WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 9 |

«КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Под редакцией акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса Учебник для вузов Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа» КУКЕС В ладим ир Григорьевич Д октор м едицинских наук, ...»

-- [ Страница 3 ] --

• П ринцип индивидуализации фармакотерапии осуществим не всегда, поэтом у р азр аб о тк а научны х п р е д п о с ы л о к к его утверж дению — одна из главных задач к л и н и ч ес к о й ф армакологии. Практическое осущ ествление п р и н ц и п а и н д и ви д уал изац и и ф а рм ако тер ап и и ха­ 188 Клиническая фармакология Часть I Глава 10 рактеризует высшую ступень владения методом фарм акотерап и и.

Оно зависит от к ва л и ф и к а ц и и специалиста, обеспечения его п о л ­ ной и достоверной ин ф о рм аци ей о действии Л С, а также наличия современных методов контроля ф у н кц и о н ал ьного состояния о р га­ нов и систем, а также действия ЛС.

Виды фармакотерапии

Выделяют следующие разновидности фармакотерапии:

1. Этиотропная (устранение причины заболевания).

2. П ат о ген ети ч ес к ая (в л и я ю щ а я н а м е х а н и з м р аз в и ти я з а б о л е ­ вания).

3. Заместительная (компенсация недостатка в организме ж и з н е н ­ но важных веществ).

4. Симптоматическая (устранение отдельных синдромов или с и м ­ птомов заболевания).

5. Общеукрепляющ ая (восстановление наруш енных звеньев адап­ тационной системы организма).

6. Проф илактическая (предупреждение развития острого п р о ц е с ­ са или обострения хронического).

П ри остром заболевании наиболее часто лечение начинают с этиотро п н ой или п атоген ети ч еско й ф а р м а к о т е р а п и и. П ри обо с тр ен и и хронических з або л ев ан и й выбор вида ф а р м а к о т е р а п и и з ав и си т от характера, тяжести и локализации патологического процесса, возра­ ста и пола больного, состояния его компенсаторных систем, в боль­ шинстве случаев лечение включает все виды фармакотерапии.



Успехи фармакотерапии последних лет тесно связаны с разви ти ­ ем п ринципов и технологий доказательной медицины (см. главу « К л и ­ нические исследования лекарственных средств. Д оказательная м ед и ­ цина»). Результаты этих исследований (уровень доказательности А) способствуют внедрению в кли ни ческую п р ак тику новых техноло­ гий, направленных на замедление развития заболевания и отдаления тяжёлых и летальных осложнений (например, применение (Уадреноблокаторов и сп и рон олактон а при хронической сердечной недоста­ точности, ингаляционных глю кокортикоидов при бронхиальной ас­ тме, ингибиторов А П Ф при сахарном диабете и т.д.). Были расширены также обоснованные доказательной медициной показания к длитель­ ному и даже п ож изненном у п р им енению ЛС.

С в я зь между к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и е й и ф а р м а к о т е р а п и е й настолько тесная, что порой трудно провести между ними грань. Обе Основы рациональной ф арм акотерапии 189 базируются на общих п ринципах, имеют общие цели и задачи, а и м е н ­ но: проведение эф ф ек т и в н о й, грамотной, безопасной, рациональной, ин ди ви д у ал и зи ро ван н о й и э к о н о м н о й терапии. Различие состоит в том, что фармакотерапия определяет стратегию и цель лечения, а к л и ­ ническая ф ар м ак ол оги я обеспечивает тактику и технологию д о с т и ­ ж ения этой цели.

Цели и задачи рациональной фармакотерапии Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я кон кр етного больного включает реш ение следующих задач:

• определение показаний к фармакотерапии и её цели;

• выбор ЛС или ко м б и наци и ЛС;

• выбор путей и способов введения, а также форм выпуска ЛС;





• определение индивидуальной дозы и режима д озирования ЛС;

• кор рек ц и я реж имов дози ро ван и я Л С в процессе лечения;

• выбор критериев, методов, средств и сроков контроля ф а р м а к о ­ терапии;

• обоснование сроков и длительности фармакотерапии;

• определение показан и й и технологии отмены ЛС.

С чего необходимо начинать проведение фармакотерапии?

• Перед началом ф арм акотерап и и следует определить необходимость её проведения.

— Если вмешательство в течение заболевания необходимо, п р еп а­ рат можно назначить при условии, что вероятность его тер ап ев­ тического э ф ф е к т а больше вероятности нежелательных послед­ ствий его п р им енения.

— Ф арм акотерап и я не показана, если заболевание не изменяет ка­ чества ж и зн и больного, прогнозируемый её исход не зависит от п р и м ен ен и я Л С, а также если нелекарственные способы лечения эффективны и безопасны, более предпочтительны или неизбежны (например, необходимость экстрен н ой хирургической операции).

• П р и н ц и п р ац и ональности лежит в основе построения тактики ф а р ­ макотерапии в ко н кр етн о й кли ни ческой ситуации, анализ которой по зв о ля ет о б о с н о в ать выбор н аи более адекватных Л С, их л е к а р ­ ственных ф о рм, доз и путей введения и (предположительно) д л и ­ тельности п р и м ен ен и я. Последняя зависит от предполагаемого те­ чения заболевания, фармакологического эф фекта, вероятности ф о р м и р о в а н и я лекар ствен н ой зависимости.

190 Клиническая фармакология Ф Часть I Глава 10

• Цели и задачи фармакотерапии в значительной степени зависят от её вида и могут различаться при этиотропном и патогенетическом лечении.

— Например, цель и задача симптоматической фармакотерапии в ос­ трой ситуации, как правило, одинаковы — ослабление тягостных симптомов, купирование боли, сни ж ен ие температуры тела и т.д.

— При патогенетической терапии в зависимости от течения заболе­ ван и я (острое, п о д о с тр о е или х р о н и ч е с к о е ) задачи ф а р м а к о ­ те р ап и и могут с у щ е с т в е н н о р аз л и ч а ть ся и о п р ед ел ят ь р азн ы е технологии применения ЛС. Так, задача фармакотерапии при ги­ пертоническом кризе — быстрое купирование его си м п том о в и снижение вероятности развития осл о ж н ени й под контролем к л и ­ нических симптомов и сни ж ен ия АД до необходимых показате­ лей. П о эт о м у Л С или со ч ет ан и е Л С п р и м е н я ю т в техн ол оги и «фармакологического теста» (см. ниже). При выраженной и стой­ кой артериальной гипертензии может быть проведено ступенчатое с н и ж е н и е АД, и б л и ж а й ш е й целью п ато ге н е ти ч еск о й те р ап и и будет устранение симптомов заболевания, а стратегической — п р о­ д л ен и е ж и з н и б о льн ого, о б е с п е ч е н и е к ач ества ж и з н и, у м е н ь ­ ш ение риска развития осложнений. Во время патогенетической терапии используют различные технологии обеспечения и н д и ви ­ дуализированной фармакотерапии.

Этапы рациональной фармакотерапии Задачи фармакотерапии решают в несколько этапов.

• На первом этапе выбор ЛС обычно осуществляют по основному за­ болеванию (синдрому). Этот этап включает определение цели и за­ дач лечения конкретного больного, учитывая характер и тяжесть за­ болевания, общие п р и н ц и п ы его лечения, возможные осложнения предшествующей терапии. П р и н и м аю т во внимание прогноз забо­ л еван и я и осо б ен н о сти его п р о я в л ен и я у ко н к р ет н о г о больного.

Очень важно для эф ф ективности и безопасности фармакотерапии определение степени ф у н к ц и о н а л ь н ы х наруш ен и й в организм е и желаемого уровня их восстановления.

— Например, при гипертоническом кризе у больного с ранее н о р ­ мальными показателями АД желательный э ф ф е к т — норм али за­ ция АД в течение 30— мин, а у больного со стабильной артери­ альной гипертензией — сниж ение АД до показателей, к которым Основы рациональной ф арм акотерапии ^ 191 он адаптирован. При выведении больного из острого отёка лёг­ ких может быть поставлена задача достижения необходимого д и ­ уретического действия (1 л мочи в течение 1 ч).

— При лечении заболеваний подострого и хронического течения ж е ­ лаемый результат может быть различным на разных этапах терапии.

— Слож нее выбор параметров контроля при проведении терапии «метаболического» типа. В этих случаях оценку действия Л С м о ж ­ но проводить оп осредованно с п рименением методик доказатель­ ной м едицины или мета-анализа. Например, чтобы доказать э ф ­ ф ективность п р и м ен ен и я триметазидина при лечении И Б С, было необходимо проведение многоцентрового проспективного иссле­ д о в а н и я и о ц е н и т ь ц е л е с о о б р а з н о с т ь его н а з н а ч е н и я, п о казав сн и ж е н и е частоты о с л о ж н е н и й И Б С в группе исследования по сравнению с контрольной группой.

— На первом этапе, исходя из особенностей течения заболевания (синдрома) и степени ф у н кц и он ал ьны х наруш ений, определяют о сн о вн ы е п ато ф и зи о л оги чески е звенья, предполагаемые м и ш е ­ ни и механизмы действия Л С, т.е. спектр необходимых ф арм ако ди н ам ич ески х эф ф ектов Л С у конкретного больного. Также о п ­ ределяют желательные (или необходимые) ф ар м ако ки н етич ески е параметры Л С и необходимую лекарственную форму. Таким о б ­ разом, получают модель оптимального лекарственного п реп ар а­ та для конкретного больного.

Второй этап включает выбор ф армакологической группы или групп Л С с учётом их механизма действия и фармакологических свойств.

Выбор к он кретного ЛС зависит от механизма его действия, би од о­ ступности, распределения в ткан ях и эл и м и н ац и и, а также наличия необходимых лекарственны х форм.

Третий этап — выбор конкретного ЛС, определение его дозы, кр ат­ ности введения и методов контроля за его эф ф екти вн остью и б е зо ­ пасностью. В ы бранн ое Л С до л ж н о соответствовать « о п ти м а л ь н о ­ му» (или приближаться к нему).

Четвёртый этап — ко рр екц и я в проводимой ф арм акотерап и и вслед­ ствие её н еэф ф ек ти вн ости, появления новых симптомов или о сл о ж ­ нений заболевания или дости ж ен ия прогнозируемой стабилизации кл и ни ч еско го состоян ия больного.

— При неэффективности терапии необходимо назначить ЛС с иным м ех ан и зм ом дей стви я или к о м б и н а ц и и Л С. Следует п р о г н о з и ­ ровать и выявлять сн и ж е н и е эф ф екта некоторых Л С вследствие 192 Клиническая фармакология -О Часть I -О Глава 10

- тахиф илаксии, индукции ф ерм ен тов печени, о бразования АТ к Л С и т.д. В этих случаях в процессе наблюдения возможны р а з ­ ли чн ы е реш ения, возможно к ратк овр ем ен но е прерывание п р и ­ менения препарата (например, нитратов при стенокардии н а п р я ­ ж ения), повы ш ен и е его дозы (например, клонидина), назначение другого Л С или комбинации ЛС.

— При стабилизации состояния больного следует или отменить ЛС, или назначить его в качестве поддерживающей терапии. При отмене некоторых препаратов (например, антидепрессантов, противосудорожных ЛС, клонидина, метилдопы, (1-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, блокаторов гистаминовых Н 2-рецепторов, системных глюкокортикоидов) дозу следует снижать постепенно.

Фармакологический анамнез

На 2-м и 3-м этапах фармакотерапии существенное значение для п ринятия реш ений имеет тщательно и целенаправленно собранный ф арм ако л о ги чески й анамнез. П олученны е сведения п озволяю т и з ­ бежать о ш и б ок (иногда непоправимых) при наличии н еп ер е н о с и м о ­ сти ЛС, получить представление об эф ф ек т и вн о сти или н е э ф ф е к т и в ­ ности ранее п рим еняем ы х препаратов (а иногда о причине низкой э ф ф е к т и в н о с т и или развивавш ихся неж елательных реакциях). Н а ­ пример, нежелательные лекарственные реакции, характерные для пе­ редозировки теоф иллина (тошнота, рвота, головокружение, тревога), при применении пациенткой теопэка в дозе 300 мг были вызваны тем, что больная тщ ательно разжёвывала таблетки и запивала их водой, что изменило кинетику п ролонгированной форм ы препарата и п р и ­ вело к созданию высокой пиковой концентрации теофиллина в крови.

Ф арм акологически й анамнез может оказать существенное в л и я ­ н ие на вы б ор п е р в и ч н о г о Л С или его н а ч а л ь н о й д о з ы, и з м е н и т ь тактику лекарственной терапии. Н апример, отсутствие в прошлом э ф ­ фекта эналаприла в дозе 5 мг при артериальной гипертензии у боль­ ного с сахарным диабетом ти п а 2, позволяет предположить необхо­ димость назначения препарата в более высокой дозе. Упоминание об «ускользании» диуретического эф ф екта фуросемида при длительном при м ен ен и и у больного с хронической сердечной недостаточностью определяет ц ел есообразн ость д о п о л н и те л ь н о го н азн ач ен и я к а л и й сберегаю щего ди урети ка или п репаратов калия. Н е э ф ф е к т и в н о с т ь Основы рациональной ф арм акотерапии 193 и н гал яц и о н н ы х глю кокортикоидов у больного бронхиальной астмой может быть следствием наруш ен и я техники проведения ингаляций.

Выбор лекарственного средства и режима его дозирования В последние годы лечение часто начинают с регламентированных ЛС. Регламентированные препараты первого выбора при многих р а с ­ п р о стр а н ён н ы х заболеваниях хорош о известны, их, к а к правило, и назначают. П р е п а р а т п ер во го вы б ора вкл ю ч ён в г осу д арствен н ы й перечень ж и з н е н н о важных средств, имеется в формуляре л е ч е б н о ­ го учреж дения и предлагается в утверждённых стандартных схемах лечения для рассматриваемой категории больных. Например, если о п ­ ределённый врачом «оптимальный» препарат приближается по ф арм ак о ди н ам и ч ески м и ф а р м ако ки н ет и ч е ски м показателям к регламен­ тированному, последний может стать препаратом первого выбора.

3-й этап ф ар м ако терап и и сложен, возможны разные варианты р е­ ш ения его задач. Так, при указании в анамнезе на непереносим ость или достоверное отсутствие э ф ф е к т а при п р и м ен ен и и р егл ам е н т и ­ р о ван н о го п реп арата вы б и раю т другой препарат, соответствую щий «оптимальному». Он тоже может оказаться регламентированным п ре­ паратом, однако в кон кр етн о й кли ни ческой ситуации может в о з н и к ­ нуть необходимость в выборе нестандартного препарата.

После выбора препарата необходимо уточнить и н ф о р м а ц и ю о н а­ чале и времени развития м ак си м ального его действия, всех ф а р м а к о ­ логических эф ф ектах и обязательно соотнести р и с к развития н е ж е ­ лательных эф ф ек т о в с сопутствующими заболеваниями у конкретного больного. После этого уже на этом этапе иногда приходится о т к а ­ заться от п р и м ен ен и я вы бранного Л С. Н ап ри м ер, при наличии всех п оказаний к п ри м ен ен и ю у больного нитратов, их не назначают при сопутствующей глаукоме или п о вы ш ен и и внутричерепного давления.

Л ечение обы чн о начинаю т с регламентированной средней дозы и р ек о м ен д о в а н н о г о реж и м а п р и ём а препарата (с учётом пути введе­ ния). При определении индивидуальной дозы препарата исходят из представления о его средней дозе, т.е. дозе, о бесп ечи ваю щ ей те р а ­ певтические к о н ц ен трац и и Л С в организме при избранном пути вве­ ден ия у больш и н ства больных. Индивидуальную дозу определяют как отклонение от средней, необходимой для конкретного случая. Н е о б ­ ходимость в ум ен ьш ен и и дозы возникает в связи с возрастными и з ­ м е н е н и я м и, п ри наруш ен и и ф у н к ц и й органов, участвующих в э л и ­ 1 9 4 -0 Клиническая фармакология -0 Часть I -0 Глава 10 * * * м и н а ц и и Л С, наруш ении гомеостаза, и з м е н е н и и чувствительности рецепторов в органах-мишенях, индивидуальной гиперчувствитель­ ности и т.д.

• П репарат в дозах, превы ш аю щ их средние, назначаю т при с н и ж е ­ нии биодоступности ЛС, низкой чувствительности к нему б о л ь н о­ го, а также при м ен ен и и препаратов, ослабляющ их его эф ф екты (а н ­ тагонистов либо ускоряющих би о тр ан сф ор м ац и ю или выведение).

Индивидуальная доза Л С может существенно отличаться от у казан ­ ной в справочниках и руководствах. В процессе при м ен ен и я Л С дозу корректируют.

С учётом предназначения и в зависимости от длительности д е й ­ ствия вводимого Л С определяют разовую, суточную, а иногда и кур­ совую дозу. Д озы ЛС, для которых характерна материальная или ф у н к ­ ц и о н ал ьн ая кум уляц ия, могут быть р а з л и ч н ы м и в начале л е ч е н и я (начальная, насы щ аю щ ая доза) и при его п родолж ении (поддерж и­ вающая доза). Для подобных Л С (например, сердечных гликозидов, амиодарона) разрабатывают различные схемы начального д ози ро ва­ н ия, предусматривающ ие разную скорость насту п лени я э ф ф е к т а в зависимости от темпов насы щ ения. П ри определении разовой дозы критерием её адекватности служит требуемый терапевтический эф ф ект в ожидаемые сроки действия Л С после его однократного введения.

Индивидуальный режим дозирования Л С следует разрабатывать в соответствии с хронофармакологией, что повыш ает эф ф екти вн о сть и безопасность фармакотерапии. Х ронофармакологической техноло­ гией, повыш аю щ ей эф ф екти вн ость ф арм акотерап и и служит превен­ т и в н а я х р о н о т е р а п и я, у ч и ты в а ю щ а я время н ач ал а м а к с и м а л ь н о г о отклонения той или иной функции от нормальных значений и ф а р м а­ кокинетику соответствующих ЛС. Например, назначение эналаприла больному с артериальной гипертензией за 3— ч до «обычного» м ак си ­ мального п о вы ш ен и я АД будет способствовать п овы ш ен и ю э ф ф е к ­ тивности гипотензивной терапии. Х роноф армакологический подход, учитывающий биологические ритмы, лежит в основе назначения всей суточной дозы системных глю кокортикоидов в первой половине д н я для снижение ри ска вторичной н ад п о ч е ч н и к о в о й недостаточности.

Режим дози рован и я Л С может быть стандартным, соответствую­ щ им и н стр укц и и к п р и м ен ен и ю. К о р р е к ц и ю р еж и м а д о з и р о в а н и я проводят при особенностях течения заболевания, а также в соответ­ ствии с результатами фармакологического теста. В некоторых случа­ ях используют титрования дозы, т.е. медленное, ступенчатое п о в ы ­ шение индивидуальной переносим ой дозы при строгом объективном Основы рациональной ф арм акотерапии 195 контроле прогнозируемых нежелательных р еакци й и ф а р м ако д и н а мических эф ф ектов (например, подбор дозы (3-адреноблокатора при х ронической сердечной недостаточности).

Понятие о фармакологическом тесте Л екарственная проба, или ф арм ако л о ги чески й тест, — оц ен ка и н ­ дивидуальной реакции больного на первое п р и м енение ЛС. Это важ ­ ный тех но л оги ч ески й приём, используемый в ф ар м ако т ер ап и и для индивидуализации лечения. Проведение пробы позволяет установить степень и обратимость ф у н к ц и о н ал ь н ы х наруш ений, переносимость выбранного лекарственного препарата и во многих случаях п ро гн о­ зировать кл и н и ч ес ки й эффект, а также определять режим д о з и р о в а­ н и я (о с о б е н н о при н а л и ч и и к о р р е л я ц и и между п ервы м э ф ф е к т о м препарата и последующим его действием).

• Ф а р м а к о л о г и ч е с к и е тесты п р и м е н я ю т в ф у н к ц и о н а л ь н о й д и а г ­ ностике, н ап р и м ер стресс-эхокардиографию с добутамином — для вер и ф и к ац и и диагноза И Б С и исследования состояния ж и з н е с п о ­ собного миокарда у больных с хронической сердечной недостаточ­ ностью, эхокардиографию с ни троглиц ерин овы м тестом — для вы ­ явл ен и я обратимости рестриктивной диастолической д и с ф у н к ц и и левого желудочка; Э К Г с атропи н овой пробой — для д и ф ф е р е н ц и ­ альной ди агн ости ки брадикардии ф у н кц и о н ал ьно го или орган и чес­ кого происхождения; ф у н к ц и я внеш него ды хания (ФВД) с пробой с р2-а д р ен о м и м е ти к о м — для вы явлен и я обратимости б ро н хи ал ь ­ ной обструкции.

