WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 9 |

«КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Под редакцией акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса Учебник для вузов Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа» КУКЕС В ладим ир Григорьевич Д октор м едицинских наук, ...»

-- [ Страница 4 ] --

Применение при ишемической болезни сердца Б локаторы медленных кальциевых кан алов относят к ан ти анги нальным препаратам, одноврем енно ум еньш аю щ им потребность миокарда в кислороде и увеличивающим его доставку.

• М еханизмы уменьш ения потребности миокарда в кислороде следу­ ющие.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0 2 7 5 *

–  –  –

ров медленных кальциевых каналов в терапии больных со стабиль­ ной стенокардией:

• лечение больных со стабильной стенокардией начинают с п р е ­ паратов II и III поколений только при наличии проти воп оказан и й к н азначению (3-адреноблокаторов; это полож ение отнесено к л е ч е б ­ н ым вмешательствам I класса, т.е. п о л е з н о с т ь /э ф ф е к т и в н о с т ь в м е­ шательства доказана или не вызывает со м н ени я у экспертов;

• препараты II и III поколений добавляют к (3-адреноблокаторам, если м о н о те р ап и я п о сл ед н и м и не п р и в о д и т к ж елаем о м у эф ф екту (положение также отнесено к лечебны м вмешательствам I класса);

• если (3-адреноблокаторы вызывают выраженные нежелательные реакции, их заменяют блокаторами медленных кальциевых каналов II и III поколений (лечебные вмешательства I класса);

• н азначение п ро и зводн ы х ф е н и л а л к и л а м и н а и б е н зо т и а зе п и н а II п о к о л ен и я в качестве средств первого ряда больным со стабиль­ ной стенокардией отнесено к лечебным вмешательствам На класса, т.е. п о л езн ость/эф ф ек ти вн о сть вмешательства убедительно не д о к а ­ зана или м н е н и я эк сп е р то в н е о д н о з н а ч н ы, хотя больше д а н н ы х в пользу п о л езн о с ти /эф ф ек ти вн о ст и.



Применение при вазоспастической стенокардии (вариантной с т е ­ нокардии, стенокардии Принцметала) Д л я п р о ф и л а к т и к и п р и сту п о в с т е н о к а р д и и п р и м е н я ю т с я п р о ­ и зв о д н ы е д и г и д р о п и р и д и н а I, II и III п о к о л е н и й. Д и г и д р о п и р и д и н ы в больш ей степ ен и, чем другие бл о ка то р ы мед лен н ы х к а л ь ­ циевых каналов, устраняю т спазм к о р о н а р н ы х артерий и поэтом у служат препарами выбора при этой ф орм е стенокардии. С ведения о неблагоприятном действии короткодействующ их нифедипинов на п р о г н о з б о л ь н ы х с в а з о с п а с т и ч е с к о й с т е н о к а р д и е й о тсутству­ ют, о д н а к о п р е д п о ч т и т е л ь н е е н а з н а ч е н и е д и г и д р о п и р и д и н о в II и III поколений.

Применение при нестабильной стенокардии Д и ги д р о п и р и д и н ы не назначают, так как они ухудшают прогноз заболевания (увеличивается общая смертность, ри ск возникновения инфаркта миокарда). В то же время «кардиоселективные» бло като­ ры м ед л ен н ы х к ал ь ц и е в ы х к а н а л о в (н а п р и м е р, в ер ап ам и л и д и л тиазем) обладают выраженным ан ти анги н ал ьн ы м эф ф ектом при н е­ стабильной стенокардии, не ухудшают прогноз заболевания и могут быть рекомендованы при наличии п ро ти во п о казан и й к назначению (3-адреноблокаторов.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 277 Применение при остром инфаркте миокарда Н азн ач ен и е короткодействующ их н и ф ед и п и н о в в остром пер и о ­ де з а б о л е в а н и я п р и в о д и т к з н а ч и т е л ь н о м у у х у д ш е н и ю п р о г н о з а заболевания. С ведения об эф ф ек т и в н о сти и безопасности дигидроп и ридинов II и III поколений при остром инфаркте миокарда отсут­ ствуют. В отличие от д и г и д р о п и р и д и н о в п ри м ен ен и е верапамила и дилтиазема при инфаркте миокарда улучшает прогноз, поэтому они могут быть рекомендованы при наличии противопоказаний к н азн а­ ч ен и ю (3-адреноблокаторов.





Применение при артериальной гипертензии С пособность блокаторов медленных кальциевых каналов расслаб­ л ять Г М К ст ен о к артерий и артериол и та к и м образом уменьш ать О П С С служит осн овани ем для их п р и м ен ен и я при артериальной ги­ пертензии. Э ф ф е к т и в н о с т и препаратов способствуют и следующие вызываваемые ими эффекты.

• Блокаторы медленных кальциевых каналов способствуют обратно­ му развитию гипертроф ии левого желудочка, служащей причиной развития сердечной недостаточности, И Б С и аритмий.

• П роизводные ф енилалкилам ина оказывают нефропротективное действие, что препятствует развитию нарушений функций почек при артериальной гипертензии.

• П ро и зво дн ы е ф е н и л а л к и л а м и н а уменьш ают содержание в Л П Н П и Л П О Н П и увеличивают содержание Л П В П плазмы крови, а т а к ­ же п овы ш аю т толерантность к глюкозе.

По гипотензивной активности блокаторы медленных кальциевых каналов сопоставимы с другими осн о вн ы м и группами антигипертензивных препаратов (диуретиками, (З-адреноблокаторами, и н ги б и то ­ рами А П Ф, блокаторами ан ги отен зи н овы х рецепторов). Его отлича­ ет дозозависимость, т.е. чем выше доза, тем сильнее гипотензивный эффект. О дн ако и сследованиями последних лет было показано, что при длительном п р и м ен ен и и короткодействующ их н и ф ед и п и н ов при а р т е р и а л ь н о й г и п е р т е н з и и с е р д е ч н о -с о с у д и с т ы е о с л о ж н е н и я р а з ­ виваются чаще, чем при лечен и и ти ази дн ы м и диуретиками или и н ­ ги би торам и А П Ф. В то же врем я д о к а за н а вы сокая ан ти г и п ер т ен зивная э ф ф е к т и в н о с ть и безопасность п ри м ен ен и я препаратов II и III поколений.

Согласно М еж дународным реком ендациям по лечению артериаль­ ной гипертензии ВОЗ (1999), препараты II и III поколений особенно 2 7 8 Клиническая фармакология -О Часть II * Глава 12 показаны в качестве базисной ан тигипертензивной терапии в следу­ ющих случаях.

• При изолированной систолической гипертензии у больных п о ж и ­ лого возраста, если диуретики противопоказаны, неэф ф ективны или вызывают побочные реакции.

• После перенесённого и н ф аркта миокарда, если противопоказаны (З-адреноблокаторы, следует назначать п ро л он ги р ова н н ы е ф ор м ы верапамила или дилтиазема.

• При сопутствующей стенокардии, если п р о ти во п оказан ы (3-адреноблокаторы.

• Б о л ьн ы м с ди а б ет и ч е ск о й н е ф р о п а т и е й, если и н гиб и то ры А П Ф противопоказаны или вызывают серьёзные побочные реакции.

Препараты длительного действия (II и III поколений) можно п р и ­ менять как в качестве монотерапии, так и в ком би наци и с другими ан ти ги п ертен зи вн ы м и средствами. Если м он о терап и я блокаторами медленных кальциевых каналов не обеспечивает снижения АД ниже 140/90 мм рт.ст., рекомендовано их сочетание с ингибиторами А П Ф или р-адреноблокаторами. При этом следует помнить, что с р-адреноблокаторами мож но комбинировать л и ш ь производные ди ги д р о ­ п и ри ди н а (ко м б и н ац и и с верапамилом и дилтиазем ом считают н е ­ безопасными).

Применение при нарушениях ритма сердца См. главу «Антиаритмические лекарственные средства».

Применение при гипертрофической кардиомиопатии Основное нарушение фун кц и й сердца при гипертрофической к а р ­ ди о м иопатии — диастолическая д и с ф у н к ц и я левого желудочка, т.е.

нарушение наполнения левого желудочка в диастолу. Для улучшения диастолической ф у н кц и и левого желудочка п р и м ен я ю т Л С с о т р и ­ цательным ин отр оп н ы м эф ф ектом — (3-адреноблокаторы и «кардиоселективные» блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем). Терапевтический э ф ф е к т блокаторов медленных каль­ циевых каналов связан со следующими механизмами.

• Улучшение растяжимости миокарда в диастолу, что облегчает н а ­ полнение левого желудочка и приводит к сн и ж ен ию конечного д и ­ астолического давления в его полости.

• О с л а б л е н и е с о к р а т и м о с т и м и о к а р д а, что п р и в о д и т к у м е н ь ш е ­ нию систолического градиента давления между левым желудочком и аортой.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0 2 7 9 *

• А нтиаритмическое действие, поэтому блокаторы медленных каль­ циевых каналов эф ф екти вн ее Р-адреноблокаторов предотвращают внезапную смерть у больных с гипертрофической кардиомиопатией, обы чно вызванную н аруш ениям и ритма сердца.

Другие возможные п ок азан и я П р о и з в о д н ы е д и г и д р о п и р и д и н а ( н и ф е д и п и н ) э ф ф е к т и в н ы при первичной и вторичной лёгочной гипертензии.

Н и ф еди п и н и амлоди п и н также применяют для профилактики спазмов периферических сосудов при синдроме Рейно. Верапамил показан для п рофилактики приступов головных болей при мигрени. Н и м о д и п и н, избирательно р а с ш и р я ю щ и й артерии головного мозга, исп ол ьзу ю т при л еч ен и и иш емического и геморрагического инсультов. Б локаторы медленных кальциевых каналов п р и м ен яю т и при ф ун кц и он альны х заболевани­ ях ЖКТ: н и ф ед и п и н и дилтиазем — при д и ф ф у зн ом спазме п и щ е в о ­ да, верапамил — при синдроме раздражённой толстой к и ш к и (если в к л и ни ч еско й картине преобладает диарея).

Р еж и м дозирования блокаторов медленных кальциевых каналов приведён в табл. 12-25.

–  –  –

Побочное действие и противопоказания Сердечно-сосудистые побочные эф ф ек т ы «кардиоселективных» и «вазоселективных» блокаторов медленных кальциевых каналов р аз­ личны.

• С ердечно-сосудистые побочные эф ф е к т ы п роизводных ф е н и л ал киламина, бензотиазепина и, особенно, ди ги дро п и р и ди н ов I п о к о ­ ления связаны с рефлекторной активацией симпатической нервной системы на расширение сосудов.

— Тахикардия, ощущение прилива к лицу, покраснение кожи шеи и лица.

— Наджелудочковые аритм ии, чаще всего мерцательная ари тм и я предсердий.

— Учащение и / и л и или в о з н и к н о в ен и е приступов стенокардии у больных со стенокардией н ап р я ж ен и я (дигидропиридины I п о ­ коления).

— Активация р ен и н -ан ги оте н зи н -ал ь достер он о вой системы (осо­ бенно ди ги дроп и ри ди н ы I поколения) и, как следствие, п оявле­ ние отёков лодыжек, голеней, тыльной стороны кистей.

• Сердечно-сосудистые побочные э ф ф е к т ы п роизводных ф ен илалкиламина и бензотиазепина связаны с их отрицательными хроно-, дромо- и и н о тр о п н ы м эффектами.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0 2 8 1 * — О трицательный хрон отроп н ы й эф ф ект проявляется брадикардией, асистолией, особенно у больных с синдром ом слабости си н у­ сового узла.

— Отрицательный батмотропный эф ф ект проявляется нарушением проводимости вплоть до полной АВ-блокады. Угнетение АВ-проводимости н еб лагоп ри ятн о при пароксизме антидромной тахи­ кардии у больных с синдром ом В о л ь ф а - П а р к и н с о н а - У а й т а, так как препараты ускоряют антероградное проведение по д о п о л н и ­ тельным путям и таким образом увеличивают частоту с о к р а щ е ­ ний желудочков.

— Отрицательный инотропный эф ф ект может привести к усугубле­ нию си м п том ов сердечной недостаточности.

• Все блокаторы медленных кальциевых каналов могут вызвать чрез­ мерное сни ж ен ие АД. Ф ак то р ы риска развития артериальной ги п о ­ тензии — пожилой возраст, большая доза препарата, сублингваль­ ный приём, высокая температура в п о м ещ ен и и, приём препарата после ф и зи ч еско й нагрузки, сочетание с другими гипотензивными препаратами, сопутствующая сердечная недостаточность.

Другие побочные эф ф ек т ы, развивающиеся (редко) при п р и м ен е­ нии всех блокаторов медленных кальциевых каналов.

• Со стороны Ц Н С — депрессия, сонливость, бессонница, п о в ы ш е н ­ ная усталость, парестезии.

• Со стороны Ж К Т — запор (чаще при при м ен ен и и верапамила), д и ­ арея, анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота.

• Аллергические реакции.

• Толерантность (при дли тельн ом применении).

• С индром отмены, который может возникнуть при резком прекра­ щ ении приёма н и ф е д и п и н а и п ро я вл яю щ и й ся ухудшением состоя­ ния больных И Б С (снижение толерантности к физической нагрузке, п оявлен и е приступов стен о кард и и в покое). П оэтому при отмене ни ф ед и п ин а его дозу следует снижать постепенно в течение 3 - 5 дней.

П репараты дли тельн ого действия си н др ом а отмены не вызывают.

О т н о с и тел ь н ы е и аб со л ю тн ы е п р о т и в о п о к а з а н и я к н азн ач ен и ю блокаторов медленных кальциевых каналов приведены в табл. 12-26.

–  –  –

ВАЗОДИЛАТАТОРЫ С М Е Ш А Н Н О Г О ДЕЙСТВИЯ

(НИ ТРО П РУССИ Д НАТРИЯ) Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Нитропруссид натрия — активный вазодилататор короткого д е й ­ ствия, расслабляет Г М К артерий и вен. Э ф ф е к т связан со п о в ы ш е ­ нием содержания в Г М К сосудов цГМ Ф. Р асш иряя артериальные и венозные сосуды, нитропруссид натрия снижает О П С С и уменьшает венозный возврат к сердцу. Вследствие сн и ж ен ия исходно п о в ы ш е н ­ ного О П С С препарат уменьшает постнагрузку, повышает э ф ф е к т и в ­ Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 283 ность работы левого желудочка, увеличивает сердечный выброс. Умень­ ш ение О П С С приводит также к сн и ж е н и ю АД. Расш иряя п ер и ф е р и ­ ческие вены, препарат уменьш ает преднагрузку на сердце, что в ы з ы ­ вает улучшение внутрисердечной гемодинамики, сниж ение давления в малом круге кровообращ ения.
П р и м енени е нитропруссида натрия может сопровождаться развитием реф лекторной тахикардии. У боль­ ных с артериальной гипертензией препарат не вызывает изменений почечного кровотока и клубочковой ф и л ьтрац и и, секреция р ен и н а увеличивается. П ри н ед о ста то ч н о сти к р о в о о б р а щ е н и я п оказатели п о ч еч н ой г е м о д и н а м и к и улучш аю тся п р и м у щ е с т в е н н о вследствие улучшения центральной гемодинамики. В связи с увеличением се р ­ дечного выброса и сниж ен ием давления в области устья полых вен у бо л ь н ы х с з а с т о й н о й с е р д еч н о й н е д о ста то ч н о сть ю та х и к ар д и и не возникает, а в некоторых случаях даже появляется брадикардия.

Фармакокинетика Н и тр о п р у с си д натрия метаболизируется ф е р м е н та м и э р и т р о ц и ­ тов с в ы с в о б о ж д е н и е м ц и а н и д о в, п р е в р а щ а ю щ и х с я в т и о ц и а н а т при участии ронидазы печени. Т,/2 ти о ц и ан ата равен 84—156 ч, п о ­ этому при повторных инфузиях возможно его накопление, особенно при наруш ениях ф у н кц и й почек. Тиоционат вызывает метаболичес­ кий ацидоз.

Нитропруссид натрия начинает действовать через 0,5—1 мин, м а к ­ си мальны й э ф ф е к т возникает через 5 мин после начала внутривен­ ного к апельного вливания; действие прекращ ается через 5—10 мин после о кон ч ан и я инфузии.

–  –  –

Побочное действие и противопоказания Побочные действия при п ри м ен ен и и нитропруссида натрия с в я ­ заны с н ако п л ен и ем ци ан и дов или в ы р а ж ен н ы м сн и ж ен ием АД и, следовательно, зависят от скорости введения препарата. П р и з н а к и отравления тиоцианатом — слабость, дезориентация, судороги. При резком сн и ж ен ии АД появляются холодный пот, м ы ш ечны е п о дёр­ гивания, тошнота, рвота, сердцебиение, тревога, спутанность со з н а ­ ния и сонливость.

Нитропруссид натрия противопоказан при гипертиреоидизме, т я ­ жёлых нарушениях ф у н кц и й почек и печени.

Лекарственное взаимодействие Ганглиоблокаторы и средства для наркоза потенцируют гипотен­ зивный эф ф ект нитропруссида натрия. При ко м б и наци и с метилдопой возникают повыш ение АД и брадикардия. Брадикардия отмеча­ ется также при соч етан и и н и тро п р усси д а натрия с д и г о к си н о м. С особой осторожностью следует назначать п репарат больным, полу­ чающим антикоагулянты.

А РТЕРИ АЛ ЬНЫ Е ВАЗОД ИЛАТАТОРЫ

К ар териальны м вазодилататорам о тносят м и н о к си д и л, н и к о р ан дил и гидралазин.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Сосудорасширяющее действие м и н окси ди ла и никорандила* обус­ ловлено активацией калиевых каналов мембран Г М К артериол, что приводит к гиперполяризации и уменьш ению поступления в клетки * У никорандила обнаружена способность улучшать адаптацию миокарда к повторным эпизодам ишемии. Этот эффект предположительно связан с ак­ тивацией АТФ-зависимых калиевых каналов кардиомиоцитов. Показана э ф ­ фективность никорандила при инфаркте миокарда, нестабильной стенокар­ дии, изучается возможность его применения у больных хронической сердеч­ ной недостаточностью. Препарат находится в процессе регистрации в России.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0 2 8 5 * С а2+. На тонус венозных сосудов препарат практически не влияет. П ри лечении м и н ок си ди л ом и н и кор ан ди л ом, как и при назначении дру­ гих артериальных вазодилататоров, происходят рефлекторное увели­ чение Ч С С, усиление сократимости миокарда, возрастание ударного и м и н у тн о го объёмов сердца. Р е ф л е к т о р н о п р о и сх о д и т а к т и в а ц и я системы р ен и н -ан г и о те н зи н -ал ь д о ст ер о н, что обусловливает задер­ жку жидкости и № + в организме. Кроме того, м и н о кси ди л обладает и п рям ы м анти ди урети ческим действием, увеличивая реабсорбцию № + в почечных канальцах. При местном п р и м е н е н и и м и н о к с и д и л оказывает стимулирующ ее действие на рост волос при андрогензависимом облысении.

Гидралазин вызывает длительное расслабление артериол и с н и ж е ­ ние О П С С вследствие угнетения ферментов, участвующих в т р а н с ­ порте и д е п о н и р о в а н и и АТФ. Он также влияет на углеводный обмен, уменьшает потребление кислорода в Г М К артериол, взаимодейству­ ет с ак т и н о м и о з и н о м сосудов и снижает реактивность сосудов. Вслед­ ствие сн и ж е н и я О П С С п овы ш аю тся ударный объём сердца и ЧСС.

Улучшается кровоснабж ен и е мозга и почек, в меньшей степени р а с ­ ш иряю тся сосуды кожи и м ы ш ц. К ом п ен саторн ы е реакции на вазод и латацию, о п о сред о ван н ы е си м п ати ческо й нервной системой, ог­ р а н и ч и в а ю т э ф ф е к т и в н о с т ь п р е п а р а т а, а т а к ж е м огут у х удш и ть состояние больных с неко тор ы м и сопутствующими заболеваниями, н ап р и м ер стенокардией.

