в о ­ рождённого).

• А н тигипертензивны е Л С назначают при п о вы ш ен и и диастол и ч ес­ кого АД выше 90 мм рт.ст. М ож но применять в малых дозах метилдопу, некоторые [3-адреноблокаторы (пропранолол может у берем ен ­ ной п о в ы с и т ь тонус м ат к и, с н и з и т ь с е р д еч н ы й выброс, вызвать 1 4 0 Ф Клиническая фармакология Ф Часть 1 Ф Глава 6 гипотрофию плаценты, а у плода, проходя в неи зм ен ён н ом виде ч е­ рез плаценту, обусловить брадикардию, гипоксию, гипогликемию, гипербилирубинемию, снизить компенсаторную тахикардию в о твет на г и п о к с и ю ). В вед ен и е п а р е н т е р а л ь н о м а г н и я с у л ь ф а т а беременной перед родами может привести к появлению у н о во р о ж ­ дё н н о го сн и ж е н и я тонуса скелетных м ы ш ц и вы раж енной з а т о р ­ моженности. Тиазидные диуретики способны вызвать тромбоцитопению, нарушения электролитного баланса.

• Гормональные препараты. Эстрогены и прогестины не следует п р и ­ м енять в первые 4 мес беременности и з-за ри ск а наруш ения р а з ­ вития сердца и кон еч н остей и возм ож н ости разви ти я п сев д о гер ­ маф родитизма у мальчиков. Тератогенное действие гормональных контрацептивов описывают синдромом У А С ТЕК Ь (вертебральные, ан ал ь н ы е, к ар д и а л ь н ы е, тр ах еал ьны е, эз о ф а г а л ь н ы е, р е н а л ь н ы е аномалии и аномальное строение конечностей). Тератогенное д е й ­ ствие глюкокортикоидов проявляется развитием катаракты, ги п о ­ плазии надпочечников, однако риск их побочного действия для плода несравнимо меньше пользы для беременной при тяжёлых си стем ­ ных заболеваниях соединительной ткани или бронхиальной астме.

• П репараты для наркоза, н аркотические анальгетики, снотворные ЛС. Эфир, хлороформ, закись азота, п р о н и кая через плаценту, м о ­ гут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с чем их не реком ендую т использовать для обе зб о л и в ан и я родов и при кесаревом сечении. М орф и н, барбитураты, бензодиазепины также быстро проходят через плац ен тарн ы й барьер, угнетают ды хатель­ ный центр плода (кон ц ен трац ия их в Ц Н С у плода выше, чем у бе­ ременной). При злоупотреблении беременной этими препаратами они могут вызвать синдром отмены у новорождённого.

• Антикоагулянты. Гепарин не проникает через плаценту и р е к о м е н ­ дован для п р и м е н е н и я у беременной при необходимости. Н е п р я ­ мые ан ти коагулян ты п р о н и к аю т через плаценту в н е и з м е н ё н н о м виде и могут вызвать кровои зли ян и я у плода даже при отсутствии п роявлений геморрагического синдром а у беременной. В I т р и м е с ­ тре беременности непрямые антикоагулянты могут оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действия (гипоплазия носа, у к о ­ рочение рук, короткопалость, атрофия глаз, катаракта, ан ом али и развития костей).

• Витамины и фитопрепараты.

— Гипо- и гипервитаминозы могут привести к наруш ениям р азви ­ тия плода. Недостаток витамина В2 вызывает аномалии развития О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф 141

–  –  –

п р он и цаем о сть плаценты возрастает до 32—35 нед беременности.

Стрессовые ситуации, гестозы могут повыш ать проницаемость п л а­ центы. При сахарном диабете, п р еэклам псии, артериальной гипер­ тензии на поздних сроках беременности происходит относительное уменьшение скорости плацентарного кровотока, что, с одной сто­ роны, ограничивает поступление Л С к плоду, с другой, — снижает их содержание в оттекаемой крови.

• Потенциальная польза от применения ЛС должна превышать потен­ циальный риск для беременной и плода от их побочных эффектов.

• Ф ар м ако д и н ам и ч е ск и е эф ф ек т ы Л С у берем енны х и плода могут существенно различаться.

• Некоторые Л С могут оказывать отсроченное неблагоприятное д е й ­ ствие на плод.

• И зм ен ен и я ф а р м ако ки н ет и к и ЛС у ж е н щ и н во время бер ем ен н о с­ ти определяю т необходимость проведен и я соответствующей к о р ­ рекции разовой дозы, кратности н азначения и пути введения.

• Длительность действия Л С у плода (в т.ч. и нежелательных э ф ф е к ­ тов) сущ ественно больше, чем у ж е н щ и н ы, что связано с н и зкой скоростью их инактивации и выведения.

• На к онцентрацию Л С в организме плода влияют:

— режим дозирования ЛС — разовая доза, кратность приёма, путь введения, длительность лечения;

— ф ункциональное состояние ЖКТ, С С С, печени, почек беремен­ ной и плода, плаценты;

— ф и зи ко-хи м и чески е свойства Л С — молекулярная масса, л и п о фильность, ионизация, связывание с белками плазмы крови, р а с ­ пределение;

— особенности ф арм ако ки н етки Л С в организме плода.

% Ж е н щ и н а м детородного возраста без строгих показаний и н адёж ­ ной контрацепции не следует назначать Л С из категории X.

Особенности клинической фармакологии у лактирующих женщин Б ольш инство ЛС, принимаемых кормящ ей матерью, выделяются с молоком (см. главу «К линическая фармакокинетика»). Часто при п р и м ен ен и и ко р м я щ ей матерью Л С, о со б е н н о длительно, с узким терапевтическим ди апазон о м, у детей могут развиться неж елатель­ О собен н ости клинической фармакологии у берем енны х... Ф 143 ные лекарственны е р еакции (табл. 6-5). Ряд Л С (например, воздей ­ ствующие на секрецию пролактина, интенсивность кровоснабж ения молочной железы) могут уменьш ить или даже прекратить лактацию, что, естественно, в больш инстве случаев также неблагоприятно.

–  –  –

Переход Л С в молоко сопровождается связы ван и ем с белками и ж и ро в ы м и каплями. О сн о в н ы е м ехан изм ы перехода Л С из плазмы крови в молоко —диф фузия, п иноцитоз и апикальная секреция. Н еи о н и з и р о в а н н ы е молекулы, о с о б е н н о с н е б о л ь ш о й м о л екул я р н ой массой (до 200 Д), легко переходят в молоко, а легко и о н и зи р у ю щ и ­ еся, прочно связанные с белками плазмы — плохо. Слабые щёлочи в больш ей ст еп ен и, чем слабые ки с л о т ы, н а к а п л и в а ю т с я в м о л о ке, имеющем более низкий р Н, чем плазма крови. Для уменьш ения п о ­ ступления Л С в организм ребёнка с молоком матери рекомендовано делать большой перерыв между приёмом Л С и кормлением грудью.

О собен н ости клинической фармакологии у берем енны х... Ф 145 П оступаю щ ее в организм новорож дённого вместе с молоком к о ­ личество Л С составляет обы чно 1— 2% дозы, п ри н ято й матерью. П о ­ э т о м у б о л ь ш и н с т в о из н и х о т н о с и т е л ь н о б е з о п а с н о для р е б ё н к а (нельзя исключить возможности сенсибилизирующ его действия ЛС).

Однако существуют ЛС, проти воп оказан н ы е для назначения к о р м я ­ щ им матерям, а при необходимости их назн ачен и я кормление гру­ дью следует прекратить (табл. 6 - 6 ).

–  –  –

*В малых дозах.

• Следует также учитывать индивидуальную чувствительность н о в о ­ рождённых к тому или иному ЛС. Н апример, некоторые сульфаниКлиническая фармакология Часть I Глава 6 ламидные препараты выделяются с молоком в незначительных к о ­ личествах, но могут вызвать гемолитическую ан ем и ю у н о в о р о ж ­ дённы х с д еф и ц и то м глю козо-6 -фосфатдегидрогеназы. Л С, посту­ паю щ ие в молоко в количествах, в которых они относительно безопасны для новорождённого, при наруш ен и и ф ун кц и й печени или почек накапливаются в организме матери, и концентрация их в молоке повышается. Например, при Х П Н у матери концентрация о с н о в н о г о м ет аб о л и т а с т р е п т о м и ц и н а д и г и д р о с т р е п т о м и ц и н а в грудном молоке возрастает в 25 раз.

Особенности клинической фармакологии у новорождённых Всасывание. На всасывание ЛС у новорож дённых оказывают вл и ­ яние физиологические факторы, различные патологические состоя­ ния, состояние кровоснабж ения тканей, путь введения ЛС.

• У новорождённых, особенно недонош енных, секреция соляной к и сл о ты з н а ч и т е л ь н о с н и ж е н а, с к о р о с т ь о п о р о ж н е н и я ж елуд ка обы чно замедлена. И н тенсивность перистальтики и, следователь­ но, скорость прохождения п ищ и по к и ш еч ни ку в большинстве слу­ чаев непредсказуема и л иш ь у незначительной части н оворож дён ­ н ы х з а в и с и т от х а р а к т е р а в с к а р м л и в а н и я. Всё в ы ш е с к а з а н н о е обусловливает сущ ественные различия в степени и скорости вса­ сывания Л С у детей разного возраста. Так, например, у н о в о р о ж ­ дённы х до 15 дней ж изни отмечают задержку всасывания ф ен итои на, р и ф а м п и ц и н а, а м п и ц и л л и н а, ц е ф а л е к с и н а. В с а с ы в а н и е же ди го кси н а и диазепама существенно не зависит от возраста. Б и о д о ­ ступность препаратов с вы соким п еч ён о ч н ы м клиренсом ( н а п р и ­ мер, пропранолола) у новорождённых может быть меньшей, чем у более взрослых детей, при этом отмечают больш ие индивидуаль­ ные отличия.

• При диарее нарушается всасывание ам п и ц и л ли н а, при стеаторее — жирорастворимых витаминов. Всасывание Л С после введения внут­ р и м ы ш е ч н о (в /м ) з а в и с и т гл авн ы м о б р а зо м от к р о в о с н а б ж е н и я м ы ш ц и наличия некоторых патологических состояний (например, отёков), поэтому варьирует в ш ироких пределах.

• П ри трансдермальном назначении ЛС новорож дённы м следует у ч и ­ тывать более интенсивное, чем у взрослых, их всасывание. П о э т о ­ О собенности клинической фармакологии у берем енны х... -Ф 1 4 7 му, например, при необходимости местного назначения глюкокортикоидов выбирают наименее токси чн ы й препарат. Борная к и с л о ­ та, входящая в состав многих присы пок, может всасываться через кожу и вызывать диарею, усугублять течение потницы и некоторых других кожных заболеваний. Даже через неповреждённые кожные покровы могут всасываться производные ан и л и н а (входящие в со ­ став красок на белье), вы зы ваю щ ие метгемоглобинемию.

Распределение. Различия в распределении Л С у детей разных воз­ растных групп зависят от относительного содержания воды (у недо­ н о ш е н н о г о р е б ё н к а — 8 6 % м ассы тела, у д о н о ш е н н о г о н о в о р о ж ­ дённого — 75%, к концу 1-го года жизни — около 65%), способности ЛС связываться с белками и ткан евы м и рецепторами, состояния кр о во ­ обращ ени я, степени проницаемости гистогематических барьеров [н а­ пример, п роницаемость ГЭБ для большинства л и п о ф и ль н ы х Л С (н а р ­ котических анальгетиков, общ их и местных анестетиков, седативных и снотворных препаратов) значительно повышена]. Так, в головном мозге н оворож дённых кон ц ен трац и я м о р ф и н а выше, чем у детей бо­ лее старшего возраста. Ацидоз, гипоксия и гипотермия также с п о ­ собствуют более быстрому п р о н и к н о в ен и ю этих Л С в Ц Н С, в связи с чем их почти не используют в анестезиологической практике у н о ­ ворождённых, а у детей в возрасте от 6 мес до 1 года их п рим еняю т в меньш их дозах.

• При ацидозе (весьма характерном для больных детей) вообще су­ щ ественно меняется распределение ЛС: усвоение тканями кислых препаратов увеличивается, а щелочных — снижается (влияние рН на степень и он и зац и и слабых электролитов). Токсические э ф ф е к ­ ты а ц е т и л с а л и ц и л о в о й к и л о т ы у детей о тм е ч а ю т с я ч ащ е, чем у взрослых, так как при с н и ж е н и и рН крови уменьш ается степень и он и зац и и салицилатов, что ведёт к увеличению п р о н и к н о в ен и я их через тканевые барьеры. П очечны й клиренс салицилатов увеличи­ вается при п о в ы ш ен и и рН мочи.

• У новор о ж дён н ы х объём внеклеточной жидкости составляет п р и ­ мерно 45% (у н ед о но ш ен н ы х — до 50%) массы тела, в то время как у детей в возрасте 4— мес — 30%, 1 года — 25%; отмечают также её и н т е н с и в н ы й суточный обм ен (у грудного р е б ё н к а о бм ен и вается 56% внеклеточной ж и д кости, у взрослого — л и ш ь 14%). Это с п о ­ собствует быстрому п р о н и к н о в е н и ю во внеклеточную жидкость гид­ роф ильны х Л С и столь же быстрому выведению их. В то же время у н о в о р о ж д ё н н ы х с н и ж е н о к о л и честв о жира: п р и м е р н о 3% о б щ ей массы тела у н ед онош енны х, 1 2 % — у д о н о ш ен н ы х детей (по ср ав­ 1 4 8 Клиническая фармакология Часть I Глава 6 нен и ю с 30% у детей в возрасте 1 года и 18% у молодых здоровых людей). Поскольку распределение Л С между внеклеточной ж и д к о ­ стью и ж ировым депо происходит в соответствии с их л и п о - и гидрофильностью, эти свойства Л С играют ведущую роль в распреде­ лен и и ЛС. Препараты, хорошо растворимые в воде и незначительно связы ваю щ и еся с белками, и н тен си в н о п р о н и к а ю т во внеклеточ­ ную ж и д ко сть, и их к о н ц е н т р а ц и я в к р о в и с н и ж а етс я. П о э т о м у иногда целесообразнее дозировать ЛС (н ап ри м ер, с у л ь ф ан и л ам и ­ ды, б е н зи л п ен и ц и л л и н, а м о к с и ц и л л и н ) из расчёта на в н екл ето ч ­ ную жидкость, а не на общую массу тела. П р и дегидратации или ш оке объём вн еклеточной ж и д к о с т и с н и ж а етс я, а к о н ц е н т р а ц и я водорастворимого препарата в плазме крови повышается, в связи с чем возрастет вероятность развития побочных эффектов.