• П р и м е н е н и е Л С в острой кл и ни ч еско й ситуации также мож но с ч и ­ тать ф арм ако л о ги ческо й п робой (врач оценивает эф ф екти вн ость и безопасность ЛС). Н ап р и м е р, при внутривенном введении фуросемида необходимо контро л и ро вать не только количество вы д ел ен ­ ной мочи, но и АД в связи с опасностью развития выраженной ар­ териальной гипотензии.

Проведение пробы включает динам ическое наблюдение за п о к а ­ з а т е л я м и, о т р а ж а ю щ и м и ф у н к ц и о н а л ь н о е с о с т о я н и е с и с т е м ы, на которую влияет вы бран н ы й лекар ствен н ы й препарат. Исследование сначала проводят в состоянии покоя до еды (мож но при фи зи ческой или иной нагрузке), а затем — после приёма лекарственного п р е п а ­ рата. Длительность исследования определяют ф арм ако д и нам и чески е, ф а р м ак о ки н ет и ч е ск и е свойства препарата и состояние пациента.

196 Клиническая фармакология Часть I Глава 10 Фарм акологический тест проводят с Л С, для которых характерны э ф ф е к т «первой дозы» и / и л и з ави си м о сть между к о н ц е н т р а ц и е й в крови и силой действия. Проба нерезультативна при при м ен ен и и Л С с длительным латентным периодом развития эффекта.

П ри проведении ф армакологической пробы необходимо выбрать объективные и доступные методы контроля, соответствующие зада­ чам исследования.

Контроль эффективности и безопасности при проведении фармакотерапии Чтобы выбрать объективные и доступные методы контроля и о п ­ ределить периодичность их проведения при курсовой фармакотера­ пии, необходимо ответить на следующие вопросы.

• К аковы критерии, характеризующие стабилизацию состояния у д а н ­ ного больного?

• Каковы параметры, д и н а м и к а которых отражает эф ф ек ти вн о сть и безопасность действия выбранного лекарственного препарата?

• Через какой период времени после п ри ём а препарата следует о ж и ­ дать и зм енений контролируемых параметров?

• Когда мож но ожидать максимального терапевтического эффекта?

• Когда может наступить стабилизация клинических показателей?

• Каковы критерии сни ж ен ия дозы или отмены лекарственного п р е­ парата в связи с полученным к л и ни ч ески м эф фектом?

• И зменение каких показателей может свидетельствовать об «усколь­ зании» эф ф екта проводимой терапии?

• Д и н а м и к а каких параметров отражает возможность возн и кно вен и я побочных действий применяемого лекарственного препарата?

• Через какой период времени после п риёма лекарственного п р е п а ­ рата возможно развитие прогнозируемых побочных эф фектов и что усугубляет их проявление?

Ответы на поставленные вопросы до л ж ны содержаться в про гр ам ­ ме проведения ф арм акотерап и и у каждого больного. Она включает обязательные и факультативные методы исследования, определение их периодичности и последовательности, алгоритма применения.

• В некоторых случаях проведение п о сто я н н о го контроля за и з м е ­ н е н и я м и о с н о в н ы х п оказателей на ф о н е л е к а р с т в е н н о й т е р ап и и абсолю тно необходимо, и н е в о з м о ж н о с т ь его п р о вед ен и я мож ет Основы рациональной ф арм акотерапии 197 послужить п ро ти во п ок азан и ем к назначению Л С (например, противоаритмического препарата при сложных наруш ениях ритма сер­ д ц а при отсутствии методов Э К Г -м о н и то р и р о ван и я ).

• П ри проведении л екарствен н о й терапии хронических заболеваний, даже если больной получает только профилактическую терапию и находится в стадии р е м и с с и и, осмотр следует проводить не реже одного раза в 3 мес.

• Особое в н и м а н и е уделяют р еж и м у д о з и р о в а н и я при пр овед ен и и длительной терапии Л С с малой терапевтической широтой. Только л екарс твен н ы й м о н и то р и н г позволяет избежать тяжёлых побочных р еакций.

• К л и н и ч е с к и м и кр и тери я м и э ф ф е к т и в н о с т и препарата могут слу­ жить д и н а м и к а субъективных ощ ущ ений больного (например, боли, зуда, жажды, качества сна, оды ш ки ) и объективных признаков за­ болевания. Определение объективных критериев желательно даже при п р и м ен ен и и ЛС, э ф ф е к т которых оценивается преимущ ествен­ но субъективно (например, анальгетиков, антидепрессантов). О с­ лабление какого-ли бо си м п том а заболевания может сопровождаться увеличением ф у н кц и о н ал ь н ы х возможностей больного (например, увеличением объёма дв и ж ен и й в п ораж ённом суставе после приёма анальгетика, и зм енением поведения после п ри м ен ен и я антидепрес­ сантов), что может быть вы явлен о с помощ ью объективных тестов.

Пр иверженность больного лечению

–  –  –

• наруш ения памяти;

• улучшение самочувствия больного (может преждевременно п р е ­ кратить лечение или изменить схему п риёма ЛС);

• развитие нежелательных лекарственных реакций;

• и скаж ённая ин ф ор м аци я о Л С, полученная в аптеке, от родствен­ ников, знакомых;

• плохое материальное положение больного.

Неудовлетворительная приверженность больного лечению (н а п р и ­ мер, самовольная отмена ЛС) может привести к нежелательным л е ­ карственным реакциям, вплоть до тяжёлых, опасных для ж изни о с ­ лож нений. Не менее опасно и сам овольное изм енение реж има дозирования ЛС, а также самостоятельное включение в схему л еч е­ ния других препаратов.

Что следует сделать врачу, чтобы повысить приверженность боль­ ного лечению?

• Отчётливо назвать ЛС.

• Доступно объяснить цели приёма ЛС.

• Указать предполагаемое время наступления ожидаемого эффекта.

• Дать инструкции на случай пропуска очередного приёма ЛС.

• И н ф ор м и ро вать о длительности лечения.

• О б ъ я с н и т ь, каки е н еж ел ательн ы е л е к а р с т в е н н ы е р еа к ц и и могут развиться.

• Предупредить, если Л С влияет на ф и зи ч ескую и умственную а к ­ тивность.

• Указать на возможное взаимодействие Л С с алкоголем, пищей, ку­ рением.

— П ациентам пожилого возраста и при ухудшении памяти следует дать письменную инструкцию о всей схеме фармакотерапии. Этой же категории больных мож но порекомендовать заблаговременно поместить ЛС в контейнеры (баночки, коробочки, бумажные или полиэтиленовые пакеты и т.д.) с указанным временем приёма.

Перспективными направлениями повыш ения приверженности больных лечению служат разработка образовательных программ для больных б р о н х и а л ь н о й астм ой, сах ар н ы м ди а б ет о м, я зв е н н о й б о ­ лезнью и другими заболеваниями. С ам о ко н тр ол ь за лечением с и с ­ п о л ь з о в а н и е м и н д и ви д у ал ьн ы х средств к о н т р о л я (п и кф л у о м е тр ы, глюкометры, аппараты контроля АД, Ч С С и др.) способствует свое­ временной сам окоррекц и и лечения и своевременному обращ ению к Основы рациональной ф арм акотерапии 199 врачу. А н али з п редставляем ы х больн ы м д н е в н и к о в контроля л е ч е ­ ния способствует повы ш ению качества индивидуализированной терапии.

Фармакотерапия неотложных состояний Особую сложность для врача представляет ф арм ако тер ап и я н е о ­ тложных состояний, когда у больного возможно развитие парадоксаль­ ных р еа к ц и й на вводимые л е к ар с тв ен н ы е препараты и п о в ы ш ен и е риска развития их побочного действия. При неотложных состояниях врачу необходимы оперативность в выборе ЛС и применение его в адек­ ватных дозах с учётом во зм о ж н ы х л ек ар с твен н ы х взаимодействий.

• Выбор Л С и его дозы зависит от конкретной кли ни ческой ситуации и д и н а м и к и основных ф ун кц и о н ал ь н ы х показателей больного. Так, цель ф арм акотерап и и острого отёка лёгких — быстрое устранение перегрузки левого желудочка; в зависимости от тяжести состояния больного, патогенеза отёка, центральной и периферической гемо­ д и н а м и к и м о ж н о при м ен и ть Л С с различны ми ф ар м ак од и нам и ческ и м и э ф ф е к т а м и : Л С с п о л о ж и т е л ь н ы м и н о т р о п н ы м д ей стви ем, со с у д о р ас ш и р я ю щ и е средства, у м ен ь ш аю щ и е преднагрузку ( н и т ­ раты, эн ал ап р и л ), про ти во ар итм и ч ески е Л С, диуретики или к о м ­ би н ац и ю этих ЛС. В ыбранное Л С долж но быть водорастворимым, иметь к ор отки й Т ]/2, выпускаться в ампулах.

Длительная фармакотерапия При длительной ф арм ако тер ап и и и зм енение состояния больного может быть связано как с течением заболевания, так и с проводимой фармакотерапией. При её проведении возможно возн и кно вен и е сле­ дующих ситуаций.

• Увеличение к о н ц е н т р а ц и и Л С в крови вследствие и зм е н е н и я его ф арм ако ки н ети ч ески х параметров и /и л и н ак оп л ен и я активных м е ­ таболитов. Это обусловливает усиление фармакологического э ф ф е к ­ та и п о вы ш ает вероятность развития побочного действия. В этом случае следует снизить дозу Л С или отменить его.

• Восстановление наруш ений регуляции ф ун кц и й организма, усиле­ ние ком пенсаторны х реакци й, что может способствовать усилению ф арм акологического эф ф е к т а при той же к о н ц ен трац и и Л С в к р о ­ ви. И в этом случае следует снизить дозу Л С или отменить его.

2 0 0 -V Клиническая фармакология * Часть I Глава 10

• Уменьшение кли ни ческой э ф ф ек т и в н о сти лекарствен н ого п р е п а ­ рата, связанное или со сниж ением его ко н ц ен трац и и в крови, или, например, с уменьш ением чувствительности и / и л и плотности р е ­ цепторов (например, ослабление э ф ф е к т о в р-адреностимуляторов при бронхиальной астме). Д и ф ф е р е н ц и р о в а т ь причину «ускольза­ ния» эф ф ек та Л С и выбрать лечебную тактику можно л и ш ь после определения его С 8 в крови: если она сниж ена, дозу следует п о в ы ­ сить, а если она соответствует терапевтической, необходима зам е­ на препарата на другой, им ею щ и й иной механизм действия.

В некоторых случаях возникает необходимость в проведении д л и ­ тельной (иногда п о ж и зн ен н о й) поддерживающей фармакотерапии.

• Е сли Л С служит средством з а м ес ти тел ь н о й те р ап и и (н а п р и м е р, препарат инсулина при сахарном диабете I типа).

• П ри ф орм ирован и и лекарственнозависимого течения заболевания с угрозой летального исхода при отмене препарата (например, глюкокортикоиды при гормонозависимом варианте бронхиальной астмы).

• П ри ко р р ек ц и и устойчивых ф у н к ц и о н а л ь н ы х н ару ш ен и й, с у щ е ­ ственно влияющих на качество ж и зн и больного и прогноз заболе­ вания (например, применение ингибиторов А П Ф при хронической сердечной недостаточности).

Ошибки при оценке действия лекарственных средств Ош ибки при оценке действия препарата наиболее часто связаны с тем, что врач не учитывает, что развиваю щ иеся изм енения состоя­ ния больного, ожидаемые от действия ЛС, не всегда являются след­ ствием его ф армакологического действия.

Они могут быть вызваны также следующими факторами:

• психотерапевтическим действием (аналогичен эффекту плацебо);

• эф ф ектом, вызванным другим ЛС (например, исчезновение ж е ­ лудочковых экстрасистол при применении антиангинального п р еп а­ рата, не обладающего противоаритмической активностью);

• самопроизвольным восстановлением наруш енной ф ун кц и и или ослаблением п роявлений патологического проц есса вследствие н а ­ чавшегося выздоровления л и бо п р ек р ащ ен и я воздействия п атоген ­ ных факторов.

Адекватная о ц ен ка связи п ри зн аков улучшения состояния б о л ь ­ ного с дей стви ем Л С позволяет св о е в р ем е н н о о тм ен и ть ненуж ные препараты или заменить их на более эф ф екти вн ы е.

Основы рациональной ф арм акотерапии 201 Отмена лекарственных средств Своеврем ен н ая отмена Л С — последний, очень важный этап ф а р ­ макотерапии. Возможны следующие обо сн ован и я к отмене Л С или их ко м б и наци и.

• Д остиж ен и е цели ф арм ако терап и и, т.е. купирование патологичес­ кого процесса либо восстановление ф ун к ц и и, нарушение которой служило осн овани ем для н азначения лекарственного препарата.

• Ослабление или исчезновение терапевтического эф ф екта, что м о ­ жет быть с вя зан о с о соб ен н о стя м и ф арм ако л оги ческо го действия препарата или ф о р м и р о в ан и ем необратимых и зм ен ен и й в органахмиш енях.

• Преобладание п роти воп оказан и й над п ок азан и ям и к п р и м ен ен и ю Л С в результате развития патологического процесса или возраста­ ния степени риска опасных последствий действия препарата. (Ч ас­ тн ы й случай подобного о б о с н о ван и я — заверш ение курса приёма препаратов с регламентированной курсовой дозой или дл и тельн о с­ тью при м ен ен и я.)

• П р оявл ен и е токсического или побочного действия ЛС, и скл ю ч аю ­ щее во зм ож н ость его зам ен ы на препарат ан алоги чного действия (н ап ри м ер, дигиталисная и н то к си к а ц и я — абсолютное п р оти во п о ­ казание к п р и м ен ен и ю всех сердечных гликозидов).

Отмена Л С п ротивопоказана, если оно служит единственным ф а к ­ тором поддерж ания ж и з н е н н о важных ф у н к ц и й организм а или при его о т м е н е в о з м о ж н а д е к о м п е н с а ц и я ф у н к ц и й, о б е с п е ч и в а ю щ и х адаптацию больного к окруж аю щ ей среде.

При показаниях к отмене Л С и отсутствии к ней противопоказа­ ний врач определяет необходимый темп отмены препарата с учётом изм енений в организме, им вызванных. Это положение касается в пер­ вую очередь гормональных препаратов и препаратов, влияющих на нейромедиаторные системы (например, при резкой отмене глюкокортикоидов во зм о ж н о развитие н ад по ч ечн и к овой недостаточности, при внезапной отмене клонидина — тяжёлых гипертонических кризов).

Возможны следующие варианты отмены Л С в зависимости от ве­ роятности развития синдром а отмены.

• П р ек р ащ е н и е п ри м ен ен и я Л С — возможно для подавляющего боль­ ш инства препаратов при их кратковрем ен ном применении.

• П о ст еп ен н о е сн и ж ен ие суточной дозы. Д ли тельность этого этапа зависит от сроков, необходимых для восстановления вызванных Л С 202 Клиническая фармакология Часть I Глава 10 функциональны х изм ен ен и й (например, п овы ш ен н о й чувствитель­ ности адренорецепторов при приёме симпатолитиков или угнетён­ ной фун кц и и коры надпочечников при длительном приёме глюкокортикоидов).

• Отмена Л С «под прикрытием» другого Л С, препятствующего р а з ­ витию нежелательных последствий отмены (например, отмена клон идина на фоне р-адреноблокаторов или других антигипертензивных препаратов).

Комбинированное применение лекарственных средств П оказан и ям и к комплексной фармакотерапии может служить либо наличие у пациента двух и более разных патологических процессов, при каждом из которы х н еоб хо ди м о л е к а р с т в е н н о е леч ен и е, л и б о заболевание, при котором п оказана этиотроп ная, патогенетическая и /и л и симптоматическая фармакотерапия.

Цели ком би ни рован ного п р и м ен ен и я Л С — усиление терапевти­ ческого эф ф ект а (при недостаточной эф ф ек т и в н о сти одного п р еп а­ рата), снижение дозы препарата для ослабления его токсических или нежелательных эф ф ек тов либо нейтрализация нежелательного д е й ­ ствия основного препарата (см. главу «Взаимодействие л екар ствен ­ ных средств»).

К о м би н и р ован н о е применение Л С также проводят в соответствии с в ы ш е п е р е ч и с л е н н ы м и о б щ и м и п р и н ц и п а м и ф а р м а к о т е р а п и и на о с н о в а н и и результатов и зуч ени я м ех а н и зм о в взаи м од ей ств и я Л С, ан ал и за о со б ен н о сте й патогенеза заб о л ев ан и я и его п р о я в л е н и й у конкретного больного, оценки степени ф у н кц и он ал ьны х нарушений, наличия сопутствующих заболеваний, характера течения забол ева­ ния и других факторов.

ЧД(Т4 11. — ЧШ Ш шмшмм Ф Д М ЛШ ОГИЙ

Г Л П Ь П 11 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,

МИНМ II П О В Ы Ш А Ю Щ И Е ТОНУС

СОСУДОВ

–  –  –

СТИМУЛЯТОРЫ А Л ЬФ А- И БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Л о кал и за ц и я а - и [3-адренорецепторов и э ф ф ек ты, р аз в и в аю щ и е­ ся при их стимуляции, представлены в табл. 11-1.

–  –  –

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Э п и н е ф р и н (адреналин) оказывает прямое стимулирующее в л и я ­ ние на а - и Р-адренорецепторы. В ф и зиологических концентрациях он расширяет артерии скелетных мыш ц, головного мозга, сердца (н е ­ знач ител ьн о ), что способствует ад ап таци и о р г а н и зм а к уси л ен н о й физической и умственной деятельности. В более высоких к о н ц е н т ­ рациях эп и н еф р и н сужает артериолы и венулы кожи и органов б р ю ш ­ ной полости, что обусловливает резкое, хотя и кратковременное, п о ­ Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов 207 в ы ш ение систолического и диастолического АД и увеличение вен о з­ ного возврата к сердцу. При длительном и частом приёме э п и н е ф р и на во зм ож н о развитие то лерантн ости к нему; чувствительность р е ­ ц е п т о р о в в о с с т а н а в л и в а е т с я после о тм ен ы п р епарата. Э ф е д р и н и дэф едри н вызывают стимуляцию а - и [3-адренорецепторов, действуя о посредованно и вызывая вытеснение норадреналина из адренерги­ ческих нервных око н ч ан и й, то рм ож ение его обратного захвата, а т а к ­ же п о в ы ш а ю т ч у в с т в и т е л ь н о с т ь а д р е н о р е ц е п т о р о в к мед и ато рам.

Э ф едри н слабее, но длительнее э п и н е ф р и н а повы ш ает си столи чес­ кое АД. Д эф ед р и н менее активен, чем э п и н е ф р и н, но реже вызывает побочны е эф фекты. П овторное введение больших доз эф едрина (40— 60 мг/сут в течение 3— дней) приводит к истощ ению запасов н о рад­ р е н а л и н а и р а з в и ти ю р ез и с т е н т н о с т и (т ах и ф и л ак си и ) к эфедрину.

В то же время даже при длительном п ри м ен ен и и эф едрина в дозе 10— 20 мг тахиф илаксия не развивается, так как запасы катехоламинов в синапсах успевают восстановиться.

Вследствие стимуляции (3-адренорецепторов препараты этой груп­ пы вызывают выраженное бронхорасширяющее, положительное ино-, хроно-, дром о- и батмотропное действие, понижаю т тонус и ослаб­ л я ю т перистальтику ЖКТ, усиливают гликогенолиз в печени и др у­ гих тканях, уменьш ают секрец и ю инсулина, вызывают мидриаз, р ас­ слабляют миометрий, п о вы ш аю т тонус сф и нктер а мочевого пузыря.

П р и в н у тр и в е н н о м введении э п и н е ф р и н а в о зм о ж н о реф лек то рн ое у м ен ьш ен и е Ч С С в связи с увеличением сердечного выброса. Э п и ­ н еф р и н и эф едрин оказывают слабое стимулирующее влияние на п р о ­ ведение импульсов в н е р в н о -м ы ш е ч н о м синапсе. Э ф ф ек ты э п и н е ф ­ р и н а и о с о б е н н о э ф е д р и н а н а Ц Н С варьируют от н е зн ач и тел ь н о й пси х остим у ляц и и, п о в ы ш е н и я настроения, в о з н и к н о в е н и я б е с с о н ­ н и ц ы, эй ф о р и и до выраж енного беспокойства, психотических р е а к ­ ций, тремора (у больных п а р к и н с о н и з м о м также м ы ш еч н о й р и г и д ­ ности). Э п и н е ф р и н, эф ед р и н, тормозя высвобождение гистамина и медленно реагирующей субстанции ан аф и ла кси и, ослабляют п р о я в ­ л ен и я аллергических реакций.