Фармакокинетика М и н о к си д и л хорошо всасывается из Ж К Т (95%). Гидралазин б ы ­ стро и хорош о всасывается при приёме внутрь, но в результате э ф ­ фекта первого прохождения его биодоступность равна 2 5 -5 5 %. М и ­ ноксидил практически не связывается с белками плазмы, гидралазин связывается на 85%. П и к о в а я к о н ц ен тр ац и я м и н о к с и д и л а дос ти га­ ется в течение 30—60 мин, Т 1/2 составляет п римерно 4 ч, но его э ф ­ фект сохраняется в течение 24— ч вследствие н акоп л ен и я в орга­ н и зм е его а к т и в н ы х метаболитов. Д е й ст в и е п р еп ар а та н ач и н ает ся через 30 м и н, гип отен зивн ы й э ф ф ек т наиболее выражен через 2—3 ч и длится до 75 ч. (П ри местном п р и м ен ен и и м и н ок си ди л а для усиле­ ние роста волос э ф ф ек т разивается через 4 мес лечения.) Около 80% м и н о к си д и л а выводится путём почечной экск рец ии (из них в н е и з ­ м ен ё н н о м виде около 10%, остальное — в виде глюкуронидов и дру ­ гих метаболитов), поэтому при наруш ении выделительной ф ун к ц и и 286 -0 Клиническая фармакология -0 Часть II * * Ф Глава 12 почек не происходит кумуляции препарата в организме. П и к к о н ц е н ­ трации гидралазина в плазме крови отмечается через 3—5 ч, Т,/2 ра­ вен 1— ч. 75— 4 80% дозы гидралазина выводится почками, 15— 25% — ЖКТ. Параметры ф арм ако ки н етики и биологическая активность ги д­ ралазина во многом зависят от индивидуальной скорости ацетилирования. При приёме внутрь действие гидралазина начинается через 20—30 мин, достигает максимума через 1— ч и продолжается 3— ч.

Показания Д лительной терапии артериальной ги п ертен зи и и сердечной н е­ достаточности препараты этой группы не применяют, что связано с большим количеством побочных эф ф ектов и вызываемой ими а к т и ­ вацией с и м п а т и ч е с к о й н ер в н о й систем ы. Гидралазин мож ет быть э ф ф ек т и в ен при экл ам п сии. В неб ольш о й дозе он входит в состав некоторых ко м б и н и р о в а н н ы х ан ти ги п ер тен зи вн ы х препаратов ( н а ­ пример, адельфан-эзидрекса, трирезида К), однако ингибиторы А П Ф и блокаторы кальциевых каналов более э ф ф е к т и в н ы и безопасны.

М иноксдил применяю т внутрь при тяжёлых формах артериальной гипертензии, особ ен н о резистентных к к о м б и н и р о в а н н о й терапии г и п о т е н з и в н ы м и средствами, н ар уж но — при а н д р о г е н з а в и с и м о м облысении.

Побочное действие и противопоказания М иноксидил вызывает тахикардию, задержку жидкости в орган и з­ ме, усугубление з а с т о й н о й сердеч н о й н е д о ста то ч н о сти, головную боль, н асм орк, ги перем ию кож ны х покровов. К р ом е того, при его п ри м енении возможны инверсия зубца Т на ЭКГ, увеличение содер­ ж ания креати н ин а в крови больных с Х П Н, развитие диспептических явлений. После отмены препарата побочные реакции исчезают.

У больных стенокардией возможно учащение приступов. М и н о к с и ­ дил может вызывать гипертрихоз.

Гидралазин вызывает р еф ле ктор н ую тах и к арди ю, серд ц еб и е н и е (особенно в начале лечения), пульсирующую головную боль, отёки.

Возможны также приступы стенокардии, аритмии, потеря аппетита, тошнота, рвота, ли м ф ад ен о п ати и. П ри и сп ол ьзован и и гидралазина в больших дозах (200— 400 мг), особенно у пац и ен то в с м едленны м ацетилированием препарата, может развиться волчаночноподобны й синдром. П ри длительном л ечении возмож но развитие резистентно­ Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 287 сти к гидралазину. В связи с возможностью развития синдрома отм е­ ны гидралазин отм еняю т постепенно.

М и н о к с и д и л п роти воп о казан при феохромоцитоме, митральном стенозе, вторичной лёгочной гипертензии, беременности, лактации, о стром н а р у ш е н и и м о зго во го к р о в о о б р а щ е н и я, в остром периоде и н ф а р к т а миокарда. С ост ор ож н ост ью его н азн ач аю т (в том числе наружно) больным с вы раж ен н ы м атеросклерозом сосудов головно­ го мозга, сердца, Х П Н, застойной недостаточностью, И Б С, сахарным диабетом, больным пожилого возраста.

Гидралазин п р о ти в о п о к аз ан при я зв ен н о й болезни желудка, п е ­ р и ф ерической невропатии, СКВ. С осторожностью следует его п р и ­ менять у больных стенокардией.

Лекарственное взаимодействие Гипотензивное действие гидралазина усиливается при сочетании с диуретиками, Р-адреноблокаторами и резерпином. Р-Адреноблокаторы уменьш ают вызываемую препаратом рефлекторную тахикардию.

ИНГИБИТОРЫ

АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩ АЮ Щ ЕГО ФЕРМЕНТА

К этой группе о т н о с я т к а п т о п р и л, бен азе п р и л, эн а л а п р и л, цилазаприл, п ериндоприл, хинаприл, рамиприл, л и зи н о п ри л, ф о з и н о прил, спираприл. Их ш и р о к о при м ен яю т при артериальной ги ­ пертен зи и и х рон и ческой сердечной недостаточности, поскольку в патогенезе этих заболеваний важное значение имеет акти вац и я рен и н -а н г и о т е н з и н -а л ь д о с т е р о н о в о й системы.

–  –  –

ких п ревращ ениях н ейропептидов (м е тэн к е ф а л и н а, нейротензина).

А П Ф содержится в крови (10%) и многих клетках, в частности, э н д о ­ телиальных, нервных (в том числе в головном мозге), к ар д и ом и о ци тах, эпителии почечных канальцев, клетках сем ен н ы х придатков и др. (90%).

Сосудосуживающее действие ан ги отен зи н а II происходит вслед­ ствие прямого воздействия на рецепторы к ангиотензину, усиления сек рец и и н о р ад р ен ал и н а из нервного о к о н ч а н и я и э н д о т ел и н а из эндотелиальных клеток и увеличения входа в клетку С а 2+.

А нгиотензин II в миокарде активирует про тоо н коген ы и стим у ­ лирует гипертрофию и фиброз мыш ечных волокон, а также ак т и в и ­ рует синтез норадреналина. Аналогичные изм ен ен и я отмечают в Г М К периферических сосудов, что приводит к их гипертрофии. С тепень сродства различных ингибиторов А П Ф к ферменту, содержащемуся в ткан ях и плазме, различается. П р е и м у щ е с т в а имею т препараты, обладаю щ ие вы со ким сродством к обеим ф о р м а м А П Ф, о соб ен н о к тканевой, так как и менно она ответственна за развитие органных поражений.

И н г и б и т о р ы А П Ф вы зы ваю т п о в ы ш е н и е с о д е р ж а н и я в плазм е кр ови р е н и н а и сн и ж е н и е к о н ц е н т р а ц и и а н г и о т е н з и н а II, а также препятствуют разрушению брадикинина, уменьш аю т выделение альдостерона. В результате развиваются соответствую щие ф а р м а к о л о ­ гические эф фекты: исчезают вазопрессорное, антидиуретическое и антинатрийуретическое действия ангиотензина II, усиливается сосу­ дорасш иряю щ ее и натрийуретическое действие брадикинина. И м е ­ ются данные, что ингибиторы А П Ф активируют простагландины со ­ судистой с т е н к и и с а м о с т о я т е л ь н о о к а з ы в а ю т в азо д и л ат и р у ю щ е е действие. Препараты этой группы вызывают уменьш ение тонуса со ­ судов, главным образом артериол, вследствие чего снижаю тся АД, О П С С и, соответственно, постнагрузка. С н и ж ен и е содержания альдостерона приводит к выделению из о р ган и зм а № + и задержке К + (особенно при п ри м ен ен и и больших доз препаратов). В отличие от многих других вазодилататоров ингибиторы А П Ф, как правило, не вызывают рефлекторную тахикардию. О дн оврем ен н о происходит уве­ личение ко н центрации бр ади к и н и на (активный вазодилататор). В р е­ зультате сложного механизма сосудорасш иряю щ его действия и н г и ­ биторы А П Ф расширяют и венозные сосуды, в связи с чем уменьшают возврат крови к сердцу (преднагрузку) и давление в малом круге к р о ­ вообращения. На фоне п р и м ен ен и я ингибиторов А П Ф у пациентов с артериальной гипертензией и норм альн ы м и ф у н к ц и я м и почек п р а к ­ Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0 2 8 9 *

–  –  –

К а к отмечено выше, торм о ж ен и е превращ ения ангиотензина I в ангиотензин II сопровождается п о вы ш ен и ем кон ц ен трац и и р ен и н а в плазме крови. Кроме того, образование ангиотензина II при п р и ­ м ен ени и ингибиторов А П Ф всё-таки может происходить под в л и я ­ нием других ферментов, н ап ри м ер химазы. К тому же при п р и м ен е­ нии ингибиторов А П Ф происходит накопление в крови брадикинина, что, п ом и м о благоприятных для пациентов эффектов, может с п о со б­ ствовать развитию и побочных эф ф екто в (например, появлению су­ хого кашля, ангионевротического отёка).

Существует группа Л С — ингибиторов вазопептидаз, по ф а р м а к о ­ л о г и ч е с к и м э ф ф е к т а м б л и з к а я к и н г и б и то р ам А П Ф. И н г и б и т о р ы в азо п еп ти д аз (ом ап атри лат*) о д н о в р е м е н н о бл о к и р у ю т как А П Ф, так и нейтральную эндопептидазу, участвующую в разруш ении натрийуретических пептидов. Таким образом, Л С этой группы, угнета­ ют п р евр а щ ен и е ан г и о тен з и н а I в ан ги о тен зи н II, а также с п о с о б ­ ст ву ю т н а к о п л е н и ю н а т р и й у р е т и ч е с к и х п е п т и д о в, о б л а д а ю щ и х вазодилатирующим и диуретическим действиями.

Классификация О б щ епр и н ятой к л асс и ф и к ац и и ингибиторов А П Ф не существует.

П о н аличию в химической структуре активной группы (связы ваю ­ щейся с ферментом) препараты можно подразделить на:

• содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);

• содержащие карбоксильную группу, или карбоксалкилдипептиды (эн алапр и л, л и з и н о п р и л, р ам и п ри л, п ери н доп ри л, цилазаприл, беназеприл, хинаприл, спираприл);

• содержащие ф осф ори льн ую группу (фозиноприл).

–  –  –

* Омапатрилат применяют для длительной терапии артериальной гипертен­ зии. Рассматривается возможность применения препарата у больных с хрони­ ческой сердечной недостаточностью. Среди побочных эффектов наиболее час­ то отмечают ангионевротический отёк. Препарат в России не зарегистрирован.

292 Клиническая фармакология -0 Часть II * Глава 12

• П редш ественники ингибиторов А П Ф (ф ози н оп ри л, все карбоксиа л к и л д и п е п т и д ы, за и с к л ю ч е н и е м л и з и н о п р и л а ). П р о л е к а р с т в а превращаются в активную форму путём гидролиза эф ирн ой связи при прохождении через слизистую оболочку Ж К Т и печень ( н а п р и ­ мер, эналаприл превращается в эналаприлат). Д ействие п р е п а р а ­ тов ^той группы развивается медленнее и длится дольше.

Каптоприл быстро всасывается из Ж К Т (при приёме во время еды всасывание снижается примерно на 30— 40%, поэтому препарат луч­ ше принимать за 1—1,5 ч до еды). Биодоступность препарата равна 60%. М аксим альная к он центрация каптоприла в крови достигается через 1 ч после приёма. В организме он ( п р и м ер н о 50% дозы) метаболизируется в печени, в основном до неактивных дисульфидных к о н ъ ­ югатов. Эти метаболиты способны снова превращаться в каптоприл.

Препарат м ож но применять, например, для купирования ги п ертон и ­ ческих кризов. Каптоприл имеет короткий Т ( 4 5 -1 2 0 мин). Т его метаболитов равен 9—12 ч, поэтому необходимо принимать препарат 3— раза в сутки. К аптоприл выводится главным образом почками ( 7 5 - 9 5 % ), при н ар у ш ен и и их ф у н к ц и й Т,/2 увеличивается до 2 1 ч, поэтому необходима коррекция дозы. Препарат незначительно (25—30%) связывается с белками плазмы крови, проникает через пла­ центарный барьер, в низких концентрациях его обнаруживают в ж е н ­ ском молоке. Через ГЭБ каптоприл не проникает.

Карбоксиалкилдипептиды оказывают более длительное действие (больший Т 1/2), поэтому их назначают 1— раза в сутки. Они в м е н ь ­ шей степени связываются с белками пищ и, следовательно, их можно принимать независимо от приёма еды. Все кар б о кси ал ки л д и п еп ти ­ ды, за ислючением л и зи н оп ри ла, являются пролекарствами, п о это ­ му их необходимо с осторожностью применять при нарушении ф у н ­ к ц и й печени, а также они не могут быть и сп ол ьзован ы в качестве средств ско р ой помощ и. О с н о в н о й путь э л и м и н а ц и и п рактич ески всех ингибиторов А П Ф, а также их метаболитов — почечная эк с к р е ­ ция, следовательно, при почечной недостаточности, особенно у п о ­ жилых пациентов, дозы препаратов следует снижать.

С пираприл, ф озиноприл преимущ ественно инактивируются в пе­ чени и выводятся с жёлчью, поэтому их мож но назначать при нару­ ш ении ф ункций почек.

Э налаприл в печени превращается в активное вещество эн а л а п ­ рилат. Биодоступность эналаприла равна 40— 60%, всасывание не за­ висит от п риёма пищ и. М ак с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я в крови эналаприлата достигается через 2— ч, Т 4 превыш ает 11 ч. Эналаприл Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 293 не связывается с белками плазмы крови (связь с белками эн алап ри лата равна 6 0 -8 0 % ). Эналаприл выводится почками в основном в виде активных метаболитов. П о р а ж е н и я печени или почек увеличивают время начала и длительность действия препарата.

П ер и н д опри л быстро всасывается при приёме внутрь. Его биодо­ ступность равна 65— 70%. С в я зы в ан и е с белками плазмы крови с о ­ ставляет до 30%. Приём п ищ и замедляет метаболизм периндоприла.

П репарат метаболизируется в печени с образованием активного пер и н д о п р и л а т а. М а к с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я метаб оли та в плазме дости гается через 3— ч после п р и ём а препарата. П е р и н д о п р и л а т выводится почками. П ри п о ч еч н о й недостаточности во избеж ание н а к о п л е н и я активного метаболита в крови необходима ко рр екц и я дозы препарата.

Биодоступность цилазаприла равна 45— 57%. Всасывание не з а в и ­ сит от приёма п ищ и (можно при н им ать после еды). Связь с белками плазмы крови незначительна (2 5 -3 0 % ). В печени цилазаприл мета­ болизируется в активную ф орм у (цилазаприлат), выводится п о ч к а ­ ми, в осн овн ом в виде активных метаболитов.

Л и зи н о п р и л отличают очень низкая л и поф и льн ость и отсутствие метаболизма в печени. Биодоступность равна 30—50% и не зависит от приёма пищи. П и к к о н ц ен тр ац и и в крови отмечают через 6 ч п о с ­ ле приёма препарата. Л и зи н о п р и л не связывается с белками плазмы крови. Т |/2 составляет 12,5—30 ч (при наруш ении ф у н кц и й почек он увеличивается до 50 ч). При наруш енных функциях почек необходи­ ма кор рекц и я дозы.

Б е н а з е п р и л в п ечени п р евр ащ ается в беназеприлат. Б и о д о с т у п ­ ность препарата равна 17%, Т,/2 — 11ч, выводится почками.

Х и н ап ри л быстро и н езависим о от п риёма п и щ и всасывается из ЖКТ. В печени он подвергается гидролизу с образованием хи н ап ри лата. М а к с и м а л ь н у ю к о н ц е н т р а ц и ю метаболита в кр о ви отмечают через 2 ч после перорального приёма. Выводится почками.

Р ам и п ри л всасывается из ЖКТ. П риём п ищ и не изменяет с к о р о с­ ти всасывания. В печени он превращается в рамиприлат. Биодоступ­ ность р а м и п р и л а равн а 28%, р а м и п р и л а т а — 40%. Т,/2 метаболита составляет 9 —18 ч. Р ам и п р и л и р ам и п ри л ат связываю тся (соответ­ ственно на 73 и 56%) с белками плазмы крови. Т |/2 равен 10—11 ч, увели ч и вается при п о ч еч н о й н едостаточности. Пути вы ведени я — почки (56%) и Ж К Т (38%).

О сн овны е временные характеристики действия ингибиторов А П Ф представлены в табл. 12-28.

294 Клиническая фармакология Часть II Глава 12

–  –  –

Показания и режим дозирования Ингибиторы А П Ф назначают при артериальной гипертензии, о с о ­ бенно с высоким содержанием р ен и н а (почечные и вазоренальные артериальные гипертензии). Однако отмечено выраженное гипотен­ зивное действие этих препаратов и у больных с нормальным содер­ жанием р енина плазмы крови, так как при этом оно связано с п о в ы ­ шением содержания брадикинина в крови. При лечении артериальной гипертензии ингибиторы А П Ф служат препаратами первого выбора при наличии диабетической нефропатии, сердечной недостаточнос­ ти, и н ф ар кт а миокарда, д и с ф у н к ц и и левого желудочка. К аптоприл п р и м е н я ю т дл я л е ч е н и я г и п е р т о н и ч е с к о г о кр и за. Т ерапи ю а р т е ­ риальной гипертензии начи н аю т с м и н и м ал ь н ы х доз (табл. 12-29), постепенно повыш ая их до средних терапевтических. При недоста­ точном эф ф екте назначение м аксим альны х доз считают не целесо­ образным, предпочтительно применение к о м б и ни р ован но й терапии (оптимально сочетание ингибиторов А П Ф с тиазидными диуретика­ ми или блокаторами медленных кальциевых каналов).

Р амиприл применяю т также для увеличения продолжительности жизни больных с перенесённым и н ф арктом миокарда.

И н ги би то ры А П Ф — также один из осн о вн ы х классов п р е п а р а ­ тов, применяемых для лечения хронической сердечной недостаточЛекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 295

–  –  –

ности (независимо от исходного уровня АД). Начальная доза препа­ ратов ниж е, чем при л е ч ен и и ар тер и ал ьн о й г и п ер тен зи и, затем её постепенно п овы ш аю т до максимальной. Они не только уменьшают выраженность кли ни чески х п роявлений заболевания, но и увеличи­ вают продолжительность жизни.

Рекомендуемые дозы и н гиб и торов А П Ф для лечен и я артериаль­ ной гипертензии и хронической сердечной недостаточности п риве­ дены в табл. 12-29.

При наличии Х П Н дозу обы чно снижают (табл. 12-30).

–  –  –

Побочное действие и противопоказания Ингибиторы А П Ф обычно хорошо переносятся. Побочные э ф ф е к ­ ты в осн о вн о м выражены незначительно и быстро исчезают: го л о­ вокружение, головная боль, усталость, тошнота, снижение аппетита.

Однако возможно развитие более тяжёлых побочных эффектов, о с о ­ бенно при п ри м ен ен и и максимальных доз препаратов.

• Со стороны С С С — артериальная гипотензия вплоть до коллапса (чаще после приёма первой дозы), тахикардия на фоне сн и ж ен и я АД (особенно у больных с гипонатриемией или получающих д и у ­ ретики).

• Вовлечение почек — появление или усиление нарушений функций п о ч ек (о с о б ен н о при о д н о в р е м е н н о м п р и ём е ди ур ети ко в), чащ е всего протеинурия.

• Со стороны органов дыхания (возникают редко) — сухой кашель, бронхит, удушье, синусит, ринит, бронхоспазм. П оявление сухого кашля связано с накоплением брадикинина. В этом случае п о к аза­ но назначение антагонистов рецепторов к ангиотензину II.

• Вовлечение печени, поджелудочной железы, Ж К Т — тошнота, б о ­ ли в эпигастральной области, рвота, диарея, запоры, дисфагия, п о ­ теря аппетита (редко); при п р и м е н е н и и препаратов, м етаб оли зи ­ руемых в печен и, — п о в ы ш е н и е со д ер ж а н и я в крови ф е р м е н то в печени, билирубина, а также гепатит, холестатическая желтуха, пе­ чёночная недостаточность.

• Дерматологические побочные эффекты — сыпь, фотосенсибилизация.

• Вовлечение нервной системы — тревожность, депрессия, наруш е­ ния сна, сниж ение слуха, нарушения зрения, невралгии, невр о п а­ тии, парестезии, тремор, головокружение.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ^ 297

• Аллергические реакции — к р ап и вн и ц а, к ож н ы й зуд, ангионевротический отёк.

• Вовлечение электролитного обм ена — гиперкалиемия.