• Объём распределения многих Л С (дигоксина, противосудорожных, седати вн ы х преп аратов, т р а н к в и л и з а т о р о в ) у детей вы ш е, ч ем у взрослых. В ел и чи н а объёма р асп редел ен и я (в отличие от Т |/2) не имеет такой же чёткой зависимости от возраста, причём этот п о к а ­ затель достигает значений взрослого быстрее, чем Т |/2.

Связывание с белками плазмы крови. У новорождённых по срав­ нению со взрослыми связывание Л С с белками плазмы крови м е н ь ­ ше (поэтому выше к о н ц ен тр ац и я свободной ф р а к ц и и Л С ), так как у них меньш ее количество белков плазмы крови (в частности, аль­ б у м и н о в ), и м ею т ся к а ч е с т в е н н ы е р а з л и ч и я в с в я з ы в а ю щ е й с п о ­ собности белков, а также высокие к о н ц ен тр ац и и свободных жирных кислот, б и л и р у б и н а и го рм о н о в (п о с т у п и в ш и х в ор ган и зм ещ ё во внутриутробном периоде), конкурирующ их с Л С за связь с белками п л азм ы.

С о д е р ж а н и е а л ь б у м и н о в, их с в я з ы в а ю щ а я с п о с о б н о с т ь, а та к ж е о б щ е е к о л и ч е с т в о б е л к о в д о с т и г а ю т у р о в н я в з р о с л ы х к концу 1-го года жизни. Наруш ение связы ван и я Л С с белками часто отмечают у новорождённых и детей с ацидозом, уремией, н е ф р о т и ­ ческим синдромом, при недостаточном поступлении белка с пищ ей, а также при отравлении некоторыми ЛС. Сами Л С также могут н а ­ рушать связывание эндогенных веществ с белками. Так, салицилаты и большинство сульфаниламидов, активно связываю щихся с альбу­ м и н ам и плазмы, вытесняют билирубин. П ри п о в ы ш е н и и к о н ц е н т ­ рации н еко н ъ ю ги р о ван н о го б и л и р уби н а в плазме крови возн и кает желтуха, би лирубин легко п р о н и к а е т через ГЭ Б (о с о бен н о на ф о ­ не ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Аналогично влияют на связь б и л и р у би н а с белками п л азм ы вод ор аствор и м ы е п р о и зв о д н ы е в и ­ тамина К.

О с о б е н н о с т и клинической фармакологии у беременных...

М ет аб о л и зм Л С

• У н оворож дённых р еа кц и и кон ъю гац и и и окислительные реакции протекаю т до статочно ин тен си вно. Н ар уш ен и е процессов глюкур он и ро ван и я может возникать у детей с низкой кон ц ен трац и ей глюкуронил трансферазы и у ри ди н ди ф осф ат дегидрогеназы, глюкуроновой кислоты. Так, хлорам ф ен и кол в терапевтических дозах может вы з в ат ь с е р ь ё зн ы е т о к с и ч е с к и е э ф ф е к т ы в связи с н ар у ш ен и ем конъю гации, недостаточным выведением почками и последующим п о вы ш ен и ем к о н ц ен тр ац и и в плазме крови. Процессы конъюгации могут нарушать также налидиксовая кислота, салицилаты, индометацин. В то же время скорость выведения парацетамола почти не различается у н ово ро ж дён н ы х и взрослых, поскольку он главным образом подвергается сульфатированию. Окислительное гидроксили рован и е у н оворож дённых (особенно у недоношенных) протека­ ет замедленно, в связи с чем экск рец и я фенобарбитала, лидокаина, ф е н и т о и н а и ди азеп ам а резко снижена. Так, Т |/2 диазепама умень­ шается с возрастом (38—120 ч у недонош енных, 22— ч у д о н о ш е н ­ 46 ных н оворож дённых и 15— ч у детей в возрасте 1— лет). В связи с этими о собенностями ф а р м ак о к и н ет и к и при назначении д и азеп а­ ма берем ен н ы м незадолго до родов у н оворож дённых отмечают з н а ­ чительное н акопление препарата и его метаболитов. И нтенсивность э ф и р н о г о гидролиза также с н и ж е н а у новорож дённы х, поскольку акти вн о сть эстераз з ав и си т от возраста. И м е н н о этим объ ясн яю т угнетение ды хания и брадикардию у новорож дённы х при исп оль­ зован и и для обезболивания родов местной анестезии.

• П о м и м о обусловленных возрастом ф изиологических особенностей метаболизма, существуют другие факторы, вл и яю щ и е на скорость б и о тр ан сф о рм ац и и Л С у новорождённых. Длительное воздействие некоторых Л С может вызвать индукцию ферментов печени. Н а п р и ­ мер, фенобарбитал используют для п овы ш ен и я активности глюкуронил трансферазы при гипербилирубинемии новорождённых. П о ­ к а з а н о, что п р и м е н е н и е ф е н о б а р б и т а л а у р о ж е н и ц, а т а к ж е у новорож дённы х сразу после родов снижает частоту развития гипер­ би л и ру би н ем и и в п о зд н ем неон атал ьн о м периоде, повышает с к о ­ рость выведения диазепама, его метаболитов и салицилатов.

• С корость метаболизма Л С зависит также от их связывания с белка­ ми плазмы крови, н ап р и м ер слабое связывание ф е н и т о и н а п р и в о ­ дит к п о вы ш ен и ю скорости его метаболизма.

• Ряд заболеваний и патологических состояний оказывает д о п о л н и ­ тельное воздействие н а б и о т р а н с ф о р м а ц и ю Л С и соответственно 1 5 0 Клиническая фармакология Часть I - Глава 6 влияет на силу или даже ви д оизм ен яет их ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к т ы, что затрудняет р а ц и о н а л ь н у ю ф а р м а к о т е р а п и ю н о в о ­ р о ж д ён н ы х. Т больш инства Л С удлиняется в раннем детском возрасте, что определяет необходимость сн и ж ен ия дозы или увели­ ч ен и я и н т е р в а л а между в в е д ен и я м и. М а к с и м а л ь н о е у в ел и ч ен и е Т ЛС отмечено у н ед о н о ш ен н ы х н ово ро ж дён н ы х, затем он п о ­ степенно уменьшается, составляя через 1—2 мес 50% показателя у взрослых.

Выведение. Выделительная функция почек у новорождённых р аз­ вита недостаточно (на единицу поверхности тела величина клубоч­ ковой фильтрации составляет 3 0 -4 0 %, а канальцевой секреции — 17% этого показателя у взрослых). Уровень клубочковой фильтрации, ха­ рактерный для взрослых, достигается через несколько месяцев после рождения, а секреторная фун кц и я канальцев — несколько позже. У н о во р о ж д ён н ы х, о с о б е н н о н е д о н о ш е н н ы х, н ед о ста то ч н о разви ты механизмы канальцевой секреции, постепенно происходит созрева­ ние механизмов активного тубулярного транспорта для слабых орга­ нических кислот и оснований. Существует связь между экскрец ией электролитов и постнатальным развитием гормональной регуляции этого процесса. П р и ч и н о й н и зко й к о н ц е н т р а ц и и мочи у н о в о р о ж ­ д ё н н ы х с ч и т а ю т не н е д о с т а т о к АДГ, а н и з к у ю ч у в с т в и т е л ь н о с т ь рецепторов к нему. Высокое содержание альдостерона и рен и н а в к р о ­ ви новорождённых — компенсаторная реакция на снижение чувстви­ тельности рецепторов к этим гормонам. О собенности выведения воды и электролитов в неонатальном периоде необходимо учитывать при проведении и н ф узи он н о й терапии и введении диуретиков. П р и м е ­ нение электролитов, особенно гидрокарбоната натрия, должно быть ограничено, так как у новорождённых эк ск р ец и я снижена. Ре­ комендуют избегать введения И а + в первые 3 д н я жизни, а введение К + допустимо лиш ь при нормальном ф у н к ц и о н и р о ван и и почек. Учи­ тывая тенденцию к задержке воды и электролитов, введение диуре­ тиков новорождённым показано, особенно при проведении и н ф у зи ­ онной терапии. Однако, учитывая незрелость транспортных систем почек и недостаточное поступление Л С в п оч еч н ы е канальца, для оказания диуретического эф ф е к т а дозу тиазидов приходится п о в ы ­ шать по сравнению с дозами у взрослых. Э ф ф е к т же фуросемида и других петлевых диуретиков не связан с н ак о п л е н и е м п реп арата в клетках канальцев. Однако следует учитывать, что у новорождённого из-за сн и ж ен ной ф и льтрации и кан альц евой секрец и и Т, ф ур о с е­ мида больше, чем у взрослых, в 8 раз и составляет 4— ч (у взрослых 9 О собенности клинической фармакологии у берем енны х... 151 30— мин). Разная степень зрелости почечных ф ун кц и й — при чин а различий в ф а р м ак о к и н ет и к е многих антибиотиков у д о н ош ен н ы х и н ед о н о ш ен н ы х новорождённых.

Особенности клинической ф армакологии у пожилых людей Гериатрическая ф а рм акологи я — раздел клинической ф а р м ак о л о ­ гии, изучающий п р и н ц и п ы дози ро ван и я и особенности взаимодей­ ствия Л С у пациентов пожилого и старческого возрастов, а также пути п о в ы ш е н и я устойчивости их о р г а н и зм а к неж елательному в о зд е й ­ ствию ЛС. Ф ар м ако те р ап и я п ациентов этой возрастной группы о с­ л о ж н ен а наличием нескольких заболеваний, а соответственно потреб­ лением разнообразных ЛС, повыш ением риска возникновения нежелательных л екар ствен н ы х реакций (у пациентов старше 60 лет их отмечают в 1,5 раза чаще, чем у молодых), изм ен ен и я ф а р м а к о к и ­ нетики и фармакодинамики ЛС в организме пожилых людей. В озник­ новение нежелательных лекарственных реакций может быть также с в я ­ зано с тем, что больной перепутал ЛС, принял л и ш н ю ю дозу и т.д.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у пожилых людей Всасывание. Для пожилых характерна прогрессирующая ги п о к и ­ незия желудка и ки ш ечни ка. С н и ж ен и е эвакуаторной ф у н кц и и ж е­ лудка приводит к более медленному поступлению Л С в тонкую к и ш ­ ку. Особое з н а ч е н и е это имеет при и сп о л ь з о в ан и и Л С с к о р о т к и м Т |/2 и кислотонеустойчивых ЛС. С н иж ен и е скорости всасывания м о ­ жет быть обусловлено также а т р о ф и ч еск и м и и з м е н е н и я м и с л и з и с ­ той оболочки желудка и к и ш е ч н и к а, сн и ж е н и е м кровотока в ЖКТ.

У пожилых пациентов часто возникает ахлоргидрия, что может обус­ ловить уменьш ение растворимости некоторых Л С, например тетрациклинов, и опосредованно сн и зить их биодоступность.

Распределение.

• В п о ж и л о м возрасте н а 10—15% у м ен ьш ается коли чество белков плазмы, связываю щ их ЛС. Этот факт наряду с ухудшением кр о во ­ сн абж ени я эли м и н и ру ю щ и х органов и наруш ением функций п о с­ ледних приводит к замедлению выведения ЛС. Особое значение это 1 5 2 Клиническая фармакология Часть I Ф Глава 6 имеет для Л С, выведение которых зависит прежде всего от с к о р о с­ ти их доставки к эл и м и н иру ю щ ем у органу. Это может привести к увеличению концентрации Л С в плазме крови при назначении с т ан ­ дартных доз и развитию побочного действия.

• С н и ж ен и е скорости распредел ен и я б о л ь ш и н с т в а Л С происходит вследствие ухудшения кровоснабж ен и я различных органов и т к а ­ ней из-за с клерозирования сосудов и уменьш ения сердечного вы б­ роса. П о н и ж е н и е количества и изм ен ен и е качественных характе­ ристик альбуминов снижают процент связывания препаратов с белками. Н а характер распределения ЛС могут влиять накопление жировой ткани, снижение м ы ш ечн ой массы, уменьшение содержа­ ния воды в тканях по сравнению с л и ц а м и среднего возраста.

М етаболизм. С ниж ение кровоснабж ения печени, её белковосинтезирующей и дези н то к с и к ац и о н н о й ф у н к ц и й обусловливает м е н ь ­ шую интенсивность метаболизма ЛС у пожилых.

Выведение. Выделительная способность почек с возрастом ухуд­ шается. У пожилых норм альн ая к о н ц ен тр ац и я кр еа ти н и н а в крови не всегда свидетельствует о сохранной выделительной функции п о ­ чек. Учитывая н еполноценность печёночного метаболизма и с н и ж е ­ ние выделительной ф у н кц и и почек, начальные дозы ЛС у пожилых следует снижать на 30—50%.

Особенности фармакодинамики лекарственных средств у пожилых людей У п ациентов пожилого возраста возможно развитие трудно п р о ­ гнозируемых, нетипичных, неадекватных количеству вводимого Л С и даже парадоксальных реакций при п р и м ен ен и и, например, сердеч­ ных гликозидов, глю кокорти кои дов, нитратов, ад рен ом и м ети ков и адреноблокаторов, некоторых антигипертензивны х препаратов, анальгетиков, барбитуратов, бен зодиазепи н овы х транквилизаторов, про ти во п ар ки н со н и ч ески х и противосудорож ны х препаратов. Э т о ­ му способствуют изменение плотности или чувствительности р е ц е п ­ торов, снижение ф изической активности, наруш ения функций ЖКТ, гиповитаминозы, ухудшение кровоснабж ения тканей и т.д. В резуль­ тате барбитураты, нап ри м ер, часто вы зы ваю т наруш ение со зн ан и я или парадоксальное возбуждение, н ейролептики — спутанность со ­ знания, нитраты и п р окаи н ам и д — более сильное, чем у пациентов среднего возраста, сниж ение АД и возможное ухудшение мозгового О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф 153 кровообращ ения, наркотические анальгетики — угнетение дыхатель­ ного и возбуждение рвотного центров.

Принципы фармакотерапии у пожилых людей.

Вопрос о назначении того или иного ЛС следует решать л иш ь после всестороннего анализа его воздействия на организм пожилого п а ц и ­ ента, руководствуясь при этом следующими принципам и.

• Н ео б х о д и м о учитывать п о в ы ш е н н у ю ч у вствительность пожилых людей к Л С (особенно к сердечным гликозидам, антигипертензивным средствам, транк вилизаторам, антидепрессантам), а также со ­ стояние психики больного и социальные факторы.

• Р е ж и м д о з и р о в а н и я Л С д о л ж е н б ы т ь ст р о го и н д и в и д у а л ь н ы м.

В начале л еч ен и я Л С назначаю т в дозах, приблизительно в 2 раза ниже, чем для больных среднего возраста. Затем, постепенно п о ­ выш ая дозу, устанавливают индивидуальную переносимость ЛС. По достижении лечебного э ф ф ек т а дозу уменьш ают до поддерж иваю­ щей (как правило, она ниже дозы, назначаемой пациентам средне­ го возраста).