Фармакокинетика Э п и н е ф р и н при п ер о р ал ь н о м п р и ём е по л но стью разрушается в ЖКТ, при парентеральном введении метаболизируется в о кончаниях си мпатических нервов, печени и других тканях под вли яни ем МАО до неактивных субстанций (конъюгатов с серной кислотой, в меньшей 2 0 8 Клиническая фармакология Часть II Ф Глава 11 степ ен и — с глю куроновой). Э ф е д р и н и д э ф е д р и н хорош о в с а с ы ­ ваются из ЖКТ, особенно при приёме после еды, сравнительно ус­ тойчивы к действию МАО, медленно метаболизируются в печени и выделяются преимущественно почками в н еи зм ен ён н ом виде. Выве­ дение эф едрина зависит от р Н мочи (при кислой реакции в течение 24 ч выводится до 90% дозы, при щ елочной — до 30%), частично э ф е д ­ рин выводится с грудным молоком. Т 1/2 эф е д р и н а составляет 3— ч 6 и зависит от дозы и рН мочи (при рН, равном 5,0, составляет 3 ч, при 6,0 — 6 ч). При курсовом н азначении э ф едри н а его ф а р м а к о к и н е т и ­ ческие параметры не меняются.

После подкожного или внутрим ы ш ечного введения э п и н е ф р и н а бронхи расширяются через 3—10 мин, м ак симальное действие р азви ­ вается через 20 мин. П р и сублингвальном приёме действие н а ч и н а ­ ется через 5—10 мин и продолжается до 2 ч. При закапывании э п и ­ н е ф р и н а в к о н ъ ю н к т и в а л ь н ы й м е ш о к м и д р и а з в о з н и к а е т ч ер ез несколько минут и продолжается несколько часов. При открытоуголь­ ной глаукоме внутриглазное давление снижается в течение 1 ч.

Время начала действия, развития максимального эф ф екта и д л и ­ тельность действия эф едрина зависят от дозы и путей введения п р е ­ парата. Бронхолитическое действие после внутримышечного введения наступает через 10—15 мин и продолжается до 3 ч; при пероральном приёме действие начинается через 45— мин и продолжается до 5— 6 ч; продолжительность действия на сердце и сосуды также не п ре­ вышает 4ч. П ри внутривенном введении препарата длительность к а р ­ диальных и прессорных эф ф ектов составляет 1 ч.

Показания и режим дозирования Э п и н е ф р и н п о казан при а н а ф и л а к т и ч е с к о м ш оке и других а л ­ лергических реакциях немедленного типа, гипогликемической коме (как дополнительное средство при н еэф ф ек т и в н о сти глюкозы), для удлинения действия местноанестезирую щ их веществ (добавление в раствор анестетика э п и н еф р и н а) и ум ен ьш ен и я интенсивности к р о ­ вотечения (п ри м ен ени е тампонов, смоченных в растворе адренали­ на), при открытоугольной глаукоме.

Э п и н е ф р и н, эфедрин и дэф едри н п р и м ен я ю т также для к у п и ро ­ вания и п роф и лактики бронхообструкции, преимущ ественно аллер­ гического генеза (наиболее эф ф ек ти вен эп и н еф р и н ).

Наиболее часто употребляемый режим дозирования стимуляторов а - и (3-адренорецепторов представлен в табл. 11-2.

Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов 209

–  –  –

Противопоказания Э п и н е ф р и н, эф едрин и д э ф ед р и н п ро ти во п ок азан ы при ар т ер и ­ альной гипертензии, вы раж ен н ом атеросклерозе сосудов мозга и се р ­ дца, И Б С, гипертиреозе, сахарном диабете, б ессо н н и ц е, г и п ер тро ­ ф и и предстательной железы. Однако при этих заболеваниях возможно н азн ач ен и е э п и н е ф р и н а по ж и з н е н н ы м п о к а з а н и я м и под строгим врачебным контролем. Б ол ьн ы е пожилого возраста имеют п о в ы ш е н ­ ную чувствительность к эфедрину. Э ф едр и н следует с о с т о р о ж н о с ­ тью назначать к о р м я щ и м матерям.

–  –  –

троф и ки тканей. О п и сан ы также некрозы ткан ей при повторных п о д­ кожных введениях э п и н е ф р и н а в одно и то же место.

Лекарственное взаимодействие Сочетание с а-адреноблокаторам и устраняет прессорное действие препаратов этой группы. С о четание э п и н е ф р и н а с нитратами с н и ­ жает прессорный эф ф ек т эп и н еф ри н а. Общие анестетики, особенно галотан и циклопропан, усиливают чувствительность миокарда к эп и неф рину и при сочетании с э п и н е ф р и н о м могут вызвать значитель­ ную тахикардию и нарушения ритма сердца. Э п и н е ф р и н (в меньшей степени эфедрин и дэфедрин) ослабляет эф ф е к т гипогликемических средств. Т р и ц и к л и ч е с к и е а н т и д е п р е с с а н т ы уси ли ваю т п р е с с о р н о е действие препаратов. Эфедрин образует нерастворимые соединения с с у л ь ф а н и л а м и д а м и, а м и д о п и р и н о м, п р е п а р а т а м и йода, отваром корня солодки. При ком б и н и р ован н о м приёме эф едрина и э п и н е ф ­ рина длительность бронхолитического действия увеличивается. При со вм ест н о м н а з н а ч е н и и п р еп ар а то в этой группы с и н г и б и т о р а м и МАО и резерпином возможно резкое п о вы ш ен и е АД, а с (3-адреноблокаторами — уменьшение или полное устранение бронхолитичес­ кого действия. Эфедрин ослабляет действие наркотических, аналгезирующих и других средств, угнетающих Ц Н С.

СТИМУЛЯТОРЫ ПРЕИ М УЩ ЕСТВЕН НОА Л Ь Ф А АД РЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Н о р э п и н е ф р и н (норадреналин) — агонист а-ад р е н о ре ц еп тор ов и слабый агонист (3,-адренорецепторов сердца. Его основное ф а р м а к о ­ логическое действие — п овы ш ен и е тонуса артериол с увеличением общего периферического сопротивления сосудов (О П С С ) и АД, с н и ­ жением почечного и печёночного кровотока. В обы чно назначаемых дозах н о р э п и н е ф р и н оказывает слабое вл и я н и е на (3,-адренорецепторы сердца, увеличение его дозы для уси лен и я вл и я н и я на (3,-адренорецепторы ограничено вследствие развития ишемических и зм е­ н ений в коже, мышцах, почках и других органах. Поэтому в дозах, применяемых для повы ш ен и я АД, н о р э п и н е ф р и н не меняет или у ме­ Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов 211 р ен н о повы ш ает сократимость миокарда, не меняет или даже с н и ж а ­ ет Ч С С (рефлекторная р еак ци я в ответ на повы ш ен и е АД). Н о р эп и н еф р и н несколько сильнее э п и н е ф р и н а действует на Ц Н С, обмен ве­ ществ, гладком ы ш ечны е клетки (ГМК).

Ф е н и л э ф р и н, этафедрин и мидодрин преимущ ественно стим ули­ руют а - а д р е н о р е ц е п т о р ы ; на (3,-рецепторы сердца п р ак т и ч ес к и не влияют. Ф е н и л э ф р и н и этафедрин также умеренно п овы ш аю т в ы б ­ рос норадрен али на из пресинаптических окончаний. Вызывая п о в ы ­ ш ен и е АД, они могут обусловить умеренную кратковременную р е ф ­ л е к т о р н у ю б р а д и к ар д и ю. П о силе д е й с т в и я ф е н и л э ф р и н уступает э п и н е ф р и н у и норэпинефрину, но превосходит их по длительности.

Э тафедрин менее эф ф ек т и вен, чем ф е н и л эф р и н.

Фармакокинетика Н о рэп и н еф р и н, ф е н и л эф р и н плохо абсорбируются из ЖКТ, поэто­ му их вводят только парентерально: н орэпинеф рин только в/в, ф е н и ­ лэф р и н в/в и п/к. Наим еньш ей длительностью действия обладает н о ­ р эпинеф рин. Его эф ф ект проявляется в первую минуту внутривенного вливания и прекращается сразу после его окончания. В отличие от э п и ­ неф рина и норэпинефрина, фенилэфрин не имеет структуры катехола­ минов (содержит ли ш ь одну гидроксильную группу в ароматическом кольце) и мало подвержен действию фермента катехол-О-метилтрансферазы (К О М Т ), участвующего в биотрансформации катехоламинов.

В связи с этим ф ен и л эф ри н более стоек и оказывает более длительное действие. Длительность эф ф екта препарата при внутривенном введе­ нии составляет 20 мин, при подкожном — до 1 ч. Действие этафедрина длительнее, чем фенилэф рина. Мидодрин в организме гидролизуется в более акти вн ы й метаболит — деглимидодрин и уксусную кислоту.

Гидролиз протекает постепенно, и сосудосуживающее действие р а з ­ вивается медленнее и более равном ерно, чем при п ри м ен ен и и н о р э ­ п и н еф р и н а, ф е н и л э ф р и н а и этафедрина. Т 1 мидодрина равен 3— ч.

/2 4 М идодрин и его метаболиты выводятся в осн о вн о м почками.

–  –  –

вызванной передозировкой ганглиоблокаторов и других гипотензив­ ных средств, симпатэктомией, феохромоцитомэктомией, артериаль­ ной гипотензии при полиомиелите, спинальной анестезии, кардиогенном шоке. В тяжёлых случаях, сопровождающихся вазоконстрикторной реакцией периферических сосудов, введение а-адрености м уляторов может увеличить постнагрузку, а также потребность миокарда в к и с ­ лороде, что крайне нежелательно, особенно при кардиогенном шоке.

Мидодрин показан при идиопатической или лекарственной ортоста­ тической гипотензии, коллапсе, демпинг-синдроме, вторичной артери­ альной гипотензии, связанной с инфекционными заболеваниями, и т.д.

Наиболее часто п ри м ен я ем ы й режим дози ро ван и я стимуляторов а-адр енор ец еп тор ов представлен в табл. 11-3.

–  –  –

Противопоказания Абсолютные противопоказания для применения норэпинефрина — полная АВ-блокада, наркоз галотаном, циклопропаном, хлороформом (высокий р и ск фи б ри лл яц и и желудочков), гиперчувствительность к сульфитам (в состав препарата входит натрия метабисульфит в качестве антиоксиданта). Относительные противопоказания для применения всех а-адреностимуляторов — выраженный атеросклероз, гипертоническая Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов ^ 213 болезнь, тиреотоксикоз, пожилой возраст, аденома предстательной же­ лезы с задержкой мочи, закрытоугольная глаукома (при этих заболева­ ниях а-адреностимуляторы назначают только по жизненным показа­ ниям). П р и гиповолемии а-адр е н о с ти м у л я то р ы назначают только в экстренных случаях для временного поддержания коронарного и моз­ гового кровообращения до восстановления ОЦК; длительное примене­ ние их в условиях гиповолемии приводит к сильной периферической и висцеральной вазокон стрикц и и, уменьш ению почечного кровотока, диуреза, усилению гипоксии тканей, накоплению лактата, несмотря на кажущуюся норм али зац ию АД. За исключением ж и зн ен н ы х п о каза­ ний, н о рэп и н еф ри н и ф е н и л эф р и н не показаны при тромбозе брыже­ ечных и других периферических артерий, так как их применение может увеличить зону ишемии и некроза. С осторожностью следует п р и м е­ нять н о р э п и н е ф р и н у больных с выраженной гипоксией или гиперкапнией из-за возможного появления аритмий. П р отивопоказан ие для п р и м ен ен и я мидодрина — тяжёлая почечная недостаточность.

Побочное действие П об очн ы е эф ф екты н о р э п и н е ф р и н а, ф е н и л э ф р и н а и этафедрина кли ни чески проявляю тся некрозом тканей, аритм иям и, реже голов­ ной болью и н ар у ш ен и ям и дыхания. Эти симптомы чаще вызывает н о р э п и н е ф р и н ; при н азн ач ен и и ф е н и л эф р и н а, этафедрина и ми до д­ ри н а они возн и к аю т значительно реже и менее выражены, однако при п р и м е н е н и и в больших дозах эти препараты также могут вызывать артериальную гипертензию, брадикардию, потливость, усиление п и ­ лом оторн ой реакции («гусиная кожа»), наруш ения мочеиспускания.

–  –  –

ти миокарда, увеличение систолического и пульсового давления при незначительном изм енении диастолического давления. К о р о н арн ы й кровоток и потребность м и окард а в кислороде возрастают. В дозах выше 10 м к г / к г / м и н допамин стимулирует и а-адр ен ор ец еп то р ы, что приводит к увеличению О П С С, сужению почечных сосудов, умень­ ш ению ф р ак ц ии выброса у больных с хронической сердечной недо­ статочностью. Разделение доз по л о к ал и зац и и воздействия довольно условно и зависит от чувствительности рецепторов, но последователь­ ность влияния допам ина на различные рецепторы сохраняется.

Фармакокинетика Метаболизм допамина происходит в печени, почках, плазме крови и характеризуется его превращ ением в неакти вн ы е соединения под влиянием МАО и КОМТ. Около 24% вводимой дозы метаболизируется в норадреналин в нервных окончаниях. В неизменённом виде д о п а ­ мин выводится с почками л и ш ь в незначительном количестве. Д ей ст­ вие препарата прекращается через 10-15 мин после окончания введения.

Показания и режим дозирования Д оп ам и н п ри м ен я ю т при артериальной гипотензии (при шоке р а з ­ л и ч н о й этиологии, сеп ти к оп и ем и и, оп ерац и и на откры том сердце, печёночной и застойной сердечной недостаточности и т.д.).

П р еп ар ат вводят только в / в капельно. П еред началом и н ф у зи и необходимо восстановить О Ц К. Д о п ам и н вводят под контролем о с ­ новных показателей гем одинам ики, от и зм ен ен и й которых зависят скорость введения и общая доза. Н ач и н аю т введение с небольш ой дозы (0,5—1 м к г / к г / м и н ), через 2—5 мин при необходимости её п о ­ вышают. Если при введении препарата в дозе выше 10 м к г / к г / м и н эф ф ект отсутствует, необходимо назначить пациенту более сильное вазопрессорное средство. Введение д о п а м и н а прекращают постеп ен ­ но во избежание синдрома отмены.

–  –  –

Побочное действие А н г и н о зн ы е приступы, сердц еб и ен и е, затруднения ды хан и я, б е с ­ п о ко й ств о, тремор, головная боль, то ш н ота, рвота. Б о л ьн ы е с п о ­ в ы ш е н н о й чувствительностью к эпинефрину, н о р э п и н е ф р и н у гиперч увствительны и к допамину. Введение д о п а м и н а может привести к н екр озам кож и, о со б ен н о при сопутствующем наруш ен и и п е р и ф е ­ р ического к р о в о о б р ащ ен и я и введении больш их доз препарата.

Лекарственное взаимодействие При сочетании д о п а м и н а с а-адр е н о б л о к ато р а м и уменьшается или предотвращается повышение О П С С. При сочетании с общими анес­ тетиками (например, галотаном, циклопропаном) возможно развитие желудочковых аритмий. Алколоиды спорыньи, а также гуанетидин и три ц и кл и чески е антидепрессанты обычно усиливают сосудосужива­ ющ ий э ф ф е к т препарата.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

ПРЕИМУЩ ЕСТВЕННО МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

–  –  –

Фармакокинетика В организме ангиотензинамид подвергается быстрой ф ерментатив­ ной и нактивации ангиотензиназами крови и поэтому при одн о крат­ ном введении вызывает к р а т к о в р ем е н н ы й п р ессор н ы й э ф ф е к т (2— 3 м и н ), в связи с чем для п о д д ер ж ан и я ф и з и о л о г и ч е с к о г о уровн я АД необходима постоянная инфузия препарата. Гипертензивный э ф ­ фект развивается через несколько минут после начала введения.

Показания и режим дозирования А нгиотензинамид показан при шоке и связан н о м с ним в азо м о­ торном коллапсе, посттравм атическом, п о сл е о п е р а ц и о н н о м и т о к ­ сическом шоках; шоке при инфаркте миокарда, тромбоэмболии л ё ­ гочной артерии. П ри карди оген ном ш оке п репарат п ри м ен яю т осторожно, так как возможно резкое повы ш ен и е ОПС С.

А н ги отен зи н ам и д вводят в /в капельно со скоростью, зави сящ ей от АД. Начинаю т введение со скоростью 5 м к г /м и н и при необходи­ мости увеличивают до 60 м кг/м и н. В зависимости от состояния п а ­ циента после достижения систолического давления 90—100 мм рт.ст.

скорость инфузии уменьшают до 1—3 м кг/м и н. Длительность введе­ ния варьирует от нескольких часов до нескольких суток. Э ф ф ек т п р е­ парата сохраняется не более 5—10 мин после его отмены. Учитывая, что при длительной инфузии возм ож но вы раж ен н о е сужение сосу­ дов почек, необходимо следить за их ф у н к ц и о н ал ь н ы м состоянием.

–  –  –

Принципы выбора препаратов, повышающих тонус сосудов П реп араты д а н н о й группы п ри м ен яю т при ш оковых состояниях р а з л и ч н о г о генеза, к о л л а п се, а р т е р и а л ь н о й г и п о т е н з и и, а л л е р г и ­ ческих реакциях, сопровождающихся сн и ж ен ием АД. Выбор п р еп а­ ратов определяется в первую очередь нозологической формой забо­ л е в а н и я, с о с т о я н и е м о с н о в н ы х ф у н к ц и й сердц а, в ы р а ж е н н о с т ь ю побочных эф ф ектов, наличием сопутствующих заболеваний и ф у н к ­ ци о н ал ьн ы м состоянием органов выведения.

Так, для лечен и я ш оковых состоян ий препараты выбора — стиму­ ляторы а -а д р е н о р е ц е п т о р о в ( н о р э п и н е ф р и н, ф е н и л э ф р и н, этафедр ин), д о п а м и н, ан ги о тен зи н ам и д. П р и м е н е н и е э п и н е ф р и н а с этой целью возможно, но менее целесообразно, так как вследствие стиму­ л я ц и и (З-адренорецепторов он оказывает менее вы раж енное гиперте н зи вн о е и более сильное кардиостимулирую щ ее действие, в ы з ы ­ вая тахикардию, усиление сократимости и п о вы ш ен и е потребности миокарда в кислороде, что особенно опасно при сопутствующей И БС.

Кроме того, э п и н е ф р и н с п о с о б е н обусловливать р азл и ч н ы е н ар у ­ ш е н и я ри тм а, о с о б е н н о у б о л ь н ы х с п о в ы ш е н н о й возбудимостью миокарда.

П ри необходимости усиления возбудимости и автоматизма м и о ­ карда (например, при остановке сердца) препаратом выбора, н ао б о ­ рот, считают э п и н е ф р и н (внутрисердечно), однако следует помнить, что он способен вызывать различные наруш ения ритма. Э п и н е ф р и н повыш ает содержание глюкозы в крови, поэтому он противопоказан больным, страдающим сахарным диабетом.

Препараты, п овы ш аю щ и е сосудистый тонус, следует с особой ос­ торож ностью применять у больных с кардиогенны м шоком, так как вызываемое ими п ов ы ш ен и е О П С С увеличивает постнагрузку, ещё больше снижает сердечный выброс и повышает потребность миокарда в кислороде.

Препараты выбора для длительного лечения различных видов ар ­ те р и а л ь н ы х г и п о т е н з и й — м и д о д р и н и э т а ф е д р и н, о тл и ч а ю щ и е с я значительно более длительным и более мягким гипертензивным д е й ­ ствием, чем другие стимуляторы а - и (3-адренорецепторов.

Для купирования аллергического отёка гортани, приступов б р о н ­ хиальной астмы, особенно если они вызваны бронхоспазмом и отёком слизистой о болочки бронхов, наиболее целесообразно п ри м ен ен и е э п и н е ф р и н а, э ф е д р и н а и д э ф е д р и н а, о дн о в р ем ен н о р ас ш и р я ю щ и х 2 1 8 ^ Клиническая фармакология - Часть II 0 О Глава 11 бр о н х и ( с т и м у л я ц и я р 2- а д р е н о р е ц е п т о р о в ) и с у ж а ю щ и х со с уды, уменьшая отёчность слизистой оболочки бронхов (стимуляция а - а д ренорецепторов). Необходимо учитывать, что наиболее эф ф екти вен, но оказывает самое короткое действие эп и н еф р и н.