• Вовлечение системы крови (очень редко) — л ей ко п ен и я, агранулоцитоз (особенно опасен у больных с аутоиммунными заболевания­ ми), анемия.

И н ги би торы А П Ф противопоказаны при беременности, лактации, в детско м возрасте, при вы р а ж ен н ы х н аруш ениях ф у н к ц и й почек, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почек, первичном гиперальдостеронизме, ан ги он евротическом отёке при лечении и н ­ гибиторами А П Ф в ан ам незе, ги п ер тр о ф и ч е ск о й кард и о м и о пати и.

С осторож ностью следует назначать препараты больным с н ар у ш е­ н и ям и ф у н кц и й печени и почек, находящимся на гемодиализе.

–  –  –

К этой группе препаратов о тносят лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты И д ен ти ф и ц и р о в ан о два основны х подтипа рецепторов ан ги отен ­ зина II — типа 1 и типа 2. Ф и зиологические эф ф ек т ы ангиотензина II, реализующ иеся через стим уляцию рецепторов типа 1, — сужение сосудов и повы ш ен и е АД, увеличение реабсорбции № + в почечных канальцах, секр ец и и альдостерона, адреналина, рен и н а, рем о д ел и ­ ро ван и е сосудистой стенки и миокарда, ак т и вац и я си м п ат и ч е ско й н ервной системы и др. И збирательная блокада рецепторов типа 1 не только ослабляет тонус сосудов при артериальной гипертензии, но и способствует регрессу гипертроф ии миокарда и улучшению ди а сто­ лической ф у н к ц и и сердца. Рецепторы типа 2 представлены в голов­ ном мозге, миокарде, мозговом слое надпочечников, почках, матке и 298 Клиническая фармакология Часть II Глава 12 яичниках, они участвуют, в частности, в сосудорасширяющ ем э ф ф е к ­ те, ингибировании клеточного роста, регуляции апоптоза.

Классификация антагонистов рецепторов типа 1 ангиотезина II В клинической практике применяют селективные блокаторы р е­ цепторов ти п а 1 ан ги о тези н а II. Это н е п е п ти д н ы е с о е д и н ен и я, по химической структуре подразделяемые на следующие основные груп­ пы: бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан), небиф ениловые нететразоловые соединения (эпросартан), небифениловые тетразолы (телмисартан) и негетероциклические со­ единения (валсартан).

Фармакокинетика Различают активные лекарственные препараты (эпросартан, вал ­ сар тан, и р б е с а р т а н, т е л м и с а р т а н ) и п р о л е к а р с т в а (к а н д е с а р т а н ).

Блокаторы рецепторов типа 1 и их активные метаболиты способны блокировать рецепторы конкурентно (лозартан, эпросартан) или н е­ конкурентно (валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан и а к ­ тивный метаболит лозартана ЕХР-3174). Некоторы е показатели ф а р ­ мак окин ети ки препаратов этой группы представлены в табл. 12-31.

Показания и режим дозирования П репараты этой группы назначают при артериальной г и п ер тен ­ зии. Как и ингибиторы А П Ф, они особенно показаны при сочетании артериальной гипертензии с диабетической нефропатией, сердечной недостаточностью и инф арктом миокарда. Их также применяют для лечения хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы А П Ф вызывают кашель.

–  –  –

• Со стороны Ц Н С — головная боль, головокружение, астения, д е п ­ рессии, судороги.

• Со стороны крови — нейтропения, снижение содержания гемогло­ бина.

• Со стороны органов дыхания — фарингит, бронхит.

• Аллергические реакции.

• Со стороны костн о-м ы ш ечн ой системы — миалгии, боли в спине, артралгии.

• Гиперкалиемия, повыш ение алан и н ам и н отрансф еразы (АЛТ).

Препараты этой группы противопоказаны при беременности, гиперкалиемии, индивидуальной непереносим ости. Телмисартан т а к ­ же противопоказан больным с обструкцией желчевыводящих путей.

Лекарственное взаимодействие Нежелательно сочетание препаратов этой группы с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками.

ПРИ Н ЦИ ПЫ ВЫ БОРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,

П О Н И Ж А Ю Щ И Х ТОНУС СОСУДОВ

Выбор наиболее эф ф ек ти вн ого и безопасного препарата или с о ­ четаний препаратов в основном определяют следующие факторы.

• Нозологическая форм а заболевания.

• Состояние основных фун кц и й миокарда.

• Наличие сопутствующих заболеваний.

• Частота возн и кно вен и я и выраженность побочных эффектов.

• Ф ункциональное состояние органов выведения и метаболизма.

Выбор препаратов при артериальной гипертензии Лечение вторичной артериальной гипертензии заключается п р еж ­ де всего в терапии основного заболевания, ЛС с гипотензивным д е й ­ ствием применяю т для симптоматической терапии.

Тактика лечения эссенциальной артериальной гипертензии з а в и ­ сит от уровня АД и степени риска сердечно-сосудистых ослож нений (табл.

12-32), при этом учитывают следующие факторы риска:

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус

–  –  –

н ен и я образа ж и зн и больного и п и тан и я (что реко м ен до вано всем больным с артериальной гипертензией н ез ав и си м о от её тяжести).

Необходимо по возможности устранить факторы риска. Если у бо л ь ­ ного с малой вероятностью развития осл о ж н ени й эти мероприятия не приводят к нормализации АД в течение 6—12 мес, необходимо н а ­ значение ЛС. При наличии высокой степени риска развития о с л о ж ­ н е н и й ар тер и ал ьн о й ги п ертен зи и л ек а р с т в е н н у ю терап и ю следует начать немедленно. Лечение начинаю т с н азн ач ен и я одного л е к а р ­ ственного препарата в м и нимальной суточной дозе (кроме больных с тяжёлой артериальной гипертензией, а также неэф ф ективности пред­ шествующей терапии). В дальн ей ш ем одн овр ем ен н о следует д о б ав ­ лять не более одного нового ЛС. П р и м ен ен и е новых препаратов сл е­ дует начинать с низких доз, цель каждого очередного этапа лечения — с н и ж е н и е уровня АД на 5 - 1 0 мм рт.ст. Если АД не сн и ж ается до желаемого уровня, постепенно повышают дозу или присоединяют н о ­ вое ЛС. Н еэф ф екти вн ы е Л С и препараты, вызывающие нежелатель­ ные лекарственные реакции, следует отменить. На всех этапах л еч е­ ни я следует избегать водной нагрузки (н а з н а ч а ю т диету с н и з к и м содержанием п оваренн ой соли, при необходимости — диуретики).

Первый приём антигипертензивных препаратов следует производить сразу после пробуждения больного или после 4 ч утра (если больной проснулся раньше). Е диных р е к о м е н д а ц и й о том, с каких и м ен н о средств следует начинать лечение, не существует. Выбор Л С зависит от возраста больного, пола и наличия сопутствующих заболеваний (табл. 12-33), наиболее часто назначают диуретики, (3-адреноблокаторы, ингибиторы А П Ф, а больным пожилого возраста — блокаторы медленных кальциевых каналов.

При тяжёлом течении артериальной гипертензии и н еэф ф ек т и в н о сти м о н о терап и и п р и м ен я ю т следую­ щие ком би наци и ЛС:

• диуретик с (3-адреноблокатором;

• диуретик с ингибитором АПФ ;

• блокатор медленных кальциевых каналов (дигидропиридинового ряда) с (3-адреноблокатором;

• блокатор медленных кальциевых каналов с ингибитором АП Ф ;

• а,-адреноб локатор с (3-адреноблокатором;

• блокатор медленных кальциевых каналов с диуретиком и (3-адреноблокатор с ингибитором А П Ф (менее эффективны).

При гипертоническом кризе необходимо проведение неотложной терапии, так как резкое п овы ш ен и е диастолического давления со ­ здаёт угрозу наруш ения мозгового кр овооб ращ ен и я. Л ечение этого Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус “ О 303 <

–  –  –

* Диуретики в высоких дозах могут повысить инсулинорезистентность, од­ нако у больных сахарным диабетом приводят к снижению частоты заболева­ ний ССС.

** {З-Адреноблокаторы способны маскировать симптомы гипогликемии, усу­ гублять инсулинорезистентность, гиперлипидемию, однако эффективны для вторичной профилактики у больных, перенёсших инфаркт миокарда.

–  –  –

Выбор препаратов при стенокардии напряжения О сн овны е задачи лечения стенокардии — купирование приступов стенокардии, предупреждение приступов стенокардии и безболевых эпизодов иш ем и и миокарда либо уменьш ение их частоты и в ы р а ж ен ­ ности, вторичная п р оф и л акти ка И Б С и улучшение прогноза жизни, улучшение качества жизни.

• Для купирования приступов стенокардии п рим еняю т нитроглице­ рин (сублингвально), изосорбида динитрат (в виде спрея).

• Б о л ь ш и н с т в о л ек а р с т в е н н ы х ф о рм ан ти а н г и н а л ь н ы х препаратов п р и м е н я ю т для предупреждения приступов стенокардии и б е зб о ­ левых эп и зо д о в и ш е м и и миокарда. Н ек о то р ы е препараты мож но использовать как для п р о ф и л акт и ки приступов, так и лечения сте­ нокардии.

• Для вторичной п ро ф и л акти ки стенокардии и улучшения прогноза з а б о л е в а н и я м о ж н о н а з н а ч и т ь (3-адреноблокаторы и, во зм о ж н о, верапамил. Д оказан н ы е сведения о роли нитратов во вторичной п ро­ филактике И Б С и значения их для прогноза ж изни отсутствуют. Н е ­ обходимо также по возможности устранить факторы, провоц и рую ­ щие приступы стенокардии, например гипоксемию, тиреотоксикоз, анемию, и н ф е к ц и и, а также изменить образ ж изни (избегать э м о ­ циональны х и физических перегрузок, ограничить потребление ал­ коголя, курение). Д о п о л н и т е л ь н о н еобходимо воздействовать на факторы ри ска И Б С (при артериальной гипертензии — стабилиза­ ция показателей АД, при о ж и ре н и и — сниж ение массы тела и к о р ­ рекция наруш ений л и пи д н ого и углеводного обменов).

• Д лительное лечение стенокардии предусматривает применение а ц е ­ т и л с а л и ц и л о в о й ки сл оты и (З-адреноблокаторов. Д о п о л н и т е л ь н о (при н еэф ф ект и вн о сти или непереносим ости (3-адреноблокаторов) мож но назначить п ро лонгированны е нитраты и /и л и блокаторы мед­ ленны х кальциевых каналов (табл. 12-34.) 306 О Клиническая фармакология Часть II * О Глава 12 * Таблица 12-34. Рекомендации по лечению стабильной стенокардии (Амери­ канский колледж кардиологов, Американская ассоциация сердца, 1999) КЛАСС I. Полезность/эффективность вмешательства доказана или не вызывает сомнения у экспертов

1. Ацетилсалициловая кислота при отсутствии противопоказаний (80— мг/сут).

2. При отсутствии противопоказаний лечение начинают с Р-адреноблокато­ ров как при наличии, так и при отсутствии инфаркта миокарда в анамнезе.

3. При наличии противопоказаний к назначению Р-адреноблокаторов лече­ ние начинают с блокаторов медленных кальциевых каналов или длитель­ но действующих нитратов.

4. Если терапия Р-адреноблокаторами недостаточно эффективна, допол ни­ тельно назначают блокаторы медленных кальциевых каналов или нитраты.

5. Если Р-адреноблокаторы вызывают выраженные нежелательные реакции, их заменяют блокаторами медленных кальциевых каналов или нитратами.

6. Нитроглицерин под язык или в виде спрея для купирования приступов стенокардии.

7. Гиполипидемическая терапия у больных ИБС при концентрации ХС Л П Н П 130 мг/дл и выше КЛАСС II. Полезность/эффективность вмешательства убедительно не доказана или мнения экспертов неоднозначны Класс На. Больше данных в пользу полезности/эффективности.

1. Клопидогрел при наличии абсолютных противопоказаний к назначению ацетилсалициловой кислоты.

2. Длительно действующие недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил или дилтиазем) в качестве средств перво­ го ряда вместо Р-адреноблокаторов.

3. Гиполипидемическая терапия у больных ИБС при концентрации ХС ЛП Н П 100-129 мг/дл.

Класс Пб. Данных, подтверждающих полезность/эффективность, недостаточно Применение варфарина в дополнение к ацетилсалициловой кислоте КЛАСС III. Вмешательство неэффективно или бесполезно Дипиридамол

–  –  –

н агр у зо к р е к о м е н д о в а н ы у ст р а н е н и е о с н о в н ы х ф а к т о р о в р и с к а и уменьш ение объёма ф и зи чески х нагрузок. При частых эпизодах, воз­ н и к а ю щ и х при средних и малых ф и зи ч еск и х нагрузках, назначаю т а н т и а н г и н а л ь н ы е средства ( п р е д п о ч т и т е л ь н о (3-адреноблокаторы пролонгированного действия) под контролем состояния больного до и после фи зи ческой нагрузки.

Выбор препаратов при инфаркте миокарда Неотложная п омощ ь при инфаркте миокарда направлена на уст­ ранение боли, восстановление коронарного кровотока, ограничение р а з м е р о в о б л а с ти н е к р о з а, п р е д у п р е ж д е н и е р а н н и х о с л о ж н е н и й, прежде всего аритмий.

Такти ка о к а з а н и я п о м о щ и з ав и си т от врем ени, п р о ш е д ш его от начала болевого приступа. Л ечен и е следует начинать с подачи к и с ­ лорода через носовые катетеры. Назначают нитроглицерин (сублин­ гвально), ац е т и л с а л и ц и л о в у ю кислоту (внутрь), а при со х р а н е н и и болей — наркотически е анальгетики. П ри о б ш и рн о м инфаркте пе­ редней стенки желудочка, сопутствующей артериальной гипертензии, х р о н и ч е с к о й сердечной н ед о ста то ч н о сти, п ро д о л ж а ю щ и х с я болях или усилении признаков и ш ем и и миокарда применяю т н и троглиц е­ рин или изосорбида динитрат в/в. При наличии показаний проводят ф и б р и н о л и ти ч ес к у ю терапию.

В первые сутки необходимо ограничение двигательной ак т и вн о с­ ти, введение препаратов гепарина, внутривенная инфузия н и трогли ­ церина в течение 2 4 - 4 8 ч (при отсутствии артериальной гипотензии и /и л и наруш ений Ч С С ), внутривенное введение (3-адреноблокаторов (если Ч С С не менее 50 в минуту, систолическое АД не ниже 100 мм рт.ст., отсутствуют п р изнаки АВ-блокады, отёка лёгких, бронхоспазма) под контролем АД и Ч С С, н азначение ингибиторов А П Ф (при отсутствии артериальной гипотензии). П р и наличии артериальной гипотензии или ш ока п ри м ен яю т препараты с положительным и н отропны м д е й ­ ствием. Во время стац и онарн ого лечения необходим приём ацетил­ салициловой кислоты, (3-адреноблокатора, ингибитора АПФ.

Выбор препаратов при нестабильной стенокардии Лечение зависит от тяжести состояния больного и наличия ф а к ­ торов риска развития и н ф ар кт а миокарда. Л ечение нестабильной сте­ нокардии проводят в условиях стационара. Быстродействую щ ие 308 0* Клиническая фармакология Часть II 0* Глава 12 лекарственные формы нитратов назначают сублингвально или в/в. При болях, не купируемых нитратами в течение 20 мин, показано внутри­ венное введение наркотических анальгетиков. При отсутствии проти­ вопоказаний назначают (3-адреноблокаторы сначала в/в с последующим переходом на приём поддерживающих доз внутрь (при высокой степе­ ни риска развития инфаркта миокарда) или сразу перорально. Ацетил­ салициловую кислоту предпочтительно комбинировать с препаратом гепарина (под контролем частичного тромбопластинового времени).

Дополнительное назначение блокаторов медленных кальциевых к ана­ лов показано при ишемии, рефрактерной к лечению (3-адреноблокаторами, а также больным с вариантной стенокардией, артериальной гипертензией. П роведение тром болитической терапии не показано пациентам без острого подъёма сегмента 8Т.

При стабильных показателях гемодинамики и отсутствии п р и зн а ­ ков ишемии миокарда в течение 24 ч можно перейти на н е и н тен с и в­ ную медикаментозную терапию — лекарственные препараты н азн а­ чают внутрь или трансдермально.

Выбор препаратов при хронической сердечной недостаточности С овременны й подход к терапии хронической сердечной недоста­ точности предполагает как мож но более раннее начало лечения. Толь­ ко применяя Л С до того, как сформировались тяжёлые и необрати­ мые изменения структуры сердечной м ы ш ц ы, мож но предотвратить прогрессирование процесса. П оэто м у со вр ем ен н ы е руководства по клинической практике (Руководство Американского кардиологичес­ кого колледжа и Американской ассоциации сердца, 2001) выделяют группу больных, у которых хроническая сердечная недостаточность отсутствует, но имеются факторы риска её развития: АГ, И Б С, сахар­ ный диабет, наследственные факторы — кардиомиопатии у близких родственников. Другой группой, у которой необходимо проводить вторичную п рофилактику хронической сердечной недостаточности, являются больные со снижением насосной ф у н к ц и и сердца при от­ сутствии клинических признаков заболевания. Больные из этих групп должны получать ингибиторы А П Ф и (3-адреноблокаторы, то есть ЛС, у которых имеется доказанное профилактическое действие по о т н о ­ ш ению к хронической сердечной недостаточности. Кроме того, все больные с хронической сердечной недостаточностью должны полу­ чать адекватное лечение основного заболевания.

Лекарственные срелства, понижающие сосудистый тонус О 3 0 9 * О сн овны е задачи лечения хронической сердечной недостаточно­ сти — у м ен ьш ен и е смертности больных, уменьш ение количества и тяжести приступов острой сердечной недостаточности, ослабление к линических признаков заболевания. Наиболее эф ф ек ти вн о п р и м е ­ н е н и е и н г и б и т о р о в А П Ф, (3-адреноблокаторов и с п и р о н о л а к т о н а (особенно их комбинация). Л ечение дигоксином уменьшает частоту развития п ри зн аков деко м п ен сац и и, однако не доказано, что п р и в о ­ дит к увеличению продолжительности жизни больных, нитраты о с ­ лабляют симптомы заболевания, уменьшают частоту д екомпенсаций и увеличивают продолжительность ж изни больных, однако по всем этим показателям значительно уступают ингибиторам А П Ф и (3-адреноблокаторам. Ещё менее эф ф ект и вн ы блокаторы рецепторов типа 2 анги отен зи н а II и амлодипин.

Р е к о м е н д а ц и и по вы бору Л С в з а в и с и м о с т и от ф у н к ц и о н а л ь ­ ного класса х ро н и ч еско й сердечной недостаточности приведены в табл. 12-35.

–  –  –

П р и м е ч а н и я. (А) — р е к о м е н д а ц и и о с н о в а н ы на результатах р а н д о ­ м изированны х, контролируемых исследований; (В) — рекомендации о с ­ нов аны на результатах контролируем ы х, но не р а н д о м и з и р о в а н н ы х и с ­ следований; (С) — рек ом е н дац и и основаны на результатах кл инич ески х наблюдений.

*Метопролол, бисопролол, карведилол (при хронической недостаточнос­ ти I класса показаны после перенесённого острого инфаркта миокарда).

**Не более 0,25 мг/сут.

3 1 0 0* Клиническая фармакология Часть 11 Глава 12 Д оказанная в клинических исследованиях эф ф ективность Л С при хронической сердечной недостаточности представлена в табл. 12-36.

–  –  –

По современным представлениям все наруш ения сердечного р и т ­ ма могут быть разделены на аритмии, свя зан н ы е с аномальным ав­ томатизмом (например, эктопические тахикардии), и аритмии, с в я ­ з а н н ы е с н а р у ш е н и я м и п р о в е д е н и я ( о д н о н а п р а в л е н н ы е б л о кады и с в я з а н н ы е с ни м и ари тм и и по м ехан изм у ге-еп1гу). Существуют также к о м б и н и р о в а н н ы е ар и тм и и (п ар аси стол и я). П оск о льку в о з ­ м о ж ности улучш ен и я п р о вод и м о сти в м и о к а р д е ф а р м а к о л о г и ч е с ­ ки м и средствами нед остаточн ы, при л е ч е н и и ар и тм и й всех ти п о в используют средства, замедляющие проводимость и угнетающие ав­ томатизм.