• П о возможности следует избегать назначения внутрь жидких л е к а р ­ ственных ф ор м, так как и з-за сн и ж ен ия остроты зрения и тремора рук пожилые больные испы ты ваю т затруднения при их д о з и р о в а ­ нии.

• В стационарны х условиях меди ц ин ском у персоналу следует уделять особое вн им ание контролю за своевременны м приёмом н азн ач ен ­ ных Л С, поскольку больные могут забыть принять очередную дозу препарата либо принять её повторно.

• П ри н азн ач ен и и н ескольки х Л С следует учитывать, что п ож илой возраст — фактор ри ска опасных взаимодействий ЛС.

КЛИНИЧЕСКАЯ

ГШ Л 7 Ф АРМ АКОГЕНЕТИКА

Ф арм акогенетика — раздел ф армакологии, изучающий роль гене­ тических факторов в ф о рм ирован и и ф армакологического ответа орга­ низма человека на ЛС. Предмет фармакогенетики — наследственные различия, выражаю щиеся в определённом ф армакологическом отве­ те на ЛС. Ф арм акогенетика возникла на стыке фармакологии и гене­ тики. Роль наследственности в ф ор м и р о в ан и и индивидуального от­ вета на Л С бы ла и зв е с т н а д а в н о, о д н а к о п о н и м а н и е м е х а н и з м о в вли яни я генетических ф а ктор о в на э ф ф е к т и в н о с т ь и безопасность фармакотерапии стало возможным ли ш ь в связи с развитием м ет о ­ дов молекулярной биологии и реализацией международной пр ограм ­ мы «Геном человека». Л ю б ы е с п о н т а н н ы е и з м е н е н и я (м у тац и и ) в генах, контролирующих синтез белков, участвующих в процессах ф а р ­ макокинетики и /и л и ф арм ако д и нам и ки Л С, приводят к изм енению фармакологического ответа. П о д о бн ы е мутации могут, передаваясь из поколения в поколение, распространяться в популяции. С ущ ество­ вание в популяции различных аллельных вариантов одного и того же гена называют генетическим п о л и м о р ф и зм о м, а гены, для которых известен м н о ж е ств ен н ы й аллелизм, — п о л и м о р ф н ы м и маркёрами.

В последние два десятилетия методами П Ц Р стало возможно в ы я в ­ ление и диагностирование полим орфных маркёров у пациентов (ген о т и п и р о в а н и е ). М етоды г е н о т и п и р о в а н и я п о зв о л я ю т п р о г н о з и ­ ровать ф а р м а к о л о г и ч е с к и й ответ на Л С, след овател ьн о п о в ы си т ь эф фективность и безопасность его п ри м ен ен и я, так как при вы явле­ нии соответствующего аллельного варианта необходима ко рр екц и я режима дозирования препарата, пути введения или его замена. В н а­ стоящее время в развитых странах разрабатывают и внедряют гене­ тические м и кро ч и п ы, п озволяю щ и е выявлять одн о врем ен н о целые серии мутантных аллелей, ответственных за и зм енение ф а р м а к о л о ­ гического ответа. Разработка и внедрение подобных методов — о с ­ новн ая задача нового н а п р а в л е н и я к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и и — фармакогеномики. В связи с тем, что отдельные полим орфные м а р ­ кёры одн ов рем ен н о ас со ц и и ро в ан ы как с и зм ен ен и ем ф а р м а к о к и ­ Клиническая ф армакогенетика * 1 5 5 нетики и ф а р м ак о д и н а м и к и Л С, так и с рядом заболеваний (н а п р и ­ мер, он кологи чески м и, болезнью П арк ин сон а, атеросклерозом), фармакогенетические исследования способствуют более полному п о н и ­ манию их этиологии и патогенеза.

Генетические факторы, влияющие на фармакокинетику Генетические факторы оказывают влияние на все этапы ф а р м а к о ­ к и н е т и к и Л С. Н а и б о л ь ш е е к л и н и ч е с к о е з н а ч е н и е и м еет г е н е т и ­ ческий п о л и м о р ф и зм ф ерм ен тов метаболизма Л С, характерный для ферментов как фазы I (н априм ер, изоферментов цитохрома Р450, д и ­ гидропиримидин дигидрогеназы, бутирилхолинэстеразы), так и фазы II (14-ацетилтрансферазы, т и о п у р и н 8 -м ети л тр ан сф ер азы, эп о к си д гидролазы и др.) метаболизма ЛС. Он обусловлен мутациями в генах ферментов, метаболизирующих ЛС, что приводит к синтезу ф е р м е н ­ тов с и зм е н ё н н о й активностью. В результате скорость метаболизма Л С уменьшается или увеличивается. В зависимости от скорости ме­ таболизма Л С в популяции населения выделяют следующие группы.

• Активные метаболизаторы — люди, у которых активность ф е р м е н ­ тов, участвующ их в м етаб оли зм е Л С, не и з м е н е н а (б о льш и нство населения).

• «Медленные» метаболизаторы — носители мутаций гена того или иного ф ерм ен та метаболизма ЛС, приводящ их либо к синтезу «де­ фектного» (с низкой активностью) фермента, либо полному прекра­ щ ению его синтеза. Это приводит к кумуляции Л С в организме, по­ этому пациентам этой группы ЛС следует назначать в меньшей дозе.

• «Сверхактивные», или «быстрые», метаболизаторы — носители му­ таций гена того или иного ф е р м ен та метаболизма, п риводящ их к синтезу ф ермента с высокой активностью, что приводит к более вы­ р аж ен н о м у сн и ж е н и ю к о н ц е н т р а ц и и Л С в крови. Следовательно, для пациентов этой группы назначаемая доза Л С долж на быть выше среднетерапевтической.

Р а с п р о ст р ан ён н о сть «медленных» и «быстрых» метаболизаторов в зависимости от ферментов метаболизма ЛС представлена в табл. 7-1.

Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р 450 2 0 6 (СУР2Б6) С У Р 2 Э 6 участвует в м е т а б о л и з м е н е й р о л е п т и к о в, а н т и д е п р е с ­ сантов, Р -ад р ен о б л о к ат о р о в и других Л С (см. главу «К л и н и ч еск а я 1 5 6 - Клиническая фармакология * Часть I * Глава 7

–  –  –

фармакокинетика»), С генетически обусловленной разной степенью а к т и в н о сти этого и з о ф е р м е н т а с вя зан ы разл и ч и я в вы р а ж ен н о ст и э ф ф е к т о в (как ж елательны х, так и п обочных) л екарс твен н ы х п р е ­ паратов.

• У «медленных» метаболизаторов по С У Р 2 Э 6 чаще развиваются п о ­ бочные эф ф ек т ы препаратов, метаболизируемых этим и зо ф ер м е н ­ том. Вследствие п о в ы ш е н и я к о н ц е н т р а ц и и м ет о п р о л о л а в крови чащ е р а з в и в а е т с я б р о н х о с п а з м (и счезает к а р д и о с е л е к т и в н о с т ь ), пропаф енона — проявляется ^-адреноблокирую щ ая активность 5-г и д р о к с и п р о п а ф ен о н а (промежуточного метаболита), кодеина — ослабляется анальгетическое действие (уменьш ается образование м о р ф и н а и з-за замедления О -д ем ети лирован и я кодеина), и м ипрам и н а — повыш ается вероятность развития артериальной ги п отен ­ зии, седативного действия, тремора, кардиотоксичности (происхо­ дит накопление в крови активных метаболитов дезипрам ина и н о ртриптилина, метаболизируемых путём 4-ги дрокси ли ровани я до н еакти вн ы х метаболитов с участием С У Р 2Э 6). П оэтому «медлен­ ным» м е т аб о л и зато р а м по С У Р 2 Э 6 для пред упреж д ен и я н еж ел а­ тельных лекарственны х р еакций и и н токси кац и и, как правило, сл е­ дует назначать меньш ие дозы Л С — субстратов этого изофермента.

• Однако, если при участии С У Р 2 Э 6 образуются активные м етаболи ­ ты, у «м едлен н ы х» м е т а б о л и з а т о р о в по С У Р 2 Э 6 н еж ел ате л ь н ы е л екарствен н ы е реакции, обусловленные этими метаболитами, воз­ н и к а ю т реж е, чем у «быстрых» м е т а б о л и з а т о р о в, н а п р и м е р при д л и т е л ь н о м п р и м е н е н и и п р о к а и н а м и д а реже отмечаю т развитие волчаночноподобного си н дро м а (уменьшение образования 1Ч-гидКлиническая фармакология * Часть I * Глава 7 роксипрокаинамида, предположительно ответственного за это п о ­ бочное действие).

• «М едленные» метаболизаторы по С У Р 2 Э 6 явл я ю тся н оси телям и мутантных аллелей гена этого изофермента. В результате мутаций возм ож но п р ек р ащ ен и е синтеза и зо ф е р м е н т а или синтез д е ф е к т ­ ного изофермента со сниженной активностью. 95% «медленных» мета бол и за то ро в по С У Р 2 Э 6 — н о си те л и трёх мутантных аллелей:

СУР2Э6*ЗА, С УР2Э 6М А, СУР2Э6*5 (табл. 7-2). Эти мутации н а­ следуются по аутосомно-рецессивному типу. Отмечено, что у «мед­ ленных» метаболизаторов по С У Р 2Э 6 п о в ы ш е н а вероятность р а з ­ вития рака лёгких, что п р едполож ительно свя зан о с н аруш ен и ем метаболизма никотина.

–  –  –

• «Быстрые» метаболизаторы — носители мутантного аллеля, п р е д ­ ставляющего собой дубликацию гена цитохрома 2 0 6. Мутации т а к ­ же наследуются по аутосомно-рецессивному типу. У «быстрых» метаболизаторов по С У Р 2 Э 6 при при м ен ен и и Л С — субстратов этого и зоф ерм ента — отмечено сн и ж ен ие их терапевтической э ф ф е к т и в ­ ности, п оэто м у Л С им следует н азначать в дозах, п р ев ы ш аю щ и х средние терапевтические.

Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р 450 2С9 (СУР2С9) СУР2С9 участвует в метаболизме многих Н П В С, ф енитоина, пероральных гипогликемических средств (производных сульфонилмочевины), вар ф ари н а и других Л С (см. главу «Клиническая ф а р м а к о ­ кинетика»). При п р и м е н е н и и Л С — субстратов этого и зо ф ер м е н т а ц и то х р о м а у «медленны х» м е т а б о л и з а т о р о в с н и ж е н к л и р е н с этих препаратов и, соответственно, у них чаще отмечают нежелательные лек ар с твен н ы е р еак ц и и, н ап р и м ер ги п огли кем и ю при п р и м ен ен и и толб утам и д а и гл и п и зи д а, к р о в о и з л и я н и я при п ри ём е в ар ф ар и н а, поэтому ЛС, о собенно с малой терапевтической широтой, им следу­ ет назначать в более низких дозах, например начальная доза в ар ф а­ рина у них равна 1,0—1,5 мг (рекомендуемая начальная доза 5—10 мг).

Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р450 2С19 (СУР2С19) СУР2С19 участвует в метаболизме и м и п р ам и н а, диазепама, бар­ битуратов, в ал ь п р о ево й ки сл о ты, п р о т и в о м а л я р и й н ы х п репаратов (см. главу «К ли н и ческая фармакокинетика»). «Медленные» метабо­ лизаторы по СУР2С19 являются носителями более 10 мутантных ал ­ лелей. П р и м е н е н и е у этих л и ц Л С — субстратов СУР2С19 приводит к более частому в о зн и кнов ен и е нежелательных лекарственных реакций ( о с о б е н н о п ри п р и м е н е н и и п р е п а р а т о в с мал о й т е р а п е в т и ч е с к о й широтой) или резком у с н и ж е н и ю э ф ф е к т и в н о с т и (н ап р и м ер, п р о ­ ти вом ал яр и й н ого препарата гидроксихлорохина, так как он п ревра­ щается в активную форму при участии СУР2С19.

Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р 450 2А6 (СУР2А6) СУР2А6 метаболизирует небольшое количество ЛС, например уча­ ствует в п р е в р а щ е н и и н и к о т и н а в к е т и н и н, 7 -г и д р о к с и л и р о в а н и и ци кл о ф о сф ам и д а и и ф осф ам и д а, а также в метаболизме ритонавира (см. главу « К л и н и ч е с к а я ф а р м а к о к и н е т и к а » ). «М едленны е» м е т а ­ болизаторы по СУР2А6 — носители мутантного алллеля СУР2А6*2.

1 6 0 * Клиническая фармакология * Часть I - Глава 7 Гомозиготы по аллелю СУР2А6*2 не гидроксилируют кумарин, сл е­ довательно, в стандартных дозах он может вызвать тяжёлые геморра­ гические осложнения.

Генетический полиморфизм дигидропиримидин дигидрогеназы (ДПДГ) Физиологическая ф ун кц и я Д П Д Г — восстановление урацила и тимидина до (3-аланина (т.е. первая реакция трёхэтапного метаболизма этих соединений). Д П Д Г — осн овн ой фермент, метаболизирующий фторурацил, ш ироко применяемы й в составе к ом б и ни ро ван ной хи­ миотерапии злокачественных новообразований. При низкой ак т и в ­ ности Д П Д Г (наследуется по аутосомно-рецессивному типу) увели­ чивается Т |/2 фторурацила с 8—2 2 мин (нормальны е значения) до 160 мин. Чем ниже активность ДПДГ, тем тяжелее побочны е э ф ф е к т ы фторурацила (нейротоксичность, кардиотоксичность). Наиболее р ас­ пространённые мутации гена ДПДГ, ответственные за снижение а к ­ тивности этого фермента, — делеция в полож ении 165, замена гуанилового нуклеотида на адениловый в положении 14 и сочетание двух этих мутаций. Повышенную чувствительность к фторурацилу выявля­ ют не только у гомозигот, но и у гетерозигот по мутантным аллелям гена ДПДГ. Внедрение методов ф е н о т и п и р о в а н и я и генотипирования Д П Д Г в клиническую практику позволит повысить безопасность химиотерапии фторурацилом.

Генетический полиморфизм бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы) Ф и з и о л о г и ч е с к а я ф у н к ц и я б у т и р и л х о л и н э с т е р а з ы — ги др ол и з ацетилхолина. Этот фермент катализирует гидролиз деполяризующего миорелаксанта суксаметония хлорида. В начале 50-х годов прошлого века п оявились сооб щ ени я о п о в ы ш е н н о й чувствительности к суксаметонию хлориду, обусловленной сн и ж ен ием активности бутирил­ холинэстеразы (такую бутирилхолинэстеразу называют также атип и ч ­ ной псевдохолинэстеразой), п роявляю щ ейся длительным (2 ч и более) апноэ.