–  –  –

Л С, пон и ж аю щ и е сосудистый тонус, ш ироко п рим еняю т для л е ­ чения таких распространённы х заболеваний, как артериальная гипер­ т е н з и я, И Б С, х ро н и ч еская сердечная недостаточность, со с то я н и я, обусловленные сужением периферических сосудов и сосудов голов­ ного мозга. Представленная нами кл асси ф и кац и я препаратов, п о н и ­ ж аю щ их тонус сосудов, отражает характер их воздействия на различ­ ные уровни его регуляции.

–  –  –

4. ЛС, снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

• Ингибиторы АПФ.

• Антагонисты рецепторов первого типа ангиотензина II.

–  –  –

Гиперреактивность си м п ати ческой н ер вн ой системы служит од­ ним из основных механизмов п о вы ш ен и я АД и прогностически не­ благоприятным п ризнаком у больных с заболеваниями С С С, особен ­ но с артериальной гипертензией. Гиперреактивность симпатической нервной системы проявляется п овы ш ением АД, тахикардией, увели­ ч ен и ем се р деч н о го вы броса, су ж ен и ем сосудов п о ч ек, з ад е р ж к о й жидкости в организме, а также резистентностью к инсулину.

С давних времён предпринимались попытки ослабить неблагопри­ ятное влияние гиперреактивности симпатической нервной системы на ССС применением седативных препаратов, симпатолитиков (н ап р и ­ мер, препаратов раувольфии). В начале 60-х годов появились первые ЛС (метилдопа и клонидин), оказывающие гипотензивное действие в результате избирательного действия на вазомоторные центры продол­ говатого мозга. В 70-е годы были внедрены в медицинскую п р ак т и ­ ку гуанабенз и гуанфацин, а в 80-е годы — м ок со н и д и н, рилменидин.

По механизму действия препараты этой группы можно подразде­ лить на следующие подгруппы.

• Агонисты а 2-адренорецепторов (метилдопа, гуанфацин).

• Агонисты а 2-адренорецепторов и I,- имидазолиновых рецепторов (клонидин).

• Агонисты I,- имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Регуляцию тонуса вазомоторных центров опосредуют два типа ре­ цепторов, р аспо л ож ен н ы х на п р еси н ап ти ч е ски х мембранах н е й р о ­ нов, — а 2-адренорецепторы и 1,-имидазолиновые рецепторы.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ^ 221

• а 2-Адренорецепторы располож ены преимущ ественно на нейронах ядер одиночного пути {пискиз касШз зоШат), получающих по а ф ф е ­ рен тн ы м волокнам импульсы от баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляция а 2-адренорецепторов специфическими агон и ­ стами (например, клонидином, гуанфацином) сопровождается с н и ­ жением АД и уменьшением ЧСС. Ядра одиночного пути соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолгова­ того мозга, которые своими волокнами связаны с преганглионарными симпатическими нейронами, расположенными в грудном отделе с п и н ­ ного мозга, и центрами блуждающего нерва в продолговатом мозге.

От спинномозговых симпатических нейронов отходят холинергические волокна к симпатическим ганглиям и мозговому слою надпочеч­ ников, а от центров блуждающего нерва — блуждающие нервы. П о ­ м и м о ядер о д и н о ч н о г о тракта, н е й р о н ы вентролатеральны х ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра служат общим путём для нескольких нисходящих влияний на актив­ ность симпатической нервной системы и тонус блуждающего нерва.

• В отличие от мембран нейронов ядер одиночного тракта на мембра­ нах н ей ро н ов вентролатеральных ядер продолговатого мозга нахо­ дятся 1,-имидазолиновые рецепторы, стимуляция которых моксониди н ом и р и л м ен и ди н о м сопровождается уменьш ением АД и ЧСС.

• Таким образом, действуя на различные участки продолговатого м о з ­ га, агон и сты а 2-а д р ен о р ец е п т о р о в и 1,-имидазолиновых р е ц е п т о ­ ров вызываю т о днотипны е сердечно-сосудистые эф ф екты, с в я з а н ­ ные с ослаблением п овы ш енной активности сим патической нервной системы и п о вы ш ен и ем тонуса блуждающего нерва.

а 2- А д р е н о р е ц е п т о р ы и 1,-и м и д а з о л и н о в ы е р ец еп т о р ы и м ею тся также на мембранах клеток других тканей и органов.

• С в о з б у ж д ен и ем п е р и ф е р и ч е с к и х а 2-а д р е н о р е ц е п т о р о в с в я з а н ы некоторые побочные эф ф ек т ы (например, сухость во рту) метилдопы, кл он ид и н а, гуанфацина.

• Д оп о л н и тел ьн ы е эф ф ект ы, связан н ы е со стимуляцией 1,-имидазо­ л и н о в ы х рец еп торов на клетках п очек (ум ен ьш ен и е реабсорбции натрия), над поч ечн и ков (торможение высвобождения катехолами­ нов из хромаф финны х клеток), поджелудочной железы (увеличение секреции ин сул и на в ответ на нагрузку глюкозой), жировой ткани (усиление л и п о л и з а ) и к а р о т и д н ы х клубочков (п р е д п о л о ж и т е л ь ­ но п о в ы ш е н и е их ч у в с т в и т е л ь н о с т и к с н и ж е н и ю АД и г и п о к с и и / г и п е р к а п н и и ), — ж елательные э ф ф ек т ы, особ ен н о для п а ц и ­ ентов с артериальной гипертензией (табл. 12-1).

222 - Клиническая фармакология ^ Часть II 0 Ф Глава 12

–  –  –

Таким образом, сравнение основных и дополнительных эффектов агонистов а 2-адренорецепторов и агонистов I,-имидазолиновых рецеп­ торов свидетельствует о несомненных преимуществах вторых, особен­ но при длительном п ри м ен ен и и на фоне артериальной гипертензии.

Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных о 2 с -адренорецепторов К лонидин и гуанфацин непосредственно стимулируют а 2-адренорецепторы, а метилдопа в Ц Н С превращается в активны й метаболит а -м ети л н о р ад рен ал и н. Гуанфацин относят к наиболее селективным агонистам а 2-адренорецепторов (селективность в 3—10 раз больше, Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус * 2 2 3 чем у к л о н и д и н а ), о д н а к о к л о н и д и н о к аз ы в а ет более вы р а ж ен н о е гипотензивное действие, так как одновременно стимулирует и I,-имидазоли н овы е рецепторы.

П реп араты этой группы вызываю т следующие ф а р м а к о л о г и ч е с ­ кие эффекты.

• С н и ж ен и е АД вследствие у м ен ьш ен и я О П С С, частоты сердечных с о кр а щ ен и й (Ч С С ) и сердечного выброса; уменьш ение содержания катехоламинов в крови.

— С н и ж ен и ю АД после внутривенного введения клон иди н а и гуанф а ц и н а может предшествовать кратковременное (в первые 5 —10 мин) его п о вы ш ен и е, связанное с непосредственной стим уляц и ­ ей а-а д р е н о р е ц е п т о р о в сосудов до п р о н и к н о в ен и я препаратов в Ц Н С и п роявления гипотензивного действия, поэтому при н е о б ­ ходимости парентерального введения эти препараты реко м ен д о ­ вано вводить в /в капельно.

• П оддерж ание почечного кровотока при сн и ж е н н о м системном АД.

• Уменьшение размеров левого желудочка у больных с артериальной гипертензией (при длительном применении).

• Задержка Ыа+и воды в организме.

• Седативное действие, сонливость, сухость во рту.

• П ри зак ап ы в а н и и в глаза кл он ид и н снижает внутриглазное да вл е­ ние в результате сн и ж е н и я секрец и и и улучшения оттока вн у три ­ глазной жидкости, что связан о с его местным адреномиметическим и (частично) резорбтивным действием.

–  –  –

и л и и о л и з, поэтому предпочтительнее для лечения артериальной гипертензии у больных с ож ирением и /и л и сахарным диабетом типа II.

Фармакокинетика

–  –  –

почечного кли рен са гуанфацина у больных с различной степенью Х П Н не сопровождается увеличением его к о н ц ен тр ац и и в крови, так как при этом усиливается внепочечное выведение препарата и необходимости в коррекции режима его дозирования не возникает.

Показания к применению и режим дозирования П р еп а р аты этой группы ранее ш и р о к о п р и м е н я л и для л е ч е н и я артериальной гипертензии. Однако в связи с больш им количеством побочных эф фектов, небольшой длительностью действия и н а л и ч и ­ ем синдрома отмены при приёме кл он и д и н а этот препарат в н астоя ­ щее время при м ен яю т л и ш ь для купирования гипертонических к р и ­ зов, а не для длительного л еч ен и я артери альн ой гипертензии. Д ля длительного л ечения предпочтительнее назн ачен и е м о к с о н и д и н а и ри лм ен и ди н а как более эф ф екти вн ы х препаратов с н аим еньш им к о ­ личеством побочных эффектов. К тому же они благоприятно влияют Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус * 2 2 7 на обмен глюкозы и увеличивают липолиз, поэтому их мож но с ч и ­ тать препаратами первого ряда для длительного лечения артериаль­ ной гипертензии у п ациентов с сахарным диабетом и ожирением.

К ло н и д и н п ри м ен яю т также при мигрени (особенно провоцируе­ мой приёмом шоколада, сыра, цитрусовых), в психиатрической п р а к ­ тике для л ечения абсти н ен ц и и при отмене опиоидов, прекращ ении употребления алкоголя, курения, а также при ш изо ф р ен ии. Иногда кл о н ид и н назначают для обезболивания в п ослеоп ераци он н ом п ер и ­ оде и о н к о л о г и ч е с к и м бо л ь н ы м. В виде глазных капель к л о н и д и н показан для сн и ж е н и я внутриглазного давления у больных с п ер ви ч ­ ной открытоугольной глаукомой. Наиболее часто п ри м ен яем ы й р е­ жим дози ро ван и я препаратов этой группы представлен в табл. 12-4.

–  –  –

Противопоказания Все агонисты а 2-адренорецепторов п роти воп оказан ы при д е п р ес­ сии, А В -блокаде I I —III степ ен и, п о в ы ш е н н о й ч у вствительности к ним. Метилдопа и гуанфацин такж пр о ти во п оказан ы при активных заболеваниях печени, а гуанф ацин — при тяж ёлой почечной н ед о ­ статочности и беременности.

М о к с о н и д и н и р и л м е н и д и н п р о т и в о п о к а з а н ы при вы р а ж е н н о й депрессии, синусовой брадикардии, слабости синусового узла, АВблокаде II—III степени, тяжёлых заболеваниях печени, выраженной почечной недостаточности. Н е реком ендовано назначение п реп ар а­ тов при беременности и лактации.

Побочное действие А го н и сты а 2-а д р е н о р е ц е п т о р о в часто в ы з ы в а ю т п о б о ч н ы е э ф ­ фекты, с вя зан н ы е со стим уляцией цен тральн ы х и п ери ф ери чески х а 2-адренорецепторов. Характерные для всех препаратов этой группы побочные эффекты: сухость во рту (особенно в первые недели п р и ­ ёма), седативное действие, п роявляю щ ееся сонливостью, слабостью, н а р у ш е н и я м и памяти, сн и ж е н и е м у мственной работоспособности, д е п р е с с и е й (чащ е у п а ц и е н т о в п о ж и л о г о возраста); з а л о ж е н н о с т ь носа, ортостатическая гипотензия, задержка жидкости в организме, сексуальные расстройства.

• Метилдопа также стимулирует секрецию пролактина, что может п р о ­ являться развитием гинекомастии у мужчин и лактацией у женщин.

К редким побочным эффектам препарата относят поражения пече­ ни, лихорадку и миокардит, положительную прямую пробу Кумбса, а также гемолитическую анемию, л ей ко п ен и ю и тромбоцитопению.

К лон и дин и гуанфацин в отличие от метилдопы не обладают гепатотоксичностью и не вызывают гематологических расстройств.

• Серьёзной проблемой, возн и каю щ ей при лечен и и короткодейству­ ю щ ими препаратами кл о н ид и н а и в м еньш ей степени гуанфацином, м о кс о н и д и н о м и метилдопой, считают си н дром отмены, разви ва­ ю щ ийся при внезапном прекращ ен и и п ри ём а препарата и к л и н и ­ чески характеризую щ ийся р езк и м п о в ы ш е н и е м АД, тахикардией, потливостью, тремором, возбуждением, головной болью. Развитие с и н д р о м а отм ен ы с в я з а н о с с е к р е ц и е й бол ь ш о го коли чества к а ­ техоламинов и п о вы ш ен и ем чувствительности к ним рецепторов.

В этот период п овы ш ается со д ер ж ан ие катехоламинов в крови и Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус моче. К числу других п роявлен и й относится рвота без п о вы ш ен и я АД. С и н д р ом отмены может развиться даже при пропуске приёма очередной дозы клониди на, а также при резкой отмене препарата п ос­ ле его приёма в течение 2—3 нед (даже если он не оказывал необходи­ мого гипотензивного действия). При использовании пролонгирован­ ных таблеток к л о н и д и н а у больн ы х с м и грен ью си н дром отмены развивается значительно реже и менее выражен. Для профилактики синдрома отмены дозу клонидина, гуанфацина и метилдопы следует снижать п остеп ен н о в течение 7—10 дней. П р и отмене к л о н ид и н а возмож но о дновременное назначение резерп и н а или гуанетидина, уменьш аю щ их запасы катехоламинов. Для купирования остро раз­ вившегося си н дро м а отм ены используют а-ад р е н о б л о к а то р ы ( н а ­ пример, ф ен толам и н ). Наиболее тяжёлая карти на синдром а о тм е­ ны м ож ет в о з н и к н у т ь при с о ч е т а н н о м н а з н а ч е н и и к л о н и д и н а с р -а д р е н о б л о к а т о р а м и. П о в ы ш е н н о е с о д ер ж а н и е р е н и н а п л азм ы считают ф актором ри ска в о з н и к н о в ен и я дан ного осложнения.

• М о к со н и д и н и ри лм ен и ди н обы чно хорошо переносятся б о л ь н ы ­ ми. М о к со н и д и н может вызвать сухость во рту (у 10,5% больных), головную боль и слабость; другие побочные эф ф екты развиваются очень редко (менее чем у 1%). Ри лм ен иди н в дозах 1 и 2 мг/сут м о ­ жет вызвать сухость во рту (у 4,9% и 7,7% соответственно), астению (2,7 и 4,1%), сонливость (2 и 4,5%) и головокружение (2,2 и 2,4%).

В дозе 1— мг/сут препарат не оказывает седативного действия. М о к ­ сонидин и р и л м ен и ди н не наруш ают вн и м ан и я при вождении ав­ т о м аш и н ы и управлении механизмами, значительно реже, чем аго ­ нисты а 2-адренорецепторов, вызывают сексуальные расстройства.

Внезапная о тм ена м о к с о н и д и н а и р и л м ен и д и н а не приводит к р а з ­ витию си н др ом а отмены.

Лекарственное взаимодействие Взаимодействие препаратов этой группы с другими Л С см. П р и ­ ло ж ен и е, табл. 2.

–  –  –

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Га нгл и об локаторы тормозят передачу нервного импульса с преганглионарных на постганглионарные во л о к н а си м патических и п а р а ­ сим патических нервов.

Ганглиоблокаторы блокируют также н -холинорецепторы каротид­ ных клубочков и мозгового слоя н ад п о ч е ч н и ко в. В больш их дозах ганглиоблокаторы могут угнетать н -х о л и н о р е ц е п т о р ы н е р в н о - м ы ­ шечных синапсов и ЦНС.

Прерывая проведение нервных импульсов на уровне вегетативных ганглиев, ганглиоблокаторы усиливают или ослабляют фун кц и и о р ­ ганов, иннервируемых вегетативной нервной системой. Так, п р ек р а­ щая поток сосудосуживающих импульсов в симпатических ганглиях, ганглиоблокаторы способствуют значительному расш ирению мелких артерий, артериовенозных анастомозов и п р екапиллярны х с ф и н к т е ­ ров, замедляю т кровоток до п о я в л ен и я престатических и зм е н е н и й м и к ро ц и р ку л яц и и, что следует учитывать при н азначении п р еп ар а­ тов пациентам со склонностью к тромбозам. При применении ганглиоблокаторов АД и центральное венозное давление снижаются. В связи с у гн етен и ем р е ф л е к т о р н ы х м е х а н и з м о в, п о д д е р ж и в а ю щ и х постоянный уровень АД при и зм енениях полож ения тела, возможно развитие ортостатического коллапса. Уменьшаются сердечный вы б­ рос и ударный объём сердца в основном за счёт сниж ения венозного возврата крови к сердцу, вследствие ди л ат ац и и ём костн ы х сосудов (уменьшение преднагрузки на сердце). В результате де п о н и ро ва н и я крови в расш и рен н ы х брыжеечных сосудах и сосудах нижних к о н е ч ­ ностей понижается давление в малом круге кровообращ ения и п р а ­ вом желудочке, уменьш ается О Ц К. С н и ж е н и е О П С С обусловлено расш ирением резистивных сосудов (снижение постнагрузки). В с в я ­ зи с у м ен ь ш ен и ем вен озн ого возврата, м и н у тн о го объёма крови и О П С С снижается нагрузка на левый желудочек. Однако при з н а ч и ­ тельном сни ж ен ии АД возможно компенсаторное повыш ение тонуса резистивны х сосудов и увеличение О П С С. П ри умеренном с н и ж е ­ нии АД Ч С С не меняется или отмечают тенденцию к брадикардии.

Однако при значительном сниж ении АД возможно развитие к о м п е н ­ саторной тахикардии, общей слабости, головокружения, сухости во рту, расш ирения зрачков, инъекции сосудов склер.

Блокада н-холинорецепторов каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников приводит к умен ьш ен и ю секреции адреналина и ослаблению прессорных сосудистых реакций.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус * 2 3 1 Б л о к а д а п а р а с и м п а т и ч е с к и х ганглиев п р и в о д и т к у м е н ь ш е н и ю секреции э к з о к р и н н ы х желёз, сн и ж е н и ю тонуса и перистальтики о р ­ ганов ЖКТ, мочевого пузыря и другим фармакологическим эффектам.

Вызывая фармакологическую денервацию, ганглиоблокаторы повы­ шают чувствительность периферических адрено- и холинорецепторов.

Фармакокинетика По химическому строению ганглиоблокаторы короткого действия и ср едн ей п р о д о л ж и т е л ь н о с т и д е й с т в и я я в л я ю тся ч ет в е р т и ч н ы м и ам м они евы м и со е ди н ен и ям и, плохо всасывающ имися в ЖКТ, плохо п р о н и к а ю щ и м и через ГЭБ, но при парентеральном при м ен ен и и э ф ­ ф екти вн ы м и. В р ем е н н о е характеристики действия ганглиоблокаторов представлены в табл. 12-5.

–  –  –

проведении нейрохирургических операций). И н о гд а их используют для купирования тяжёлых гипертонических кризов, а также в ак уш ер ­ ской практике для лечения неф ропатии беременных, эклампсии.

Препараты средней продолжительности действия для д л и тель н о­ го л е ч е н и я артери ал ьн ой ги п ер тен зи и не при м ен яю т, так к а к о н и вызывают много побочных эффектов. Для лечен и я гипертонических кризов, отёка лёгких на ф о н е ги п ер то н и ч еск о го криза, э к л а м п с и и в /в капельно вводят азаметония бромид или гексаметония бензосуль­ фонат. Этот путь введения позволяет титровать необходимую дозу (для ганглиоблокаторов эф ф ект и вн ая доза варьирует).

Режим дозирования ганглиоблокаторов короткого действия п ред­ ставлен в табл. 12-6.

Режим дозирования ганглиоблокаторов средней продолжительно­ сти действия представлен в табл. 12-7.

–  –  –

Побочное действие и противопоказания При п рименении ганглиоблокаторов короткого действия и (п ар е н ­ терально) препаратов средней продолжительности действия возм ож ­ но развитие резко выраж енной артериальной гипотензии вплоть до Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 233 коллапса. Т и п и чн ое о сл о ж н е н и е при п р и м е н е н и и ганглиоблокаторов, связанное с угнетением сим патических ганглиев и наруш ением ком п ен сато рн ы х реакций, — ортостатическая гипотензия.