Э л ектри ч еск и е свойства м и о к ар д и ал ь н ы х кл еток характеризует потенциал действия (ПД). Последний определяется ф у н к ц и о н и р о ­ ванием ионных каналов, пропускающих через мембрану кардиомиоцитов строго оп ределённы е ионы с о п р ед ел ён н о й скоростью. При этом и он н ы й канал может находиться в трёх состояниях: активации (готовность пропускать ион), и нактивации (канал в данный момент проводит ион и закрыт для приёма нового иона) и покоя (восстанов­ ление после о ко н ч ан и я проведения иона).

Характеристика ионных токов в различные фазы ПД.

• Фаза 0 — быстрая деполяризация клеточной мембраны, связанная с быстрым входящим током ионов натрия через натриевые каналы.

• Ф аза 1 — короткий начальный период реполяризации, вызванный в основном выходящим из клетки током ион ов калия.

• Фаза 2 — период медленной реполяризации, обусловленный в о с­ новном медленным движением ионов кальция внутрь клетки через кальциевые каналы.

• Фаза 3 — период быстрой реполяризации, во время которой ионы калия перемещаются из клетки.

• Фаза 4 — полная реполяризация, или потенциал покоя. Во время этой фазы ионы калия поступают внутрь клетки, а ионы натрия и кальция перемещаются из клетки.

Антиаритмические лекарственные средства 313 П Д значительно отличается в различных отделах миокарда и п р о ­ водящей системе сердца, так как обусловлен разными и о н н ы м и п о ­ токами. В синусовом и АВ-узле амплитуда П Д обусловлена в о с н о в ­ ном вхождением кальция в клетку по медленным и о н н ы м каналам, а в остальных отделах проводящ ей системы сердца и кардиом иоцитах — быстрым входящим током ионов натрия по натриевым каналам.

Классификация

Антиаритмические препараты подразделяют на 4 класса.

• I класс — мембраностабилизирую щ ие препараты (блокаторы б ы с ­ трых натриевых каналов).

— 1а — удлиняю щ ие реп о л яризац и ю (хинидин, прокаинамид, аймалин).

— 1Ь — укорачиваю щ ие р еп о л яр изац и ю (лидокаин, тримекаин, мексилетин).

— 1с — практически не влияю щ ие на реполяризацию (п ропаф енон, м о рац и зи н, этацизин, аллапинин).

• II класс — (3-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол, надолол).

• III класс — средства, у длиняю щ ие реполяризацию и действующие на калиевые каналы (ам и одарон, соталол, бретилия тозилат, нибентан).

• IV класс — блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем).

Н ек о то р ы е Л С не входят в представленную к л а с с и ф и к а ц и ю, но обладают ан ти ар и тм и ч ески м и свойствами.

• м-Х олиноблокаторы (атропин, препараты красавки) используют для увеличения Ч С С при брадикардиях, особенно связанных с вегета­ тивной д и сф у н кц и ей синусового узла.

• С е р д е ч н ы е г л и к о з и д ы ( д и г о к с и н, с т р о ф а н т и н ) п р и м е н я ю т для уменьш ения ЧСС.

• Электролиты (препараты калия, магния для парентерального и перорального при м ен ен и я).

• Трифосаденин, аденозин.

• И н г и б и т о р ы А П Ф (к а п т о п р и л, эн ал ап ри л, р ам и п р и л, х и н ап р и л, л и зи н о п р и л ) эф ф ек т и в н ы при желудочковых нарушениях ритма.

3 1 4 Клиническая фармакология Часть II Глава 13

–  –  –

Класс I - м е м б ран остаби ли зирую щ и е препараты М ембраностабилизирующ ие препараты — основная группа Л С для лечения наруш ений сердечного ритма. Первое описание антиаритмического эф ф екта хинина (предш ественника хинидина) п ри н адле­ жит Венкебаху (1875), хотя антиаритмические свойства хинина и зв е­ стны с середины XVIII века.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Больш инство Л С I класса уменьшает скорость нарастания ПД, не влияет на потенциал покоя, удлиняет реф рактерны й период и подав­ ляет аномальную эктопическую активность. О сновной механизм д е й ­ ствия — селективное блокирование натриевых каналов. Это п р и в о ­ Антиаритмические лекарственные средства 317 дит к с н и ж е н и ю м а к с и м а л ь н о й скорости де п оля р и зац и и и удли н е­ нию рефрактерного периода предсердий и желудочков, н ев о с п р и и м ­ чивости миокарда к экто пи ч еск и м водителям ритма или прерыванию волны повторного входа возбуждения.

И сследования с прим енением техники ф иксации потенциала позволили разделить ан ти аритм и чески е препараты I класса на д е й ­ ствующие пр еи м у щ ествен н о на акт и ви р о ван н ы е каналы (хинидин) и и н активи рован ны е каналы (лидокаин, мексилетин). П р еп ар а­ ты первой п одгруп п ы у ве л и ч и в а ю т д л и т е л ь н о с т ь П Д, а второй — уменьшают.

Препараты I класса разделяют также по скорости восстановления чувствительности натриевых каналов. После введения л и д о к аи н а и мексилетина происходит быстрое восстановление чувствительности канала, поэтому они более эф ф ек т и в н ы при быстрых аритмиях (ж е­ лудочковой экстрасистол и и с коротким интервалом сцепления, ч ас­ тых пароксизмах желудочковой тахикардии или фибри лляц и и желу­ дочков), хи н и ди н оп одобн ы е препараты, наоборот, лучше применять при медленных аритмиях.

Таким образом, несмотря на то, что все антиаритмические п р еп а­ раты I класса имеют п ри н ц и п и ал ь н о общ ий механизм действия (бло­ када бы стры х натриевых к а н а л о в ), о н и разл и ч а ю тся между собой выраженностью влияния на П Д и реф рактерный период, что и лежит в основе их подразделения на подклассы; Л С 1а класса умеренно уд­ л и н я ю т ПД и реф рактерный период, 1Ь класса не влияют на ПД или укорачивают его, 1с класса не влияют на реф рактерный период и за­ медляют проведение.

Кроме того, препараты I класса могут уменьшать вход ионов кал ь ­ ция внутрь клетки и выход ионов калия из клетки (местноанестези­ рующие средства).

А нтихолинергическими свойствами обладают препараты 1а и н е­ которы е преп араты 1с класса. Эти э ф ф е к т ы наиболее вы р а ж ен ы у хинидина, что следует учитывать при его н азначении больным с гла­ укомой или аденомой предстательной железы. Ваголитический э ф ­ фект отмечен также у этмозина, этацизина, аллапинина.

Х инидин оказывает также а, - и а 2-адреноблокирующ ее действие.

Б ол ьш и нство антиаритмических препаратов 1а класса также с н и ­ жает возбудимость миокарда вследствие сниж ения амплитуды П Д и увеличения порогового потенциала, а также удлинения эф ф екти вн ого рефрактерного периода (в предсердиях на 50%, в желудочках на 10%).

Наиболее вы раж ен н ы м действием обладает хинидин.

3 1 8 Клиническая фармакология Часть II Глава 13 Антиаритмические препараты 1а класса также угнетают п роводи­ мость вследствие удлинения ПД. Препараты 1Ь класса практически не влияют на проводимость, так как не и зм ен я ю т ПД (а л и до каи н укорачивает его). Препараты 1с класса оказы ваю т р азн о н ап р авл ен ­ ное действие на ПД и рефрактерный период; способность значитель­ но угнетать проводимость ограничивает их применение, так как воз­ можны тяжёлые аритмогенные реакции.

Таким образом, при нарушениях сердечного ритма на фоне зам ед­ ления проводимости предпочтительно прим енение препаратов 1Ь класса.

Многие антиаритмические препараты вызывают снижение со к р а ­ тимости, особенно при парентеральном введении или передозиров­ ке, а также у бо л ь н ы х с з а с т о й н о й с е р д е ч н о й н ед о ста то ч н ость ю.

К препаратам, значительно угнетающим сократимость, можно о тн е­ сти хинидин (при парентеральном введении) и пропафенон. Л и д о ­ каин и большинство препаратов 1Ь класса практически не влияют на сократимость. Следовательно, при наличии у больного застойной сер­ дечной недостаточности опасно применять большинство препаратов 1а и 1с классов.

Несмотря на антихолинергические свойства, препараты 1а класса могут уменьшать автоматизм за счёт сниж ения скорости медленной диастолической деп о ляр и зац и и пейсмекерны х клеток. Таким о б р а­ зом, у препаратов 1а и 1с классов во вли яни и на синусовый узел соче­ таются прямое (угнетающее) и непрямое (ваголитическое) действия.

Следует отметить, что при исходной ди с ф у н кц и и синусового узла, как правило, более ярко проявляется прямое (угнетающее) на него д е й ­ ствие. Больным с дисф ункцией синусового узла не следует назначать мексилетин.

Препараты 1а класса увеличивают Ч С С вследствие ваголитического действия, а также рефлекторного усиления симпатического вл и ­ я н и я в ответ на сни ж ен ие АД. О П С С может снижаться вследствие прямого действия на Г М К сосудов (хинидин, прокаинамид) или з н а ­ чительно п о вы ш ать ся (п р о п а ф е н о н ). П р и п р и м е н е н и и н екоторы х препаратов (например, прокаинамида, хинидина, этацизина, пропафенона) возможно снижение систолического и диастолического д а в ­ ления, что связано как с уменьш ением О П С С, так и с прямым о три ­ цательным и н о т р о п н ы м действием. П рак ти ч еск и не влияют на АД препараты 1Ъ класса.

Наиболее характерные и зм енения на Э К Г при назначении антиаритм ических препаратов I класса представлены в табл. 13-4. П ри Антиаритмические лекарственные средства 319

–  –  –

П р и м е ч а н и е. (+) — умеренное увеличение, удлинение; (+ + ) — выражен­ ное удлинение; ( + + + ) — чрезмерное удлинение; ( - ) — умеренное укороче­ ние, снижение; (— ) — выраженное укорочение.

п р и м е н е н и и ан ти а р и т м и ч еск и х препаратов 1а и 1с классов у к а з а н ­ ные и зм ен ен и я закон о м ер н ы ; допустимым считают удлинение ( на 25% и 0 —Т до 30% исходных значений (с учётом ЧСС).

Фармакокинетика О с н о в н ы е ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е п арам етры а н т и а р и т м и ч е с к и х препаратов представлены в табл. 13-3.

П р о к а и н а м и д образует метаболит М -ацетилновокаинамид, о б л а ­ даю щ ий вы раж енной п роти воаритм и ческой активностью и метаболизируемый в 2— раза дольше прокаинамида.

У мексилетина выделено 8 метаболитов, 2 из них обладают антиари тм и ческой активностью. Следует отметить, что мексилетин вы ­ деляется почками и реабсорбируется преимущ ественно при щ ел о ч ­ ной реакции мочи, а его метаболиты активно реабсорбируются при любых значениях рН мочи.

Ряд препаратов (лидокаин, прокаи н ам и д, м о р ац и зи н, этацизин) обладает низкой биодоступностью в связи с вы раж ен н ы м эф ф ектом первого прохождения. Поэтому лидокаин и прокаинамид применяют в основном парентерально, а доза морацизина и этацизина значительно выше при приёме внутрь, чем при введении парентерально. Высокая биодоступность характерна для хинидина, мексилетина, фенитоина.

В н а и б о л ь ш е й степени свя зы ваю тся с белк ам и крови хи н и ди н, ф е н и т о и н и п роп аф ен он. Это необходимо учитывать при к о м б и н а ­ ции этих препаратов с другими Л С (например, хинидин может з н а ­ чительно повышать к он ц ен трац и ю ди ги токси на в плазме крови).

Л и д о к а и н имеет к о р о т к и й Т ]/2. Б о л ь ш и н с т в о п реп ар а то в н е о б ­ ходимо п р и н и м а т ь с и н тервалом 6 - 8 ч. П реп араты с больш и м Т 1/2 320 Клиническая фармакология Часть II Глава 13 (например, мексилетин) при м ен яю т с более длительными и н терва­ лами. Созданы пролонгированные формы хи н и ди н а с Т 1/2 п р и б л и ­ зительно 10 ч; их можно назначать 2 раза в сутки.

П и щ а замедляет всасывание и тем самым уменьшает скорость н а ­ растания и максимальное значение концентрации хинидина в крови.

Многие препараты (например, п рокаинам ид) в большей степени выделяются с мочой, чем с жёлчью, поэтому при Х П Н необходима коррекция их дозы. При изм ен ен и и рН мочи значительно меняется скорость выведения х и н и д и н а, я в л я ю щ е го с я осн о ва н и е м : при рН ниже 6,0 средняя к о н ц е н т р а ц и я х и н и д и н а в суточной моче равн а 115,84 м кг/м л, при рН выше 7,5 — 13,8 мкг/мл.

Показания и режим дозирования П репараты 1а класса мож но п р и м ен ять при наджелудочковых и желудочковых ари тм и ях р азл и ч н ого генеза. О д н а к о они н аи более эф ф екти вн ы при лечении наджелудочковых аритмий. Так, хинидин купирует мерцательную аритмию более чем у 80% больных (даже при большой длительности заболевания). А нтиаритмический эф ф ект хи­ нидина развивается, как правило, при п р и м ен ен и и насыщающих доз, а нормальный ритм восстанавливается обычно не раньше чем на 2-е сутки лечения. Поэтому для оказания неотложной помощи при п р и ­ ступе мерцательной аритмии более показано парентеральное введе­ ние других препаратов 1а класса (новокаинамида). При пароксизмаль­ ных тахикардиях применять эти препараты следует с осторожностью, учитывая их холиноблокирующий эф ф ек т (в этих случаях можно их сочетать с препаратами других классов). Холиноблокирующая ак т и в ­ но сть о п ред ел яет также н еоб х оди м ость о с т о р о ж н о г о п р и м е н е н и я препаратов 1а класса при л е ч ен и и больных с си н д р о м о м В о л ь ф а Паркинсона— Уайта. Следует приним ать во внимание отрицательный ин о тр оп н ы й эф ф ект этих препаратов при лечении аритмий у боль­ ных с острым инфарктом миокарда.

П р еп ар аты 1Ъ класса н аиболее э ф ф е к т и в н ы при желудочковых аритмиях. Лидокаин считают в ы с о к о э ф ф ек ти вн ы м и малотоксичным препаратом, к тому же он пр актич ески не влияет на сократимость миокарда и тонус сосудов. В связи с низкой биодоступностью и к о ­ ротким Т препарат необходимо вводить парентерально (часто в /в капельно). Триметин практически по антиаритмической активности не отличается от лидокаина, однако значительно хуже переносится.

Мексилетин и фенитоин отличаются от остальных препаратов 1Ь клас­ Антиаритмические лекарственные средства 321 са тем, что их м о ж н о п р и м ен я ть как парентерально, так и внутрь, однако они чаще, чем ли докаи н, вызывают побочные эффекты. При желудочковой экстрасистолии, связанной с ин то кси каци ей сердеч­ ными гликозидами, препарат выбора — ф ен ито и н, п р и м ен ен и е о с ­ тальны х а н т и а р и т м и ч е с к и х п р е п а р а т о в до у стр ан ен и я с и м п т о м о в и н то к си к а ц и и н еэф ф ек т и в н о и небезопасно.

П р е п а р а т ы 1с класса в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы при различны х видах наруш ений сердечного ритма. Так, этацизин купирует желудочковую экстрасистолию более чем у 70% больных, а эф ф екти вн ость других препаратов этой группы может достигать 80— 90%. Однако п реп ара­ ты 1с класса вызывают много побочных эф фектов, в том числе аритмогенные реакции (часто). Несмотря на высокую антиаритмическую эф ф ект и вн о сть, препараты 1с класса не предотвращают фатальных желудочковых пароксизмальных тахиаритмий и не увеличивают п р о­ должительность жизни пациентов.

Режим дозирования антиаритмических Л С I класса представлены в табл. 13-5.

–  –  –

Побочные эффекты и противопоказания Для препаратов 1а класса наиболее характерны д и сп еп ти ч ески е расстройства, например тошнота, расстройство стула, снижение а п ­ петита (чаще при применении хинидина, реже — прокаинамида, мексилетина). Возможно развитие нейротоксического действия (голов­ ная боль, го л о в о к р у ж е н и е, м е л ь к а н и е «мушек» перед гл аза м и ), а также аллергических реакций. Перед началом приёма хинидина сле­ дует провести пробу на переносимость в связи с возможностью и ди ­ осинкразии. Прокаинам ид может вызвать синдром, н ап о м и н аю щ и й СКВ, и агранулоцитоз.

Побочные эф фекты препаратов 1Ь класса часто возникают в виде головокружения, головной боли, редко — судорожного синдрома.

П о б о ч н ы е действия преп аратов 1с кл асса ан ал о г и ч н ы та к о вы м препаратов классов 1а и 1Ь; часто развиваются аритмогенные реакции.

Противопоказания к назначению антиаритмических Л С I класса — сердечная нед остаточ н ость Ц Б —III ст еп ен ей, кар д и о ге н н ы й ш ок, коллапс, АВ-блокада II степени, аритмии, связанны е с и н т о к с и к а ­ цией сердечными гликозидами. А нтиаритмические препараты 1а и 1с классов не назначают больным с наруш ением внутрижелудочковой проводимости (2К5 0,12 с). Необходимо осторожно назначать эти препараты при синдромах слабости синусового узла, В о л ь ф а - П а р ­ к и н со н а— Уайта. Препараты 1а класса не назначают больным с удли­ нённым интервалом (?—71 Поскольку большинство препаратов метабол и зи р у е тся в п еч ен и, их не следует н а з н а ч а т ь при п е ч ё н о ч н о й недостаточности.

Лекарственное взаимодействие Следует избегать одновременного назн ачен и я антиаритмических препаратов, относящ ихся к одному классу.

Комбинации препаратов 1а класса с (3-адреноблокаторами ш ироко используются, особенно для купирования и профилактики мерцания предсердий или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, в том числе и у больных с синдромом Вольфа—П ар к ин со н а— Уайта. Э ф ф е к ­ тивны также комбинации р-адреноблокаторов с препаратами 1Ь класса.

П о тен ц и альн о о п асн ы м следует п ризнать сочетание х и н и д и н а с амиодароном из-за о дн онаправленного действия на электрическую активность мембраны кардиомиоцитов. В то же время сочетание мексилетина с амиодароном вы сокоэфф ективно.

Антиаритмические лекарственные средства 323 Класс II - б е т а -а д р е н о б л о к а т о р ы Р-Адреноблокаторы оказываю т антиаритмическое действие вслед­ ст ви е б л о к а д ы с о о т в е т с т в у ю щ и х р е ц е п т о р о в. Р - А д р е н о б л о к а т о ры вызывают отрицательные хроно-, батмо-, и н о - и дром отропный э ф ф е к т ы. О н и угн етаю т а в т о м а т и з м с и н у с о в о г о узла, п о д а в л я ю т эктопические очаги в предсердиях, предсердно-желудочковом соеди­ нении и (в меньш ей степени) в желудочках, снижают скорость п р о ­ ведения возбуждения, увеличивают соотнош ен и е между д л и те л ь н о ­ стью р е ф р а к т е р н о го периода и сердечного цикла. П реп араты этой группы угнетают проведение импульсов через предсердно-желудоч­ ковое соединение и по пучку К ента преимущ ественно в антеградном и в незначительной степени в ретроградном направлениях. Многие (З-адреноблокаторы оказывают мембраностабилизирующее действие, но л и ш ь при достиж ении ко н ц ен трац и й в крови, во много раз п р е­ вы ш аю щ и х среднетерапевтические.

А нтиаритмическое действие Р-адреноблокаторов связано с и зм е­ нением фазы 4 ПД, особенно в п ейсмекерных клетках (пропранолол), и торм ож ением выхода К +из кардиомиоцитов (соталол). Кроме того, Р -ад р ен о бл о като ры могут б л о ки ро ва ть п отен ц и ал о зав и си м ы е м ед ­ ленны е кальциевые каналы.

А н ти а р и т м и ч еск и й э ф ф е к т препараты вызывают в меньш их д о ­ зах, чем ан ти ан ги н ал ь н ы й и гипотензивны й эффекты. Отмечено, что антиаритмическое действие Р-адреноблокаторов при лечении м ер ц а­ тельной аритмии и синусовой тахикардии не возрастает при увели­ чении их дозы в 2 раза по ср авн ен и ю с первоначальной.

Н аиболее в ы р а ж ен н ы й ан ти а р и т м и ч е с к и й к л и н и ч ес к и й э ф ф е к т отмечен при н азн ач ен и и Р -адреноблокаторов без внутренней адрен ом им етической активности. Учитывая отрицательные хроно-, и н о и др о м о тр о п н ы й э ф ф ек ты препаратов, при их сочетании с другими ан ти аритм и чески м и Л С необходима особая осторожность.