• Наиболее распространённая мутация, п ри водящ ая к синтезу бути­ рилхолинэстеразы со сн иж енной активностью, — замена в нуклео­ тидной последовательности в 209-м п ол ож ен и и аденилового н у к ­ л е о т и д а на г у ан и л о вы й. В результате с и н т е з и р у е т с я ф е р м ен т, у которого в 70-м полож ении аспарагинат заменён на глицин (а ти ­ п и ч ная бути ри лхоли н эстераза 1 ). Гомозиготы по этой мутантной аллели проявляют повыш енную чувствительность к суксаметонию.

Клиническая ф арм акогенетика Ф 161 щ Вторая мутация, п р и в о д я щ а я к синтезу б у ти р и лх ол и н эстер азы с р ез к о с н и ж е н н о й а к т и в н о с т ь ю, — «вставка» в 117-м п о л о ж е н и и нуклеотидной последовательности. В результате синтезируется ф е р ­ мент («тихая» бутирилхолинэстераза) с «длиной», равной 2 2 % «дли­ ны» нормальной бутирилхолинэстеразы. Гомозиготы по этой мутан­ т н о й аллели такж е п р о я в л я ю т п о в ы ш е н н у ю ч увст ви тел ь н о сть к суксаметонию.

• Третья мутация, приводящ ая к синтезу фермента со сн и ж ен ной а к ­ тивн остью, — замена в 243-м полож ении т р е о н и н а на метионин.

В результате с и н т е з и р у е т с я б у т и р и л х о л и н э с т е р а з а, н а з ы в а е м а я ф т о р-рези стен тн ой бутирилхолинэстеразой 1. Гомозиготы по этой мутантной аллели также проявляю т повыш енную чувствительность к суксаметонию, однако период ап н оэ у них короче (п ри бли зитель­ но 30 мин).

Частота гетерозигот и гомозигот по всем мутантным аллелям, о п ­ ределяющ им сни ж ен ную активность фермента, среди европейского н аселения составляет 2— 4% и 1:2500 соответственно. Ф е н о т и п и р о вание бутирилхолинэстеразы для определения её сн и ж ен н о й а к т и в ­ ности осуществляют с помощ ью «дибукаинового теста», о с н о в а н н о ­ го на торм ож ен и и активности ф ермента дибукаином в стандартных условиях. Результат теста представляют в виде «дибукаинового числа», равного степени подавления фермента, выраженной в процентах. При нормальной активности бутирилхолинэстеразы дибукаиновое число равно 80%, у гомозигот по мутантным аллелям, определяю щим с н и ­ женную активность фермента, оно составляет 2 0 %, у гетерозигот по этим аллелям — 60%. Таким образом, дибукаиновый тест позволяет не только выявлять л и ц с п о вы ш ен н о й чувствительностью к сукса­ метонию, но и гетерозигот, что важно для п р о ф и л ак т и ки о с л о ж н е ­ ний при п р и м ен ен и и суксаметония у их потомства. Внедрение этого метода в кл и ни к у позволит более точно выявлять л и ц с п о вы ш ен н ой чувствительностью к суксаметонию и обеспечить высокую б езо п ас­ ность п р и м ен ен и я суксаметония хлорида.

Генетический полиморфизм параоксоназы (ароматической э с теразы) П ар а о к со н аза — ф ер м ен т из группы арилэстераз. Название ф е р ­ мента определяется его способностью метаболизировать параоксон — ан ти х о л и н эст ер аз н ы й препарат, п р и м е н я е м ы й местно для л еч ен и я глаукомы. П ар ао ксон аза также участвует в эф и р н о м гидролизе ф осфорорганических соединений, карбаматов, эфиров уксусной кислоты.

С оеди н ен и я перечисленных классов ш ироко п р и м ен яю т в сельском 1 6 2 Ф Клиническая фармакология * Часть I “* Глава 7 0 О хозяйстве и промыш ленности, в качестве лекарственных препаратов, а некоторые из них являются боевыми о тр а вл яю щ и м и веществами (зарин, заман). Д оказан генетический п о л и м о р ф и зм параоксоназы.

Наиболее распростран ён н ая мутация, обусловливающая изм ен ен и е активности фермента, — мутация, в результате которой в положении 192 глутамин заменён на аргинин (мутация ОЬМ192АК.О). Эта мута­ ция наследуется по ау то сом н о-р ец есси вн о м у типу. Носители мута­ ции параоксон азы ОЬМ 192А К О, о с о б е н н о гомозиготы, более чув­ ствительны к дей стви ю ф о с ф о р о р г а н и ч е с к и х соед и н ен и й. Эта мутация наиболее распространена у я п он ц е в (41,4%), что обуслови­ ло большое количество жертв при при м ен ен и и зарина при террорис­ тическом акте в Токийском метро в марте 1995 г.

Генетический полиморфизм 1Ч-ацетилтрансферазы 1Ч -ацетилтрансфераза катализирует р еакцию ацетилирования ряда ЛС, в т.ч. изониазида, сульфаниламидов, прокаинамида, гидралазина. Выделено два изофермента Ы-ацетилтрансферазы: Ы-ацетилтранс ф е р а з а 1 (1ЧАТ1) и 1Ч -ацетилтрансф ераза 2 ^ А Т 2 ). И з о ф е р м е н т К А Т 1 ацетилирует небольшое количество ариламинов и не обладает генетическим полиморфизмом. О сновной фермент ацетилирова­ н и я — изофермент ЫАТ2.

• В 1960 г. были выявлены «медленные» и «быстрые» ацетиляторы изониазида: у первых Т |/2 изониазида равен 3 ч, у вторых — 1,5 ч. В связи с более медленной би о трансф орм ацией препарата у «медлен­ ных» ацетиляторов чаще развиваю тся п ол и н еври ты, св я з ан н ы е с торможением изониазидом превращ ения п и ри докси н а в активный кофермент дипиридоксальфосфат, необходимый для синтеза м и е ­ лина. И ндивидуальная скорость ац е т и л и р о в а н и я сущ ественно не влияет на режимы дозирования изониазида при ежедневном п р и ­ ёме, но может уменьшить эф ф екти вн ость терапии при его п р ер ы ­ вистом применении. «Медленные» ацетиляторы — гомозиготы по «медленной» аллели N А Т 2, а «быстрые» — гомо- либо гетерозиготы по «быстрой» аллели ИАТ2.

• П о л и м о рф и зм ацетилирования характерен и для гидралазина, суль­ ф а н и л а м и д о в и многих других ЛС. П р и м е н е н и е п р о к а и н а м и д а и гидралазина у «медленных» ацетиляторов чаще приводит к п о р аж е­ нию печени.

• Считают, что фенотип «быстрого» ацетилирования более распрост­ ранён среди светлоглазых и светловолосых людей. Известно около 15 мутантных аллелей гена 1ЧАТ2, все эти мутации наследуются по Клиническая ф арм акогенетика 163 а у т о с о м н о -р е ц е с с и в н о м у типу. Тип а ц е т и л и р о в а н и я о п р ед ел яю т методами ф е н о - и ген оти п и р ован и я ЫАТ2. В качестве маркерных субстратов ац етилирования ш и р о к о используют дапсон и сульф а­ д и м ези н.

— Отнош ение концентраций моноацетилдапсона и дапсона в плаз­ ме крови через 6 ч после введения препарата менее 0,35 характер­ но для «медленных», а более 0,35 — для «быстрых» ацетиляторов.

— Если в качестве маркерного субстрата используют сульфадиме­ зин, содержание его менее 25% принятой дозы в плазме через 6 ч и менее 70% в моче, собранной через 5 - 6 ч после введения, с в и ­ детельствует о ф енотипе «медленного» ацетилирования.

Г енетический поли м орф изм тиопурин 8 -м е т и л т р а н с ф е р а зы (ТРМ Т) Т Р М Т — фермент, к ат ал и зи р у ю щ и й р еа к ц и ю 8 -м е т и л и р о в а н и я п роизводных тиопурина, т.е. о сн о вн ого пути метаболизма ц и то ста­ тиков из группы ан тагони сто в пурина (м еркаптопурина, ти огуанина, азатиоприна). Активность Т Р М Т у людей различается: у 8 8,6 % — высокая активность, у 11,1% — промежуточная и у 0,3% — очень н и з ­ кая или отсутствует. У п ац и е н т о в с н и зк о й ак т и в н о сть ю ф е р м е н та п овы ш ен а чувствительность к перечисленным цитостатикам, п р о я в ­ ляю щ аяся оп асн ы м и для ж и зн и гематотоксическими (лейкопенией, т р о м б о ц и т о п е н и е й, ан ем ией ) и гепатотоксическим и э ф ф ек т ам и. У этих п ац и ен то в б и о т р ан сф о р м ац и я м ерк аптопурина происходит по альтернативному пути, т.е. с образованием высокотоксичного 6 -тиогуанина нуклеотида. Его кон ц ен трац и я в плазме крови тем выше (сле­ довательно, нежелательные лекарственны е эф ф екты меркап то п у ри ­ на тем сильнее), чем ниже активность ТРМТ. С н и ж ен и е активности Т Р М Т наследуется по а у т о с о м н о - р е ц е с с и в н о м у типу, у гом о зигот н изкая активность, у гетерозигот промежуточная. Для обеспечения безопасности проводимой химиотерапии перед назначением тиопуринов следует определять активность Т Р М Т в эритроцитах пациента ( ф е н о т и п и р о в а н и е Т Р М Т ) или генотип п ац и ен та с п о м о щ ью П Ц Р (генотипирование Т Р М Т ). Разработана коррекция дозировок м ер к ап ­ то п у р и н а в з ави си м о с ти от ак т и вн о сти Т Р М Т или генотипа этого ф е р м е н т а (б е з о п а с н ы е дозы для п ац и ен то в с н и зк о й ак т и в н о с ть ю Т Р М Т в 10—15 раз ниже среднетерапевтических).

Генетический полиморфизм гликопротеина-Р Гликопротеин-Р представляет собой белок-переносчик, локал и зо­ ванный на мембране клеток ки ш еч н и ка и участвующий в выведении 1 6 4 Клиническая фармакология Часть 1 Глава 7 из них в просвет к и ш е ч н и к а н екоторы х Л С (например, ди го кси н а, верап ам и л а, ди л ти азем а, и н ги б и то р ов В И Ч -п р о т е а з ы, ко л х и ц и н а, циклоспорина). И д ен ти ф и ц и р о в ан о н есколько мутаций в гене гликопротеина-Р, приводящих к и зм ен ен и ю ф а рм ако ки н ет и ки ЛС.

• Наиболее распространённы й мутантный аллель гена гликопротеин а-Р — замена в нуклеотидной последовательности цитидилового нуклеотида на тимидиловый в полож ении 3435, что приводит к с и н ­ тезу гликоп ротеи н а-Р со сн и ж е н н о й активностью. У гомозигот по этой мутации создаются высокие к о н ц ен тр ац и и ди го кси н а в п л аз­ ме крови, и, следовательно, чаще развиваются нежелательные л е ­ карственные реакции на препарат. М утацию наследуют по аутосомн о - р е ц е с с и в н о м у типу. Р а с п р о с т р а н ё н н о с т ь г о м о з и г о т по эт о й мутации в ев-ропейской п опуляции высока (24%). Внедрение в к л и ­ ническую п рактику ген о ти п и р о в ан и я г л и к о п р о т е и н а -Р п озв оли т по вы си т ь э ф ф е к т и в н о с т ь и б е зо п а с н о с т ь т е р а п и и д и г о к с и н о м и другими Л С — субстратами гликопротеина-Р.

Генетические факторы, влияющие на фармакодинамику И зм ен ен и я ф арм ако д и нам и ки Л С могут происходить вследствие мутации генов белков — фармакологических м и ш ен ей для ЛС. П р и ­ мерами генетического п о л и м о р ф и зм а фармакологических м и ш ен ей могут служить п олим орфизм гена [32-адренорецептора и полим орф изм генов, ответственных за синтез ком понентов р ен и н -ан ги о те н зи н -ал ь достероновой системы, — А П Ф и ангиотензиногена.

Генетический полиморфизм [32-адренорецептора Мутация гена [32-адренорецептора приводит к замене в а м и н о к и с ­ лотной последовательности рецептора в п ол о ж ен и и 16 арги н и н а на глицин (мутация АКСПбОЬУ). У гомозигот по этой мутации в 5, а у гетерозигот — в 2 раза чаще, чем у других людей, не развивается б р о н ­ хорасширяющ ее действие агонистов [32-адренорецепторов короткого действия (например, сальбутамола). Этот ф а к т связан с пр ед р асп о­ л ож ен н о стью у носителей д а н н о й мутации к с н и ж е н и ю плотности (32-адрен о рец еп тор о в в бронхах при п р и м е н е н и и их к о р о тк о д е й с т­ вующих агонистов. Распространённость гомозигот по этой мутации достигает в европейской популяции 40%, и лечение бронхообструктивного синдрома у таких пациентов представляет собой серьёзную проблему. Препараты выбора у этих больных — длительно действую­ Клиническая ф арм акогенетика 165 щие агон и сты [32-а д р е н о р е ц е п т о р о в (сал м етеро л, ф о р м о т е р о л ), на б р о н х о р а сш и р я ю щ ее действие которых носительство мутации гена [}2-адренорецептора А К С 1 6 С Ь У не оказывает влияния.

Генетический полиморфизм А П Ф П о л и м о р ф и з м гена А П Ф связан с включением (/пзегИоп) или от­ сутствием (Гк\еИ оп) 287-й пары нуклеотидных осн овани й и получил название \/Т ) полиморфизма. Наибольш ая активность А П Ф в плазме крови отмечена у л и ц с О Э -г е н о т и п о м, н аи меньш ая — с П-генотипом, л и ц а с Ш - г е н о т и п о м зан и м аю т промежуточное положение. В связи с этим у л и ц с 11-генотипом ингибиторы А П Ф вызывают н а и ­ больший ан ти ги п ер тен зи вн ы й эф ф е к т при п овы ш ен и и АД, вы зван ­ ном инфузией ан ги отен зи н а I, а также более значительное сниж ение содерж ан ия а н г и о т е н з и н а II и альдостерона. И н ги би тор ы А П Ф не оказывают н еф р о п р о т ек то р н о г о действия при недиабетических п о ­ ражениях почек у больных с Э О -г е н о т и п о м, но эф ф екти вн ы у б о л ь ­ ных с И -генотипом и Ш -г е н о т и п о м.