В связи с тем, что ганглиоблокаторы одновременно блокируют не только симпатические, но и парасимпатические ганглии, при их п р и ­ м е н е н и и в о з м о ж н ы с н и ж е н и е тонуса гладких м ы ш ц к и ш е ч н и к а и развитие запоров, вздутия живота и, в тяжёлых случаях, ки ш е ч н о й непроходимости. К роме того, возможны сухость во рту, наруш ение акко м о дац и и, сни ж ен ие тонуса мочевого пузыря с задержкой мочи, осо б ен н о у больных с наруш ен и ям и уродинамики.

Абсолю тное п р о т и в о п о к а з а н и е к п р и м е н е н и ю ган гл и о б л о к ато ров — феохромоцитома, так как блокада вегетативных ганглиев п о ­ вы ш ает чувствительность п е р и ф е р и ч е с к и х ад рен орец еп торов (о с о ­ бен но а, - адренорецепторов), в связи с чем прессорный э ф ф ек т ц и р ­ кулирующих катехоламинов может резко усилиться.

Ганглиоблокаторы п роти воп оказан ы при глаукоме, артериальной гипотензии, шоке, вы раж енном церебральном и коронарном атеро­ склерозе, тромбозах, п ер ен е сён н о м в недавнем прош лом инфаркте миокарда, и ш ем ическом инсульте (менее 2-месячной давности), т я ­ жёлой почечной или печёночной недостаточности, субарахноидальном к р о во и зли ян и и.

Ганглиоблокторы нежелательно назначать пациентам старше 60 лет вследствие увеличения риска тром бообразования в связи с вы зы вае­ м ы м ими замедлением кровотока.

Лекарственное взаимодействие Взаимодействие ганглиоблокаторов с другими Л С — см. П р и л о ­ жение, табл. 2.

СИМПАТОЛИТИКИ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Общее свойство Л С этой группы — уменьш ение запасов би о г ен ­ ных ам и н ов в окончаниях постганглионарных симпатических воло­ кон, что приводит к ослаблению или п рекращ ен и ю передачи нервного импульса.

234 Клиническая фармакология Часть 1 Глава 12

• Резерп и н п р о н и к ает в п р еси н ап т и ч е ск и е о к о н ч а н и я постганглионарных симпатических волокон, высвобождает из везикул н о р э п и ­ неф рин с одновременным нарушением его обратного транспорта и усилением процесса и н ак ти ва ц и и МАО. К ром е п ери ф е ри че ско го симпатолитического действия, резерпин нарушает деп о ни ро ван ие норадреналина, дофамина и серотонина в головном мозге. Гуанетидин накапливается в гранулах симпатических нервных окончаний, из которых вытесняет норадреналин. Вследствие влияния вытеснен­ ного норадреналина на постсинаптические а-ад ре н ор е ц еп то ры на начальных этапах фармакологического воздействия происходит крат­ ковременное (до нескольких часов) п овы ш ен и е АД, сменяю щ ееся стойкой гипотензией. Гуанетидин обладает кратковременным ганглиоблокирующим, незначительным стимулирующим действием на Р-адренорецепторы сосудов, а также местноанестезирующим действи­ ем. В отличие от резерпина гуанетидин плохо проникает через Г З Б.

• Благодаря периферическому симпатолитическому действию резер­ пин и гуанетидин вызывают снижение систолического и ди астоли ­ ческого АД; по силе гипотензивного действия гуанетидин превос­ х о д и т р е з е р п и н. С н и ж е н и е АД о б у с л о в л е н о у м е н ь ш е н и е м к а к О П С С, так и сердечного выброса. При длительном приёме гуанет и д и н а в о з м о ж н о у м е н ь ш е н и е г и п о т е н з и в н о г о д е й ств и я за счёт п остепенного восстановления сердечного выброса.

• Гуанетидин и в меньшей степени резерпин могут снижать к о р о н ар ­ ный, мозговой и почечный кр ово то к (р е зер п и н иногда вы зы вает улучшение показателей почечной гемодинамики).

• Симпатолитики могут также тормозить внутрисердечную проводи­ мость и уменьшать ЧСС.

• В дозе, превыш аю щей 1,5 мг, резерпин оказывает н ей ролеп ти чес­ кое действие.

• Ослабление влияния симпатической нервной системы приводит к преобладанию холинергических эф ф ектов, что проявляется п о в ы ­ ш ением секреторной и двигательной активности ЖКТ, миозом, с н и ­ ж ением внутриглазного давления, бронхоспазмом.

Фармакокинетика О с н о в н ы е показатели ф а р м а к о к и н е т и к и с и м п а т о л и т и к о в п р е д ­ ставлены в табл. 12-8.

Оба препарата характеризуются умеренной биодоступностью, п о ­ этому их мож но применять внутрь. Биодоступность гуанетидина ваЛекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 235

–  –  –

р ьирует в ш и р о к и х пределах вследствие р аз л и ч н о й вы р а ж ен н о ст и э ф ф е к т а первого прохождения. Оба препарата практически не с в я ­ зываются с белками плазмы крови, однако длительно фиксирую тся в о к о н ч ан и ях симпатических нервов, поэтому имеют достаточно боль­ шой Т (при Х П Н в тер м и н ал ьн о й стадии может удлиняться почти вдвое), поэтому гипотензивное действие может развиться при о д н о ­ кратном приёме. Оба препарата метаболизируются в печени п р и б л и ­ зител ьно наполовину. Резерпин в о сновном выводится через Ж К Т в н еи зм ен ён н о м виде (40%) и в виде метаболитов, выведение через поч­ ки незначительное (8%, из них 1% в н еи зм ен ён н ом виде). Гуанетид и н экскретируется преимущ ественно почками (50% в неизменённом виде). Гуанетидин не образует ак т и в н ы х м етаболи тов, а к т и в н о с т ь метаболитов р езер п и н а незначительная.

Различия в быстроте н аступления ги п о тен зивн о го эф ф е к т а п р е­ паратов и его длительности в о сн о вн ом определяются путями их вве­ д е н и я (табл. 12-9).

–  –  –

Побочное действие и противопоказания к применению

• Выраженную артериальную гипотензию особ ен н о часто отмечают в первые недели л еч ен и я гуанетидином и оч ен ь редко при л е ч е ­ нии резерпином (при приёме в больших дозах развивается чаще).

Гуанетидин может вызвать развитие ортостатической гипотензии вплоть до коллапса.

• Симпатолитики могут вызвать набухание слизистой оболочки п о ­ лости носа, задержку и воды в организме.

• Другие побочные эф ф екты симпатолитиков связаны с преоблада­ нием тонуса парасимпатической нервной системы при их приёме, что проявляется обильной саливацией, болями в околоуш ной ж е ­ лезе, тош нотой, рвотой, диареей, болями в желудке, обострением язвен н ой болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, брон хо­ спазмом, брадикардией, замедлением АВ-проводимости.

• Побочные э ф ф екты резерпина, связанные с его центральным д е й ­ ствием, — депрессия, экстрапирамидны е расстройства, повыш ение аппетита, сниж ение либидо, сексуальные расстройства у мужчин, нарушения менструального цикла.

• С импатолитики противопоказаны при тяжёлых сердечно-сосудис­ тых заболеваниях, особенно в стадии деком п ен сац и и, выраженном атеросклерозе, острых нарушениях мозгового кровообращ ения, и н ­ фаркте миокарда, артериальной гипотензии, брадикардии, в ы р а ­ ж ен ном нефросклерозе с н аруш ениям и ф у н к ц и й почек, язвен н о й болезни желудка и двенадцатиперстной ки ш к и, (особенно для ре­ зерпина), ф еохром оц и том е (для гуанетидина). Не реком ен довано назначение гуанетидина больным пожилого возраста с доброкаче­ ственно текущей артериальной гипертензией. Гуанетидин п ротиво­ показан во время беременности.

В связи с непредсказуемостью п ервоначального гипотензивного э ф ф ек т а (во зм о ж н о как крат к о вр ем е н н о е п о в ы ш е н и е АД в начале леч ен и я, та к и развитие о ртостатической г и п о т е н з и и и коллапса), больш и м количеством побочных эф ф екто в, а также недостаточной эф ф екти вн о стью при приёме в средних терапевтических дозах (для Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 237 резерпина) и наличием более эф ф ек т и в н ы х ЛС, вызывающих м ен ь ­ шее количество п обоч н ы х э ф ф е к т о в при длительном п р и м е н е н и и, симпатолитики и к о м б и н и р о ва н н ы е препараты, в состав которых вхо­ д и т р е з е р п и н (н а п р и м е р, ад ел ьф ан эзи д р ек с, тр и рези д К, к ри степи н ), не реком ендованы для длительного лечения артериальной ги­ пертензии.

А Л Ь Ф А -А Д Р Е Н О Б Л О К А Т О Р Ы

–  –  –

Классификация а-А др ен о б ло к ато ры подразделяют на две основные группы:

• неселективные а, - и а 2-адреноблокаторы (фентоламин);

• селекти вн ы е а, - а д р е н о б л о к а т о р ы (п разо зи н, д о к с аз о зи н, теразозин), в т.ч. преи м ущ ествен н о блокирую щ ие а 1А -адренорецепторы, располож енны е в гладкой мускулатуре предстательной железы, ш е й ­ ки мочевого пузыря и простатической части уретры (альфузозин и тамсулозин).

— Кроме того, а-адреноб локирую щ и м и свойствами обладают н е к о ­ торые анти ги п ертен зи вн ы е препараты, не отн осящ и еся к группе сс-адреноблокаторов, нап ри м ер а,-адр ен о б л ок и р ую щ ее действие выявлено у (5-адреноблокатора карведилола.

2 3 8 Клиническая фармакология Часть II Ф Глава 12

Механизм действия и основныефармакодинамические эффекты

П ри л еч ен и и артери альн ой ги п ер тен зи и к л и н и ч е с к о е зн а ч ен и е имеет блокада постсинаптических а,-адр енор ец еп тор ов, что п р еп я т­ ствует сосудосуживающему действию норадреналина, высвобождае­ мого из окон чан и й постганглионарных сим патических нервных во­ локон. Пресинаптические а 2-адренорецепторы участвуют в регуляции в ы с в о б о ж д ен и я н о р а д р е н а л и н а из о к о н ч а н и й с и м п а т и ч е с к и х н е ­ рвных волокон по механизму отрицательной обратной связи. П о эт о ­ му при их блокаде увеличивается высвобождение медиатора, что н е­ желательно при артериальной гипертензии, так как высвобождаемый норадреналин стимулирует (1-адренорецепторы в сердце, опосреду­ ющие положительные хроно- и и н о т р о п н ы й эф ф е к т ы катех ол ам и ­ нов. Таким образом, для пациентов с артериальной гипертензией б л о ­ када а 2-адренорецепторов в общем бесполезна или даже вредна.

П ри введении селективных блокаторов а,- а д р е н о р е ц е п т о р о в не происходит повыш енного выделения норадреналина. Они вызывают снижение АД, снижая артериальный и венозный тонус. У празозина вен ор асш и р яю щ ее действие преобладает над р асш и р ен и ем артериол. С ниж ение тонуса вен приводит к увеличению венозной сосудис­ той ёмкости, ум ен ьш ен и ю венозного возврата к сердцу и к р о в е н а ­ полнения лёгких. Вследствие сн и ж ен ия тонуса уменьшается О П С С.

Важное к л и н и ч е с к о е з н а ч е н и е и м ею т в н ес осу ди сты е э ф ф е к т ы сс,-адреноблокаторов — влияние на обмен липидов и углеводов, аг­ регацию тромбоцитов, уродинамику и половую ф ун к ц и ю у мужчин.

• С е л е к т и в н ы е а - а д р е н о б л о к а т о р ы сн и ж а ю т со д ерж ан ие в крови Л П Н П, ТГ и о дн овр ем ен н о повыш аю т ко н ц ен тр ац и ю антиатерогенных л и попротеинов высокой плотности (Л П В П ), особенно при дислипидемиях.

• Препараты значительно повыш аю т чувствительность тканей к и н ­ сулину.

• а,-А дреноблокаторы (в частности, доксазозин) тормозят агрегацию тромбоцитов, индуцированную адреналином, коллагеном и аденозин д и ф о сф атом.

• Блокада а,-ад р е н о р е ц еп то р о в в гладкой мускулатуре предстатель­ ной железы и шейке мочевого пузыря облегчает затруднённое м о ­ чеи сп у ска н и е при д о б р о к а ч е с т в е н н о й ги п е р п л а зи и пред статель­ ной железы. При нормальных показателях АД препараты улучшают Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 239 мочеиспускание, не оказы вая при этом существенного ги п отен зив­ ного действия.

• С елективные а,-ад ре н об л ок атор ы (в частности, доксазозин и празозин) улучшают половую ф у н к ц и ю при расстройствах эрекции.

• При длительном приёме д ок сазо зи н а отмечают обратное развитие гипертроф ии левого желудочка у больных гипертонической б о л ез­ нью, при этом по э ф ф е к т и в н о с т и он с о п о с т а в и м с т и а з и д н ы м и диуретиками, (5-адреноблокаторами, ингибиторами А П Ф и блокаторами м едленны х кальциевы х каналов. О д н ако длительное п р и ­ м ен ени е д о к с азо зи н а при артериальной гип ертен зи и и может уве­ личить р и с к развития хронической сердечной недостаточности.

Фармакокинетика О сновны е показатели ф арм акоки н етики а-адреноб локаторов представлены в табл. 12-10.

–  –  –

• Ф ен т о л а м и н при пер ор ал ьн ом приёме и м еет н и зк ую б и о д о сту п ­ ность. Биодоступность остальных препаратов высокая, поэтому их назначают внутрь.

• С п о с о б н о с т ь п реп аратов в з н а ч и т е л ь н о й ст еп ен и св я з ы в ат ь ся с б е л к а м и п л а з м ы к р о в и следует у ч и т ы в а т ь п р и их н а з н а ч е н и и, например, пациентам с гипопротеинемией, циррозом печени.

• Б ольш инство а-адрено б л окатор ов подвергается биотрансформ ации в печени и выводится почками и Ж К Т в осн о вн ом в виде н еакти в­ ных метаболитов, поэтому при наруш ении ф у н кц и й почек их дозы можно не корригировать.

• Т 1/2 ф ентоламина и празозина короткий, действие непродолж итель­ ное, доксазозин, тамлузозин и альфузозин имеют более длительный Т, и их мож но назначать 1— раза в сутки.

Основные временные характеристики действия а-а д р е н о б л о к а т о ­ ров зависят в основном от их параметров ф ар м акок и н ети ки и пред­ ставлены в табл. 12-11.

Таблица 12-11. Основные временные характеристики действия а - а д р е н о ­ блокаторов

–  –  –

Показания к применению и режим дозирования

• С елективные с^-адреноблокаторы п рим еняю т для длительного л е ­ чения артериальной гипертензии. В связи с благоприятным в л и я ­ нием на метаболизм л и п и д о в и углеводов, агрегацию тромбоцитов, мочеотделение и половую ф у н к ц и ю у мужчин доксазозин (особен ­ но его ретардная ф о рм а) и в м еньш ей степени другие а,- а д р е н о блокаторы иногда предпочтительнее тиазидных диуретиков, (5-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов А П Ф у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией пред­ стательной железы, наруш ениям и эрекции, сахарным диабетом, атерогенной ди сли п и дем и ей, хроническими обструктивными забо л е­ ван и я м и лёгких, облитерирую щ им атеросклерозом сосудов нижних конечностей, а также у злоупотребляющих табакокурением.

— П риём д оксазо зи н а начи н аю т с дозы 1 мг/сут. Затем дозу о б ы ч ­ ной ф о р м ы доксазози н а удваивают каждые 1— нед под ко н т р о ­ лем АД и доводят до 8—16 мг/сут.

— В м н огоцентровом контролируемом исследовании А ЬЬН А Т было показано, что длительное п ри м ен ен и е д ок сазо зи н а у больных с артериальной гипертензией достоверно повыш ает ри ск развития хронической сердечной недостаточности на 104%, а общее число сердечно-сосудистых осложнений — на 25%. Поэтому а,-адрен облокаторы следует назначать лишь определённым категориям па­ циентов с артериальной гипертензией, у которых эти препараты име­ ют явные преимущества перед другими антигипертензивными ЛС.

• Н еселекти вн ы е а-ад р е н о б л о к ато р ы п ри м ен я ю т л и ш ь для к у п и р о ­ вания и п ро ф и л ак ти ки гипертонических кризов при ф еохром оцитоме, в т.ч. во время о п ер ац и и, при отмене клон иди н а или приёме тирам и нсодерж ащ и х продуктов при лечении ингибиторами МАО.

• а,-А др ен об лок атор ы п р и м ен яю т также для лечения доброкачествен­ ной гиперплазии предстательной железы вне зависимости от п о к а ­ зателей АД.

• Альфузозин и тамсулозин п р и м ен я ю т только для лечения д о б р о к а­ ч ественной гиперплазии предстательной железы (тамсулозин, н а ­ пример, в 20 раз сильнее блокирует а 1 -адренорецепторы, р ас п о л о ­ А ж е н н ы е в г л а д к о й м у ск у ла ту р е п р е д с т а т е л ь н о й ж е л е зы, ш е й к и, мочевого пузыря и простатической части уретры, чем а )В -адренорецепторы гладкой мускулатуры сосудов).

Режим дозирования а-адреноблокаторов представлен в табл. 12-12.

242 Клиническая фармакология Часть II ^ Глава 12

–  –  –

Побочное действие и противопоказания При приёме а-адреноблокаторов могут развиться следующие п о ­ бочные эффекты.

• Ортостатическая гипотензия и реже коллапс (особенно при п р и м е ­ нении фентоламина, празозина).

• Э ф ф е к т первой дозы (при приёме а,-адреноб локаторов), закл ю ч а­ ю щ ийся в резком сниж ен ии АД после первого приёма препарата.

Вероятность развития осложнения п о вы ш ена у пациентов п о ж и л о­ го возраста, больных с гипокалиемией, п р и н и м аю щ и х диуретики, (5-адреноблокаторы, б л о като р ы м ед л ен н ы х к ал ь ц и е вы х каналов.

Поэтому лечение следует начинать с первой небольшой дозы (0,5 мг п р аз о зи н а, 0,1 мг т е р аз о зи н а), п а ц и е н т после п р и ём а п р еп ар а та должен лежать. П риём диуретиков следует прекратить за 2—3 дня до начала лечения а,-адреноб л о катор о м и при необходимости п р о ­ должить не ранее чем через 2 - 3 дня. Р азвивш ую ся артериальную гипотензию можно устранить введением н ор эп и н еф р и н а, ф е н и л э ф рина. При введении доксазозина, даже в дозе 8 мг в виде п р ол онги ­ рованной формы, эф ф екта первой дозы практически не отмечают.

(Следует п одч ер кн у ть, что д о к с а з о з и н реже вы зы вает п о б о ч н ы е эффекты, чем празозин.)

• Ослабление эф ф екта при курсовом назн ачен и и препарата (особен­ но неселективных а-адр еноб л о катор ов и празозина). В этом случае необходимо увеличение дозы или присоединение диуретиков. Д о к ­ сазозин не вызывает тахифилаксии.

• Чрезмерная вазодилатация, особенно при п р и м ен ен и и высоких доз препаратов, и связанные с ней задержка жидкости в организме, п о ­ явление отёков (например, «напёрсточных»), головные боли, за л о ­ Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -О- 243 ж е н н о с ть носа, р еф л е к то р н ая ак ти вац и я си м п ати ческ ой н ервной системы и развитие тахикардии, нарушений ритма, учащение п р и ­ ступов стенокардии.

• Слабость, утомляемость, сонливость, головокружение и артралгии.

П р а з о з и н и тер азо зи н могут вызвать уч ащ ен и е м о ч еи сп у с к ан и я.

Теразозин при курсовом назн ачен и и способен обусловить с н и ж е ­ ние гематокрита, содержания гемоглобина, общего белка и альбу­ минов, л ей ко п ен и ю.

а,-А д р ен об ло к атор ы пр оти воп о казан ы при выраженном с к л е р о ­ зе коронарны х сосудов и артерий головного мозга, тахикардии (о с о ­ б е н н о н е с е л е к ти в н ы е), а о р тал ьн ом стенозе, откр ы то м боталловом протоке, пороках сердца со сн и ж е н и е м диастолического наполнения л ев о г о ж е л у д о ч к а ( о с о б е н н о п р а з о з и н ), с и с т о л и ч е с к о й д и с ф у н к ­ ции левого желудочка, вы раж ен н о й гипотензии (среднем АД ниже 80 мм рт.ст.), ск л о н н о сти к ортостатическим р еакци ям (характерна для больных пожилого возраста и при диабетической невропатии).