В качестве антиаритмических средств Р-адреноблокаторы н а з н а ­ чают при синусовой тахикардии любого генеза (кроме тахикардии при и н т о к с и к а ц и и сердечными гликозидами), п арокси зм альн ой наджел у д о ч к о во й т а х и к ар д и и, п а р о к с и з м а л ь н о й м ер ц а тел ь н о й а р и тм и и (в ко м б и наци и с сердечными гликозидами), синдроме Вольфа—П а р ­ к и н с о н а —Уайта. П реп араты менее э ф ф е к т и в н ы при ж елудочковой экстрасистолии. Однако при наличии желудочковых экстрасистол в период восстановления после острого и н ф ар к т а миокарда р-адреноблокаторы могут предупредить внезапную смерть больного от нару­ 324 Клиническая фармакология Часть И Глава 13 ш ения сердечного ритма. Таким образом, они значительно снижают р иск смерти у больных после и н ф арк та миокарда.

Р-Адреноблокаторы — препараты выбора при аритмиях, п р о в о ц и ­ руемых ф и зи ч еск и м и нагрузками. Способность Р-адреноблокаторов укорачивать интервал 0 —Г позволяет п ри м ен ять их при синдромах удлинённого О—Т (врождённые синдромы Р о м ан о — Уорда и Э р вел а— Л ан ге—Нильсена).

Класс III - и н г и б и т о р ы р е п о л я р и з а ц и и Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты А н ти ар и тм и ч ески е препараты III класса удли н яю т П Д и, как и препараты I класса, увеличивают рефрактерный период в предсерди­ ях, желудочках, пучке Гиса, волокнах Пуркинье. Кроме того, эти п р е­ параты оказываю т антиадренергическое и м ем бран остаб и л и зи р ую ­ щее действия. Эта группа препаратов включает амиодарон, соталол, бретилия тозилат, нибентан.

• А м иодарон вызывает в ы р а ж ен н о е у м е н ь ш е н и е амплитуды П Д и скорости сп о н та н н о й диастолической д е п о л я р и зац и и п ей см екер ных клеток. П р еп а р ат п р а к т и ч е с к и не вл и яет на скорость д е п о ­ л я р изац и и (фазу 0) других (н еп ей см екерн ы х) клеток, в осн о вн о м только удлиняя продолжительность ПД и реф рактерны е периоды предсердий и желудочков. При п остоян н ом п р и м ен ен и и м ем б р а­ ностабилизирующ ий эф ф ект препарата менее выражен. Выявлено также влияние больших доз ам и одарон а на быстрые натриевые и медленные кальциевые каналы. Важной особенностью амиодарона считают его анти анги н альн ы й эффект, с вя зан н ы й с н ек он ку рен т­ ной блокадой а - и (3-адренорецепторов. Ещё одна особенность а м и ­ одарона — его влияние на обмен тиреоидных гормонов. Препарат ингибирует превращение тетрайодтиронина в трийодтиронин (бло­ када тироксин дейодиназы) и препятствует захвату этих гормонов кардиомиоцитами и гепатоцитами. Всё это ослабляет стимулирую­ щее влияние тиреоидных гормонов на миокард, хотя в ряде случаев недостаток трийодтиронина приводит к его гиперпродукции и т и ­ реотоксикозу. При пероральном приёме амиодарон практически не влияет на центральную гем о д и нам и ку и сократительную с п о с о б ­ ность миокарда, хотя вследствие развивш ейся брадикардии и с н и ­ Антиаритмические лекарственные средства 325 жения О П С С возможно увеличение минутного объёма. При п а р е н ­ теральном введении, напротив, возможен умеренны й отрицатель­ ный и н о тр о п н ы й эффект.

• Соталол обладает вы р аж ен н ы м (3-адренеблокирующим действием, однако, в отличие от исти н н ы х {3-адреноблокаторов, удлиняет ПД кардиомиоцитов. П оэтом у он вызывает как угнетение предсерднож е л у д о ч к о в о й п р о в о д и м о с т и и с н и ж е н и е Ч С С (х ар актерн ы для (3-адреноблокаторов), так и удли н ен и е реф рактерны х периодов в предсердиях, желудочках, проводящ ей системе (характерны для ант и ари тм и ч ески х препаратов III класса). Соталол подобно (3-адреноблокаторам оказывает выраженное антиангинальное действие, а также умеренно угнетает сократимость миокарда.

• Бретилия тозилат подобно амиодарону оказывает антиадренергическое действие и удлиняет ПД кар д и о м и оци тов (прежде всего в желудочках). А нтиадренергические эф ф ек ты препарата связаны с уменьш ением выделения н орадреналина из пресинаптических н е­ рвных о ко н ч ан и й и таким образом влияния нейромедиатора на адренорецепторы.

Фармакокинетика Ф а р м а к о к и н е т и к а а м и о д а р о н а мож ет быть пред ставлен а двумя фазами: фазой распределения и выведения препарата из крови и ф а ­ зой распределения и выведения из жировой ткани, в которой он м о ­ жет накапливаться. В первой фазе возможно как сравнительно б ы ст­ рое н акопление препарата (3—10 дней), так и сравнительно быстрое его выведение. Однако полное антиаритмическое действие препарата регистрируют обычно через 2—3 нед даже при при м ен ен и и нагрузоч­ ных доз. П репарат медленно выводится из организма; Т 1/2 равен 30— 110 сут (в среднем около 50 сут). Учитывая, что амиодарон в з н а ч и ­ т е л ь н о й с т е п е н и н а к а п л и в а е т с я в ж и р о в ы х т к а н я х, нет с т р о г о й корреляции между его ко н ц ен тр ац и ей в плазме крови и антиаритмическим эф ф ектом. Амиодарон связывается с белками крови более чем на 95%, что следует учитывать при его к о м б и н а ц и и с другими Л С, интенсивно связываю щимися с белками плазмы крови, например хинидином, ди гокси н ом, п рокаинамидом. Амиодарон в основном вы ­ водится с жёлчью, поэтому при заболеваниях почек не накапливается в организме, а при и н то к си к а ц и и им гемосорбция малоэф фективна.

В отличие от амиодарона, соталол не метаболизируется в печени, не связы вается с белками и п реи м у щ ествен н о выводится почками.

3 2 6 Клиническая фармакология Часть II 5 - Глава 13 Поэтому при передозировке возможно применение гемодиализа. При Х П Н необходимо значительное сни ж ен ие дозы и кратности н а з н а ­ чения соталола (при клиренсе к р еати н ин а 10—30 м л / м и н каждую п о с ­ ледующую дозу назначают через 36— ч). 48 Показатели ф ар м ак оки н етики амиодарона и соталола приведены в табл. 13-6.

–  –  –

Показания и режим дозирования Учитывая, что амиодарон удлиняет р еф р ак те р н ы й период п р е д ­ сердий и желудочков, его применяют при наджелудочковых и желу­ дочковых аритмиях. Д оказана высокая эф ф екти вн ость препарата для п р оф и л ак тики приступов п арокси зм альн ой мерцательной аритмии.

Амиодарон применяю т также как эф ф екти вн ое средство для п р о ф и ­ лактики и лечения пароксизмальны х аритмий при синдроме п р е ж ­ девременного возбуждения желудочков (синдромы Вольфа— а р к и н ­ П с о н а —Уайта, К л е р к а — е в и —К р и с т е с к о ). О с н о в н о е п о к а з а н и е к Л применению амиодарона — п р оф и л акти к а желудочковых тахиарит­ мий у больных с высоким риском внезапной смерти. В связи с антиан гинальной активностью и отсутствием сущ ественного неб лаго п ­ р и я т н о г о в л и я н и я на с о к р а т и м о с т ь м и о к а р д а а м и о д а р о н ш и р о к о используют при лечении И Б С, о собенно при сопутствующих нару­ ш ен и ях сердечного ритма или сердечной недостаточности. У боль­ ных с аритмиями в стадии восстановления после инфаркта миокарда амиодарон может предотвратить внезапную смерть от нарушения сер­ дечного ритма. Н асы щ аю щ и е дозы ам и одарон а обычно составляют 6 0 0 -8 0 0 мг/сут (редко до 1200 мг/сут) в течение 3—5 дней, затем дозу препарата постепенно снижают. Обычная поддерживающая доза 200— Антиаритмические лекарственные средства 327 400 мг/сут. Учитывая выраженную способность препарата к кумуля­ ции, как правило, назначают прерывистую схему приёма, например в течение 5 дней в неделю или через день.

Соталол также эф ф екти вен при наджелудочковых аритмиях. В с в я ­ зи с более в ы р а ж ен н о й, чем у ам и о д ар о н а, (З-адреноблокирующей активностью соталол п р и м ен я ю т у больных с сопутствующей ар те­ риальной гипертензией и И Б С. Соталол вводят в вену струйно по 1— 1,5 м г /к г (не более 2 мг/кг) и внутрь по 100-600 мг/сут.

Бретилия тозилат в настоящ ее время не находит ш ир око го п р и ­ м ен е н и я и з-за о тн о си тел ьн о вы сокой частоты побочных эф ф ек т о в (чаще всего выраженного сн и ж е н и я АД). В основном препарат п р и ­ м еняю т при опасных для жи зн и желудочковых аритмиях для премед и к а ц и и перед д е ф и б р и л л я ц и е й или при н е э ф ф е к т и в н о с т и других анти аритм и чески х препаратов.

–  –  –

Лекарственное взаимодействие Амиодарон может значительно повышать ко н ц ен трац и ю сердеч­ ных гликозидов и некоторых других препаратов в плазме крови, п о ­ этому назначать его больным, п р и н и м аю щ и м сердечные гликозиды, хинидин и прокаинамид, следует с осторожностью.

Соталол не конкурирует с другими препаратами за связь с белком.

Все препараты III класса при назначении одновременно с блокаторами кальциевых каналов или (3-адреноблокаторами могут вызвать АВ-блокаду и угнетение сократимости.

Класс IV - б л о к а т о р ы медленных кальциевых каналов И з большой группы препаратов, блокирующ их медленные к ал ь ­ циевые каналы, при аритмиях обы чно п ри м ен яю т верапамил, реже дилтиазем. Эти ЛС угнетают автоматизм синусового узла и АВ-проводимость, так как спонтанная диастолическая деполяризация к л е ­ ток синусового узла и п роводим ость по верхней и средней частям предсердно-желудочкового узла обусловлены в основном д в и ж е н и ­ ем ионов кальция. При патологических состояниях, когда угнетает­ ся натриевый ток (иш емии), кальциевый ток может стать ведущим и в других клетках миокарда.

Показания и режим дозирования Верапамил и (в меньшей степени) дилтиазем применяют при л е ­ чении наджелудочковых наруш ений сердечного ритма (экстрасистолии, мерцательной аритмии, пароксизмальной тахикардии).

Верапамил более чем в 85% случаев купирует приступ п ар о к си з­ мальной наджелудочковой тахикардии, а после купирования его м ож ­ но применять для профилактики приступов.

Антиаритмические лекарственные средства 329 При синдроме В ольф а— а р к и н с о н а — П Уайта и сопутствующих п а ­ роксизмальны х наджелудочковых тахикардиях препараты этого к л а с ­ са п р и м е н я ю т только при о р то д р о м н ы х тахикарди ях (когда волн а возбуждения проходит по предсердно-желудочковому соединению в о б ы чн ом н а п р а в л е н и и, при н ал и ч и и н еу ш и р ен н ы х к о м п л ек со в на ЭКГ). При мерцательной аритмии верапамил редко купирует п ар о ­ ксизмы тахикардии, но может снижать ЧСС.

Д ля купирования приступа наджелудочковой тахикардии верапа­ мил обы чно вводят в дозе 5—10 мг (редко 20 мг) в изотоническом ра­ створе натрия хлорида в/в медленно. В неотложной ситуации вера­ п а м и л м о ж н о ввести в вен у и без р а з в е д е н и я в и з о т о н и ч е с к о м растворе натрия хлорида, однако при этом чаще возникают такие ос­ л о ж н ен и я, как острая артериальная гипотензия.

Внутрь верапамил назначают до 300 мг в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания П р и п р и м ен ен и и ан ти аритм и ч еск и х препаратов IV класса могут развиться синоатриальная или АВ-блокада и замедление п роводим о­ сти в к а к о м - л и б о отделе п р о во д ящ ей си стем ы предсердий. С леду ­ ет соблюдать особую осторож ность при сочетании препаратов этой группы с Р -а д р ен о б л о к ат о р ам и, а также у больных с а н т и д р о м н ы ­ ми наджелудочковыми тахикардиями при синдроме В о л ь ф а - П а р к и н ­ сона— Уайта.

О сн ов н ы е п р о ти воп о казан и я — вы раж енная брадикардия, с и н д ­ ром слабости синусового узла, тяжёлая сердечная недостаточность.

В с в я з и с в о з м о ж н ы м у с и л е н и е м т а х и к а р д и и следует с о б л ю д а т ь о с т о р о ж н о с т ь п ри н а з н а ч е н и и п р е п а р а т о в б о л ь н ы м с с и н д р о м о м В ольф а—П а р к и н с о н а — Уайта и антидромной пароксизмальной тахи­ кардией или мерцательной аритмией (когда волна возбуждения п р о ­ водится по предсердно-желудочковому соединению в ретроградном н ап равл ен и и ).

Выбор антиаритм ического препарата

–  –  –

?

+ + ++ 1Ъ 0 —

–  –  –

С нашей точки зрения, можно предложить несколько п р и н ц и п и ­ альных подходов к выбору антиаритмического препарата.

1. Выбор препарата с учётом его максимальной эф фективности при дан ной форме аритмии. При некоторых формах аритмий отдельные препараты э ф ф е к т и в н ы более чем у 80% больных (средняя э ф ф е к ­ тивность антиаритмических препаратов обы чно не превышает 50%);

• при пароксизмальной наджелудочковой АВ-тахикардии — верапамил или трифосаденин;

• при желудочковой экстрасистолии — препараты класса 1с;

• при идиопатической п ар ок си зм ал ь н ой желудочковой тах ик ар ­ дии (без органических пораж ений сердца), проявляю щ ей ся при Э К Г в виде блокады правой ветви пучка Гиса и резкого отклонения эл ект­ рической оси влево — верапамил.

Некоторые препараты также достаточно эф ф екти вн ы (например, хи нидин при купировании м ерцания предсердий), однако их э ф ф е к ­ тивность ниже, чем у приведённых выше.

2. Выбор препарата на основе патогенеза аритмии. В 1990 г. р аб о ­ чей группой по аритмиям Европейского общества кардиологов была предложена схема выбора антиаритмического препарата, получившая название «С ицилианский гамбит» (табл. 13-8).

Н ед о с т а т о к п р е д с т а в л е н н о й схемы — часто н е в о з м о ж н о то ч н о выделить патогенетический механизм аритмии.

3. Выбор препарата н а основе этиологии аритмии и сопутствующей патологии. Существует большое к о л и честв о н озологи ч ески х ф о р м заболеваний, сопровождающихся аритм иями, при лечении которых эффективен один препарат (или одна и та же группа препаратов). Этот Антиаритмические лекарственные средства 331

–  –  –

И н о гда выбор ан тиаритм ического препарата идёт от противного, с учётом п роти воп оказан и й к назначению другого. Например, р-адреноблокаторы пр о ти во п оказан ы пациентам с наджелудочковой экстрасистолией и сопутствующей бронхиальной астмой, а верапамил в этом случае мож но считать препаратом выбора.

Н еоб ходи м о учитывать, что ан ти а р и тм и ч ески м и ари тм оген ны м эф ф ект ам и обладают и Л С других групп (табл. 13-9, 13-10).

–  –  –

С ократительная ф у н кц и я миокарда — один из основных ф а к т о ­ ров, опред ел яю щ и х состоян ие к ро воо б р ащ ен и я. В к о н еч н о м итоге сокращ ение кардиомиоцитов происходит при связывании ионов кальция с а к т и н -тр о п о н и н -тр о п о м и о зи н о в ы м комплексом. Усиление сократимости миокарда может быть обусловлено увеличением с к о ­ рости н ар ас тан и я к о н ц е н т р а ц и и и он о в кал ь ц и я в кард и о м и о ци тах или п овы ш ением чувствительности к нему сократительных белков.

П о в ы ш е н и е ко л и чества в н утр и кл еточн ого к а л ь ц и я мож ет быть обусловлено следующими факторами (рис. 14-1).

• Угнетение активности № +, К +-АТФазы. № +, К +-АТФаза — о с н о в ­ ная точка прилож ения действия сердечных гликозидов.

–  –  –

Рис. 14-1. Механизм действия препаратов с положительным инотропным эффектом. АЦ — аденилатциклаза, П К — протеинкиназа, Ф Д Э — фосфодиэстераза, СР — саркоплазматический ретикулум.

336 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 14

• П овыш ение содержания циклического аденозинмоноф осфата (цАМ Ф ) в кардиомиоцитах [при стимуляции Р,-адренорецепторов (добутамин, д о п а м и н ), то р м о ж ен и и активности фосф од иэстер азы (амринон)].

• П овы ш ен и е чувствительности сократительных белков к ардиом иоцитов к ионам кальция (левосимендан).

Сердечные гликозиды Сердечные гликозиды п р и м ен я ю т при сердечной недостаточнос­ ти вследствие сочетания у них трёх основны х ф арм ако д и нам и чески х эф фектов: о три ц ательн ого хронотропного, н ейромодулирую щ его и положительного инотропного. За более чем 200-летний период п р и ­ м е н е н и я интерес к этой группе препаратов угасал и снова в о з р о ж ­ дался. До настоящ его времени некоторые аспекты их клинического и спользования до к он ц а не изучены.

–  –  –

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Сердечные гликозиды угнетают N а +)К +-АТФазу (натриевый насос) кардиомиоцитов. В результате происходит накопление в цитоплазме ионов натрия, что вызывает п о вы ш ен и е содержания ионов кальция и стимуляцию взаимодействия нитей акти на и миозина.

Основные фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов — полож ительны й инотро п н ы й, отрицательные д р ом отро п н ы й и хрон отропны й эффекты. Положительное батмотропное действие прояв­ ляется при введении препаратов в субтоксических и токсических д о ­ зах (связано с повышением в клетке содержания С а2+ и снижением К +).

• П оложительное инотропное действие сердечных гликозидов п ро ­ является увеличением силы и скорости сокращ ен и я миокарда. В ре­ зультате усиления сократимости увеличиваются ударный и минут­ н ы й объёмы. С н и ж е н и е к о н е ч н о г о с и с т о л и ч е с к о г о и к о н еч н о го диастолического объёма сердца наряду с п овы ш ением тонуса кар­ д и о м и о ц и т о в приводит к у м е н ь ш е н и ю размеров сердца и с н и ж е ­ н и ю потребности миокарда в кислороде.

• Отрицательное дром отропное действие сердечных гликозидов про­ является повыш ением рефрактерности предсердно-желудочкового узла, поэтому эти препараты п р и м ен я ю т при пароксизмах суправентрикулярных тахикардий и тахиаритмий. При тахисистолической форме ф и б ри лл яц и и предсердий сердечные гликозиды способ­ ствуют сн и ж е н и ю частоты желудочковых с о к р а щ е н и й, удлиняют диастолу, вследствие чего улучшается внутрисердечная и системная гемодинамика. У больных с наруш ением предсердно-желудочковой проводимости сердечные гликозиды могут вызвать дальнейш ее её ухудшение вплоть до АВ-блокады и появлен и я приступов Морган ь и — дам са— А Стокса. При си н дро м е В о л ь ф а—П а р к и н с о н а — Уайта сердечные гликозиды, замедляя А В -п ро во д и м ость, способствуют проведению импульсов в обход АВ-узла и тем самым провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии.

• Отрицательное х ронотропное действие сердечных гликозидов ха­ рактеризуется с н и ж е н и е м Ч С С главным образом вследствие с н и ­ ж е н и я автоматизма синусового узла. П о вы ш ая тонус блуждающего нерва (в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и кароти дн о­ го синуса при п овы ш ен и и сердечного выброса), сердечные глико­ зиды сн и ж аю т давлен и е в устье полых вен и правом предсердии, что п р и в о д и т к у с т р а н е н и ю р е ф л е к с а Б е й н б р и д ж а, у с т р а н я ю т 338 -О Клиническая фармакология ^ Часть II * Глава 14 рефлекторную активацию симпатической нервной системы в ответ на увеличение сердечного выброса.

В последние годы большое значение придают нейромодулирующему действию сердечных гликозидов, развивающемуся при приёме их уже в низких дозах и связанному с угнетением симпатической нервной сис­ темы (снижение содержания норадреналина в крови). Ингибирование № +, К +-АТФазы в клетках эп и тели я поч еч н ы х к ан ал ьц ев п ри во ди т к у м ен ьш ен и ю реабсорбции № +, при этом поступление Ыа+ к д и с ­ тальным почечным канальцам возрастает, секреция ренина снижается.