Н ед о стато ч н ость гл ю ко зо -6 -ф осфатдегидрогеназы П р и ч и н о й и зм е н е н и я ф а р м а к о д и н а м и к и Л С могут быть такж е мутации генов ферментов, в частности гл ю ко зо -6 -фосфатдегидрогеназы, ответственных за защиту от о кисления сульфгидрильных групп белков клеточных мембран н екоторы м и ЛС. Ф изиологическая роль этого ф ерм ен та заключается в том, что он служит катализатором п р е ­ вращ ения г л ю к озо -6 -ф осф ата в ф осф оглю кон ат при участии к о -ф ер м ен т а Н А Д Ф, в о с с т а н а в л и в а ю щ е г о с я в Н А Д Ф Н. Н А Д Ф Н служит дон ором электронов в реакци и превращ ения ок и слен н ого глутатио­ на в во сстан о вл ен н ы й под действием глутатион редуктазы. Восста­ н о вл ен н ы й глутатион — м о щ н ы й антиоксидант, з а щ и щ а ю щ и й б е л ­ к и к л е т о ч н ы х м е м б р а н от о к и с л е н и я. П р и н е д о с т а т о ч н о с т и г л ю к о зо -6-ф осфатдегидрогеназы уменьшается образование Н А Д Ф Н, и, как следствие, — в о с с т а н о в л е н н о г о глутатиона; что пр и во ди т к гемолизу эритроцитов при п р и м ен ен и и Л С, обладающих о ки сли тель­ н ы м и свойствами (табл. 7-3).

Н а с л е д о в а н и е м у т а ц и й ген а г л ю к о з о - 6 - ф о с ф а т д е г и д р о г е н а з ы, обусловливающих её недостаточность, сцеплено с полом. Выделяют две ф орм ы недостаточности ф ерм ен та — «негроидную» и «средизем­ номорскую».

• « Н егр ои д ная» ф о р м а характери зу ется у с к о р е н н ы м р азр у ш е н и е м г л ю к о з о - 6 - ф о с ф а т д е г и д р о г е н а з ы, п о э т о м у п р о и с х о д и т ге м о л и з л и ш ь «старых» эритроцитов (старше 55 дней). Острый гемолиз разКлиническая фармакология Часть 1 Глава 7

–  –  –

вивается л и ш ь при первом п р и м ен ен и и Л С и длится несколько дней.

П ри п р одо л ж ен ии п р и м е н е н и я Л С отм ечаю т л и ш ь хрон и чески й, слабо выраженный гемолиз.

• «Средиземноморская» ф орм а характеризуется наличием дефектной г л ю к о зо -6 -ф осфатдегидрогеназы со с н и ж е н н о й активностью, п о ­ этому гемолизу подвергаются как «молодые», так и «старые» э р и т ­ роциты. П ри этой форме отмечают выраженный гемолиз, во зн и ка­ ющ ий при первом приёме Л С и продолжаю щ ийся в течение всего периода применения.

Распространённость недостаточности гл ю к озо-6 -фосфатдегидрогеназы варьирует в различных популяциях (1 —15%), в европейской отмечают крайне редко.

Изменение фармакологического эффекта при наследственных заболеваниях К задачам клинической фармакогенетики относят изучение и зм е­ н ений фармакологического ответа при наследственных заболевани­ ях (например, порфирии, врождённой метгемоглобинемии).

Изменение фармакологического ответа при порфирии П о р ф и р и я — наследственные дефекты ферментов, участвующих в биосинтезе тема. В результате п о в ы ш е н и я акти вн о сти синтетазы 5 -а м и н о л е в у л и н о в о й ки сл о ты п р о и сх о д и т и зб ы т о ч н а я п р одук ц и я Клиническая ф арм акогенетика Ф 167 5 -аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена. Различают эритропоэтическую, печёночную и смеш анные формы порфирий, на­ следуемых по аутосомно-доминантному типу. П ри обострении з а б о ­ левания развиваются резкие боли в животе, полиневропатии, п си хи ­ ческие наруш ен и я, судорожные припадки. Некоторые Л С способны провоцировать обострение п о р ф и р и и (табл. 7-4), предположительно вызывая повы ш ен и е активности синтетазы 5-аминолевулиновой к и с ­ лоты. П оэтому фарм акотерап и ю больных по рф и р и ей следует п р о в о ­ дить с особой осторожностью.

–  –  –

Изменение фармакологического ответа при наследственной метгемоглобинемии П р и ч и н о й наследственной метгемоглобинемии может быть либо ан ом али я молекулы гемоглобина (наследуется по ау т о со м н о -д о м и ­ нантному типу), либо сн и ж ен ие активности ди аф оразы I, участвую­ щей в о к и сл ен и и гемоглобина (наследуется по аутосомно-рецессивпому типу). В крови резко повышается содержание метгемоглобина.

П ри м е н е н и е, даже в терапевтических дозах, некоторых ЛС (н а п р и ­ мер, ф ен ац ети н а, сульфаниламидов) у таких больных может п ри вес­ ти к ещё большему увеличению содержания метгемоглобина и н ео б­ ходимости л е к а р с т в е н н о й т е р а п и и этого о с л о ж н е н и я (н а з н а ч е н и я метиленового синего, аск о р б и н о в о й кислоты). Поэтому больн ы м с н асл ед ствен н о й м е т г е м о г л о б и н е м и е й следует избегать н а з н а ч е н и я ЛС, способных вызывать п о вы ш ен и е содержания метгемоглобина.

ГН О М 8 ФАРМАКОЭКОНОМИКА

–  –  –

кого анализа универсально, их мож но применять для оценки э к о ­ номической эф ф екти вн о сти не только ЛС, но и другого лечебного, диагностического или проф и л актич еско го метода.

• К он ечн ая цель ф а р м а к о э к о н о м и к и — повы ш ен и е эко н о м и ч еско й э ф ф ек т и в н о сти системы здравоохранения в интересах всех участ­ ников р ы н к а м едицинских услуг.

Критерии фармакоэкономического исследования В ф ар м ако эк о н о м и ч ес ко м исследовании выделяют два необходи­ мых критерия.

• С равнительны й характер (например, Л С с плацебо, несколько п р е­ паратов, реж имов дозирования).

• С равнительны й анализ пары показателей результата: вмешательства (эф ф е кти вн о сть или безопасность лечения, влияние на п р одо л ж и ­ тельность или качество ж и з н и и т.д.) и стоимости вмешательства (то есть стоимость л ечения — не единственная цель ф а р м а к о э к о ­ ном и ч еско го анализа).

Обычное (клиническое) исследование отличается от ф а р м а к о э к о ­ номического следующими признаками.

• В клиническом исследовании результат вмешательства — единствен­ ная анализируемая переменная (или переменные, если результатов лечения несколько).

• Для к л и н и ч ес к и х и ссл ед ован и й, как правило, отбирают больных со строго о п р еделённы м и си м п том ам и и тяжестью заболевания, из исследования исключают детей, беременных, военнослужащих, л и ц с тяжёлой сопутствующей патологией, страдающих алкоголизмом, психическими заболеваниями, не способных чётко выполнять н а ­ значения врача и т.д., что позволяет обеспечить большую валидность (правомерность) полученных в ходе исследования показателей, но не относится ко всей поп уляц и и больных. Поэтому эти исследова­ ния нельзя использовать для ф арм ако экон о м и ч еско го анализа, то ч ­ ные результаты для которого мож но получить л и ш ь на «ском про­ метированных» группах.

Оценка затрат (стоимости лечения) П ри о ц ен ки стоимости лечения в ф а р м ак оэко н о м и ч ес к ом а н а л и ­ зе п р и м ен яю т следующую к л асс и ф и к ац и ю затрат.

• М е д и ц и н с к и е затраты — расходы, н е п о ср е д ст в ен н о с в я з а н н ы е с ок а з а н и е м м е д и ц и н с к о й п о м о щ и (н ап р и м е р, стоим ость ЛС, п р е ­ 1 7 0 Клиническая фармакология Часть 1 Глава 8 бывания пациента в стационаре). Эти затраты в свою очередь п од­ разделяют на следующие группы.

— Прямые — стоимость ЛС, исследований, консультаций, оплата труда м ед и ц и н с ки х работников, н еп оср едствен н о участвующих в лечении больного.

— Н епрямые — стоимость пребывания больного в стационаре, в т.ч.

расходы на м едицинский транспорт, питание, административные расходы.

• Н ем еди ц и н ски е затраты — расходы больного или общества, н а п р я ­ мую не связан н ы е с лечением (оплата дней нетрудоспособности, уход родственников, оплата услуг социальных служб и т.д.).

Иногда о ц ен ка затрат (особенно немедицинских) может быть з а ­ труднена, так как при подсчёте стоимости лечения любые услуги и усилия лиц, при н им аю щ их участие в о казании помощ и больному, а также затраты общества, государства или работодателя необходимо вы р а ж ат ь в д е н е ж н о м э к в и в а л е н т е, что не всегда в о з м о ж н о ( н а ­ пример, стоимость ухода близких людей за больным или отдельную стоимость некоторых процедур). В этих случаях используют п р и б л и ­ жённые формулы или эконом ические модели затрат. Поэтому в боль­ шинстве исследований учитывают л и ш ь м ед и ц и н с к и е затраты. Для выделения затрат, оценка которых необходима в конкретном и ссл е­ довании, используют понятие «перспектива исследования». Выводы, полученные в ходе исследования в одной стране, нельзя экстр ап ол и ­ ровать на другую страну.

Перспектива исследования Существует четыре перспективы фармакоэкономического анализа.

• Пациент. Эту перспективу используют, когда п ациент должен п о л ­ ностью или частично п окры вать расходы на о казан и е м е д и ц и н с ­ кой п о м ощ и. В качестве затрат у чи ты ваю т л и ш ь затраты самого больного.

• Л ечебное учреждение. Эту п ер сп екти ву п р и м е н я ю т при анализе л ечения больного в условиях лечебного учреждения и оцен и ваю т л и ш ь затраты последнего.

• Плательщик. Эту перспективу используют при анализе преимуществ з аклю чения контрактов между страховой ко м п ан и ей, работодате­ лем или государством с одной стороны и л ечебны ми учреждениями с другой, учитывают все расходы стороны, оплачивающ ей лечение, диагностические или лечебные процедуры.

Ф армакоэкономика 171

• С оциальная перспектива учитывает затраты и ф и н ан совы е интере­ сы общества в целом.

П р и м е р о м з н а ч е н и я п е р с п е к т и в ы для ф а р м а к о э к о н о м и ч е с к о г о анализа может служить исследование, проведённое в С Ш А в 1994 г., при котором оцен и вали преимущ ества профилактической в а к ц и н а ­ ции здоровых детей от р аспространённы х детских и н ф екц и й. С т о ч ­ ки зрения плательщика, эта мера п роф и лактики оказалась невыгод­ ной: каждый вложенный в программу вакци н ац и и доллар давал всего $0,9 прибыли, так как лечение детских и н ф ек ц и й обы чно проводят в дом аш ни х условиях и мед и ц ин ские расходы на него обычно о гр ан и ­ чены приобретением Н П В С. О дн ако с позиции социальной п ер сп е к­ тивы при учёте н ем еди ц и н ски х затрат (уход родственников, оплата б о л ь н и ч н ы х л и с т о в и т.д.) п р еи м у щ ест ва, п олучаем ы е о б щ ес тво м в целом, мож но оценить как $5,4 на каждый вложенный в в а к ц и н а ­ цию доллар.

Оценка клинических результатов Наряду с затратами ф а р м а к о э к о н о м и ч е с к и й анализ учитывает р а з ­ л и чн ы е кл инические параметры, от которых зависят эф ф екти вн ость и безопасность лечения (например, степень сни ж ен ия АД при п р и ­ м ен ени и антигипертензивных средств, увеличение продолжительно­ сти ж и зн и благодаря лечебному или профилактическому вмешатель­ ству). Д л я з а б о л е в а н и й, п р и в о д я щ и х к и н в а л и д и з а ц и и, б о л ь ш е е значение имеет сравнение её частоты в лечебной и контрольной груп­ пах. Для о ц ен ки лечения хронических заболеваний принято исп оль­ зовать показатель качества ж и зн и. Если лечение влияет как на п р о ­ должительность ж изни, так и на её качество, п рим еняю т специальный показатель — приобретённые годы качественной жизни.

Виды фармакоэкономического анализа Существует четыре вида ф арм ако э ко н о м и ч ес к о го анализа.

• Анализ м и н и м и за ц и и стоимости — наиболее простой метод, п р и ­ м ен яем ы й при сравнении р авн о эф ф е кти вн ы х ЛС (методов д и а гн о ­ стики, п р о ф и л ак т и ки и т.д.). О бы чно его используют в исследова­ ниях генерических препаратов с разной стоимостью, например при п л ан и р о в ан и и закуп очной пол ити ки лечебного учреждения. Цель этого вида ан ал и за — ср а в н е н и е стоим ости исследуемых Л С или вмешательств для определения наиболее дешёвого. В качестве зат­ рат учитывают все затраты, связан н ы е с использованием препарата (например, на покупку ш прицев, растворителей).

1 7 2 Клиническая фармакология Часть 1 Глава 8

–  –  –

— Предпочтение отдают ЛС, обладающему м и н и м альны м к о э ф ф и ­ циентом стоим ость/эф ф ективность. Н ап р и м ер, стоимость л е ч е ­ ния одного больного п н евмонией в стационаре при и сп ользова­ н ии ам п и ц и л ли н а составила 3581 руб, а ц еф триаксона — 4397 руб.

Э ф ф екти вн ость ам п и ц и л ли н а оценена как 45% (т.е. у 55% б о л ь ­ ных лечение оказалось н еэф ф екти вн ы м, и через 48 ч препарат был з ам ен ён другим), э ф ф е к т и в н о с т ь ц е ф т р и а к с о н а — 69,2%. К о ­ эф ф и ц и ен ты стоим о сть/эф ф ек тив ность для ам п и ц и л ли н а и ц е ф ­ т р и а к с о н а р а в н ы 3 5 8 1 / 0, 4 5 = 7 9 5 8 руб и 4 3 9 7 / 0, 6 9 = 6 3 7 2 руб соответственно. Следовательно, эко н ом и ч ески оправданнее п р и ­ менение более дорогого препарата.

• Анализ стоимость—преимущество предназначен для сравнения сто­ имости исследуемой лекарственной терапии и складывается из зат­ рат на л еч ен и е и его преимущ еств. Оба п оказателя (стоимость и преимущество) выражают в денеж ном эквиваленте.

• Анализ стоим ость—польза (наиболее сл о ж н ы й и дорогостоящ и й ) применяют, когда наиболее важный показатель заболевания и /и л и результата лечения — качество ж и зн и больного. Результаты вм е ш а­ тельства при этом виде анализа лечения выражают в качестве ж и з ­ ни или в количестве лет сохранённой качественной жизни (0,иаШуас1)и51ес1 П/е уеагз, (}АЬУ). Э тот п о к а з а т е л ь п о зв о л я е т ср а в н и в а т ь эф ф ективность отдельных вмешательств или сделать заключение о том, что метод лечения в целом неп ри ем л ем о дорог для общества или системы здравоохранения.

Ф армакоэкономика 173

–  –  –

П р и п ри м ен ен и и Л С эф ф екти вн ость долж на превышать п о тен ц и ­ альную опасность развития побочных эф ф ек т о в (нежелательных р е­ акц и й ). « К л и н и ч е с к о е впечатление» об э ф ф е к т и в н о с т и преп ар ата может быть л о ж н ы м, ч асти чн о вследствие субъективности врача и больного, а также необъективности критериев оценки.

