WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 9 |

«КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Под редакцией акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса Учебник для вузов Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа» КУКЕС В ладим ир Григорьевич Д октор м едицинских наук, ...»

-- [ Страница 5 ] --

• М етаболиты форм отерола (ф ен ольн ы е и алифатические О-глюкурониды) быстро выводятся с мочой (76%) и жёлчью (33%). Почечный клиренс препарата составляет 150 м л /м и н.

• Н е к о т о р ы е метаболи ты [3-адреностимуляторов обладаю т ф а р м а ­ к о л о г и ч е с к о й ак т и в н о с т ь ю, н а п р и м е р 3 -м е т о к с и и з о п р е н а л и н — (3-адреноблокирующей, э ф и р н ы й сульфат сальбутамола — (3-адрен ости м ули рую щ ей.

Т ]/2 [3-адреностимуляторов представлен в табл. 16-3.

–  –  –

Микрокинетика р2-адреностимуляторов П о д м и к р о к и н е т и к о й п о н и м а ю т о со б ен н ости м еханизмов в з а и ­ модействия ЛС с молекулами-миш енями. Длительность действия Р2-адреностимуляторов зависит от размера молекулы и её хи м и ч ес­ ких свойств.

• М олекула сальбутамола н ебольш ой длины (11 ангстрем) и ги дро ­ ф ильна, поэтому он легко растворяется в жидкости, покрываю щ ей эпителий бронхов, быстро (в течение нескольких минут) св я зы в а­ ется с рецепторами, но сравнительно быстро «вымывается» из с в я ­ зи с ними. Это объясняет быстрое начало и небольшую (4— ч) д л и ­ 6 тельность действия препарата.

• Ф ормотерол обладает гидрофильностью и умеренной л и п о ф и л ь н о стью. Д е й с т в и е п р е п а р а т а н а ч и н а е т с я в п ервы е м инуты (т.е. как сальбутамола), что позволяет применять его для купирования п р и ­ ступов бронхиальной астмы. Однако в связи с л и поф ильны м и свой ­ ствами п р еп ар а т п р о н и к а е т в более глубокий г и д р о ф о б н ы й слой клеточной мембраны, откуда постепенно выделяется и повторно вза­ имодействует с рецептором. Это объясняет большую (до 12 ч) д л и ­ тельность действия формотерола, причём, чем выше концентрация препарата в области рецепторов (соответственно количество «депо­ нированных» молекул), тем более длительное действие он оказывает.



374 Ф Клиническая фармакология Часть II -О Глава 16 *

• Молекула салметерола дл и н н ая (25 ангстрем), её л и поф и льн ость в 10 тыс раз больше, чем у сальбутамола. Поэтому салметерол п ракти­ чески не задерживается в жидкости на поверхности эпителия дыха­ тельных путей, а сразу «депонируется» в мембране клетки, в связи с чем взаимодействие препарата с рецептором (и начало действия) н а­ чинается приблизительно через 30 мин после ингаляции Активный центр препарата многократно связывается с рецептором (обратимое и неконкурентное связывание), что и определяет большую (более 12 ч) длительность действия, пр и ч ём не зави ся щ у ю от дозы препарата.

(32-Адреностимуляторы могут иметь свойства полных (фенотерол и ф орм отерол) или частичных (сальбутамол и салметерол) а г о н и с ­ тов, однако это не влияет на клиническую эф ф екти вн ость этих п р е ­ паратов.

Показания к применению и режим дозирования (З-Адреностимуляторы п рименяю т при бронхиальной астме (п р е­ параты короткого действия — для купирования обострений, а длитель­ ного действия — для профилактики приступов удушья, особенно н о ч ­ ных), хроническом обструктивном бронхите, для лечения больных с нарушением АВ-проводимости (изопреналин сублингвально), в каче­ стве кардиотонических средств при противопоказаниях к приёму сер­ дечных гликозидов (например, при кардиогенном шоке, нормоволемической форме септического шока со снижением сердечного выброса и высоким О П С С ), при длительном спазме сосудов головного мозга, угрозе преждевременных родов или с а м оп р ои звол ь н ого вы ки д ы ш а.





Дозы и режимы дозирования препаратов представлены в табл. 16-2.

–  –  –

ви. П ри тяжёлом течении бронхиальной астмы [32-адреностимуляторы могут вызывать резкое сн и ж ен ие парциального давления к и с л о ­ рода в крови (в результате наруш ения соо тнош ен и я в е н т и л я ц и я /п е р ­ фузия). При п р и м е н е н и и [32-адрен ости м у л ято ро в иногда возм ож н о развитие то ш н о ты, рвоты, запора, деструкции мерцательного э п и т е ­ лия слизистой оболочки бронхов П ри дл и те л ь н о м п р и м е н е н и и (3-адреностимуляторов к ним р а з ­ вивается р е з и с те н т н о с ть, после п ер ер ы ва в п р и ём е п р еп ар а то в их бр о н хо р асш и р я ю щ ее действие восстанавливается.

• С н и ж ен и е эф ф екти вн ости (3-адреностимуляторов и, как следствие, ухудшение бронхиальной проходимости связаны с десенситизацией (32-адр ен ор ец еп то р ов и у м ен ь ш ен и ем их плотности вследствие длительного воздействия агонистов, а также с развитием синдром а «рикошета», характеризующегося резким бронхоспазмом. Толеран­ тность к препаратам чаще развивается при и н гал яц и о н н о м пути вве­ дения. С и н д ро м «рикошета» вызван блокадой (32-адренорецепторов бронхов продуктами метаболизма и наруш ением дренажной ф у н к ­ ц ии б р о н х и ал ь н о г о дер ева и з - з а р азви ти я с и н д р о м а « з а м ы к а н и я лёгких». Резкое ухудшение бронхиальной проходимости может п р и ­ водить к развитию «немого лёгкого» вследствие закупорки бр он х и ­ ального дерева вязким секретом.