Фармакокинетика Всасывание дигоксина в Ж К Т в значительной степени зависит от активности транспортного белка энтероцитов гликопротеина Р. Б и о ­ трансформация сердечных гликозидов в печени определяется их п о ­ лярностью — чем выше липофильность, тем активнее они подвергают­ ся метаболизму (табл. 14-1). Биодоступность дигоксина равна 50— 80%, л а н а т о з и д а Ц — 15— 45%. Наибольшим сродством к белкам плазмы кр о­ ви обладают н и зк оп о л я рн ы е препараты, н аи м ен ь ш и м — полярные.

Д ля сердечных гликозидов характерен большой объём р аспреде­ л ения (например, у д и го к си н а он равен 7 л /к г), т.е. они н ак ап л и в а­ ются в основном в тканях (главным образом в скелетных мышцах).

Сердечные гликозиды плохо п р о н и к аю т в жировую ткань. П оэтому для п ац и ен то в с о ж и р е н и е м дозу пр еп арата следует рассчитывать, исходя из идеальной, а не реальной массы тела. П р и б ли зи тел ьно у 10% пациентов возможен ки ш е ч н ы й метаболизм ди гокси н а под в л и ­ я н и е м м и к р о ф л о р ы к и ш е ч н и к а, что может быть п р и ч и н о й н и зк о й кон ц ен трац и и препарата в плазме крови.

–  –  –

Показания и режим дозирования П о к а з а н и я к п р и м е н е н и ю сердеч н ы х г л и к о з и д о в — с е р д еч н ая н ед о стато ч н о сть и м е р ц а те л ь н а я а р и т м и я /т р е п е т а н и е предсердий.

В некоторых случаях сердечные гликозиды п р и м ен я ю т для п р о ф и ­ лакти ки реципрокной узловой предсердно-желудочковой тахикардии.

Изучение патогенеза сердечной недостаточности, появление н о ­ вых лекарственных препаратов, внедрение в клиническую практику п р и н ц и п о в терапии, осн ованн ой на доказательной медицине, о с н о ­ вательно изм енили ф арм акотерапию сердечными гликозидами.

• Сердечная недостаточность с синусовым ритмом и мерцательной аритмией. Создание ингибиторов А П Ф изм енило подходы к тер а­ пии, позволяя эф ф екти вн о лечить пациентов с синусовым ритмом в тяжёлом состоянии без н азначения сердечных гликозидов. О сто­ рожность в отнош ении сердечных гликозидов определяли и резуль­ таты клинических испытаний препаратов с положительным инотр оп н ы м действием. При сердечной недостаточности с мерцательной аритмией сердечные гликозиды продолжали оставаться препарата­ ми выбора. В 1997 г. были опубликованы результаты крупного плацебо-контролируемого исследования, в котором дигоксин не о к а ­ зывал никакого влияния на прогноз больных. Тем не менее, ослабляя си м п т о м ы сердечной н ед оста то ч н о сти, д и г о к с и н сохраняет своё значение в некоторых случаях заболевания с синусовым ритмом, например у пациентов с тяжёлым течением заболевания, несмотря на п р и м е н е н и е адекватных доз и н ги б и тор ов А П Ф, диу р ети ков и р-адреноблокаторов. В настоящее время Р-адреноблокаторы н а ч и ­ нают ш и р о к о использовать при м ерц ательной аритмии и сердеч­ н ой н ед о ста точ н о сти (сочетаю т д и г о к с и н с н е б о л ь ш и м и дозам и метопролола, карведилола или бисопролола с их последующим п о ­ степенным увеличением, затем по мере сн и ж ен и я Ч С С дозу д и г о к ­ сина уменьшают вплоть до полной отмены препарата).

Д л я более быстрого д о с ти ж е н и я С 5 предусмотрен реж им нагру­ зочной дозы (дигитализация) сердечного гликозида с переходом на поддерж иваю щ ую дозу. П о п р и н ц и п а м к л и н и ч ес ко й ф арм акологии д и г и т а л и з а ц и я я в л я л а сь о б я з а т е л ь н ы м эт ап о м л е ч е н и я сердечной недостаточности. В настоящее время дигитализацию используют ред­ ко в связи с невозможностью прогнозирования индивидуальной чув­ ствительности пациента к препарату. К ром е того, новые подходы к терапии сердечными гликозидами (применение нитратов, и н гиби то­ ров А П Ф, антагонистов рецепторов типа 2 анги отен зи н а II, добутаФ Клиническая фармакология -О Часть II * * Глава 14

–  –  –

Таким образом, в настоящее время основная тенденция в к л и н и ­ ческом п р и м е н е н и и сердечных гликози дов — отказ от н а з н а ч е н и я м акси м ал ьно переносимых доз.

Противопоказания Абсолютное п р оти воп о казан и е к п р и м е н е н и ю сердечных г л и к о ­ зидов — гл ико зи дн ая и н то к с и к а ц и я. О тн о си тел ь н ы е п р о т и в о п о к а ­ зания — синдром слабости синусового узла и АВ-блокада I—II степени (опасность усугубления д и с ф у н к ц и и синусового узла и дальнейшего замедления проводимости по предсердно-желудочковому узлу), ж е ­ лудочковые наруш ения ритма, мерцательная аритмия в сочетании с синдромом В ольф а—П а р к и н с о н а — Уайта, синусовая брадикардия.

Н ецелесообразно п р и м ен ен и е сердечных гликозидов при сердеч­ ной недостаточности без наруш ения систолической ф ун кц и и левого желудочка (ги п ер тр о ф и ч еско й кар д и ом и опати и, аортальном с т е н о ­ зе, ми тральн ом стенозе с синусовы м ритмом, к о н с т р и к т и в н о м п е ­ рикардите).

–  –  –

Проявления дигиталисной интоксикации

• Н ару ш ен и я ф ун к ц и й сердца — желудочковая экстрасистолия (час­ то бигем иния, политопная желудочковая экстрасистолия), узловая тахикардия, синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, тр е ­ петание и мерцание предсердий, АВ-блокада.

• Д и сп е п т и ч е с к и е я вл ен и я — а н о р ек с и я, то ш н о та (обы чно первые п ризнаки ин токси каци и ), рвота, диарея, боли в животе.

• Н аруш ен и я зрения — изм енение цветового восприятия (о кр а ш и ва­ ние предметов в ж ё л т о -з ел ён ы й цвет), м елькание «мушек» перед глазами, сни ж ен ие остроты зрения, восприятие предметов в у м ен ь­ ш ен н о м или увеличенном виде.

• Неврологические симптомы — нарушения сна, головная боль, го­ ловокружение, невриты, радикулиты, парестезии.

• Другие симптомы — тром боцитопеническая пурпура, носовые к ро ­ вотечения, петехии.

При подозрении на и н ток си к ац и ю сердечными гликозидами п о ­ казаны о тм ена препарата, регистрация ЭКГ, определение содерж а­ н и я К + и д и г о к с и н а в п л а з м е к р о ви. В к а ч е с т в е а н т и а р и т м и ч е с ких препаратов наиболее п о к азан ы препараты группы 1Ъ (л и докаин или м ек си л е ти н ), так как о ни не влияю т на внутрисердечную п р о ­ водимость. А н ти а р и т м и ч еск и е препараты вводят в /в, что п о з в о л я ­ ет бы стро подобрать эф ф е к т и в н у ю дозу. П ри п о к азан и я х к терапии н а д ж ел у д о ч к о в ы х н а р у ш е н и й р и т м а м о ж н о п р и м е н я т ь (3-адреноблокаторы или блокаторы м едленны х кальциевых каналов (лишь под к о н т р о л е м п р е д с е р д н о - ж е л у д о ч к о в о й п р о в о д и м о с т и ). П р и в ы р а ­ ж е н н о й б р а д и к а р д и и, А В -б ло ка д е вводят м - х о л и н о б л о к а т о р ы (не р е к о м е н д о в а н о введение (3-адреностимуляторов ввиду возможного усиления аритмогенного действия сердечных гликозидов). П ри п о л ­ ной АВ-блокаде с приступами М о рган ьи — Адамса— Стокса может в о з­ н и к н у т ь н ео б х о д и м о ст ь во в р е м е н н о й э л е к т р о к а р д и о с т и м у л я ц и и.

П ри сопутствующей гипокалиемии э ф ф ек т и в н а внутривенная инфузия калия хлорида (1 —1,5 г на 0,1 л изотонического раствора гл ю к о­ зы и 4 ЕД инсулина; при необходимости суточную дозу калия хло­ рида п о в ы ш а ю т до 6— г). Н а з н а ч е н и е солей калия п оказан о даже п р и н о р м а л ь н о м с о д ер ж а н и и К + в крови при н а л и ч и и у б ол ь н о го аритмии (при АВ-блокаде I—II степени препараты калия следует вво­ дить с осторожностью, так к а к они угнетают проводимость). Н а и б о ­ лее эф ф ек т и в н ы й, но дорогостоящ и й метод лечения — введение АТ к дигоксину (купирует аритмии в течение 3 0 - 6 0 мин). Э ф ф екти вн ость 3 4 4 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 14 традиционны х антидотов (ЭДТА, унитиола) при и н то кси кац и и с е р ­ дечными гликозидами с позиций доказательной медицины не изучена.

Оценка эффективности и безопасности При оценке эф ф екти вн о сти сердечных гликозидов следует р азде­ лять стабильную и деко м п ен си ро ванн ую сердечную недостаточность.

При д е ко м п ен сац и и ф арм акотерап и я предусматривает ко м п л ексн ы й подход, заклю чаю щ и йся в изм ен ен и и реж и м а дозирования (или н а ­ значении) всех осн овн ы х групп препаратов (диуретиков, и н г и б и то ­ ров А П Ф, антагонистов рецепторов ан ги о тен зи н а II, нитратов). Н а ­ значение сердечных гликозидов — составная часть подобной тактики.

Результаты л еч ен и я зависят от рац и он ального п ри м ен ен и я всех п е­ речисленных препаратов, нап ри м ер для ум ен ьш ен и я Ч С С при м е р ­ цательной аритмии необходимо назначение адекватной дозы д и у р е­ тиков. С другой стороны, неверно объяснять усиление сократимости миокарда л и ш ь п ри м ен ен и ем сердечных гликозидов, так как о д н о ­ временно больной п р и н им ает препараты, влияю щ ие на пред- и пост­ нагрузку на сердце, что приводит к и зм ен ен и ю силы сердечных с о ­ к р ащ ен и й. П о эт о м у о ц е н к а э ф ф е к т и в н о с т и сердечных гл икози до в при деком п ен сац и и отражает результаты п р и м ен ен и я всего комплекса лечебных м ероп ри яти й (при условии, что кон ц ен трац и я ди го кси н а в плазме крови находится в пределах терапевтического диапазона). При стабильной сердечной недостаточности, когда врач назначает сердеч­ ные гликозиды д оп олн и тельн о к при м ен яем ой схеме лечения, д и н а ­ м ика одышки, толерантности к ф и зи ческой нагрузке, Ч С С отражает действие л и ш ь сердечны х гл ик ози до в (при н е и з м е н ё н н о м реж и м е дозирования остальных лекарственны х препаратов).

О ценка безопасности заключается в проведении мероприятий по предупреждению и выявлению проявлений гликозидной интоксикации.

Гликозидная интоксикация — исторически сложившийся термин, от­ ражающий совокупность нежелательных клинико-лабораторных пока­ зателей, развивающуюся при приёме сердечных гликозидов. Возможно появление признаков интоксикации и до развития клинического э ф ­ фекта препаратов. (Ранее это называли непереносимостью сердечных гликозидов; в настоящее время понятие непереносимость включают в гликозидную интоксикацию.) Основные меры предупреждения гли­ козидной ин токси каци и — анамнез (выявление признаков и н то к си ­ кации), контроль пульса, Ч С С, Э К Г (возникающие при лечении с е р ­ дечны м и гликозидами «корытообразная» депрессия 5Т, укорочение Инотропные лекарственные средства Ф 345 ()—Т, изменения Т не коррелируют с концентрацией препаратов в плазме крови; изолированно от других признаков их не следует расценивать как признаки н асы щ ен и я сердечными гликозидами или проявления интоксикации), содержания калия в крови, функционального состоя­ ния почек (содержания креатинина и азота мочевины в крови), содер­ жания дигоксина в плазме крови, коррекция дозы препаратов, всту­ пающих в лекарственное взаимодействие с сердечными гликозидами.

Лекарственное взаимодействие Взаимодействие дигоксина с другими ЛС см. Приложение, табл. 2.

Имеет особое значение фармакодинамическое взаимодействие д и г о к ­ си н а с антиаритмическими ЛС (за исключением препаратов класса 1Ъ).

Агонисты бета^адренорецепторов К этой группе Л С относят добутамин, доп ам и н, э п и н е ф р и н и н о ­ р э п и н е ф р и н. П р е п а р а т ы этой груп п ы о к а з ы в а ю т п о л о ж и т е л ь н о е инотропное (следствие стимуляции (3,-адренорецепторов сердца), а также сосудосуж иваю щ ее дей стви е (зави си т от в л и я н и я на другие рецепторы и применяемой дозы). Кардиальные и экстракардиальные эф ф екты агонистов (^-адренорецепторов приведены в табл. 14-2.

–  –  –

Добутамин Д обутамин — синтетический адреномиметик, состоящ ий из двух изомеров. С тимуляция (3-адренорецепторов связана с (+ )-и з о м е р о м, а -а д р е н о р е ц е п т о р о в — с (—)-и зо м ер о м [а -ад р ен ер ги ч е ск и е э ф ф е к ­ ты не проявляются, так как (+ )-и з о м е р блокирует а -ад р е н о р е ц еп то ры]. При внутривенном введении добутамин дозозависимо увеличи­ вает сердечный выброс вследствие усиления сократимости миокарда, а также сн и ж е н и я пред- и постнагрузки. В средних дозах препарат п рактически не влияет на АД. Препарат снижает сопротивление с о ­ судов малого круга кровообращ ения. В связи с коротким Т |/2 добута­ м и н следует вводить в виде и н ф у зи и. Д ей стви е добутам и на о с л а б ­ л я е т с я при л е ч е н и и (3-адреноблокаторам и ( в о з м о ж н о п р о я в л е н и е скрытого а-адренер гич еск ого действия, приводящ его к сужению пе­ риферических сосудов и п овы ш ен и ю АД). При блокаде а - а д р е н о р е ­ цепторов эф фекты, связан н ы е со стимуляцией (3,- и (32-адренорецепторов (тахикардия и р ас ш и р е н и е п е р и ф е р и ч е с к и х сосудов), могут усилиться. П ри длительном (более 3 сут) непрерывном введении д о ­ бутамина к нему развивается толерантность.

Показания — острая и тяжёлая хроническая сердечная недостаточ­ ность, в том числе в острой фазе инфаркта миокарда, при хирургичес­ ком вмешательстве, передозировке (3-адреноблокаторов. Острый ф а р ­ макологический тест с добутамином используют при диагностике ИБС.

Противопоказание — п о вы ш ен н ая чувствительность к препарату.

Побочные эффекты — аритмии, ангинозны е боли.

Меры предосторожности — контроль содержания калия в крови.

Добутамин не совместим с щ елочным и растворами.

Фармакокинетика и режим дозирования. Т 1/2 добутамина равен 2— 4 мин. П р еп а р ат вводят в / в со ско ро стью 2,5—20 м к г / к г / м и н (при необходимости до 40 м к г /к г /м и н ). Устойчивая концентрация в плаз­ ме достигается в течен ие 1 0 -1 5 мин. П р и введен и и препарата н е ­ обходим контроль АД, Ч С С, ЭКГ. П р и необходимости про и зво дят катетеризацию лёгоч н ой артерии с п р ям ы м изм ерен и ем гемодинамических показателей.

–  –  –

лее 10 м кг/кг/м и н ). Стимуляция доф аминовых рецепторов приводит к увеличению не только почечного, но мезентериального и мозгового кровотока, О П С С при этом снижается. В дозах выше 15 м к г /к г /м и н (иногда при 5 м к г /к г /м и н ) доп ам и н действует как норадреналин; д л и ­ тельное введение допамина, даже с оптимальной скоростью, п ри во ­ дит к постепенному накоп лен и ю норадреналина и, соответственно, возрастанию Ч С С и О П С С.

Показания — артериальная гипотензия при кардиогенном и се п ­ тическом шоках, сердечной недостаточности, острая почечная недо­ статочность (О П Н ).

Побочные эффекты — аритмии, ангинозны е боли.

Противопоказания — ф е о х ро м оц и том а, желудочковые н ар у ш е­ ния ритма.

Меры предосторожности — контроль содержания калия в крови.

Уменьшение О П С С при введении низких доз д о п а м и н а огран и чива­ ет его п р и м ен ен и е у больных с аортальным стенозом, ги п ер тр о ф и ­ ческой кардиомиопатией.

Фармакокинетика и режим дозирования. Т д о п а м и н а равен 2 мин.

Н ач альн ая скорость введения препарата р авн а 0,5—1 м к г / к г / м и н, затем её повыш ают до достиж ения желаемых показателей АД. Дозу препарата титруют в зависимости от АД, Ч С С и диуреза. Если п р еп а­ рат вводят для увеличения диуреза, максимальная скорость введения равна 2—2,5 м к г /к г /м и н. Для н орм ал и зац и и показателей гемодина­ мики препарат обы чно вводят со скоростью 5—10 м к г / к г / м и н. При введении более высоких доз почечный кровоток уменьшается и су­ живаются периферические сосуды. В дозах выше 15 м к г / к г / м и н или при длительном введении со скоростью 5—10 м к г / к г / м и н препарат вызывает повышение ЧСС и ОПСС. Рекомендовано введение допами­ на в минимально эффективных дозах (например, при 6— мкг/кг/мин 7 вызывает наибольшее увеличение почечного кровотока).

–  –  –

рина, так как в этом случае он примущ ественно будет действовать на ос-адренорецепторы и резко повышать АД.

Побочные эффекты — тахикардия, аритмии, головная боль, в о з ­ буждение, ан ги н о зн ы е боли.

Противопоказания — беременность.

Фармакокинетика и режим дозирования. Т э п и н е ф р и н а равен 2 мин. Препарат вводят п /к, в/м, в /в и эндотрахеально в дозе 0,5—1 мг, при необходимости введение повто ряю т каждые 3 - 5 мин. П р и п ри м ен ен и и препарата необходим контроль Ч С С, АД, ЭКГ.

Норэпинефрин Это э ф ф е к т и в н ы й сосудосуживающий препарат, оказывает слабое влияние на сократимость миокарда. П реим ущ ественное влияние на ос-адренорецепторы может привести к умен ьш ен и ю мезентериального и почечного кровотока, вплоть до развития О П Н. При введении п р е ­ парата возможно уменьш ение Ч С С вследствие стимуляции каротид­ ных барорецепторов.

П оказания — се п ти че ск и й ш ок, кард и оген ны й ш о к (при н е э ф ­ ф ективности других ин отроп н ы х препаратов).

Побочные эффекты — тахикардия, аритмии, головная боль, во з­ буждение.

Противопоказания — беременность.

Фармакокинетика и режим дозирования. Т |/2 равен 3 мин. Н о р э ­ п и н еф р и н вводят со скоростью 8—12 м к г /м и н в вену. И н ф узи ю п р е­ парата производят в центральные вены и з-за опасности развития н е ­ крозов поверхностных тканей при длительном введении.

Ингибиторы фосфодиэстеразы Эта группа включает амринон, м и л р и н о н и э н окси м о н. В Р Ф п р е ­ параты не зарегистрированы.

–  –  –

• антагонисты минералокортикоидных рецепторов;

• ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (н е ­ п рям ы е антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).

Л о кал и зац ия действия диуретиков представлена на рис. 15-1.

Рис. 15-1. Локализация действия диуретиков. 1 — ингибиторы карбоангидразы; 2 — осмотические диуретики; 3 — петлевые диуретики; 4 — тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 5 — калийсберегающие диуретики.

Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию ос­ новных ионов приведено в табл. 15-1.

–  –  –

П р и м е ч а н и я. Т — увеличение экскреции; I — уменьшение экскреции;

— экскреция не меняется.

*Иногда.