К л и н и ч е с к и е и ссл ед о ван и я Л С служат о с н о в о й д о к а за т е л ь н о й фармакотерапии. К линическое исследование — любое исследование Л С, п р о в о д и м о е для пол учен ия дока за тел ь ств его б е зо п ас н о сти и эф ф екти вн ости с участием людей в качестве субъектов, н ап равл ен ­ ное на выявление или подтверждение фармакологического эффекта, нежелательных реакций, изучение ф ар м акоки н етики. Однако до на­ чала клинических испытаний потенциальное Л С проходит сложный этап доклинических исследований.

Доклинические исследования

Независимо от источника получения исследование биологически активного вещества (БАВ) заключается в определении его ф а р м а к о ­ д и н ам ик и, ф ар м ако ки н етик и, токсичности и безопасности.

Для определения активности и селективности действия вещ ест­ ва используют различные скри н и н говы е тесты, проводимые в ср ав­ нении с эталонным препаратом. Выбор и количество тестов зависят от задач исследования. Так, для изучения потенциальных антигиперте н з и в н ы х Л С, д е й ству ю щ и х п р е д п о л о ж и т е л ь н о к а к а н та г о н и с ты а - а д р е н о р е ц е п т о р о в сосудов, изучают т \Иго св я з ы в а н и е с этим и р ец еп т о р ам и. Д алее изучают а н т и г и п е р т е н з и в н у ю ак т и в н о с ть с о ­ единения на моделях экспериментальной артериальной гипертензии на ж ивотных, а также во зм о ж н ы е п о боч н ы е эф ф екты. В результа­ те этих исследований может возникнуть необходимость химической модиф и кац и и молекул вещества для достиж ения более желательных фарм акоки н етически х или ф а рм ако д и н ам и чески х свойств.

Клинические исследования лекарственных средств... 175 Далее проводят токсикологическое исследование наиболее а к т и в ­ ных со еди н ен и й (определение острой, субхронической и хр он и ч ес­ кой то кси чн ости ), их к ан ц ер о ген н ы х свойств. Определение р е п р о ­ д у к т и в н о й т о к с и ч н о с т и п р о в о д я т в три ф а з ы : и з у ч е н и е о б щ е г о влияния на фертильность и репродуктивные свойства организма; воз­ можных мутагенных, тератогенных свойств ЛС и эм б р и о то к си ч н о с­ ти, а также влияния на и м п л ан тац и ю и эмбриогенез; длительные ис­ сл ед о ван и я на п ери - и п о ст н а т а л ь н о е развитие. В озм ож н ости для определения токси чески х свойств ЛС ограничены и дорогостоящи.

П ри этом следует учитывать, что полученные сведения нельзя в п о л ­ ной мере экстраполировать на человека, а редкие побочные э ф ф е к ­ ты обычно выявляют л и ш ь на этапе клинических испытаний. В на­ стоящ ее время в качестве альтернативы эк сп ер и м ен тал ьн о й до к л и н и ч еско й оценке безопасности и токсичности Л С на животных иногда использую т культуры клеток (м и к р о с о м ы, гепатоциты или образцы тканей).

З а к л ю ч и т е л ь н а я задача д о к л и н и ч е с к и х и ссл ед о в ан и й — выбор способа производства исследуемого препарата (например, хим ичес­ кий синтез, генная инженерия). Обязательным компонентом д о к л и ­ нической разработки Л С служит разработка лекарственной форм ы и оц ен ка её стабильности, а также аналитических методов контроля.

Клинические исследования

В н аи б о л ь ш е й степени в л и я н и е к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и и на процесс создания новых Л С проявляется при проведении к л и н и ч е с ­ ких исследований. М ногие результаты ф армакологических исследо­ ваний на животных раньше автоматически переносили на человека.

Затем, когда всеми была осо зн ан а необходимость проведения иссле­ дований на человеке, кл и н и ч ес ки е испытания обы чно проводили на п ац и ен тах без их согласия. И з в е с т н ы случаи про вед ен и я заведомо опасных исследований над социально н езащ и щ ён н ы м и л ицам и (з ак ­ л ю ч ё н н ы м и, д у ш е в н о б о л ь н ы м и и т.д.). П о т р еб о в ал о сь дл и тельн ое время, чтобы сравнительный дизайн исследования (наличие «опыт­ ной» группы и группы с р а в н е н и я ) стал о б щ е п р и н я т ы м. Вероятно, и м ен н о о ш и б ки в п л ан и р о ван и и исследований и анализе их резуль­ татов, а порой ф а л ь с и ф и к а ц и и последних стали п ри ч ин ой ряда гу­ м ан и т ар н ы х катастроф, с в я з а н н ы х с выпуском токсических п р е п а ­ ратов, нап ри м ер раствора сульфаниламида в этиленгликоле (1937), а также талидомида (1961), которы й назначали в качестве противорвотКлиническая фармакология Часть 1 Глава 9 ного средства на ранних сроках беременности. В это время врачи не знали о способности талидомида тормозить ангиогенез, что привело к рождению более 10000 детей с ф око м ел и е й (врождённой а н о м а л и ­ ей нижних конечностей). В 1962 г. талидомид был запрещён для м е ­ ди ц и н ского применения. В 1998 г. талидомид получил одобрение а м е ­ р и к а н с к о й Р Э А (Ф е д е р а л ь н а я К о м и с с и я по п и щ е в ы м п родуктам и л екарствен н ы м препаратам, Роос1 ап3 Оги§ АёттШ гаИоп) для и с ­ п ользован и я при л еч ен и и л еп р ы, в н аст о я щ ее время проводят его клинические испытания для терапии м нож ественной рефрактерной миеломы и глиомы. Первой государственной организацией, регули­ рующей вопросы клинических испытаний, стала американская РОА, предложившая в 1977 г. к о н ц еп ц и ю качественной клинической п р а к ­ тики ( Соой СИтса1 РгасИсе, ССР). В ажнейш им документом, опреде­ ляю щ и м права и обязанности участников кли ни чески х исследований, явилась Х ельсинкская Декларация В сем ирной М ед и ц и н ско й А ссо­ циации (1968). После многочисленных доработок появился итоговый д о к у м е н т — Руководство по к а ч е с т в е н н о й к л и н и ч е с к о й п р ак т и к е (1СН ОшбеПпез Гог С о о б СПшса1 РгасИсе, 1СН С С Р ). П о л о ж е н и я 1СН С С Р согласуются с тр е б о ва н и я м и к п роведению к л и ни ч еск и х и сп ы та н и й Л С в Р Ф и отражены в Ф ед ер альн ом Законе «О л е к а р ­ ственных средствах» (№ 86-Ф З от 22.06.98 с изменениями от 02.01.2000).

Другой оф и ц и ал ь н ы й документ, регламентирущий проведение к л и ­ нических испытаний в РФ, — отраслевой стандарт «Правила проведе­ ния качественных клинических испытаний в Российской Федерации».

• Согласно этим документам, под качественной клинической п р а к ­ тикой понимают «стандарт планирования, выполнения, м о н и т о р и н ­ га, аудита и документального о ф ор м лени я клинических испытаний, а также обработки и представления их результатов; стандарт, к о то ­ рый служит для общества гарантией достоверности и точности п о ­ лученных дан ны х и представленных результатов, а также з а щ и щ ё н ­ ности прав, здоровья и ан он и м н ости субъектов исследования».

• В ы полнение принципов качественной к л и ни ч еско й практики о бес­ печивает соблюдение следующих осн о вн ы х условий: участие к в а ­ лиф иц и рован н ы х исследователей, распределение обязанностей между участниками исследования, научный подход к планированию исследования, регистрации дан ны х и анализу представляемых ре­ зультатов, Выполнение клинических испытаний на всех его этапах подвер­ гается м н о г о ст о р о н н ем у кон тр ол ю со стороны заказч и к а и ссл ед о ­ вания, аудита, органов государственного контроля и независимого Клинические исследования лекарственных средств... 177 этического комитета, а вся деятельность в целом осуществляется в соответствии с п р и н ц и п ам и Х ельсинкской Декларации.

П ри проведении кли ни чески х испытаний на людях исследователь решает три осн овн ы е задачи:

1. Установить, насколько ф арм акологические эф ф екты, вы я вл ен ­ ные в эксперим ентах на животных, соответствуют данны м, которые могут быть получены при использовании ЛС у человека;

2. Показать, что п р и м енение ЛС оказывает значительное терапев­ тическое действие;

3. Доказать, что новое Л С достаточно безопасно для применения у людей.

Этические и правовые нормы клинических исследований. Гаран­ тии прав п ациентов и соблю дение этических норм — сложная п р о ­ блем а к л и н и ч ес к и х исп ы тан ий. Они р еглам енти рован ы вы ш е п е р е ­ ч и с л е н н ы м и д о к у м е н т а м и, гаран том со б л ю д е н и я прав п а ц и е н т о в служит Комитет по этике, одобрение которого необходимо получить до начала клинических испытаний. О сновная задача Комитета — з а ­ щ ита прав и здоровья испытуемых, а также гарантия их б езо п асн ос­ ти. Э тический комитет рассматривает и н ф о рм аци ю о препарате, о ц е ­ н и вает структуру п р о т о к о л а к л и н и ч е с к и х и с п ы т а н и й, со д ер ж а н и е и н ф о р м и р о в а н н о г о согласия и биограф ии исследователей с п о сл е­ дующей о ц е н к о й п о тен ц и ал ь н ого ри ска для п ац и ен тов и соб лю де­ ния их гарантий и прав.

П ациент может участвовать в клинических и спы таниях только при п олном и сознательном добровольном согласии. Каждого пациента необходимо полностью п ро и н ф ор м и ро вать о возможных последстви­ ях его участия в конкретном кл и н и ч ес к о м испытании. Он п о д п и с ы ­ вает и н ф о р м и р о в а н н о е письм ен н ое согласие, где изложены цели и с­ следования, его п реимущ ества для пациента в случае его участия в и сследовании, нежелательные побочные реакции, связанные с иссле­ дуемым препаратом, о б есп еч ен и е испытуемого необходимой м е д и ­ ц и н ско й п ом ощ ью в случае их выявления в ходе испытания, и н ф о р ­ м а ц и я о с т р а х о в а н и и. В аж н а я с т о р о н а з а щ и т ы прав п а ц и е н т а — соблю дение к о н ф и д ен ц и а л ь н о ст и.

Участники клинического исследования. Первое звено к л и н и ч е с ­ ких и сп ы тан ий — разработчик ЛС или сп он сор (обычно ф а р м а ц е в ­ тическая к о м п ан и я ), второе — меди ц ин ское учреждение, на базе к о ­ торого п роводят исп ы тан ие, третье — пациент. С вязую щ им звеном между заказч ик о м и м ед и ц и н с к и м учреждением могут выступать к о н ­ тр актн о -и сследовател ьск и е орган и зац ии, берущие на себя задачи и 1 7 8 Клиническая фармакология Часть 1 - Глава 9 обязанности сп он сор а и осущ ествляю щ и е к он тро л ь за д а н н ы м и с ­ следованием.

Проведение клинических исследований. Н а д ё ж н о с ть результатов клинических испытаний полностью зависит от тщательности их пла­ н и ро ван и я, проведения и анализа. Любое к л и н и ч ес к о е и сп ы та н и е следует проводить по строго определённому плану (протоколу и ссл е­ дования), идентичному для всех м ед и ц ин ских центров, п р и н и м а ю ­ щих в нём участие.

Протокол исследования включает оп и сан и е цели и дизайна иссле­ дования, критериев включения (и исключения) в испытание и о ц е н ­ ки эф фективности и безопасности проводимого лечения, методов л е ­ чения субъектов и сследован и я, а также методов и сроков о ц е н к и, регистрации и статистической обработки показателей эф ф е к т и в н о с ­ ти и безопасности.

• Цели и с п ы та н и я дол ж ны быть то ч н о с ф о р м у л и р о в а н ы. При и с ­ п ы та н и и л е к а р с т в е н н о г о препарата это об ы ч н о ответ на вопрос:

«Насколько эф ф екти вен д а н н ы й терапевтический подход при о п ­ ределённых условиях в сравнении с другими терапевтическими м е­ тодами или отсутствием терапии вообще?», а также оц ен ка к о э ф ­ ф и ц и ен та п о л ьз а/р и ск (по крайней мере, по регистрации частоты побочных реакций). В некоторых случаях цель более узкая, н а п р и ­ мер оп ред ел ен и е о п т и м а л ь н о г о р е ж и м а д о з и р о в а н и я препарата.

Н езависим о от цели необходимо чётко сформулировать, какой к о ­ нечный результат будет определён количественно.

П равила 1СН С С Р не допускают использования материальных сти ­ мулов для привлечения больных к участию в исследовании (за ис­ ключением здоровых добровольцев, привлекаемых для исследова­ ни я ф а р м а к о к и н е т и к и или б и о э к в и в а л е н т н о с т и Л С ). Б о л ь н о й должен соответствовать критериям исключения.

— Обычно к участию в исследованиях не допускают беременных, кормящ их грудью, больных с тяж ёлыми наруш ениями ф у н к ц и й печени и почек, отягощ ённым аллергологическим анамнезом. Н е ­ допустимо включение в исследование недееспособных п а ц и е н ­ тов без согласия попечителей, а также военнослужащих, за к л ю ­ чённых.

- К линические испытания на несовершеннолетних пациентах п р о ­ водят л и ш ь в случаях, когда исследуемый препарат предназначен исключительно для лечения детских болезней или исследование проводят для получения инф орм аци и об оптимальной дозировке препарата для детей. Необходимы предварительные исследования Клинические исследования лекарственных средств... 179 д а н н о г о Л С у взрослых или с о в е р ш е н н о л е т н и х с ан ал о ги ч н ы м з аб о л е в а н и е м, результаты которых служат о сн о вой для п л а н и ­ р о в ан и я исследован и й у детей. При и сследовании ф а р м а к о к и ­ нетических параметров Л С следует п ом нить о том, что по мере роста ф у н к ц и о н а л ь н ы е п оказатели детского о рган и зм а бы стро м еняю тся.

— В исследование следует включать больных с чётко вер и ф и ц и р о ­ в ан н ы м д и а гн о з о м и исклю чать больных, не соответствую щ их о пределённы м заранее критериям постановки диагноза.

— О бычно из исследования исключают пациентов с определённым риском побочных реак ц и й, например больных бронхиальной ас­ тмой при испы тании новых (3-адреноблокаторов, язвенной болез­ нью — новых НПВС.