Ф ен толам и н противопоказан при тяжёлом поражении почек, а до ксазозин — печени. Б еременность и период лактации — относитель­ ные п р о т и в о п о к а з а н и я для н а з н а ч е н и я п р а з о з и н а и д о к с а з о з и н а.

а-А др ен о б ло к ато ры не следует назначать пациентам с стенокардией н а п р я ж е н и я без о д н о в р е м е н н о г о н азн ач ен и я (5-адреноблокаторов, предупреждающ их в о зн и к н о в ен и е реф лекторной тахикардии.

Лекарственное взаимодействие Взаимодействие а-адреноблокаторов с препаратами других групп — см. П р и л о ж е н и е, табл. 2.

БЕТА-АД РЕН О БЛ О КАТО РЫ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Ф арм акологически е э ф ф ек т ы (3-адреноблокаторов мож но по драз­ делить на обусловленные блокадой (3,-адренорецепторов, обусловлен­ ные блокадой Р2-адренорецепторов и не связанные с блокадой (3-адрен орец епторов.

• С блокадой п р еи м ущ ествен н о (3,-адренорецепторов связаны к а р ­ диальные эф ф екты. П репараты связываются с (3,-адренорецептоО Клиническая фармакология -О Часть И О Глава 12

- - рами сердца, препятствуют действию на них норадреналина, адре­ налина, ослабляют стимулирующее действие 0 5 белка, связанного с этими рецепторами, на аденилатциклазу. С н и ж е н и е активности фермента приводит к уменьш ению синтеза ц А М Ф, что тормозит а к ­ тивацию цА М Ф -зависимых протеинкиназ, ф о сф ори ли рован и е м е м ­ бранных кальциевых каналов и уменьшает поступление С а2+ в кард и о м и о ц и т ы. В результате т о р м о ж е н и я о б р а з о в а н и я к о м п л е к с а С а2+-тропонин С и, соответственно, акти но -м и о зи н ового комплекса уменьшается сила сердечных сокращ ен и й (отрицательное инотропное действие). Уменьшение содержания С а 2+ в клетках проводящей системы сердца приводит к уменьш ению Ч С С (отрицательное хрон отроп н ое действие) и угнетению п р о в о д и м о сти (отрицательное дромотропное действие), особенно в антеградном направлении че­ рез АВ-узел и пучок Кента, а также снижению автоматизма (отрица­ тельное батмотропное действие), особенно в клетках синоатриаль­ ного и АВ-узлов, предсердий, и, в меньш ей степени, желудочков.

— В результате у м ен ьш ен и я силы сердечных с о к р а щ е н и й и Ч С С у меньш ается потребность м и окарда в кислороде, поэтом у п р е ­ параты этой группы п рим еняю т как антиангинальны е ЛС.

— Вследствие угнетения проводимости и автоматизма препараты о б ­ ладают антиаритмическим действием.

— С ниж ен и е содержания С а 2+ вследствие блокады (3,-адренорецепт о р ов в к л етка х ю к с т а г л о м е р у л я р н о г о а п п а р а т а (ЮГА) п о ч е к сопровож дается угнетением се кр ец и и р е н и н а, а следовательно уменьш ением образования ан ги о тен зи н а II, что наряду со с н и ­ жением сердечного выброса приводит к сн и ж е н и ю АД и о п реде­ ляет э ф ф е к т и в н о с ть (3-адреноблокаторов как ан ти ги п ер тен зи вных Л С.

• Блокада (32-адренорецепторов гладкой мускулатуры бронхов также вызывает сниж ение активности аденилатциклазы и замедление с и н ­ теза цАМ Ф, что приводит к п овы ш ен и ю тонуса гладких м ы ш ц б р о н ­ хов. П о в ы ш а е т с я такж е с о к р а т и т е л ь н а я а к т и в н о с т ь б е р е м е н н о й матки (это может привести к преж девременным родам), Ж К Т (что может проявляться спастическими болями в животе, рвотой, т о ш ­ нотой, поносами, значительно реже запорами). Сужение артериол и венул вызывает п овы ш ен и е О П С С и может вызвать ослож нения вплоть до развития синдрома Рейно.

• (З-Адреноблокаторы вызывают и зм ен ен и я показателей л и п и д н о го и углеводного обмена.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 245

–  –  –

П р и м е ч а н и я. ТГ— триглицериды; ХС — холестерин; ЛПВП — липопротеины вы сокой плотности; Л П Н П — л и п о п р о т е и н ы н и зкой плотности;

Л П О Н П — липопротеины очень низкой плотности; ( Т ) — снижение (умень­ шение); ( Т ) — увеличение (повышение); (0) — отсутствие существенного эффекта; (Ф/О/Т) — данные литературы разноречивы.

— [З-Адреноблокаторы вызываю т активацию синтеза гликогена из глюкозы в печени и угнетают гликогенолиз, что может привести к развитию гипогликем ии, особенно на фоне приёма гипогликемических ЛС у больных сахарным диабетом. Вследствие блокады Р2-адренорецепторов поджелудочной железы и торм ож ения ф и ­ зиологической секрец и и и н сул и н а препараты могут вызывать и гипергликемию, однако у здоровых людей они обычно не в л и я ­ ют на ко н ц ен трац и ю глюкозы в крови. П ри неадекватной противодиабетической терапии у некоторых больных приём (3-адреноблокаторов может привести к развитию серьёзных о сл ож н ени й (ги п огли кем и ческо й или к етоацидотической комы).

246 - Клиническая фармакология - Часть II 0 0 - Глава 12

Классификация

Р-Адреноблокаторы подразделяют на н еселективны е (н е и з б и р а ­ тельные), т.е. блокирующие (3,- и Р2-адренорецепторы (пропранолол, пиндолол, тимолол, надолол, соталол), и кардиоселективные (и з б и ­ р ательн ы е), т.е. п р е и м у щ е с т в е н н о б л о к и р у ю щ и е Р,-а д р е н о р е ц е п торы (талинолол, атенолол, метопролол). Ряд (3-адреноблокаторов (например, пиндолол) обладает собственной (внутренней) адреномиметической активностью, проявляю щ ейся при низкой базальной а к ­ тивности симпатической нервной системы, а при повыш ении тонуса симпатической нервной системы, например при физической нагруз­ ке, проявляется их (3-адреноблокирующее действие. Эти препараты в отличие от других (3-адреноблокаторов в меньшей степени снижают Ч С С и сократимость миокарда в покое, практически не влияют на л и п и д н ы й обмен, у них слабее выражен синдром отмены. Выделяют также (1-адреноблокаторы с д о п ол н и тел ьн ы м и вазодилатирующими свойствами (например, неселективный (3-адреноблокатор пиндолол, Р,-адреноблокаторы карведилол, небиволол, целипролол).

• С осудорасш иряющ ее действие может быть обусловлено одним из следующих основных механизмов или их сочетанием:

— выраженной внутренней адреномиметической активностью в от­ н о ш е н и и Р2-адр ен ор ец епто р ов сосудов (н ап р и м ер, п индолол и целипролол);

— сочетанием |3- и а-адр еноб л о кир ую щ ей активности (например, карведилол);

— высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота (н еб и ­ волол);

— прямым сосудорасш иряющ им действием.

К ласси ф икац ия (3-адреноблокаторов представлена в табл. 12-14.

Кардиоселективные Р-адреноблокаторы в отличие от неселектив­ ных в низких дозах мало влияют на ф изиологические реакции, о п о с ­ редуемые периферическими Р2-адренорецепторами (тонус бронхов и артерий, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, с о ­ кратительную активность беременной матки), поэтому их острожно м о ж н о н азначать при сопутствую щих х ро н и ч еск и х о бструктивны х заболеваниях лёгких, сахарном диабете, наруш ен и ях п е р и ф е р и ч е с ­ кого к р о в о о б р ащ ен и я (н ап р и м е р, при си н дро м е Рейно), б е р е м е н ­ ности (табл. 12-15). Они п р акт и ч ес ки не вы зы ваю т сужения со с у ­ дов скелетных м ы ш ц, поэтому при их п р и м е н е н и и реже отмечают Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 247

–  –  –

п овы ш ен н ую утомляемость и м ы ш ечную слабость (ф и зи ческая р а ­ ботоспособность при их приёме может даже увеличиться, например у больных с ги перкинетическим типом кровообращения).

Фармакокинетика Особенности ф ар м ако ки н етик и различных (3-адреноблокаторов в значительной мере определяет степень их растворимости в липидах и воде.

П о этому признаку различают 3 группы (3-адреноблокаторов:

ли по ф и льн ы е, гидрофильные, л и по - и гидрофильные.

• Л и п о ф и л ь н ы е (3-адреноблокаторы (н ап ри м ер, бетаксолол, карведилол, мето п р олол, п р о п ран ол ол, ти м олол) бы стро и п ол н о сть ю (около 90%) всасываются в ЖКТ, легко п р о н и к аю т через ГЭБ (п о ­ этому часто вызывают такие побочные эф ф ек т ы, как бессонница, общая слабость, сонливость, деп ресси я, к о ш м ар н ы е сн ови д ен и я, галлюцинации). Б ольш инство препаратов подвергается б и о т р ан с­ формации путём окисления с участием изофермента цитохрома Р450 2 0 6, причём пресистемный метаболизм при первом прохождении через печень составляет 65—80%. И з о ф е р м е н т 2 0 6 обладает гене­ ти ч еским п о л и м о р ф и зм о м, у гомозигот по «медленным» аллелям этого изофермента отмечают более высокую максимальную к о н ц е н ­ трацию препаратов в плазме крови, поэтому этим пациентам н ео б­ ходима к о р р е к ц и я реж и м а д о з и р о в а н и я (см. главу «К ли н и ч еск ая фармакогенетика»). Необходимо учитывать, что л и поф и льн ы е (3-адреноблокаторы, уменьшая печён очн ы й кровоток (например, п р о ­ пранолол снижает его на 30%), могут замедлять свой собственный метаболизм в печени, следовательно, их Т при длительном п р и ­ менении увеличивается. Например, при курсовом назначении проп р а н о л о л а его Т |/2 м ож ет у д л и н я т ь с я в 2—3 раза. Л и п о ф и л ь н ы е (3-адреноблокаторы могут замедлять э л и м и н а ц и ю из крови других Л С, м етаболизируем ы х в печен и, н а п р и м е р л и д о к а и н а, ги драла­ зина, теофиллина. Б и о тр ан сф о р м ац и я (3-адреноблокаторов с пресистемным метаболизмом особенно сн и ж ен а при циррозе печени, застойной сердечной недостаточности и у больных пожилого в о з ­ раста, поэтому таким пациентам следует назначать препарат в б о ­ лее н и з к о й дозе и к о н т р о л и р о в а т ь его к о н ц е н т р а ц и ю в п л азм е крови. Л и п о ф и л ь н ы е (3-адреноблокаторы в значительной степени (пропранолол — на 8 0 -9 3 % ) связываются с белками плазмы к р о ­ ви; по сравнению с гидрофильными (3-адреноблокаторами их объём распределения значительно больше.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус Гидрофильные (З-адреноблокаторы (например, атенолол, надолол, соталол) не полностью (на 30— 70%) всасываются в Ж К Т и обычно н езн ач и тел ь н о (0— 20%) м етаболи зи рую тся в печени. В осн о вн ом они выводятся почками в н еи зм ен ён н ом виде (40— 70%) либо в виде метаболитов. Препараты этой группы имеют больший Т |/2 (6— ч), 24 чем ли п о ф и ль н ы е. Т 1/2 гидрофильных препаратов увеличивается при сн и ж е н и и скорости клубочковой фильтрации (например, при п о ­ чечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста); при этом следует у м ен ьш ить суточную дозу и кратность п р и ём а препарата.

Например, при нормальной скорости клубочковой фильтрации (80— 120 м л /м и н ) Т 1/2 атенолола равен 6 - 9 ч, а м аксимальная суточная доза — 200 мг в 1— приёма, при у м еньш ении скорости клубочко­ вой фильтрации до 15—35 м л / м и н Т 1 атенолола удлиняется до 16— /2 27 ч, и в сутки назначают не более 50 мг однократно, а при с к о р о с­ ти клубочковой фильтрации ниже 15 м л /м и н Т 1/2 превыш ает 27 ч, и препарат назначают по 50 мг через день. При выраженной почеч­ н ой н ед о ста точ н о сти более б е зо п а с н о н а з н а ч е н и е л и п о ф и л ь н ы х (3-адреноблокаторов, метаболизируемых в печени, но при этом сл е­ дует помнить, что некоторые из них (например, пропранолол) о б ­ разуют активные метаболиты, экскретируемые почками, и при по­ чечной недостаточности возмож на их кумуляция. В связи с тем, что экскреция гидрофильных (3-адреноблокаторов мало зависит от ф у н к ­ ц и о н а л ь н о г о с о с т о я н и я п еч ен и и они не взаимодействую т с Л С, метаболизируемыми в печени, их назначение предпочтительнее при её тяжёлых поражениях. К р ом е того, гидрофильные (3-адреноблокаторы практически не п р о н и к аю т через ГЭБ и поэтому реже, чем л и п о ф и л ь н ы е, вызывают побочные реакции со стороны Ц Н С, что следует учитывать при выборе препарата для лечения артериальной г и п ер тен зи и или И Б С у бол ьн ы х с п си хи ч ески м и заболеваниями.

(З -А др е н о бл о като ры, р а с т в о р и м ы е к а к в л и п и д а х, т а к и в воде (например, бисопролол, пиндолол, целипролол), частично подвер­ гаются печёночному метаболизму (40—60%), остальная часть в ы в о ­ дится почками в н еи зм ен ён о м виде. Т |/2 обы чно находится в п р е ­ делах 3 - 1 2 ч. Б о л ь ш и н с т в о п р е п а р а т о в (б и с о п р о л о л, п и н до л о л, ц ел и п р о л о л ) п р акт и ч ес ки не взаимодействует с Л С, м е т а б о л и з и ­ руемыми печенью, поэтому их мож но п рименять у больных с уме­ р ен н о й печёночной или почечной недостаточностью (при тяжёлых наруш ениях ф ун к ц и й печени или почек дозу препаратов р ек о м ен ­ дуют уменьшать в 1,5— раза). Эсмолол — препарат ультракоротко­ го действия (оно полностью заканчивается в течение 30 мин после 2 5 0 -О Клиническая фармакология - Часть II

- 0 - Глава 12 п рекращ ения внутривенной инфузии), он разрушается эстеразами крови, поэтому имеет очень короткий Т,/2. К ратковременность его действия обусловливает его большую безопасность, чем длительно действую щ их (3-адреноблокаторов, при п р и м е н е н и и у бол ьн ы х с сердечной недостаточностью, а кардиоселективность — с х рон и чес­ кими обструктивными заболеваниями лёгких. Препарат мож но н а ­ значать при гипертонических кризах, осо б ен н о при преобладании тонуса симпатической нервной системы.

Параметры ф а р м ак о к и н ет и к и (3-адреноблокаторов представлены в табл. 12-16.

–  –  –

Показания к применению и режим дозирования О сн овны е показан и я к применению.

• С тенокардия н ап ряж ен и я (препараты первого ряда при стабильной стенокардии), острый и н ф ар кт миокарда.

— Возможные механизмы антиангинального действия — уменьш е­ ние потребности миокарда в кислороде за счёт уменьш ения ЧСС, АД и сократимости миокарда; увеличение коронарного кровото­ ка вследствие уд л и н ен и я д и астол и ч еской перфузии в условиях сн и ж ен и я ЧСС; улучшение коллатерального кровотока, перерас­ п р ед ел ен и е к р о в о т о к а в з о н ы и ш е м и и м и о кар д а; у м ен ь ш ен и е микрососудистых повреждений миокарда; стабилизация кле­ точных и лизосом альны х мембран; торможение агрегации т р о м ­ боцитов.

• Артериальная гипертензия (о со бен н о при гиперкатехоламинемии и п о вы ш ен и и тонуса симпатической нервной системы). Э ф ф е к т и в ­ ность лечения (при адекватном назначении достигает 70%) следует оц ен и вать к концу 2—3-й недели п р и м е н е н и я препарата. (З-Адреноблокаторы особенно показаны при сочетании артериальной ги­ пертензии со стенокардией н ап ряж ен и я, тахиаритмиями и после пе­ ренесённого острого и н ф аркта миокарда.

— Возможные механизмы антигипертензивного действия — у м ен ь­ ш ение сердечного выброса, торможение секреции ренина, у м ен ь­ шение высвобождения н орадреналина из о ко н ч ан и й постганглион ар н ы х симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических (32-адренорецепторов (неселективные (3-адрен о б л о к а т о р ы ), у в е л и ч е н и е вы с в о б о ж д е н и я в азо д и л ати р ую щ и х веществ (например, П г Е 2 и Пг12, оксида азота, предсердного н а­ трийуретического фактора), уменьш ение О П С С ((3-адреноблокаторы с вазодилати рую щ и м и свойствами), угнетение сосудодви­ гательного центра (л и п о ф и л ьн ы е (3-адреноблокаторы).

• П р о ф и л ак ти к а желудочковых и предсердных аритмий.

• П ерви чн ая п р о ф и л акт и ка инсульта и И Б С у больных с артериаль­ ной гипертензией.

• П р о ф и л а к т и к а повторного и н ф арк та миокарда.

• П р о ф и л ак ти к а внезапной смерти у больных с синдромом врож дён­ ного удлинения интервала (2— Т.

• Х роническая сердечная недостаточность (карведилол, метопролол и бисопролол).

252 Клиническая фармакология -О Часть II

- О Глава 12 Чрезмерное повыш ение тонуса си м п ати ческо й нервной системы при хронической сердечной недостаточности приводит к н ару­ ш ен и ю ф у н к ц и о н ал ь н о го состояния и гибели кардиомиоцитов, ухудшению гемодинамики, уменьш ению плотности и а ф ф и н н о ­ сти {3,-адренорецепторов, тахик арди и, г и п ер тр о ф и и м и окарда, ишемии миокарда, аритмиям. Д оказан о, что применение карведилола, метопролола и бисопролола уменьшает смертность б о л ь ­ ных с хронической сердечной недостаточностью (карведилол на 35%, метопролол и бисопролол на 34%).

— Поскольку при острой сердечной недостаточности Р-адренобло­ каторы противопоказаны, лечение следует начинать при стабиль­ ном состоянии больного в течение 1—3 нед. Стабильность тече­ ния хронической сердечной недостаточности означает отсутствие необходимости парентерального п р и м е н е н и я диуретиков, вазодилататоров и /и л и инотропных препаратов, неизменность базис­ ной терапии на всём протяжении периода наблюдения, отсутствие выраженных изм ен ен и й ф у н кц и й почек, печени, во д н о -эл ектр о­ литного баланса, отсутствие побочны х эф ф ек т о в базисных Л С, ремиссию сопутствующих заболеваний.

— Лечение Р-адреноблокаторами следует начинать после дости ж е­ ния максимального клинического э ф ф ек т а стандартной терапии (при этом риск развития побочных э ф ф е к т о в (3-адреноблокаторов уменьшается). (В некоторых случаях осуществляют п о вто р­ ную госпитализацию больного для начала лечения р-адреноблокаторами после периода амбулаторного наблюдения для оценки стабильности его состояния.) Обычно в первый день назначают 5 мг метопролола или 3,125 мг карведилола, во 2-й дозу удваива­ ют, затем затем дозу увеличивают вдвое каждые 1 - 2 нед до к о ­ нечной суточной дозы метопролола 100— 200 мг и карведилола 50 мг. После первичной оц ен ки толерантности к препаратам период титрования продолжают в амбулаторных условиях (например, п о ­ степенное повыш ение дозы бисопролола с 1,25 до 10 мг могут п р о ­ водить в течение 6 мес).

• С и сте м н ы е забол ев ан и я с п о в ы ш е н и е м в л и я н и я с и м п ат и ч е ск о й нервной системы (н ап ри м ер, ти реотокси коз, эсс ен ц и ал ьн ы й т р е ­ мор, алкогольная абстиненция).

Другие показания — расслаивающая аневризм а аорты, гипертро­ фическая обструктивная кардиомиопатия, дигиталисная и н то к си к а­ ция, пролапс митрального клапана, тетрада Фалло, митральный сте­ ноз (тахисистолическая форма).