**Вследствие ингибирования карбоангидразы.

Ингибиторы карбоангидразы Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты К этой группе относится ацетазоламид, бл ок и р у ю щ и й кар б оан гидразу в просвете неф рона и в цитозоле эпителиальных клеток п р о ­ к си м альн ы х извитых почечны х канальцев. В этом отделе н е ф р о н а реабсорбция № + происходит пассивно, а также активно в обмен на и оны водорода, что связано с обменом бикарбонатов. П р о ф и л ь тр о­ вавш иеся би ка р б о н ат ы в просвете н е ф р о н а вместе с Н + образуют угольную кислоту, под влиянием карбоангидразы распадающуюся на воду и углекислый газ. Последний п роникает в клетки эпителия, где карбоангидраза катализирует обратную реакцию, при этом б и к а р б о ­ наты секретируются кровь, а Н + активно переносятся в просвет н е­ ф р о н а в обмен на К а +. П овы ш ается осмотическое давление в клетке, вследствие этого происходит реабсорбция воды. И з проксимальной части в петлю Генле поступает л иш ь 25—30% первичного фильтрата.

В результате действия ацетазоламида увеличивается выведение б и ­ Мочегонные средства Ф- 353 карбонатов и Ыа+, рН мочи сдвигается — повышается (до 8). Снижение образования Н + уменьшает активность транспорта № +- Н +, поэтому реабсорбция снижается, уменьш ается осмотический градиент и соответствен© ди ф ф у зи я воды и С1~. Увеличение ко н центрации Ыа+ и С1~ в фильтрате приводит к увеличению дистальной реабсорбции этих ионов. Увеличение реабсор б ц ии натрия в дистальных к а н а л ь ­ цах способствует активной экск рец и и К +. Несмотря на прекращ ение реабсорбции бикарбонатов, благодаря н езависим ы м от карбоангидразы механизмам 60—70% Н С 0 3~ реабсорбируется в дистальных от­ делах. Э кскреция М ё2+ и С а2+ не меняется, а фосфатов увеличивается.

А ц ет азо л а м и д подавляет об р а зов ан и е внутриглазной и с п и н н о ­ мозговой ж и д ко сте й, а такж е обладает п р оти во с у д о р о ж н о й а к т и в ­ ностью.

Фармакокинетика Параметры ф арм акоки н етики ацетазоламида представлены в табл. 15-2.

–  –  –

П р и м е ч а н и е. (?) — сведения не обнаружены.

Показания и режим дозирования Ацетазоламид как диуретик в качестве монотерапии не п р и м е н я ­ ют. При сердечной недостаточности его мож но сочетать с петлевыми диуретиками для увеличения диуреза (метод последовательной б л о ­ кады нефрона, см. ниже) или коррекции метаболического гипохлоремического алкалоза. Препарат при м ен яю т также при глаукоме. Как вспомогательное средство его назначают при эпилепсии. Ацетазола­ мид эф ф екти вен для п р о ф и л ак т и ки острой высотной болезни (р аз­ виваю щ ийся при приёме препарата ацидоз приводит к восстановле­ нию чувствительности дыхательного центра к гипоксии).

Режим дозирования ацетазоламида приведён в табл. 15-3.

–  –  –

*При тяжёлой сердечной недостаточности.

Снижение внутриглазного и внутричерепного давления.

*** Диуретическое действие.

Снижение внутриглазного давления.

Побочные эффекты и противопоказания П ри ц и р р о зе п еч ен и вы з ы в а е м о е а ц е т а з о л а м и д о м у м е н ь ш е н и е выведения Ы Н 4+ может привести к развитию энцеф алопатии. Другие побочные эф ф ек т ы представлены в табл. 15-4.

П репарат п ротивопоказан при тяжёлом течении хронических обструктивных болезней лёгких.

–  –  –

Осмотические д иуретики Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты О см оти ч ески е диуретики (м а н н и т о л, м о ч еви н а) п о вы ш аю т о с ­ мотическое давление крови, увеличивают почечный кровоток, п о вы ­ шают осмолярность первичной мочи, уменьшают реабсорбцию воды и таким образом повышают диурез.

Фармакокинетика Параметры ф ар м акоки н етки см. табл. 15-2. П репараты не всасы ­ ваются в ЖКТ, поэтому их вводят только в/в.

–  –  –

Побочные эффекты и противопоказания П об очн ы е эф ф екты см. табл. 15-4. При сердечной недостаточно­ сти начальное увеличение О Ц К может привести к л ево ж ел у до ч ко во й недостаточности (вплоть до развития отёка лёгких).

Усиливающие выделение из организма преимущественно № +, К+, С1 (петлевые диуретики) К дан ной группе относят фуросемид и этакриновую кислоту, д е й ­ ствующие в восходящем отделе петли Генле.

–  –  –

п р и м е н е н и и ф у р о с е м и д а и Н П В С, т о р м о з я щ и х си н те з Пг. Ф у р о семид эф ф е к т и в е н при с н и ж е н и и к л убочковой ф и л ьтрац и и (ниж е 30 мл/мин).

П ри дли тельн ом п р и м е н е н и и петлевых диуретиков повыш ается концентрация в плазме крови мочевой кислоты.

Ф у р о се м и д н еп о с р е д с т в е н н о сн и ж а е т тонус вен (о с о б ен н о при внутривенном введении). Этот эф ф ект развивается раньше, чем ди у ­ ретический, и связан с увеличением синтеза предсердного натрийуретического фактора.

Ф уросем и д практически не влияет на рН мочи, его м очегон н ое действие не зависит от К Щ С организма.

Фармакокинетика Э ф ф ективность петлевого диуретика зависит от многих факторов, ряд из них обусловлен ф арм ако ки н ети ч ески м и особенностями п р е ­ паратов (табл. 15-2). Приём пищ и замедляет, но не уменьшает всасы ­ вания препарата в ЖКТ, поэтому для ускорения действия его следует п риним ать натощак. Существуют значительные различия во всасы ­ вании (и, следовательно, в м очегон н ом эф ф ект е) генерических л е ­ карственных форм фуросемида. К оротки й Т 1/2 петлевых диуретиков предполагает дробны й приём их суточной дозы, однако приём ди у ­ ретиков в вечернее время суток обычно нецелесообразен, поэтому их назначают 1 раз в день. При тяжёлом течении сердечной недостаточ­ ности с усилением симптомов в ночное время возможно назначение 1/3 суточной дозы днём.

Препараты в значительной степени связываются с белками плаз­ мы крови, поэтому они секретируются в проксимальных канальцах.

П ри п очечной н ед остаточности н а к о п л е н и е о р ган и ч ески х кислот, конкурирующих за места секреции с петлевыми диуретиками, с н и ­ жает мочегонный эф ф ект последних.

–  –  –

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Общий механизм действия ЛС этой группы — блокада реабсорб­ ции Ыа+ и С1_ в дистальных извитых канальцах, где происходит актив­ ная реабсорбция этих ионов, а К + и Н + секретируются по электрохи­ ми ч еско м у градиенту. В этой части н е ф р о н а происходит акти вн ы й обмен С а2+.

Основу химической структуры тиазидов и тиазидоподобных д и у ­ ретиков составляют су л ьф ан и л ам и д ная группа и б е н зо тиади ази н о вое кольцо. Тиазиды — аналоги бензотиадиазина, молекулярное стро ­ ен и е ти а з и д о п о д о б н ы х д и у р е т и к о в представляет собой разл ич н ы е гетероциклические варианты бензотиадиазинового кольца. Тиазиды вызывают умеренный натрийурез, так как до 90% Ыа+реабсорбировано в проксимальных извитых канальцах. Угнетая реабсорбцию Ыа+ и увеличивая его концентрацию в собирательных трубочках, они п р и ­ водят к выраженному повышению секреции К +. Тиазидные диуретики также в незначительной степени ингибируют карбоангидразу, поэто­ му увеличивают выведение фосфатов и бикарбонатов. Тиазидные д и ­ уретики повышают выведение М§2+ и уменьшают экскрецию С а2+. При длительном применении они повышают содержание мочевой ки сло­ ты в плазме крови вследствие уменьшения её секреции. Мочегонный эф ф ект препаратов данной группы уменьшается при снижении с к о ­ рости клубочковой фильтрации и прекращается при значениях менее 20 мл/мин. Выведение тиазидных диуретиков почками и, соответствен­ но, их э ф ф е к т и в н о с ть уменьш аю тся при щ ел очн ой реакции мочи.

Тиазиды оказывают прямое расслабляющ ее действие на гладкие мы ш ц ы резистивных сосудов, а также вызывают гипергликемию, гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию.

Фармакокинетика Как и петлевые диуретики, тиазиды секретируются в просвет нефрона в проксимальном канальце. Параметры фармакокинетики см. табл. 15-2.

–  –  –

Противопоказания К группе п о вы ш ен н о го ри ска развития нежелательных лекарствен­ ных реакций относят больных, п ри н и м аю щ и х антиаритмические п р е ­ параты I и III классов и сердечные гликозиды (вызываемая гипокал и ем и я может вызвать развитие тяжёлых нарушений ритма).

Побочные эффекты П о б о чн ы е эф ф е к т ы препаратов см. табл. 15-4 (наиболее оп асн ы и зм ен ен и я вод н о -эл ек тр о л и тн ого баланса).

Антагонисты м ине рал о кор тикои дны х рецепторов (антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики) Представитель этой группы диуретиков — спиронолактон.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты П репараты этой группы действуют в области собирательных к а ­ нальцев, где происходит раздельный транспорт воды и ионов. Регу­ л я ц и ю реабсорбции воды осуществляет антидиуретический гормон, К а + — альдостерон. Вход № + в клетку вызывает деполяризацию м е м ­ браны, создаёт электрохим ически й градиент, по которому К + и Н + пассивно выходят из клетки в просвет собирательной трубочки. О с ­ новное содержание К + в моче (40— мэкв/сут) регулируется и м ен н о п роц ессом секрец и и в собирательных трубочках К +,Ыа+-АТФ-азой.

И о н ы хлора поступают в клетки эпителия и затем в кровь пассивно.

В этом отделе н е ф р о н а п р о и сх о д и т о с н о в н а я к о н ц е н т р а ц и я мочи вследствие пассивной реабсорбции воды.

В клетке эп ителия н еф р о н а альдостерон связывается с м инералоко р ти ко и д н ы м и рецепторами, образовавш ийся комплекс взаим одей­ ствует с Д Н К, в результате происходит синтез альдостерон-стимулир о в а н н ы х белк ов, а к т и в и р у ю щ и х н атр и евы е к а н а л ы, в результате н ач и н ается ак т и в н а я р е а б с о р б ц и я Ма+, э л е к т р о х и м и ч е ск и й т р а н с ­ м е м б р а н н ы й град иен т у в е л и ч и в а е т с я, и К + и Н + с е к р ети р у ю т ся в просвет нефрона. Антагонисты альдостерона вызывают блокаду альКлиническая фармакология Часть II О Глава 15

–  –  –

Фармакокинетика Действие спиронолактона обусловлено акти вн ы м метаболитом — к а н р е н о н о м. С п и р о н о л а к т о н п р и м е н я ю т внутрь. Он п р а к т и ч е с к и полностью метаболизируется при первом прохождении с о бр а зов а­ н ием к а н р е н о н а, о п р ед ел яю щ его дей стви е препарата. О ст ав ш ая ся часть дозы подвергается энтерогепатической циркуляции. П ар ам ет­ ры фарм акоки н етки см. табл. 15-2.

Показания и режим дозирования С п и р о н о л а к т о н, п р ед л о ж ен н ы й как ди у р ети к, не в ы з ы в а ю щ и й гипокалиемию, для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, менее эф фективен, чем тиазиды и петлевые д и ур е­ тики. Длительное время препарат ш ироко п р именяли при сердечной недостаточности для профилактики гипокалиемии, однако ш ирокое внедрение в клиническую практику ингибиторов А П Ф, также о к а ­ зывающих калийсберегающее действие, ограничило применение с п и ­ ронолактона. Однако в конце 90-х годов прошлого века было показано, что спиронолактон в небольших дозах (12,5-50 мг/сут) увеличивает про­ должительность жизни при тяжёлой сердечной недостаточности. С п и ­ р он ол акто н считают препаратом выбора при п ер ви ч н ом гиперальдостеронизме и циррозе печени с о тёчно-асцитическим синдромом.

Режим дозирования см. табл. 15-3.

Противопоказания С п иронолактон противопоказан при гиперкалиемии. Вероятность развития гиперкалиемии возрастает при ко м б и наци и сп и р о н о л ак то ­ на с ингибиторами АПФ.

–  –  –

Ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики) Эта группа диуретиков включает триамтерен.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Триамтерен блокирует натриевые каналы в дистальной части д и с ­ тальн ы х кан ал ь ц ев и со б и р ате л ь н ы х трубочках и у м ен ьш ает р е а б ­ сорбц ию Ыа+, вследствие чего уменьшается поступление в просвет н е ф р о н а К + и Н +. Триамтерен уменьшает также э к ск р ец и ю М §2+ и С а 2+. Д ействие триамтерена не зависит от содержания альдостерона в плазме крови.

Фармакокинетика В отличие от амилорида триамтерен метаболизируется в печени с о бразованием активного метаболита гидрокситриамтерена, в ы в о д и ­ мого п оч кам и (см. табл. 15-2).

Показание и режим дозирования Триамтерен назначают, в о с н о в н о м, в со четании с петлевыми и ти ази дн ы м и диуретиками для предупреждения гипокалиемии.

Режим дози р ован и я см. табл. 15-3.

Побочные эффекты См. табл. 15-4.

Противопоказания Триамтерен проти воп оказан при гиперкалиемии. Вероятность р а з ­ вития гиперкалиемии возрастает при к ом б и наци и спи ро н о л актон а с и нгибиторам и АПФ.

364 О- Клиническая фармакология О- Часть II Ф Глава 15 Выбор диуретического средства При артериальной гипертензии наиболее эф ф ек т и в н ы тиазиды и тиазидоподобные диуретики, несмотря на то, что они вызывают м е ­ нее выраженный натрийурез по сравнению с петлевыми диуретиками.

П реим ущ ество тиазидов и тиазидоподобных диуретиков заключает­ ся, в частности, в более длительном действии и прямом сосудорас­ ш и р я ю щ е м эф ф екте. П ри артери альн ой г и п е р т е н з и и все п р е п а р а ­ ты этой группы р ав н о э ф ф е к ти в н ы. И н д а п а м и д в меньш ей степени повыш ает содержание ТГ и ХС в крови. Петлевые диуретики о б ы ч ­ но н а з н а ч а ю т при соп утствую щ ей се р деч н о й или поч еч н ой н е д о ­ статочности.

При сердечной недостаточности выбор препарата и дозы зависит от вы раж енности застойных явлений. В начальны х стадиях заболе­ вания показаны тиазидные диуретики. Их мочегонное действие воз­ растает п ро п ор ц и о н ал ьн о увеличению дозы в небольшом диапазоне (например, гидрохлоротиазид п рим еняю т в дозах 12,5-100 мг/сут), поэтому их называю т диуретиками с «низким потолком действия».

Петлевые диуретики дополнительно назначают при н еэ ф ф е к т и в н о с ­ ти тиазидных. При тяжёлом течении сердечной недостаточности л е ­ чение начи н аю т с назначения фуросемида или этакриновой к и с л о ­ ты. Д и у р е т и к и служ ат п р е п а р а т а м и с и м п т о м а т и ч е с к о й т е р а п и и, поэтому р еж им их дозирования определяется п роявлениям и сердеч­ ной недостаточности (например, их мож но при м ен ять через день или 2 раза в неделю). В некоторых случаях больному следует приним ать тиазидный диуретик ежедневно и доп олн и тельн о — петлевой, н а п р и ­ мер, 1 раз в неделю. П етлевые ди у рети ки э ф ф е к т и в н ы в ш и р о к о м диапазоне доз (фуросемид мож но назначать в дозах 2 0 -10 00 мг/сут), поэтому их называют диуретиками с «высоким потолком действия».

П ри острой сердечной недостаточности пр и м ен яю т только петле­ вые д и у р е т и к и в/в. В этом случае о д ы ш к а о сл аб л я е тся через 10— 15 мин, мочегонны й эф ф ект развивается через 30— мин. При н е­ 40 эф ф екти вн о сти препарат вводят повторно (обычно в д войной дозе).

При лечении деко м п ен сац и и сердечной недостаточности выделя­ ют этапы акти вн ой диуретической (для п о вы ш ен и я диуреза) и п о д­ держивающей диуретической (для сохранения достигнутого водного баланса) терапии. П р и наличии оды ш ки в покое или при м и н и м а л ь ­ ной ф и зи ч еской нагрузке активны й этап, как правило, начи н аю т с внутривенного введения петлевых диуретиков. Д о за препарата зав и ­ сит от предшествующего приёма диуретиков, ф у н кц и он ал ьно го с о ­ Мочегонные средства 365 стояния почек и величины систолического давления. Кратность н а ­ з н а ч е н и я оп ред еляю т в е л и ч и н а ди уреза и д и н а м и к а к л и н и ч ес к о г о состоян ия после введения первой дозы препарата. При умеренно т я ­ жёлом состо ян ии больного возможно назначение препарата внутрь.

Н а этапе п о д д ер ж и в аю щ ей те р ап и и дозу ди у р ети ков сн и ж а ю т под контролем д и н а м и к и массы тела. С п ир он ол акто н показан всем боль­ ным с тяж ёлым течением сердечной недостаточности. Его назн ач е­ ние реком ен довано при д е к о м п ен сац и и сердечной недостаточности, даже при отсутствии в ы р а ж ен н о го отёчного си н дро м а (при у м е н ь ­ ш ении сердечного выброса нарушаются фун кц и и печени, в том ч и с ­ ле распад альдостерона). При сердечной недостаточности умеренной тяжести сп и ронолактон мож но назначить для коррекции гипокалиемии при приёме тиазидных и петлевых диуретиков, когда доза и н г и ­ биторов А П Ф недостаточна или они противопоказаны.

При циррозе печени препарат выбора — спиронолактон, так как осн овн ы е факторы патогенеза асцита при этом заболевании — п о в ы ­ ш енное гидростатическое давление в портальной системе, сниж ение о н коти ческого давления плазмы крови, активация системы р е н и н ангиотензин— альдостерон вследствие сн и ж е н и я О Ц К и нарушение метаболизма альдостерона в печени. Д ействие препарата начинается через 3—5 дней, и м ен н о с этим интервалом титруют дозу препарата.

П р и н е э ф ф е к т и в н о с т и с п и р о н о л а к т о н а д о п о л н и т е л ь н о н азн ач аю т петлевые ди урети ки (м о н о т ер ап и я ф уросем и дом э ф ф е к т и в н а л и ш ь у 50% больных).

Контроль за эффективностью и безопасностью Артериальная гипертензия При мон отерап и и артериальной гипертензии тиазидами ги п отен ­ з и в н ы й э ф ф е к т развивается медленно, иногда в течение 2—3 мес, что у ч и ты ва ю т при т и т р о в а н и и дозы. П р и д о б а в л е н и и ти ази до в к уже п роводим ой терапии возм ож но развитие чрезмерного г и п о тен зив н о ­ го э ф ф ек т а уже в первые д н и приёма, поэтому о бы чно лечение н а ч и ­ наю т с м и н и м а л ь н ы х доз. П р и увели чен и и дозы выш е средн етер а­ п евтической р и ск развития о сн овн ы х побочных эф ф ек т о в тиазидов возрастает в большей степени, чем ожидаемый допол н и тел ьн ы й ги ­ п о тен зи вн ы й эффект. Гипокалиемия — дозозависим ы й эффект, о бы ч ­ но развивается в течение первого м есяца терапии, но может и позже, 3 6 6 О- Клиническая фармакология О- Часть 1 О- Глава 15 поэтому необходим периодический (1 раз в 3— мес) контроль за со ­ стоянием больного.

Декомпенсация сердечной недостаточности Задача лечения на этапе активной диуретической терапии — в ы ­ ведение избыточного количества ж и д ко сти для облегчения с о с т о я ­ ния больного и улучшения работы сердца. После стабилизации с о ­ стояния больного задача л ечения — поддерж ание эуволемического состояния. И сч езн о вени е отёчного с и н д р о м а не служит критерием для перехода от первого ко второму этапу из-за наличия «скрытых»

отёков. Критерием считают достижение у больного той же массы тела, что была до развития декоменсации.

Э фф ективность терапии контролируют по и зм енению проявлений сердечной недостаточности и подтверждают измерением массы тела больного. Н а этом этапе уменьшение массы тела должно составлять 0,5—1,5 кг/сут (при более высоких значениях возможно развитие п о ­ бочных эф ф ектов). К он тр ол ь за количеством выделенной мочи — менее точный показатель, так как не учитываются образование э н ­ догенной воды, количество жидкости, поступившей в организм, в том числе с пищей, потеря жидкости при ды хании (обычно 300— 400 мл, при частоте дыхания более 26 в минуту значение удваивается).