— С определённы ми проблемами сопряжено изучение действия ЛС у пациентов пожилого возраста в связи с наличием у них сопут­ ствую щ их з а б о л ев ан и й, нуждаю щ ихся в ф а р м ак о т ер ап и и. При этом может возникать взаимодействие лекар ствен н ы х п р е п а р а ­ тов. Следует учитывать, что побочные эф фекты у пожилых боль­ ных могут возникнуть раньш е и при п ри м ен ен и и меньш их доз, чем у больных среднего возраста (например, л и ш ь после ш и р о ­ кого п р и м ен ен и я Н П В С б е н оксап р о ф ен а было обнаружено, что он токсичен для больных пожилого возраста в дозах, относитель­ но безопасных для более молодых).

В протоколе исследования для каждой группы испытуемых д о л ж ­ ны быть представлены сведения о препаратах, дозы, пути и с п о с о ­ бы введения, периоды л е ч е н и я, препараты, п р и м е н е н и е которых р а з р е ш е н о (вклю чая н е отл о ж н у ю терапию ) или и скл ю ч ен о п р о ­ токолом.

В разделе протокола « О ц ен ка эф ф екти вн ости » необходимо п ер е­ числить критерии о ц ен ки эф ф екти вн о сти, методы и сроки регист­ рации её показателей. Н ап р и м е р, при и сп ы тан ии нового антигипертензивного препарата у больных с артериальной гипертензией в качестве критериев э ф ф ек т и в н о сти (помимо д и н ам и к и к л и н и ч е с ­ ких симптомов) используют 24-часовое м о н и то ри ро вани е АД, и з­ мерение систолического и диастолического давления в положении больного лёжа и сидя, при этом эф ф ек т и в н ы м считают среднее д и ­ ас тол и ч еское давл ен и е в п о л о ж е н и и сидя менее 90 мм рт.ст. или сн и ж ен ие этого показателя на 10 мм рт.ст. и более после окон чан и я лечения по ср авнению с исходными цифрами.

180 Клиническая фармакология Часть 1 Глава 9

• Б езопасность Л С о ц ен и ваю т в течение всего исследования путём анализа ф и зикальны х данных, анамнеза, проведения ф у н к ц и о н ал ь ­ ных проб, ЭКГ, лабораторных анализов, измерения ф а р м а к о к и н е ­ тических параметров, регистрации сопутствующей терапии, а т а к ­ же побочных эффектов. И н ф о р м а ц и ю о всех побочных реакциях, отмеченных во время исследования, следует внести в индивидуаль­ ную регистрационную карту и карту о побочном явлении. П о б о ч ­ ное явление — любое нежелательное изм енение состояния б ол ь н о ­ го, отличное от состояния перед началом леч ен и я, связанное или не связанное с изучаемым препаратом или лю бы м другим препара­ том, используемым в сопутствующей медикаментозной терапии.

• Статистическая обработка данных клинического исследования необходима, так как обычно изучают не все объекты интересующей совокупности, а проводят случайный отбор вариантов. Предназна­ ченные для решения этой статистической задачи методы называют методами рандомизации, то есть распределение испытуемых на о п ы т­ ную и контрольную группы случайным образом. Процесс рандоми­ зации, длительность лечения, последовательности периодов лечения и критерии прекращения испытания отражают в дизайне исследова­ ния. С проблемой рандомизации тесно связана проблема «слепоты»

исследования. Цель слепого метода — устранение возможности вли­ яния (осознанного или случайного) врача, исследователя, пациента на получаемые результаты. Идеально испытание с использованием двойного слепого метода, когда ни пациент, ни врач не знают, какое лечение получает пациент. Для исключения субъективного фактора, влияющего на лечение, при проведении клинических испытаний ис­ пользуют плацебо («пустышку»), что позволяет разграничить со б ­ ственно фармакодинамические и суггестивные эффекты препарата, отличить эффект ЛС от спонтанных ремиссий в течении заболевания и влияния внешних факторов, избежать получения ложноотрицатель­ ных заключений (например, равная эффективность исследуемого пре­ парата и плацебо может быть связана с п р и м ен ен и ем недостаточ­ но чувствительного метода о ц ен ки эф ф ект а или низкой дозой ЛС).

Индивидуальная регистрационная карта служит связующим и н ­ ф о р м а ц и о н н ы м з в е н о м меж ду и с с л е д о в а т е л е м и з а к а з ч и к о м и с ­ пы тан и я и вклю чает следующ ие о б я з а те л ь н ы е разделы: скрининг, критерии вклю чения/исклю чения, повизитные блоки, назначение ис­ следуемого препарата, предшествующая и сопутствующая терапия, регистрация неж елательных л ек а р с т в е н н ы х р еа к ц и й и заверш ен и е клинического исследования.

Клинические исследования лекарственных средств... 181 Фазы клинического исследования. К ли н и ч ески е исследования Л С проводят в учреждениях здравоохранения, имеющих л и ц ен зи и на их проведение. С п ец и ал и сты, участвующие в к л и н и ч ес к и х и с п ы т а н и ­ ях, до л ж ны пройти спец и альн ую подготовку по правилам п роведе­ ния качественных клинических испытаний. Контроль за проведени­ ем и сп ы тан ий осуществляет Д епартамент государственного контроля Л С и м ед и ц ин ск ой техники.

П оследовательность изучения Л С подразделяют на четыре фазы (табл. 9-1).

–  –  –

ние органов, би охи м и ческие и гематологические показатели. До начала испытания проводят тщательное клинико-лабораторное о б ­ следование добровольцев для и ск л ю ч ен и я острых и хронических заб ол ев ан и й. При н е в о з м о ж н о с т и и с п ы т а н и я пр еп арата на з д о ­ ровых людях (например, цитотоксических препаратов, Л С против С П И Д а) исследования проводят на больных.

• Фаза II — ключевая, так как полученные сведения определяют це­ лесообразность продолжения исследования нового Л С на большем количестве больных. Цель её — доказательство клинической э ф ф е к ­ тивности Л С при испы тании на оп ределён н ой группе пациентов, установление оптимального режима дози рован и я, дальнейшее изу­ чение безопасности препарата на большом количестве пациентов, а также изучение лекарственного взаимодействия. Сравниваю т э ф ­ фективность и безопасность изучаемого препарата с эталонным и плацебо. Обычно эта фаза продолжается около 2 лет.

• Ф а з а III — п о л н о м а с ш т а б н ы е, р а с ш и р е н н ы е м н о г о ц е н т р о в ы е к л и н и ч е с к и е и с п ы т а н и я п р е п а р а т а в с р а в н е н и и с п л а ц е б о или эталонными ЛС. Обычно проводят несколько контролируемых и с ­ следований в разных странах по единому протоколу клинических испытаний. Полученные сведения уточняют эф ф ективность л е к а р ­ ственного препарата у больных с учётом сопутствующих заболева­ ний, возраста, пола, лекарственного взаимодействия, а также п о ­ казания к при м ен ен и ю и режим дозирования. При необходимости изучают показатели ф арм ако ки н ети к и при различных патологичес­ ких состояниях (если они не были изучены во II фазе). После завер­ ш ения этой фазы фармакологическое средство приобретает статус ЛС после прохождения регистрации (п роц есса последовательных эк с п е р тн ы х и а д м и н и с т р а т и в н о -п р а в о в ы х де й стви й ) с з а н е с е н и ­ ем в Государственный реестр и п р и с в о е н и е м ему р е г и с т р а ц и о н ­ ного номера. Необходимые для регистрации нового ЛС документы рассматриваю тся Д еп ар т ам е н т о м Государственного контроля л е ­ карственных средств и м ед и ц ин ской техники и направляются для экспертизы в сп ец и ал и зи ро в ан н ы е ком и ссии Ф а р м ак о л о г и ч е ск о ­ го и Ф арм ако п ей н о го комитетов. К о м и сси и могут рекомендовать ф и р м е - и з г о т о в и т е л ю п р о в ед ен и е д о п о л н и т е л ь н ы х к л и н и ч е с к и х исследований, в том числе биоэквивалентности (для генерических п реп ар ато в). При п о л о ж и т е л ь н о й э к с п е р т н о й о ц е н к е п р е д с т а в ­ ленных документов комиссии рекомендуют Департаменту регист­ рацию ЛС, после которой препарат поступает на ф арм ац евти ч ес­ кий рынок.

Клинические исследования лекарственных средств... -О- 183

• Ф аза IV и постмаркетинговые исследования. Цель IV фазы — уточ­ нение особенностей действия Л С, дополнительная оц ен ка его э ф ­ ф ективности и безопасности у большого количества пациентов. Рас­ ш иренны е пострегистрационны е клинические исследования х ар актери зую тся ш и р о к и м п р и м е н е н и е м н ового л е к а р с т в е н н о г о препарата в меди ц ин ской практике. Их назначение — выявить ра­ нее неизвестны е, о соб ен н о редкие побочны е эф ф екты. П ол у ч ен ­ ные д ан ны е могут послужить основанием для внесения соответству­ ющих изм ен ен и й в инструкцию по при м ен ен и ю препарата.

Доказательная медицина

Предложенная в начале 90-х годов концепция доказательной меди­ цины, или медицины, основанной на доказательствах (еуЮепсе-Ьазеб те с Н с т е ), подразумевает добросовестное, точное и осмысленное ис­ пользование лучших результатов клинических исследований для вы­ б о ра л е ч е н и я к о н к р е т н о г о больного. П о д о б н ы й подход п озво ляет уменьшить количество врачебных ошибок, облегчить процесс п р и н я ­ тия решения для практических врачей, администрации лечебных уч­ реждений и юристов, а также снизить расходы на здравоохранение.

К он ц еп ц и я доказательной медицины предлагает методы корректной экстраполяции данных рандомизированных клинических исследова­ ний для реш ения практических вопросов, связанных с лечением к о н ­ кретного больного. При этом доказательная медицина — концепция или метод п р и н ят и я реш ен и й, он а не претендует, чтобы её выводы полностью определяли выбор Л С и другие аспекты лечебной работы.

Д о к а з а т е л ь н а я м е д и ц и н а п р и з в а н а р еш ат ь сл ед ую щ ие важ н ы е вопросы:

• М ож но ли доверять результатам клинического исследования?

• Каковы эти результаты, насколько они важны?

• М ож н о ли использовать эти результаты для при н яти я реш ений при лечении конкретны х больных?

Уровни (классы) доказательности. Удобным механизмом, п о зв о ­ л я ю щ и м специалисту о ц енить качество любого клинического иссле­ дования и достоверность полученных данных, служит предложенная в начале 90-х годов рейтинговая система оценки клинических иссле­ дований. О бы чно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового номера уровня качество к л и н и ч е с ­ кого и ссл ед о ван и я с н и ж а етс я, а результаты представляю тся менее 184 Клиническая фармакология -О Часть I

- Глава 9 достоверными или им ею щ и м и л иш ь ориентировочное значение. Р е­ комендации из исследований различного уровня принято обозначать латинскими буквами А, В, С, Э.

• Уровень I (А) — хорошо разработан н ы е, крупные, р а н д о м и з и р о ­ ванные, двой ны е слепые, п лац ебокон троли руем ы е исследования.

К этому же уровню доказательности принято относить данные, п о ­ лученные в результате мета-анализа нескольких р ан д о м и зи р о ва н ­ ных контролируемых исследований.

• Уровень II (В) — небольш ие р ан д о м и зи р о ва н н ы е и контролируе­ мые исследования (если статистически корректные результаты не получены из-за малого количества больных, включённых в иссл е­ дование).

• Уровень III (С) — исследования «случай—контроль», или когортные исследования (иногда их относят к уровню II).

• Уровень IV (Э ) — сведения, содержащ иеся в отчётах экспертны х групп или консенсусах специалистов (иногда их относят к уровню III).

«Конечные точки» в клинических исследованиях. Для оценки э ф ­ фективности нового Л С по результатам кли ни чески х исследований могут быть использованы первичные, вторичные и третичные «конеч­ ные точки». Эти основные показатели оценивают в контролируемых сравнительных исследованиях по результатам лечения по крайней мере в двух группах: основной (больные получают новый способ лечения или новый препарат) и группе сравнения (больные не получают изуча­ емый препарат или принимают известный препарат сравнения). Напри­ мер, при исследовании эффективности лечения и профилактики и ш е ­ мической болезни сердца (ИБС) выделяют следующие «конечные точки».

• П ерв и чн ы е — о сн о вн ы е показатели, с в я з а н н ы е с возможностью увеличения продолжительности жизни больного. В клинических и с ­ следованиях к н им относят снижение общей смертности, см ертн о­ сти от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности инфаркта м и ­ окарда и инсульта.

• Вторичные показатели — отражают улучшение качества жизни либо вследствие сни ж ен ия заболеваемости, либо облегчения симптомов заболевания (например, уменьш ение частоты приступов стен окар­ дии, увеличение толерантности к физической нагрузке).

• Третичные — показатели, связанные с возможностью п р о ф и л акт и ­ ки заболевания (например, у больных с И Б С — стабилизация АД, нормализация содержания глюкозы в крови, снижение к он ц ен тр а­ ции общего ХС, Л П Н П и т.д.).

Клинические исследования лекарственных средств... 185 Мета-анализ — метод поиска, оценки и объединения результатов нескольких контролируемых исследований. В результате мета-анализа м ож но установить положительные или нежелательные эф фекты л е ­ ч ен и я, которые не могут быть выявлены в отдельных кл и ни ч еск и х исследованиях. Необходимо, чтобы вк л ю ч ён н ы е в м ета-анализ и с­ следования были тщательно рандомизированы, их результаты опуб­ ли кован ы с подробным протоколом исследования, указанием крите­ р иев отбора и о ц е н к и, вы б ора к о н еч н ы х точек. Н а п р и м е р, в двух м ета-анали зах установлено бл агоприятное действие л и до каи н а при аритмии у больных с инф арктом миокарда, а в одном — увеличение количества смертельных случаев, что является наиболее важным п о ­ казателем для оценки действия этого препарата.

Значение доказательной медицины в клинической практике. В н а ­ стоящее время ко н ц еп ц и ю доказательной м едицины ш ироко исп оль­ зуют при реш ен и и вопроса о выборе Л С в конкретных клинических си ту ац и я х. С о в р е м е н н ы е р у к о в о д с т в а по к л и н и ч е с к о й п р а к т и к е, предлагая те или иные рекомендации, снабжают их рейтингом доказа­ тельности. Существует также международная К окрановская и н и ц и а ­ тива (Библиотека Кокрана), объединяющая и систематизирующая все накопленные в этой области сведения. При выборе ЛС наряду с реко­ м е н д а ц и я м и л е к а р с т в е н н о г о ф о р м у л я р а и сп о л ьзу ю т м е ж д у н а р о д ­ ные или национальные руководства по клинической практике, то есть систематически разработанные документы, предназначенные для об­ легчения практикующему врачу, юристу и пациенту принятия решений в определённых клинических ситуациях. Однако исследования, п р о ­ ведённые в Великобритании, показали, что врачи общей практики да­ леко не всегда склонны применять национальные рекомендации в сво­ ей работе. Кроме того, создание чётких систем рекомендаций вызывает критику со стороны специалистов, полагающих, что их применение ограничивает свободу кл и н и ч ес к о го мы ш лен и я. С другой стороны, использование подобных руководств стимулировало отказ от р утин­ ных и недостаточно эф ф ект и вн ы х методов диагностики и лечения и в конечном счёте повысило уровень м едицинской помощи больным.