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 253 Побочное действие и противопоказания

• О сн ов н ы е побочны е э ф ф е к т ы р-адреноблокаторов представле­ ны в табл. 12-17. Следует отметить, что при п р и м ен ен и и кардиосел е к т и в н ы х Р -ад р ен о б л о к ат о р о в частота и вы р а ж ен н ость п обочн ы х э ф ф е к т о в значительно меньше, чем неселективных.

–  –  –

— С индром отмены развивается при резком п рекращ ении приёма Р-адреноблокаторов (поэтому отм енять их следует постепенно, о с о б е н н о при И Б С ) вследствие п о в ы ш е н и я ч у встви тел ьн ости и/или плотности Р-адренорецепторов. Другой вероятной причиной синдрома отмены может быть увеличение агрегации тромбоцитов и а к т и в н о с т и г о р м о н о в щ и т о в и д н о й ж е л е зы. В н е з а п н о е п р е ­ к р а щ е н и е б л о к и р у ю щ ег о во здействи я п р о я в л я е т с я с и м п т о м о комплексом (тахикардия, п овы ш ение АД, ухудшение течения сте­ нокардии, иногда развитие острого и н ф ар кт а миокарда вплоть до летальн ого исхода), обусловлен ны м п о в ы ш е н н о й акти вн о сть ю симпатической нервной системы. Последнее неблагоприятно с к а ­ зывается на течении заболеваний ССС. К роме того, защитное д е й ­ ствие Р-адреноблокаторов позволяет бол ьн ы м И Б С переносить более высокие нагрузки, связанные с их работой. При резкой от­ мене препарата больные не успевают перестроиться (не о гр ан и ­ чивают в должной мере ф изическую нагрузку), и поэтому состо­ яние их существенно ухудшается.

• П ротивопоказания.

— Абсолютные — выраженная брадикардия в покое, синдром с л а ­ бости синусового узла, АВ-блокада II и III степеней (кроме па­ циентов с искусственным водителем ритма), кардиогенный ш ок, отёк лёгких, бронхиальная астма и обструктивный бронхит (для н еселекти вн ы х Р -адрен облокаторов), ар тер и ал ьн ая ги п отен зия (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.).

— Относительные — сахарный диабет (кроме латентных форм), я з ­ венная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обост­ рения, нарушения периферического кровообращения, депрессив­ ные состояния, феохромоцитома, беременность и кормление грудью.

При назначении р-адреноблокатора во время беременности сле­ дует соотнести степени его пользы и риска возможного о т р и ­ цательного влияния на плод (возможно наруш ение его р азви ­ ти я ). Н е к о т о р ы е р - а д р е н о б л о к а т о р ы ( н а п р и м е р, с о т а л о л, метопролол, пиндолол) при м ен яю т без серьёзных осложнений у беременных для лечения артериальной гипертензии, аритмий, обструктивной ф о рм ы гипертроф ической кардиомиопатии.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 257 Лекарственное взаимодействие Сочетание [3-адреноблокаторов с Л С, оказывающ ими отрицатель­ ное ино- и хронотропное действие, может привести к тяжёлым побоч­ ным реакциям. Так, комбинированное назначение (3-адреноблокаторов с резерпином и гуанетидином возможно л иш ь при ежедневном вра­ чебном контроле. При сочетании Р-адреноблокаторов с клопидином развиваются выраженное снижение АД и брадикардия, особенно при горизонтальном положении больных. Отмена клонидина в этом случае может вызвать значительное повышение АД, что связано с усилением выделения норадреналина из пресинаптических окончаний и выражен­ ным сужением сосудов вследствие стимуляции а-адренорец еп торов.

С очетанное назначение Р-адреноблокаторов с верапамилом, ам и одароном, сердечными гликозидами может привести к резкой брадикардии и наруш ен и ям АВ-проводимости (необходим тщательный контроль ЭКГ). Сочетание Р-адреноблокаторов с нитратами или диг и др оп и р и ди н о вы м и блокаторами кальциевых каналов обосновано, поскольку первые сн иж аю т потребность миокарда в кислороде, а о с ­ тальные, сн и ж ая тонус п ериф ерических и коронарны х сосудов, обес­ печиваю т гем од и нам и ческую разгрузку м и окарда и увеличение к о ­ р он арн ого кровотока (см. П ри лож ени е, табл. 2).

ВЕНОЗНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫМеханизм действия и основныефармакодинамические эффекты

С осудорасш и ряю щ и й э ф ф е к т органических нитратов и молсидом и н а связан с вы свобож ден и ем из исходной молекулы окида азота ( N 0 ), нед остаточ н ы м о б р а зо в ан и ем или у ск ор ен н ы м разруш ением которого мож ет быть обусловлен спазм к ор о н арн ы х и других сосу­ дов. О кси д азота вызывает а к т и вац и ю гуанилатциклазы и п о в ы ш е ­ ние содержания цГ М Ф, что приводит к расслаблению Г М К сосудов, то рм ож ен и ю агрегации тромбоцитов, их адгезии к сосудистой с т е н ­ ке, а также к дезагрегации тромбоцитов. Кроме того, увеличивая о б ­ р азование в стенках сосудов п р о ста ц и к л и н а, вен озн ы е вазо д ил ата­ торы улучшают процессы м и кр оц и рку л яц и и.

Ё м костн ы е и резистивные сосуды имеют разную чувствительность к нитратам. М а к с и м а л ь н о возмож ное р ас ш и р ен и е вен и начальное 258 ^ Клиническая фармакология Часть II Глава 12 расширение крупных артерий происходит уже при минимальны х к о н ­ ц ентрациях нитратов в крови (н ап р и м ер, после п риёма 0,1— 0,2 мг нитроглицерина сублингвально), а расш ирение артериол — при п р и ­ ёме более высоких доз ( 0, 4 - 0,6 мг сублингвально). Степень влияния нитратов на тонус артерий зависит не только от дозы препарата, но и от исходного тонуса.

Антиангинальное действие венозных вазодилататоров связано со следующими механизмами.

• Вследствие расш ирения венозных сосудов венозные вазодилататоры уменьшают преднагрузку, а артерий — и постнагрузку на серд­ це, что в конечном итоге приводит к у м ен ьш ен и ю нап олн ен и я л е­ вого желудочка в диастолу, по закону Ф р а н к а —Старлинга снижается ударный объём сердца, что вызывает уменьш ение потребности м и ­ окарда в кислороде. При стенокардии это способствует восстанов­ л ен и ю баланса между потребностью миокарда в кислороде и его д о ­ ставкой. Уменьшение преднагрузки на сердце приводит к разгрузке малого круга кровообращ ения, что при м ен яю т при лечении острой левожелудочковой недостаточности.

• Уменьшение диастолического н ап р яж ен и я миокарда, что косвенно способствует улучшению коронарного кровообращ ен и я, особенно субэндокардиальны х отделов миокарда, и сп ы ты ваю щ и х н а и б о л ь ­ шую потребность в кислороде и получающих его в недостаточном количестве. Немаловажную роль в увеличении коронарного к р о во ­ тока на ф он е нитратов и м олсидом ина играет их способность с н и ­ жать давление в системе коронарных вен.

• Непосредственное к оронарорасш иряю щ ее действие этих п р е п а р а ­ тов в дозах, используемых в клинической практике, выражено н е ­ значительно и, по-видимому, не имеет определяющего значения в ф о рм ирован и и их антиангинального действия. В то же время у б о л ь ­ ных с резко увеличенным тонусом корон арн ы х артерий н и трогли ­ церин может способствовать его снижению. П р и приёме нитратов и молсидом ина мелкие коронарны е артерии расширяются в боль­ шей степени, чем крупные, что о бъясняет крайне редкое развитие синдром а обкрадывания.

• Увеличение коллатерального кровотока.

• Торможение центральных звеньев сосудосуживающих рефлексов.

У м еньш ение ударного объёма и, в м е н ь ш е й степени, сн и ж е н и е тонуса артерий при приёме венозных вазодилататоров обусловлива­ ют реф лектор н у ю ак т и вац и ю с и м п ат и ч е ск о г о отдела вегетативной Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус Ф 259 н ер вн ой си стем ы, вы зы вая р е ф л е к т о р н у ю тах и к ар ди ю и усиление со к р а ти м о ст и м и о кар д а, что сн и ж а е т их ан ти а н г и н ал ь н у ю э ф ф е к ­ тивность.

Другие эф ф е к т ы венозных вазодилататоров — расш ирение сосу­ дов головного мозга и его оболочек, спазмолитическое действие на Г М К внутренних органов (бронхов, м о ч евы водящ и х путей, матки, Ж К Т). М олсидомин ингибирует ранню ю фазу агрегации тр о м б о ц и ­ тов вследствие у м е н ь ш е н и я вы д ел ен и я (или синтеза) се р о т о н и н а, тром боксана и других ф актор о в агрегации.

Фармакокинетика О сн ов н ы е показатели ф а р м а к о к и н е т и к и венозных вазодилатато­ ров представлены в табл. 12-18.

• Н и тр о гл и ц ер и н и и зосорбида д и н и трат при сублингвальном п р и ­ ёме всасываются быстро и полностью. С тах в крови после приёма под я зы к 0,3 мг н и тр огл иц ер ин а и 5 мг изосорбида динитрата н а­ ступает через 2—3 и 15—30 м и н соответственно и составляет около 1—1,5 и 10—20 нг/мл. Биодоступность препаратов при приёме внутрь н ев е л и к а и з-за и н т е н с и в н о г о метаболизма в стенке к и ш е ч н и к а и печени при первом прохождении. Поэтому созданы лекарственные ф о р м ы н и тро гл иц ерин а и изосорбида динитрата, из которых л е к а р ­ ствен н ое вещ ество попадает в си ст ем н ы й к ровоток, минуя ЖКТ.

И зосорбида м о н он и трат (метаболит изосорбида динитрата) не п од­ вергается пресистемной э л и м и н а ц и и, обладает высокой биодоступ­ ностью и применяется внутрь. М олсидомин хорошо всасывается из ЖКТ, подвержен значительно меньшему эф ф екту первого прохож­ ден ия через печень и вследствие этого имеет большую биодоступ­ ность (60— 70%) при пероральном приёме. В последние годы большое р ас п р о с тр ан ен и е получили трансдер м ал ьн ы е ф о рм ы н и т р о г л и ц е ­ рина и и зосорбида динитрата, так как л екарственное вещество из них в небольш их количествах и стабильно поступает в кровь, м и ­ нуя печень. П ри во з н и к н о в ен и и побочных явлений возможно б ы с ­ трое удаление препарата. Однако на абсорбцию вещества оказывают влияние то л щ и н а слоя мази, кожи, подкож ной жировой клетчатки, площадь и л о к а л и за ц и я места ап п л и к ац и и, состояние к р о в о с н а б ­ ж ения кожи, её влажность, ф у н к ц и о н ал ь н а я активность сальных и потовых желёз, температура тела и окруж аю щ ей среды. Д л и т е л ь ­ ность д е й ств и я мази с н и т р о г л и ц е р и н о м р авн а 4 —8 ч. П л асты ри ( т р а н с д е р м а л ь н ы е т е р а п е в т и ч е с к и е си с т е м ы, Т Т 8 ), с о д ер ж а щ и е 260 Клиническая фармакология * Часть II 0 Глава 12

–  –  –

нитроглицерин, всасываются стабильнее, оказывают более длитель­ ное действие (до 24 ч) и удобны для длительной п роф и лактики п р и ­ ступов стенокардии. Биодоступность (а следовательно, вероятность развития побочных действий) тр ансдерм альн ы х ф орм может з н а ­ чительно возрастать при наруш ен и и ц елостн ости кожных п о к р о ­ вов в месте аппликации.

• О сновны е метаболиты н и троглицерина (динитраты и м о н о н и т р а ­ ты) фармакологически малоактивны, выводятся главным образом почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Т ]/2 н и т р о ­ глицерина 1—1,4 мин, а его метаболитов — 3,5—4,5 ч. Т 1/2изосорбиЛекарственные средства, понижающие сосудистый тонус Ф- 261 да динитрата при приёме сублингвально — 1 ч, внутрь — 4 ч, изосорбида м он он и трата — 5 ч, м о л си до м и на — 2 ч. Активные мета­ болиты изосорбида д и н и тр а та имею т бо л ьш и й Т [/2, чем исходное вещество. М етаболизм ни троглиц ерин а в печени активируют б а р ­ битураты. Возможна также аутоиндукция, наиболее выраженная при приёме препаратов п рол он ги р ован н ого действия. Изосорбида м о­ нонитрат не образует активных метаболитов. М олсидомин в п ече­ ни превращается в активны й метаболит, неферментативным путём преобразую щ ийся в нестойкое соединение, которое затем в крови и тканях разлагается с выделением N 0, а образующиеся вещества экскретируются в о сн о вн ом почками.

• Очень вы сок ий клиренс н и тр огл и ц ер и н а и изосорбида ди н и тр ата указывает на наличие вн е п е ч ё н о ч н о г о метаболизма. М етаболи зм н и тр о г л и ц е р и н а, п о м и м о печен и, п р оисходит в эри троц и тах при участии сульфгидрильных групп, а также при взаимодействии с в о с ­ становленны м гемоглобином, поэтому возможно замедление м ета­ болизма н и тр о г л и ц е р и н а у больных с ан ем и я м и, выраж енной ги­ поксией, что имеет особое значение при капельном п р и м ен ен и и и и спользовании трансдермальных лекарственны х форм препарата.

Время наступления эффекта венозных вазодилататоров и его длитель­ ность в зависимости от способов их введения приведены в табл. 12-19.

–  –  –

Показания и режим дозирования Купирование и про ф и л актика приступов стабильной и нестабиль­ ной с т ен о к ар д и и, у стран ен и е к о р о н а р о с п а зм а. Гемодинамическая разгрузка сердца при острой сердечной недостаточности, управляе­ мая гипотензия при хирургических вмешательствах. Нитраты мож но применять также при гипертензии в малом круге кровообращ ен и я, печёночных и почечных коликах, проведении фун кц и он альны х тес­ тов по оценке состояния С С С и лёгких.

• Сублингвальные форм ы нитратов, сублингвальный аэрозоль изосорбида динитрата используют прежде всего для купирования п р и ­ ступов стенокардии. П репарат рекомендуют принимать в п олож е­ нии сидя, так как приём в вертикальном полож ении, особенно после п рекращ ения быстрой ходьбы, может привести к выраженному с н и ­ ж ен ию АД, а в положении лёжа — к ослаблению эффекта. Если п о с­ ледовательный приём 3 таблеток нитроглицерина (или 3 доз а э р о ­ золя и зо с о р б и д а д и н и т р а т а для с у б л и н г в а л ь н о г о п р и м е н е н и я ) в течение 15—20 мин не купировал приступ, необходимы и с к л ю ч е ­ ние и н ф ар кта миокарда и проведение соответствующих н ео тл о ж ­ ных мероприятий. Если нитраты п риним ать при температуре в о з­ духа выше 2 4 - 2 6 °С, все ф армакологические эф ф ек т ы усиливаются.

Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин иногда п риним аю т за 5—10 мин до предполагаемой физической нагрузки.

• П р олонгированны е формы нитроглицерина, изосорбида динитрат внутрь и в виде трансдермальных лекарственных форм, изосорбида мононитрат и молсидомин назначают для предупреждения приступов стенокардии (наименее эф ф ек ти вн ы д е п о -ф о р м ы нитроглицерина).

• Нитраты и молсидомин п рим еняю т также при комплексной тера­ пии хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы А П Ф антагонисты а н г и о те н з и н о в ы х рец еп торов п ро ти во п оказан ы.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 263 — Н есмотря на н есо м нен ну ю эф ф ек ти вн о сть нитратов для п р о ф и ­ л ак ти к и и куп и рован и я приступов стенокардии, не доказан о их благоприятное влияние на прогноз заболевания (развитие и н ф а р ­ кта миокарда, внезапную смерть, продолжительность жизни). П о ­ этому необходим более критический подход к назначению нитра­ тов всем больным стенокардией нап ряж ен и я, даже если хорош ий к л и н и ч е с к и й э ф ф е к т м о ж ет быть получен п р и ём о м Р -а д р е н о ­ блокаторов. С очетание нитратов и Р-адреноблокаторов обы чн о о п р а в д а н о, так как, п о м и м о ад д и ти вн о го э ф ф е к т а, п о сл ед н и е устраняют вызываемую нитратами рефлекторную тахикардию.

Основные дозы венозных вазодилататоров приведены в табл. 12-20.

–  –  –

Побочное действие и проти воп оказан ия Венозные вазодилататоры считают наиболее безопасными из и с­ пользуемых в настоящее время антиангинальных препаратов.

• Наиболее частый побочный э ф ф ек т — головная боль, однако обычно после 3—5 дней постоянного приёма нитратов этот побочный э ф ­ ф ект перестаёт возникать. Выраженность головной боли прямо п р о­ порциональна дозе нитратов. Если при приёме нитроглицерина для купирования приступа стенокардии развивается очень сильная го­ ловная боль, мож но вместо него применять капли Вотчала, содер­ жащие, кроме нитроглицерина (0,25 мг в 8 каплях), ментол, п о в ы ­ ш а ю щ и й тонус вен г о л о в н о г о м о з г а и о с л а б л я ю щ и й п о б о ч н ы й э ф ф е к т нитроглицерина.

• С н иж ен и е АД, более выраженное при приёме препаратов в п о л о ­ ж ен ии стоя.

• Р ефлекторная тахикардия и усиление сократимости миокарда, что может привести к п овы ш ен и ю потребности миокарда в кислороде и уменьш ению его поступления, в результате чего может развиться приступ стенокардии.

• М етгемоглобинемия и п овы ш ен и е внутриглазного давления, в ы я в ­ л ен н ы е в эксперим ентальных исследованиях, клинического з н а ч е­ н и я, по-видимому, не имеют, так к а к разви ваю тся при введении более высоких доз.

• В некоторых случаях у больных с тяж ёлыми заболеваниями лёгких нитраты могут вызвать ги п ок сем и ю вследствие расш и рен и я спазм и рованн ы х сосудов малого круга кровообращ ен и я и перфузии невентилируемых участков лёгких.

• Важный побочный э ф ф ек т нитратов — синдром отмены. Имеются сообщ ения о внезапном появлении приступов стенокардии и даже Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 265 смерти пациентов через 1— д н я после прекращ ен и я п риёма н и тр а­ тов. О п и сан о ухудшение кл и ни ч еского течения стенокардии после внезапной отмены п ролонги рованн ы х нитратов.

П р и н азначении мази или пластыря с нитроглицерином возможно раздражение кожи.

У некоторых больных венозные вазодилататоры могут вызвать т о ш ­ ноту.

К о всем лекарственны м ф орм ам нитратов, особенно к пластырям, может развиться полностью обратимая перекрёстная толерантность, связанная предположительно с истощением сульфгидрильных групп эндогенных соединений Г М К кровеносных сосудов. Так, уже п о с ­ ле первой недели регулярного приёма изосорбида динитрата в дозе 15 мг 4 раза в день ан ти ан ги н ал ьн ы й э ф ф е к т препарата сущ ествен­ но снижается. С корость разви ти я толерантности варьирует от н е ­ скольких дней до 2— мес и более. Длительная терапия нитратами приводит не только к сущ ественному ослаблению антиангинального действия, но и его укорочению, причём развивается перекрёстная толерантность к разным препаратам из класса нитратов. В н а и м е н ь ­ шей степени она проявляется при сублингвальном при м ен ен и и н и т ­ р о г л и ц е р и н а, с о х р а н я ю щ е г о свою а н т и а н г и н а л ь н у ю а к т и в н о с т ь даж е при п р а к т и ч е с к и п о л н о й т о л е р а н т н о с т и к п е р о р а л ь н ы м и трансдермальным ф орм ам нитратов. Наиболее быстрое развитие т о ­ лерантности отмечают у больных, получающих нитраты в виде п л а­ стырей, о бесп еч и ваю щ и х п о сто ян н у ю высокую к он ц ен тр ац и ю на протяжении суток. Частое регулярное использование нитратов ус­ коряет развитие толерантности. После отмены нитратов п ро и сх о­ дит быстрое восстановление ан ти анги н альн ой эф ф ек т и вн о сти п р е­ паратов. С корость восстановления чувствительности к нитратам у разных людей сущ ественно различается. Д л я п олного устранения толерантности к нитратам необходимо от 24 ч до нескольких дней.