Безопасность терапии оцениваю т по д и н а м и к е АД и Ч С С (в п о л о ­ жении лежа и стоя). С н иж ен и е систолического давления более чем на 15 мм рт.ст. и повыш ение Ч С С на 15 в минуту считают п ризнаком гиповолемии.

Содержание К +, креатинина и мочевины в плазме крови при д е ­ ко м п е н с а ц и и сердечной недостаточности следует определять через каждые 3— дня. П ри избыточном темпе диуретической терапии О Ц К сн и ж ается и реабсор б ц ия азота м о ч еви н ы возрастает, р азвивается преренальная азотемия. Для диагностики этого состояния рассчиты­ вают соотношение содержания азота мочевины и креатинина (в мг/дл).

При гиповолемии этот показатель выше 20, что служит первым и н а и ­ более точным п ризнаком чрезмерного темпа диуреза. При тяжёлом состоянии больного умеренное (двукратное) повыш ение азота м оч е­ вины допустимо при условии стабильности АД, однако при д а л ь н ей ­ шем увеличении этого показателя необходимо уменьшить и н тен си в­ ность диуретической терапии. Часто при д е к о м п ен сац и и сердечной недостаточности отмечаются п овы ш ение содержания азота м оч еви ­ ны и креатинина в крови при поступлении в стационар. Это может Мочегонные средства О- 367 быть о ш и б о ч н о расценено как проявление собственно почечной п а­ тологии, в то время как эти и зм ен ен и я связаны с уменьш ением сер­ дечного выброса и почечного кровотока почек (ложная гиповолемия), п риводящ им к компенсаторному п овы ш ен и ю реабсорбции азота м о ­ чевины для увеличения о см о л я рн о сти плазмы крови. При адекват­ ной терапии (в том числе д и у ре ти к ам и ) происходит н орм ал и зац и я этих показателей.

При акти вн ой ди урети ческой терапии во зм ож н о развитие «ран ­ ней рефрактерности» (обычно у больных в тяжёлом состоянии). Это состояние проявляется быстрым ослаблением мочегонного эф ф екта и связано с уменьш ением почечного кровотока, вызванным приёмом высоких доз диуретиков и / и л и вазодилататоров, что в сочетании со сниж ен ием осмолярности плазмы крови вследствие потери № + п р и ­ водит к активации р е н и н — г и о тен з и н — ан альдостероновой системы и п о вы ш ен и ю секреции антидиуретического гормона. В результате ре­ абсорбция Ыа+ увеличивается, диурез уменьшается. Рефрактерность мож но преодолеть путём увеличения дозы диуретика или сочетания его с диуретиком другого класса (обычно сочетания петлевого д и у ­ ретика с тиазидны м, сп и ро н о л акто н о м и /и л и ацетазоламидом). « П о ­ здняя рефрактерность» развивается на этапе поддерживающей тер а­ п и и и с в я з а н а с г и п е р т р о ф и е й кл ето к д и с т а л ь н ы х к а н а л ь ц е в под вли яни ем альдостерона и, следовательно, увеличением реабсорбции № +. Л ечение «поздней рефрактерности» такое же, как «ранней». На любом этапе лечен и я наруш ение режима малосолевой диеты, гипонатриемия и гипокалиемия, п р и м ен ен и е Н П В С уменьш ают э ф ф е к ­ тивность диуретиков.

Отёчно-асцитический синдром при циррозе печени Задача п р и м ен ен и я диуретиков — уменьш ение массы тела на 0,5— 1,5 кг в сутки (при наличии периферических отёков — до 2 кг в сутки).

Другим важ ным показателем эф ф ект и вн о сти лечения служит умень­ ш ение окружности талии (свидетельствует об уменьш ении асцита).

Во время лечения определяют содержание К + в плазме крови для своевременного выявления гиперкалиемии как наиболее частого п о ­ бочного эф ф ек т а спиронолактона. Гипонатриемия чаще развивается при приёме петлевых диуретиков; при её появлении следует на время о т м е н и т ь препарат. Следует такж е с в о е в р е м е н н о д и а гн о с т и р о в а т ь п р е р е н а л ь н у ю а з о т е м и ю. В к а ж д о м случае н е о б х о д и м о в з в е с и т ь пользу от агрессивного и сп ол ьзо ван и я диуретиков и ри ск о сл ож н е­ 3 6 8 О- Клиническая фармакология О- Часть II Глава 15 ний (лечение которых может быть труднее, чем терапия асцита). Э н ­ цефалопатия — нередкое осложнение гиповолемии с потенциальным риском развития коматозного состояния, поэтому необходим к о н т ­ роль за содержанием мочевины и кре|атинина в крови.

–  –  –

Классификация Б р он хо расш и ряю щ и е Л С по механизму действия подразделяют на следующие группы.

• Стимуляторы адренорецепторов:

— а - и Р-адреностимуляторы — э п и н е ф р и н, эф едрин (см. главу «Ле­ карственные средства, п о вы ш аю щ и е тонус сосудов»);

— р,-и р2-адреностимуляторы (неселективные) — изопреналин, орц и п р ен ал и н ;

— р 2-адреностимуляторы селективные короткого (сальбутамол, фенотерол, тербуталин) и дл и тельн о го (ф о р м о теро л, салметерол) действия.

• м-Х олиноблокаторы:

— четвертичные производные атропина (ипратропия бромид, тровентол).

• И н ги би торы фосфодиэстеразы (метилксантины) — теофиллин.

Стимуляторы адренорецепторов Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Б р о н х о р асш и р яю щ и й э ф ф е к т Л С этой группы реализуется через стимуляцию Р2-адренорецепторов, что приводит к активации аденил а т ц и к л а з ы, увел и ч ен и ю о б р а з о в а н и я ц А М Ф, с т и м у л я ц и и работы к а л ь ц и е в о г о насоса. В результате сн и ж а е тс я к о н ц е н т р а ц и я С а 2+ в Г М К, и расслабляются м ы ш ц ы бронхов.

• Препараты нового п о ко л ен и я Р2-адреностимуляторов длительного действия. Салметерол взаимодействует не только с активным цент­ ром Р2-адренорецептора, но и с п р и м ы к аю щ и м к нему участком, что 3 7 0 О- Клиническая фармакология О- Часть II Ф Глава 16 расширяет область контакта препарата с рецептором. Наличие к и с ­ лородного радикала в молекуле препарата придаёт ей гибкость (п о ­ добно шарниру) и способствует п ри со ед и н ен и ю или освобождению от связи с рецептором, что позволяет избежать постоянного и д л и ­ тельного контакта Л С с (32-адренорецептором и уменьшить к оли че­ ство побочных реакций.

• В молекуле формотерола, в отличие от гидрофильных (32-адреностимуляторов короткого действия, один фрагмент гидрофильный, а другой — л и п о ф и л ь н ы й, что объясняет быстрое начало и большую длительность действия.

(32-А д р е н о с т и м у л я т о р ы в ы з ы в а ю т р а с с л а б л е н и е гладких м ы ш ц бронхов всех калибров, п о вы ш аю т секр ец и ю ион ов хлора и воды в бронхиальный просвет, увеличивают мукрц и лиарн ы й транспорт, п о ­ да вл яю т б р о н х о с п а с т и ч е с к и е э ф ф е к т ы а ц е т и л х о л и н а, г и с т а м и н а, простагланди н ов, се р о то н и н а, л ей ко тр г енов, а также и н гиби рую т высвобождение гистамина, медленно реагирующей субстанции А из тучных клеток и фактора хемотаксиса нейтрофилов, снижают содер­ жание эози ноф и льн ого катионного белкг| в жидкости бронхоальвео­ лярного лаважа.

• П о эф ф екти вн ости бронхорасширяющ е о эф ф ек т а |32-адреностимуляторы мож но располож ить в сл е д у ю т ем порядке: формотерол салметерол изопреналин сальбутам эл.

• П о с п о с о б н о с т и |32-а д р е н о с т и м у л я т о р ов б л о к и р о в а т ь т р а н с п о р т белков через эндотелиальные клетки и тем самым препятствовать развитию отёка лёгких препарты мож но расположить в следующей послед о вательн ости: салм етерол ф о р м о т е р о л сальбутамол Р2-адреностимуляторы короткого дейст вия.

Р2-Адреностимуляторы также повыша о т сократимость м ы ш ц диаф рагмы при п ер еутом л ен и и, оказы ваю т п ол о ж и те ль н ое х р о н о- и инотропное действие на сердце, повыша ют потребность миокарда в кислороде, улучшают АВ-проводимость, увеличивают возбудимость миокарда, расш иряю т коронарные артер л и.

• Избирательность Р2-адреностимулирую щ его действия препаратов определяется со о тнош ен и ем доз, в которых они оказывают б р о н ­ х о р ас ш и р я ю щ ее и к ар д и ости м ул и ру ю щ ее действия: у (32-а др ен о стимуляторов короткого действия оно равно 1:3—1:5 и более, а д л и ­ тельного действия — во много раз меньше (табл. 16-1).

При ингаляции дозированных аэрозо/ ей и сухих порош ков (32-адреностимуляторов через различные п ри способления (например, турЛекарственные средства, влияющие на бронхиальную... 371

–  –  –

"Порошок для ингаляций 0,2 и 0,4 мг/доза (ингалятор дозированный, циклохалер).

Длительность б р о н х о ра сш и р я ю щ его действия препарата зависит не только от его химической структуры (например, молекула салметерола содержит более длинную, чем у сальбутамола, боковую цепочку из метиленовых групп и атома кислорода, что определяет его более высокую л и поф и льн ость), но и от пути его введения.

372 О- Клиническая фармакология Часть II Глава 16 Фармакокинетика Всасывание при пероральном приёме. Наиболее полно всасывают­ ся и зо п р е н а л и н, салметерол и сальбутамол (80—85%), ф о рм отер ол (65%), в меньш ей степени — тербуталин (25—80%).

Связь с белками плазмы крови препаратов незначительная, н а п р и ­ мер у о р ц и п р ен ал и н а она равна 10%, у тербуталина — 14— 25%. И с ­ ключение составляет формотерол, 61— 65% дозы которого связы вает­ ся с белками плазмы крови (из них 53% — с альбуминами).

Биодоступность изопреналина н изкая (менее 10%), так как он б ы ­ стро и полностью метаболизируется в ки ш ечной стенке и печени под воздействием ферментов К О М Т и МАО (эф ф е к т первого прохожде­ ния). У формотерола, сальбутамола и тербуталина при пероральном приёме она составляет 30—50%, у о р ц и п р е н а л и н а и тербуталина — несколько больше.

• При ингаляции [3-адреностимуляторов больной, как правило, п р о ­ глатывает 85— 95% дозы препаратов, и они, как и при приёме внутрь, подвергаются преси стем н ом у метаболизму. Н ап р и м е р, после и н ­ галяции тербуталина до еды биодоступность равна 10-15%, после еды — 6 -1 0 %.

Пик концентрации в крови тербуталина при пероральном п р и м е ­ н ении достигается через 1— ч, формотерола — через 0,5—1 ч.

• Отсутствует зависимость между кон ц ен трац и ей препаратов в крови и д л и те л ь н о ст ь ю их б р о н х о р а с ш и р я ю щ е г о дей стви я. Н а п р и м е р, период полувыведения после внутривенного болюсного введения сальбутамола равен 15 мин, а длительность бронхорасш иряю щ его действия — более 3 ч (при этом препарат в плазме крови не опреде­ ляется). П р и д л и тель н ом п еро р ал ь н ом п риёме сальбутамола или тербуталина 2 раза в сутки в лекарственны х формах с медленным высвобождением вещества бронхорасш иряю щ ее действие п р о я в л я ­ ется при их низких концентрациях в плазме крови.

Скорость и характер метаболизма (32-адреностимуляторов зависят от способа введения.

• П ри внутривенном введении 5 0 -6 0 % изоп ренали н а, сальбутамола и т е р б у т а л и н а в ы в о д и тся в н е и з м е н ё н н о м виде, при п е р о р а л ь ­ ном — в основном в виде метаболитов.

О сн о в н ы е метаболиты и зо п р е н а л и н а [3 -м еток с и и зо п рен ал и н (14%) и конъюгированный сульфат (30%)] и сальбутамола [конъ­ югированные сульфаты (42%), из них основной — эфирный суль­ фат сальбутамола] выводятся с мочой (30%) и жёлчью (1%).

Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную... 373

• Салметерол при пероральном приёме в дозе 1 мг выводится в о с­ н о вн ом в виде метаболитов в течение 72 ч с жёлчью (60%) и мочой (20- 21%).



Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 9 |
Похожие работы:

«1 ДУХОВНО-НРАВСТВЕННОЕ ВОСПИТАНИЕ МОЛОДЕЖИ – ПРОБЛЕМЫ И ПУТИ РЕШЕНИЯ Есауленко И.Э., Попов В.И. ГБОУ ВПО Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко Минздрава России Из всех творений самое прекрасное — по...»

«ГОУ ВПО Тверская ГМА Минздрава России Кафедра клинической иммунологии с аллергологией ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ Учебно-методическое пособие по общей иммунологии. Тверь 2008. HLA Класс II...»

«***** ИЗВЕСТИЯ ***** № 2 (30), 2013 Н И Ж Н Е В О Л ЖС К О Г О А Г Р О У Н И В Е Р С И Т Е Т С КО Г О К ОМ П Л Е К С А ЗООТЕХНИЯ И ВЕТЕРИНАРИЯ УДК 576. 72: 636.87.7 ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ ПРИ СКАРМЛИВАНИИ ХЕЛАТОВ МЕДИ, ЖЕЛЕЗА, МАРГАНЦА, ЦИНКА И СЕЛЕНА Т.А. Федорина, доктор медицинских наук, профессор Самарский государственный медицинск...»

«450 Вестник Чувашского университета. 2013. № 3 9. Руководство по ортопедической стоматологии / В.Н. Копейкин, М.Г. Бушан, А.И. Воронов и др. М.: Медицина, 1993. С. 16-58.10. Штифтовые конструкции: метод. рекомендации / С.А. Наумович, Ю.И. Коцюра, И.И. Гунько и др. Минск: МГ...»

«УТВЕРЖДЕН Решением общего собрания учредителей от _ _ /_/ _ /_/ УСТАВ Некоммерческого партнерства болельщиков Футбольного Клуба "СКЧФ Севастополь" Севастополь 2014 год 1. ОБЩИЕ ПОЛ...»

«Аминев Рустам Айратович СОЦИАЛЬНО-ГИГИЕНИЧЕСКИЕ И ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ НАСЕЛЕНИЮ (НА ПРИМЕРЕ РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН) 14. 02.03 – общественное здоровье и здравоохранение ДИССЕРТАЦИЯ на соис...»

«mini-doctor.com Инструкция Азомекс Н таблетки, 5 мг/12,5 мг №30 (10х3) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Азомекс Н таблетки, 5 мг/12,5 мг №30 (10х3) Действующее...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького МОДУЛЬ 2 СОДЕРЖАТЕЛЬНЫЙ МОДУЛЬ 5 "ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ И ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ" УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ ПО ПАТОФИЗИ...»

«Опыт применения системы контроля и снижения веса BelliniFit или Дневник вкусно худеющей В.Н. Панфилова, д.м.н., доцент кафедры педиатрии ИПО Красноярского государственного медицинского университета им. проф...»

«mini-doctor.com Инструкция Ленуксин таблетки, по 5 мг №14 (14х1) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Ленуксин таблетки, по 5 мг №14 (14х1) Действующее вещество: Эсциталопрам Лекарственная форма: Таблетки Фармакотер...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. А.А. Богомольца “Утверждено” На методическом совете кафедры ортопедической стоматологии НМУ Протокол заседания кафедры №_ Зав. кафедрой ортопедической стоматологии Д.м.н., профессор _ П.В. Куц “”_20г.МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИ...»

«Приложение Nr. 5 К Правилам страхования несчастных случаев Nr. 6-ЕЕ УТВЕРЖДЕНО 1 февраля 2011 года Решением правления Страхового акционерного общества “BTA” № 15 „Последствия Несчастного случая, в...»

«mini-doctor.com Инструкция Супервига таблетки, покрытые оболочкой, по 25 мг №4 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Супервига таблетки, покрытые оболочкой, по 25 мг №4 Действующее вещество: Силденафил Лекарственная форма: Таблетки Фармакотерапевтическая группа: Средства...»

«RU 2 406 293 C2 (19) (11) (13) РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (51) МПК A01G 7/00 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ, ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21), (22) Заявка: 2007146252/21, 14.12.2007 (72) Автор(ы): Воронкова Татьяна Владимировна (RU), (24) Дата нача...»

«“Журнал НАМН України”, 2014, т. 20, № 4. — С. 478-482. УДК 517.112:612.8+615.462.03 ТЕОРЕТИЧНА МЕДИЦИНА А. П. Левицкий, Е. М. Левченко*, В. Л. Васюк** Государственное учреждение “Институт стоматологии НАМН Украины”, 65026 Одесса *Коммунальное уч...»

«"Регионарная анестезия в акушерстве" Куликов Александр Вениаминович Уральский государственный медицинский университет Кафедра анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии ФПК и ПП Куликов А.В. 15:33:03 15:33:04 Куликов А.В. 15:33:04 Куликов А.В...»

«ДЕПАРТАМЕНТ ОБРАЗОВАНИЯ И МОЛОДЁЖНОЙ ПОЛИТИКИ ОРЛОВСКОЙ ОБЛАСТИ БОУ ОО СПО "ОРЛОВСКИЙ БАЗОВЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ КОЛЛЕДЖ" ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ ПРОГРАММА Специальность "Лечебное дело" "Сестринское дело в педиатрии" "Охрана здоровья детей и подростков" Срок реализации 1 месяц (144 часа) Орёл, 201...»

«Ответы на непрОстые вОпрОсы Ответы на непростые вопросы Издание предназначено исключительно для сотрудников и совершеннолетних клиентов проектов по профилактике ВИЧ-инфекции и безопасному сексуальному поведению среди МСМ (мужчин, вступающих в сексуальные отношения с другими мужчинами), реализуемых в рамках прогр...»

«2013 ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА Серия 16 Вып. 1 КЛИНИЧЕСКАЯ ПСИХОЛОГИЯ УДК 159.9 В. А. Абабков ВКЛАД ПРОФЕССОРА МЕЙНРАДА ПЕРРЕ В РАЗВИТИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ПСИХОЛОГИИ Профессор М. Перре известен прежде всего своими работами в области теории и методологии клинической психолог...»

«2 Московский городской научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Федеральный научно-исследовательский институт медицинских проблем формирования здоровья МИНЗДРАВМЕДПРОМА РФ Московский областной центр медицинской профилактики М.С. Мачабели...»

«1 Содержание 1 Паспорт фонда оценочных средств. 3 2 Входной контроль.. 3 Текущий контроль..3.5 Тестовые задания.. 4 Рубежный контроль.. 5 Промежуточная аттестация..1. Паспорт фонда оценочных средств В результате изучения дисциплины "Болезни рыб, птиц, пчел, пушных зверей, экзотических, зоопарковых и диких ж...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "СТАВРОПОЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ КАФЕДРА ФАКУЛЬТЕТСКОЙ ПЕДИАТРИИ "УТВЕРЖДАЮ" Заведующий кафедрой...»

«mini-doctor.com Инструкция Финлепсин таблетки по 200 мг №50 (10х5) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Финлепсин таблетки по 200 мг №50 (10х5) Действующее вещество: Карбамазепин Лекарственная форма: Таблетки Фармакотерапе...»

«ДМИТРИЕВ ИЛЬЯ ВИКТОРОВИЧ РАННИЕ ХИРУРГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.24 – трансплантология и искусственные органы АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2016 Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении з...»

«Министерство здравоохранения Республики Татарстан Межрегиональный клинико-диагностический центр MES Modern Engineering System АРХИТЕКТУРА И ИНЖЕНЕРНЫЕ СИСТЕМЫ В ОБЩЕСТВЕННЫХ ЗДАНИЯХ 2013 Приветственное слово первого заместителя министра здр...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "СЕВЕРНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" Министерства здравоохранения Российской Федерации "Согласовано" "Утверждаю" Зав. каф. Соловьева Н.В. Декан факул...»

«МИНОБРНАУКИ РОССИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Майкопский государственный технологический университет" Медицинский институт Факультет _ Послевузовского профессионального образования Кафе...»

«mini-doctor.com Инструкция Памитор концентрат для приготовления раствора для инфузий по 6 мл (90 мг) в ампулах №1 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Памитор концентрат для приготовления раствора для инфузий п...»

«mini-doctor.com Инструкция Эргос таблетки по 50 мг №4 (4х1) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Эргос таблетки по 50 мг №4 (4х1) Дейс...»








 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.