В заключение следует отметить, что результаты современных к л и ­ нических исследований нельзя признать окончательными и абсолют­ но надёжными. Очевидно, что эвол ю ц и о н н ы е скачки в изучении н о ­ вых Л С п р о и с х о д и л и и будут п р ои сх о д и т ь, что п р и в о д и т и будет п р и вод и т ь к п р и н ц и п и а л ь н о н о в ы м к л и н и к о - ф а р м а к о л о г и ч е с к и м представлениям, а следовательно и к новым методическим подходам к изучению препаратов при проведении клинических испытаний.

Г Ш Я 10 ОСНОВЫ

РАЦИОНАЛЬНОЙ

ФАРМАКОТЕРАПИИ

Ф арм акотерап и я — один из основны х методов консервативного лечения. С о вр ем ен ная ф а р м ако терап и я представляет собой быстро развивающееся направление клинической медицины и разрабатыва­ ет научную систему п р и м ен ен и я ЛС. Ф ар м ако те р ап и я базируется в основном на клинической диагностике и кли ни ческой ф а р м а к о л о ­ гии. Научные при н ци п ы современной ф арм акотерап и и ф о рм ирую т­ ся на основе фармакологии, патологической физиологии, биохимии, а также клинических дисциплин. Д и н а м и к а симптомов заболевания в п р о ц есс е ф а р м а к о т е р а п и и м ож ет бы ть к р и т е р и е м к л и н и ч е с к о й оценки качества и степени достигаемого фармакологического эффекта.

Основные принципы фармакотерапии Ф арм акотерап и я долж на быть э ф ф е к т и в н о й, т.е. обеспечивать в определённых клинических ситуациях успешное решение п оставлен­ ных задач лечения. Стратегические цели ф арм акотерап и и могут быть разными: излечение (в традиционном п о н и м ан и и ), замедление р а з ­ вития или купирование обострения, п ро ф и л ак ти к а развития заболе­ вания (и его осложнений) или устранение тягостных или п рогности­ чески неблагоприятных симптомов. При хронических заболеваниях м ед и ц и н с к ая наука о п р ед ел и л а о с н о в н о й целью л еч ен и я бол ьн ы х контроль над заболеванием при хорошем качестве жизни (т.е. субъек­ тивно хорошем состоянии больного, ф и з и ч еск о й подвижности, от­ сутствии болей и д и с к о м ф о р т а, с п о с о б н о с т и обслуж и вать сам ого себя, социальной активности).

Один из основных п р и н ци п о в современной фармакотерапии, п р о ­ водимой вы сокоакти вн ы м и, действую щ ими на различные ф у н кц и и организма ЛС, — безопасность лечения.

• П р и н ц и п м и н и м и за ц и и ф арм ако т ер ап и и предполагает и сп о л ь з о ­ вание для дости ж ен ия лечебного эф ф е к т а м и н и м ал ь н ого к о л и ч е­ ства ЛС, т.е. ограничение фармакотерапии л и ш ь тем количеством и такой длительностью при м ен ен и я ЛС, без которых лечение либо Основы рациональной ф арм акотерапии 187 невозмож но (недостаточно эф ф ек т и вн о ), либо требует применения более «опасных», чем фармакотерапия, методов лечения. Этот п р и н ­ цип подразумевает отказ от необосн ован н ой полипрагмазии и п о ­ литерапии. В ыполнению этого п р и н ц и п а способствует верная о ц е н ­ ка в о з м о ж н о с т и ч а с т и ч н о й з а м е н ы ф а р м а к о т е р а п и и д р у г и м и методами лечения (например, бальнео-, климато-, психо-, ф и з и о ­ терапией и т.д.).

• П р и н ц и п рациональности предполагает оптимальное соотнош ение эф ф ективности и безопасности фармакотерапии, благодаря которо­ му обеспечивается максимально возможный терапевтический эф ф ект при наименьшем риске развития нежелательных эффектов. При по­ казаниях к сочетанному п р и м ен ен и ю нескольких Л С п ринцип ра­ ц иональности предполагает проведение врачебной оценки сравн и ­ тельной значимости эффективности и безопасности для ограничения количества назначаемых препаратов. Оценивают также возможные противопоказания к фармакотерапии, в том числе отсутствие диаг­ ноза (например, боль в животе) и несовместимость лекарственных и нелекарственных способов лечения (например, деф и бр и л л яци я по по­ воду аритмии сердца после предварительного применения сердечных гликозидов). В некоторых случаях неясность диагноза, напротив, мо­ жет быть показанием к фармакотерапии для диагностики е х ^ а п Н Ь и з.

• П р и н ц и п э к о н о м н о й ф арм акотерап и и п рименяю т в случаях, когда возм ож н ость эти о т р о п н о й или патогенетической терапии и с к л ю ­ чает (или сводит к минимуму) необходимость при м ен ен и я си м п т о ­ матических средств или ЛС, действующих на второстепенные зве­ нья патогенеза.

• Контролируемость ф арм акотерап и и предусматривает непрерывный врачебный анализ и оценку как ожидаемых, так и непредвиденных результатов п р и м е н е н и я ЛС. Это позволяет сво евр ем ен н о внести коррективы в избранную тактику лечения (и зм ен ен и е дозы, пути введения ЛС, замена м ал оэф ф ек ти вн ого и /и л и вызвавшего побоч­ ные эф ф екты препарата другим и т.д.). Соблюдение этого п р и н ц и ­ па о сн о ва н о на исп ользован и и объективных критериев и методов о ценки качества и степени терапевтического эф фекта, а также р а н ­ него выявления нежелательных и побочных действий ЛС.



Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 9 |
Похожие работы:

«УДК 636.22/.28:631.145 ВЫСОКОКАЧЕСТВЕННЫЕ КОРМА – ОСНОВА УСПЕХА В МОЛОЧНОМ СКОТОВОДСТВЕ А.В. АРХИПОВ, Л.В. ТОПОРОВА ФГОУ ВПО "Московская государственная академии ветеринарной медицины и биотехнологии им. К.И.Скрябина"1. Состояние молочного скотоводства в России Отечественное молочное ското...»

«Голоднова Светлана Олеговна СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА И КОНТРОЛЯ ЗА ВНЕБОЛЬНИЧНЫМИ ПНЕВМОКОККОВЫМИ ПНЕВМОНИЯМИ 14.02.02 – эпидемиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: заведующая...»

«"ГАСТОН ЛЕРУ И ЕГО КНИКА "ПРИЗРАК ОПЕРЫ" Хуако А. Х., Баландина Е.В., Будко И.А. ГБОУ СПО Краснодарский краевой базовый медицинский колледж Краснодар, Россия "GASTON LEROUX AND HIS BOOK "THE PHANTOM OF THE OPERA" Khuaco A.H., Balandina EV Budko IA SEI...»

«Обзор проведенных клинических исследований препарата РОВАТИНЕКС В данном отчете содержится информация по клиническим испытаниям препарата РОВАТИНЕКС, проведенным в период с 1954 по 1998 года. В отчет были в...»

«mini-doctor.com Инструкция Диокор 80 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг/12,5 мг №30 (10х3) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Диокор 80 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг/12,5 мг №30 (10х3) Действующее вещество: Вальзарта...»

«НОЯБРЬ 2009, № 11 Во благо здоровья уральцев — изучать, исцелять, воспитывать! Учредитель: Уральская ГосУдарственная Медицинская акадеМия СЛОВО РЕДАКТОРА Мамы всегда имеют влияние на жизнь каждого из нас. В России празднование дня матери началось с 1998 года и каждый раз 29 ноября мы...»

«НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2015. № 10 (207). Выпуск 30 _ УДК 616.62-053.9 ВЛИЯНИЕ ТРАНСУРЕТРАЛЬНОЙ РЕЗЕКЦИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ЭРЕКТИЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮ THE EFFECT OF TRANSURETHRAL RESECTION OF THE PROSTATE ON ERECTILE DYSFUNCTION Т.В. Павлова1, М.Г. Жерновой1, О.Г. Атаев1, Т.И. Коротенко1, И.И. Кошкаров2 T.V....»

«„Світ медицини та біології”, номер 2 2013рік УДК 611.018: 378.147 Э.Ф. Баринов, О.Н. Сулаева, А.В. Степура, Е.И. Гатина, И.А. Прилуцкая Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького, г. Донецк ТЕХНОЛОГИЯ МОДУЛЬНОГО ОБУЧЕНИЯ КАК ИНСТРУМЕНТ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПОДАВАНИЯ ГИСТОЛОГИИ В работе...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное автономное образовательное учреждение Высшего Образования (структурное подразделение) Медицинский колледж "Крымский федеральный Университет им. В.И.Вернадского" МДК 02...»

«WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ХИРУРГИЯ, МАЙ 2007 Дата поступления:02.02.2007. КЛЕТОЧНЫЕ КУЛЬТУРЫ В ХИРУРГИИ ПОВРЕЖДЕНИЙ ЛИЦЕВОГО ЧЕРЕПА М.В.Турунцев, Н.Л.Кузнецова, С.А.Мальцев МУ Центральная городская больница № 23, г. Екатеринбург Введение: Актуальность проблемы определяется многими причинами, основными из которых ост...»

«ПРАВИТЕЛЬСТВО КАЛИНИНГРАДСКОЙ ОБЛАСТИ СВОДНЫЙ ДОКЛАД о результатах и основных направлениях деятельности Калининград Содержание: ВВЕДЕНИЕ ЦЕЛИ И ПОКАЗАТЕЛИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПРАВИТЕЛЬСТВА КАЛИНИНГРАДСКОЙ ОБЛАСТИ 1. ПОВЫШЕНИЕ КАЧЕСТВА И УРОВНЯ ЖИЗНИ 1.1. Повышение материального уровня жизни населен...»

«Рейтинговая шкала аутизма у детей C.A.R.S. Schopler E, Reichler RJ, DeVellis RF, Daly K (1980). Toward objective classification of childhood autism: Childhood Autism Rating Scale (CARS). J Autism Dev Disord 10 (1): 91–103. Шка...»

«КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Лабораторная диагностика активной злокачественной пролиферации методом ЭПР-спектроскопического определения изменений транспортных свойств альбумина в сыворотке крови Тип клинических рекомендаций: Прав...»

«Учреждение образования "Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет" УТВЕРЖДАЮ Проректор по учебной работе и международным связям учреждения образования "Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет" АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ Программа Государстве...»

«ХИМИЯ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ. 2010. №1. С. 127–130. УДК 547. 972 ФИТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КСАНТОНОВ И ФЛАВОНОИДОВ GENTIANA KARELINII М.М. Тожибоев1, Э.Х. Ботиров2*, Г.А. Усманова2 Андижанский государственный медицинский институт, пр. Навои, 124, Андижан, 710015 (Узбекистан). E-mail:...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "ОРЕНБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" Кафедра "ВСЭ И фармакологии" Методические рекомендации для самостоятельной работы обучающих...»

«Опыт применения PRISMAтехнологий для лечения пациентов до и после аллотрансплантации почки С.Б. Семченко А.П. Баталов МУЗ "Омская городская Д.О. Фрумгарц клиническая больница №1 И.С. Мерсон им. Каба...»

«Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации Волгоградский государственный медицинский университет Кафедра инфекционных болезней с эпидемиологией и тропической медициной ЛЕЧЕН...»

«Министерство здравоохранения Астраханской области ГБУЗ АО "Центр медицинской профилактики" Памятка для населения БУДЬТЕ ВНИМАТЕЛЬНЫ ОСТЕРЕГАЙТЕСЬ КЛЕЩЕЙ Иксодовые клещи (лат. Ixodidae) кровососущие членистоногие из семейства паразитиформных клещ...»

«МАРКЕТИНГ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ рекомендательный список литературы Маркетинг в здравоохранении : общие вопросы Книги 1. Ветитнев, А.М. Маркетинг санаторно-курортных услуг : учебное пособие / А.М. Ветитнев. – М. : Медицина, 20...»

«Здоровое питание для жизни Профилактика и лечение рака (Healthy Eating for Life To Prevent And Treat Cancer) Группа экспертов по диетологии Комитета врачей за ответственную медицину http://pcrm.org/ Здоровое питание для жизни – профилактика и лечение рака (Healthy Eating for Life To Pre...»

«ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОШИБКИ В НЕОНАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ, СВЯЗАННЫЕ С ПЕРЕЛИВАНИЕМ КРОВИ Е.Х. БАРИНОВ, П.О. РОМОДАНОВСКИЙ, Е.Н. ЧЕРКАЛИНА Баринов Евгений Христофорович, кандидат медицинских наук, профессор кафедры судебной медицины и медицинского права Московского государственного медикостоматологического университета...»

«УДК 159.923.33 Вестник СПбГУ. Сер. 12. 2014. Вып. 2 И. Р. Муртазина ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СТУДЕНТОВ-ПЕРВОКУРСНИКОВ, ВЫБРАВШИХ ОБУЧЕНИЕ В ДРУГОМ ГОРОДЕ Северо-западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечн...»

«РАБОЧАЯ ПРОГРАММА ПО ДИСЦИПЛИНЕ МЕДИЦИНСКАЯ ПАРАЗИТОЛОГИЯ г. Архангельск 2013 Рабочая программа учебной дисциплины Медицинская паразитология разработана на основе Федерального государст...»

«Лисин А.В., Платоненко В.И. © ФИЛОСОФИЯ ВРЕМЕНИ В МЕДИЦИНЕ. * Проблема этического времени Вероятно, до "стрелы" Времени было Протовремя (греч. раньше, прежде, сперва, сначала [8]). Поясним наш тезис. Когда астрофизики регистрируют появление Сверхновой звезды (С.З.), то, очевидно, она возни...»

«ЗАО "МАССА-К" Россия, 194044, Санкт-Петербург, Пироговская наб., 15, лит.А www.massa.ru Весы электронные медицинские ВЭМ-150-"Масса-К" Модификация ВЭМ-150.2 РУКОВОДСТВО ПО ЭКСПЛУАТАЦИИ Редакция 14.2 Тв2.790.065 РЭ Благодарим за покупку весов ВЭМ-150-"Масса-К" Прос...»

«ГБОУ ВПО Дагестанстанская государственная медицинская академия МЗ РФ Умалатова Гюлает Энверовна Изучение возрастной динамики потери зубов у лиц с заболеваниями пародонта Диссертация на...»

«ЭВТАНАЗИЯ СОБАК (Фото любезно предоставлены участниками Проекта Бешенства Квазулу и Мирового Общества Защиты Животных) Эвтаназия собак важный компонент действий, которые могут быть необ...»








 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.