Д ля п р о ф и л а к т и к и развития толерантности к нитратам цел есоо б­ разно прерывистое их назн ачен и е с сохранением в сутках 8—12-ча­ сового промежутка, свободного от действия препаратов. Так, боль­ ным стенокардией н ап р я ж ен и я при во зн и кн о в ен и и приступов л и ш ь в р ан н и е утренние часы или при первом выходе на улицу следует назначать ретардированны е препараты перед сном или неп р ол о н гированные нитраты сразу после утреннего пробуждения. При н е ­ возможности использования этой схемы (например, класс 4 ст ен о ­ кардии н ап ряж ен и я с н о ч н ы м и приступами стенокардии покоя) или при в о з н и к н о в е н и и т о л ер а н т н о сти к нитратам следует делать 2— 266 Клиническая фармакология Часть II Глава 12 3-дневные перерывы в их приёме, п ри н и м ая нитроглицерин для ку­ пирования приступа.

• П ри плохой переносим ости нитратов м о ж н о назначить молсидомин, однако он может вызвать те же побочные эф ф екты, что и н и т ­ раты.

П ротивопок азан ия для п ри м ен ен и я венозных вазодилататоров — выраженная артериальная гипотензия, п о вы ш ен н о е внутричерепное давлен и е, в ы р а ж ен н ая а н е м и я, з ак ры то уго л ь н ая ф о р м а глаукомы, гиповолемия.

Лекарственное взаим одействие

Атропин вызывает сухость во рту и сущ ественно снижает всасы ­ вание нитроглицерина. Алкоголь, тр и ц и кл и чески е антидепрессанты, вазодилататоры других групп усиливают гипотензивное действие н и т ­ ратов. Э ф ф екти вн ость нитратов ослабляют гистамин, ацетилхолин, норадреналин.

П р и И Б С нитраты и молсидомин с успехом п р и м ен яю т в к о м п ­ л ексн о й терапии с р -адрен об локаторам и, блокаторами кальциевых каналов (верапамилом, дилтиаземом), так как при этом достигается устранение или уменьшение реф лекторной тахикардии, вызываемой венозны ми вазодилататорами, благодаря чему при назначении этих комбинаций отмечают потенцирование антиангинального действия.

Однако п р и м ен ен и е таких ко м б и н а ц и й часто ограничено в связи с возможностью значительного сн и ж ен и я АД. Нецелесообразно соче­ тание препаратов н и ф ед и п и н а коротого действия с венозными вазо­ дилататорами в связи с высокой вероятностью чрезмерного с н и ж е ­ ния АД и суммации способности вызывать развитие реф лекторной тахикардии. Эту комбинацию, однако, мож но назначить при сопут­ ствующей выраженной брадикардии, когда п ротивопоказано н а з н а ­ чение р-адреноблокаторов, верапамила и дилтиазема.

БЛОКАТОРЫ М ЕДЛЕННЫ Х КАЛЬЦИЕВЫ Х КАНАЛО В

–  –  –

системы сердца, гладкой и скелетной мускулатуры. К аналы Т - т и п а (от 1гап з1епI — быстрые) располож ен ы на поверхности ц и то п л азм а­ тической мембраны клеток фетального миокарда, клеток синусового узла, волокон П уркинье, ГМ К. Поступление С а 2+ в клетку для обес­ п еч ен и я с о к р а щ ен и я клеток миокарда, гладкой и скелетной муску­ латуры регулируется внеклеточным (вход С а 2+из внеклеточного п ро ­ странства в цитозоль через п отенциалзависисм ы е кальциевые каналы в осн овн ом Ь-типа) и внутриклеточным (высвобождение С а2+ из саркоплазм атического ретикулума) кальциевыми циклами.

М е х а н и зм действия и основны е ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к ты Б локаторы медленных кальциевых каналов избирательно б л о к и ­ руют цитоплазматические потен ц и ал зави си м ы е кальциевые каналы Ь-типа*. В результате снижается трансм ем б р ан н ы й кальциевый ток в кардиомиоцитах, пейсмекерны х клетках и Г М К и развиваются сл е­ дую щ ие ф арм акологи чески е эф фекты.

• Уменьшение сократимости миокарда, Ч С С и скорости проведения в предсердно-желудочковом узле (отрицательные ино-, хроно-, дромо- и батмотропный эф фекты).

• Расслабление Г М К сосудов (в том числе коронарных).

—П ро и зво дн ы е ф е н и л ал к и л ам и н а и бензотиазепина оказывают вы ­ раж енное влияние на сердце, поэтому их иногда называют кард и о с ел ек ти вн ы м и или бради карди чески м и. Их п р и м ен яю т т а к ­ же в качестве антиаритмических средств.

— П ро и зво дн ы е д и г и д р о п и р и д и н а практически не влияют на п о ­ т е н ц и ал зави си м ы е кальц иевы е каналы м и окарда и проводящ ей *Первый и пока единственный блокатор кальциевых каналов Т-типа — мибефрадил (позикор). В терапевтических дозах он преимущественно бло­ кирует каналы Т-типа, расположенные в мембранах гладкомышечных кле­ ток сосудистой стенки и клетках синусового и АВ-узла. Мибефрадил был разрешён для лечения больных артериальной гипертензией и стенокардией напряжения. Однако, вызывая ингибирование изоферментов цитохрома Р450 ЗА4 и 2Э6, он нарушал метаболизм многих ЛС (например, амиодарона, ц и к ­ лоспорина, эритромицина, флекаинида, ловастатина, симвастатина, мексилетина, пропафенона, хинидина, дигоксина, терфенадина), приводил к по­ в ы ш ен и ю к о н ц е н т р а ц и й этих препаратов до опасны х уровней. П оэтом у практическое использование препарата было приостановлено.

268 Клиническая фармакология Часть II * Глава 12

–  –  –

П р и м е ч а н и е. « Т », « Т Т » — увеличение (усиление); « Г », « Г Г » — уменьше­ ние (ослабление); «+» — наличие эффекта; «+/-» — непостоянный эффект;

«О» — отсутствие эффекта.

–  –  –

• В лияние на углеводный обмен у больных сахарным диабетом. При п р и м е н е н и и п р о и з в о д н ы х д и г и д р о п и р и д и н а в о зм о ж н о р азви ти е гипергликемии, а производны е ф ен и л ал ки л ам и н а повы ш аю т толе­ рантность к глюкозе, что предположительно связано с увеличением её поступления в гепатоциты и уменьш ением секреции глюкогона.

• Г и п о л и п и д е м и ч е с к о е дей стви е. П р о и з в о д н ы е ф е н и л а л к и л а м и н а уменьш аю т содержание Л П Н П и Л П О Н П и повыш ают к он ц ен тр а­ ц и ю Л П В П (на 6 - 1 5 % ) в крови.

• Антиагрегантная активность, особенно выраженная у производных д и ги д р о п и р и д и н а и предположительно связанная с угнетением с и н ­ теза тро м бо ксана А2 и стимуляцией образования в эндотелии прос т ац и к л и н а и оксида азота, обладающих антиагрегантными и сосу­ д о р а с ш и р я ю щ и м и свойствами.

• А нти атеросклероти ческое действие (вы явлено в эк с п е р и м е н т а л ь ­ ных условиях).

Классификация блокаторов м едленны х кальциевых каналов

–  –  –

* Отсутствует в оригинальной классификации.

промежуточное положение между ди ги дроп и ри ди н ам и и фенилалки л ам и н ам и.

• Особенности ф арм ококи н ети ки. Препараты II поколения подраз­ деляют на две подгруппы — П а и ПЪ. Подгруппа Па включает п р о ­ л о н г и р о в а н н ы е л е к а р с т в е н н ы е ф о р м ы, ПЪ — п р еп ар а ты н о в о й химической структуры. Препараты II п о ко л ен и я отличаются от п р е­ паратов I п о к о л е н и я более д л и т е л ь н ы м Т 1/2 ( 4 - 6 ч у п реп аратов I поколения и 12— ч у препаратов II п околен и я), более плавным нарастанием концентрации в плазме крови, более отсроченным н а ­ чалом действия и временем развития максимального эффекта. П о ­ этому они не вызывают многих побочных эф фектов, свойственных препаратам I поколения (прежде всего связанны х с рефлекторной активацией симпатической нервной системы), и их можно п р и м е­ нять 1— раза в сутки.

• П реимущественное воздействие на определённые артерии. Из п р о­ изводных д и г и д р о п и р и д и н а II п о к о л е н и я н и м о д и п и н п р е и м у щ е ­ Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 271 ствен н о действует на сосуды головного мозга, а ф е ло д и п и н — на кор он арн ы е сосуды и п ер и ф ери чески е артерии.

• В качестве прототипа препаратов III п околен и я авторы к л а с с и ф и ­ кации предлагают амлодипин, отли чаю щ и й ся высокой биодоступ­ ностью (64%), незначительны ми различиями между максимальной и м и н и м а л ь н о й к о н ц е н т р а ц и я м и в плазме крови и сверхдлительным действием (более 24 ч).

К ли н и ч еско е значение к л асс и ф и к ац и и состоит в том, что по п р и ­ надлежности лекарственного препарата к тому или иному п околению о н а позволяет предсказать его потенциальные преимущества и воз­ м о ж н ы е недостатки, а также определить место новых препаратов ср е­ ди их химических аналогов (например, л ац и д и п и н следует отнести к III поколению).

Ф армакокинетика

–  –  –

значительное увеличение со д ер ж а н и я свободной ф р а к ц и и п р е п а ­ ратов в крови, а значит, возн и кает опасность появления побочных эф фектов. Такж е необходимо осторожно назначать блокаторы мед­ лен н ы х кальциевых каналов с препаратами, которые обладают в ы ­ с о к и м с р о д с т в о м к б е л к а м п л а зм ы к р о в и ( л и д о к а и н, д и а з е п а м, д и зо п и р ам и д, д и гок си н, д и ги то кси н, непрямы е антикоагулянты и др.), так как возможно конкурентное вытеснение этими препарата­ ми блокаторов медленных кальциевых каналов из связи с белками плазмы крови, что приведёт к увеличению содержания их свобод­ ной ф р а к ц и и, а значит, возникает опасность появления побочных эф ф ек тов.

• Время д о сти ж ен ия Т тах в плазме крови, позволяющ ее предсказать начало терапевтического действия лекарственного препарата, п о с ­ ле п ри ём а внутрь н аи м ен ь ш ее у н и ф е д и п и н а (20— мин) и н а и ­ б о л ь ш е е у а м л о д и п и н а (6 —12 ч). В св я зи с б ы с т р ы м р а з в и т и е м эф ф ек т а и м ен н о н и ф ед и п и н служит препаратом выбора, когда, н а ­ пример, необходимо быстро снизить АД, не прибегая к парентераль­ ному введению ЛС. С 5 ам л о д и п и н а в плазме крови достигается ч е­ рез 6—7 дней, а м ак си м ал ьны й ан тигипертензивны й э ф ф ек т — л и ш ь через 4—8 нед после начала фармакотерапии. М аксим ал ьн ы й а н т и ­ ги п ертен зи вн ы й э ф ф е к т ретардных ф о р м верапамила, дилтиазем а и н и ф е д и п и н а также развивается после нескольких недель приёма, поэтом у дозу этих препаратов реко м ен довано повыш ать не ранее чем через 2— нед н е п р е р ы в н о й терапии. С реднетерапевтические к о н ц ен тр ац и и верапамила и н и ф е д и п и н а в плазме крови составля­ ют соответственно 25—100 и 15—100 нг/мл. Выраженность вл и яни й блокаторов медленных кальциевых каналов на электрофизиологические и гемодинамические показатели находится в прямой з а в и ­ симости от их к о н ц ен тр ац и и в плазме, относительно антиангинального э ф ф ек т а подобной корреляции не обнаружено. П ри курсовом л е ч е н и и, н а ч и н а я с 4—10-го п риёма очередной дозы верапамила, увеличиваются его к о н ц ен тр ац и я в плазме крови и Т ]/2, что связано с н асы щ ен и ем печёночных ферментов. Ф а р м ак о к и н ети к а н и ф е д и ­ пина при длительном приёме не меняется.

• Б локаторы медленных кальциевых каналов I поколения имеют к о ­ р отки й Т 1/2( 4 - 6 ч ) и н еб о ль ш ую д л и тель н о сть действия ( 6 - 8 ч), п оэтом у их н азн ач аю т 3— раза в сутки. Т 1/2 и длительность д е й ­ ствия препаратов II п околен и я больше, в связи с чем их п рим еняю т 1— раза в сутки.

2 7 4 -0 Клиническая фармакология -0 Часть II * * Глава 12

• Метаболизм блокаторов медленных кальциевых каналов п роисхо­ дит в печени (и, возможно, в энтероцитах) при участии изофермента цитохрома Р450 ЗА4, а верапамила — при участии также и з о ф е р ­ мента 1А2. Больш инство блокаторов медленных кальциевых к а н а ­ лов (кроме верапамила и дилтиазема) не образует активных мета­ болитов (табл. 12-24).

–  –  –

Показания и режим дозирования Блокаторы медленных кальциевых каналов назначают при И Б С, артериальной гипертензии, гипертроф ической кардиом иопатии, наруш ениях ритма сердца, мозгового и п ер и ф е р и ч е ск о г о к р о в о о б ­ ращ ения.



Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 9 |
Похожие работы:

«2’2014 Нервно-мышечные Лекции и обзоры БОЛЕЗНИ МРТ мышц / МРТ всего тела в диагностике и динамическом наблюдении пациентов с нервно-мышечными заболеваниями Robert Carlier Imagerie Medicale, Hopital Raymond Poincare, Garches Контакты: Robert Carlier robert.carlier@rpc.aphp.fr Перевод: Мария Олеговна Ковальчук Магнитно-резонансная томография (МРТ)...»

«НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2016. № 19 (240). Выпуск 35 УДК 582.657.24:[581.4+581.8] МОРФОЛОГО-АНАТОМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ РЕВЕНЯ ТАНГУТСКОГО MORPHOLOGICAL AND ANATOMICAL STUDIES OF RHEUM PALMATUM L. В.А. Куркин, А.А. Шмыгарева, А.Н. Саньков V.A. Kurkin, A.A. Shmygareva, A.N. Sankov Оренбургски...»

«Информационный сборник аптечное дело содержание №1 январь ‘10 Новости фармации и медицины 2 О необходимости изъятия недоброкачественных лекарственных средств 5 Консультации 14 Заочный семинар 21 События и факты 27 Аптечная витрина 35 Обзор новых нормативных документов в о...»

«"Утверждаю" Генеральный директор Акционерное общество "Страховая Компания Опора" А.С. Муратов Приказ № 13-16-Ю от 16 мая 2016 г. (взамен предыдущей редакции, утвержденной Приказом №38-Ю "13" декабря 2012 г.) ПРАВИЛА ДОБРОВОЛЬНОГО КОЛЛЕКТИВНОГО СТРАХОВАНИЯ ОТ НЕСЧАСТНЫХ СЛУЧАЕВ И БОЛЕЗНЕЙ (редакция № 2) г. Моск...»

«Journal of scientific research publications № 12(16) / 2014 УДК 167.1 PARTICULARITY OF RESEARCH OF AXIOLOGIC AND SEMANTIC SPHERE IN PSYCHOLOGY Dorokhov Mikhail Borisovich, medical psychologist, Consultative and Diagnostic Center of Rostov-on-Don city, dddmmmbbb@bk.ru Abstract. Creating and using ontologically inaccura...»

«© ИЛЬЕНКОВА Н.А., ЧИКУНОВ В.В. УДК 616.37-004-036:612.6.05 (571.51) КЛИНИКО-ГЕНОТИПИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ В КРАСНОЯРСКОМ КРАЕ Н.А. Ильенкова, В.В. Чикунов Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, ректор – д.м.н., проф. И.П. Артюхов; к...»

«Российский государственный медицинский университет Кафедра клинической лабораторной диагностики ФУВ Щербо Сергей Николаевич ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА – МЕСТО МОЛЕКУЛЯРНОДИАГНОСТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ Персонализированная медицина (персонифицированная медицина) Термин "personalized medicine" впервые появился в качестве названия монографии...»

«Золотухина Юлия Вячеславовна СОЦИАЛЬНЫЕ УСТАНОВКИ МЕЖЛИЧНОСТНОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В УСЛОВИЯХ СЛУЖЕБНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ Специальность: 19.00.05 – социальная психология (психологические науки) диссертация на соискание ученой степени кандидата психологических наук Научн...»

«Одним из направлений реализации Государственной Программы реформирования и развития здравоохранения Республики Казахстан на 2005гг. является совершенствование системы управления здравоохранением. Создание системы управления качеством медицинской помощи предусматривает стандартизацию, внедрение новых (зарекомендовавших себя положитель...»

«ЛИДЕР № 2 (10) Russian Leadership Journal April May 2005 КОЛОНКА РЕДАКТОРА ЧИТАЙТЕ В НОМЕРЕ: „ ‡ ЭКСКЛЮЗИВНОЕ › ‚‡ ·‰,, ИНТЕРВЬЮ „ ‡,, ‡‚‡ „, ‚. ‡ ‡   ¬Курт Воннегут: „, ‚ ‚, ‡‡ ‚ Все было прекрасно ‚ ‡ ‡, ‚, ‚ и даже не больно” ‚, ‡„ ‚‰. ‡, ‚‡, · ‚‡, ‚‰, ПОЛИТИКА ‚ ‡‰‚‡, ‚, Виктор Татарский ‚ ‚‡ „‰ ‡ ‡ ‚Кто в...»

«ОРЛОВ Алексей Константинович ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРЕСТЕЗИИ ТВЁРДЫХ ТКАНЕЙ ЗУБОВ У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА 14.01.14 – стоматология Диссертация на соискание ученой степени кандидата мед...»

«Медицинские науки МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ Булешов Мырзатай Абильдаевич д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой Южно-Казахстанская государственная фармацевтическая академия г. Шымкент, Республика Ка...»

«№ 49 Сибирский психологический журнал 2013 г. УДК 159 ПСИХОСОМАТИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ПСИХОЛОГА В.Н. Кожевников (Красноярск), Г.В. Залевский (Томск), Л.И. Фусу (Москва), Т.А. Кожевникова, В.В. Костарев (Красноярск) Аннотация. Представлен обзор основных теорий развития психосоматических...»

«МАТВЕЕВА МАРГАРИТА ВЛАДИМИРОВНА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ОРГАНИЗМЕ ЖИВОТНЫХ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ПРЕПАРАТА АНЕСТОФОЛ 1% И ЕГО ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 06.02.01 – диагностика болезней и терапия животных, патология, онкология и морфология животных...»

«Введение У всех есть желание победить, но мало у кого хватает воли на подготовку к победе. Бобби Найт Удивительное дело: чем больше я тренируюсь, тем больше мне везет. Арнольд Палмер Определяющая роль практической подго...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "СЕВЕРНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" Министерства здравоохранения Российской Федерации "СОГЛАСОВАНО" "УТВЕРЖДАЮ" Зав. кафедрой Декан факультета проф. В.И.Макарова Светличная Т....»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "ФЕДЕРАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР ПСИХИАТРИИ И НАРКОЛОГИИ ИМ. В.П. СЕРБСКОГО" ЛОГОТИП ШЕСТОЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОНГРЕСС ПО СОЦИАЛЬНОЙ ПСИХИАТРИИ И Н...»

«Филатов Евгений Валерьевич ТАКТИКА И МЕТОДЫ, ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПРОЛЕЖНЕВЫХ РАН ПРИ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СПИННОГО МОЗГА 14.01.17 – Хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Кеме...»

«Соколова Е.Т. Шок от столкновения с социокультурной неопределенностью: клинический взгляд http://psystudy.ru/index.php/num/2015v8n40/1113sokolova40.html http://psystudy.ru/index.php/num/2015v8n40/1113-sok...»

«5.2. Внутренние болезни УДК 616.8-07:[611.831+616.12-008.3-073.96] Авдюшенко1 С.А., Зуева2 Н.Г., Святогор3 И.А., Сергеев2 Т.В. РАСШИРЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЭЛЕКТРОЭНЦЕФАЛО...»

«Библиотека Альдебаран: http://lib.aldebaran.ru Синклер Льюис ЭРОУСМИТ Я в долгу перед доктором Полем А.Де-Крюи не только за большую часть бактериологического и медицинского материала для этой книги, но и за п...»

«ХИМИЯ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ. 2008. №2. С. 61–64. УДК 668.52:581. 135.51 ИССЛЕДОВАНИЕ КАЧЕСТВЕННОГО СОСТАВА ЭФИРНОГО МАСЛА ДУШИЦЫ ОБЫКНОВЕННОЙ, ПРОИЗРАСТАЮЩЕЙ В ВОСТОЧНОЙ СИБИРИ В.М. Мирович1*, Т.А. Коненкина2, Г.М. Федосеев...»








 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.