Абсолютное п ро ти во п о к азан и е к п р и м е н е н и ю (3-адреностимуляторов — п овы ш ен н ая чувствительность к препарату, относительные п ро ти во п о казан и я — артериальная гипертензия, стенокардия, гипертиреоз, тахиаритмии.

Лекарственное взаимодействие С очетание (3-адреностимуляторов с м -холиноблокаторами или теоф и л л и н о м усиливает и удлиняет их бронхорасш иряю щ ее действие.

Глю кокортикоиды п о в ы ш а ю т чувствительность рецепторов к (3-адреностимуляторам.

Выбор препарата [З-Адреностимуляторы короткого действия в дозированных а э р о ­ з о ля х и в виде сухого п о р о ш к а для и н г а л я ц и й служат с р е д ст в о м в ы б о р а дл я к у п и р о в а н и я п р и с т у п о в б р о н х и а л ь н о й ас тм ы л ю б о й формы. При ночных приступах бронхиальной астмы предпочтитель­ нее п р и м ен ен и е (32-адреностимуляторов длительного действия, в том 376 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 16 числе и препаратов с зам ед лен н ы м вы свобож дением сальбутамола.

Больным с сопутствующими заболеваниями С С С рекомендовано н а ­ значение селективных Р2-адреностимуляторов.

П ри парентеральном введении (32-адреностимуляторы оказывают влияние и на мелкие бронхи, что особенно важно при тяжёлой сте­ п ен и бронхиальной обструкции, особ ен н о соп ровож даю щ ейся зат­ руднением эвакуации вязкого секрета из просвета дыхательных пу­ тей и набуханием слизистой оболочки бронхов.

Для купирования тяжёлых приступов э ф ф е к т и в н а ингаляция р а­ створа сальбутамола ( 2, 5 - 5 мг) с помощ ью небулайзеров.

м-Холиноблокаторы Из-за множества системных побочных эффектов атропина в насто­ ящее время в качестве бронхорасш иряющ их препаратов используют его четвертичные производные, неселективные блокаторы м 2- и м 3холинорецепторов — ипратропия бромид и тровентол. Препараты вы ­ пускают в виде дозированных аэрозолей или растворов для ингаляции.

Основные фармакодинамические эффекты и фармакокинетика П о бронхорасширяющ ему действию и пратропия бромид в 10 раз сильнее атропина. После о д н о к р а тн о й и н г а л я ц и и 80 мкг (2 вдоха) тровентола или 40 мкг (2 вдоха) ипратропия бромида действие н а ч и ­ нается через 20— мин, достигает м ак сим ум а через 60 м ин и п р о ­ должается в течение 5— ч.

В отличие от атропина, в дозах, оказываю щ их брон хорасш и ряю ­ щее действие, эти препараты не прон и каю т в Ц Н С, в меньшей сте­ пени тормозят секрецию слюнных желёз, не оказывают влияния на двигательную активность мерцательного эпителия трахеи и не и зм е­ няют АД и Ч С С. Тровентол обладает слабыми адреноблокирующ им, ан тигистам инны м и антисеротониновы м свойствами.

П ри концентрации препарата в крови ниже 10 н г/м л не выявлено значительных изменений Ч С С, в то время как бронхорасширяющ ее действие отмечено при к о н ц ен трац и и 3 нг/мл.

Проглатываемая часть аэрозолей ипратропия бромида и т р о в ен ­ тола плохо всасывается из ЖКТ, поэтому системные холиноблокирующие эф фекты не развиваются.

Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную... 377 Фармакокинетика ипратропия бромида

• После однократной и н гал яц и и (2 вдоха по 20 мкг) максимальную ко н ц ен тр ац и ю препарата в плазме крови (во много раз ниже, чем после приёма внутрь) отмечают через 0,5— ч, при внутривенном, вн утри м ы ш ечн ом и пероральном п ри м ен ен и и в дозе 10 мг — через 5, 15 и 80 м ин соответственно.

• Объём распределения при введении в той же дозе в / в составляет 50 л, перорально — 83 л, биодоступность — 90% и 6% соответственно.

• Т,/2 ипратропия бромида варьирует в пределах от 3,2 до 3,8 ч.

• И п р а т р о п и я б р о м и д подвергается б и о т р а н с ф о р м а ц и и в печ ен и, 1/2 дозы выводится с жёлчью в течение 24 ч, метаболиты и н еб о л ь ­ шая часть н еи з м ен ён н о г о вещества экскретируются также п о ч к а ­ ми. Препарат не секретируется с молоком.

Показания к применению и режим дозирования П о к а за н и я м и к п р и м ен ен и ю м-холиноблокаторов являются хро­ н и ч ески й обструктивный бронхит и бронхиальная астма. Режим д о ­ з ирования —2— вдоха аэрозоля ипратропия бромида (40— мкг) или тровентола (8 0 - 1 6 0 мкг) 3 - 4 раза в сутки. Для купирования присту­ па бронхиальной астмы раствор ипратропия бромида для ингаляций мож но вдыхать через небулайзер.

Побочное действие и противопоказания П о б о чн ы е действия ипратропия бромида и тровентола — сухость во рту, редко дип лоп и я. П р о т и в о п о к аза н и я к назн ачен и ю — з а к р ы ­ тоугольная глаукома. Следует соблюдать осторожность при н аз н ач е­ нии больным, страдающим гиперплазией предстательной железы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (производные метилксантина) Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты М етилксантины вызывают увеличение концентрации ц и к л и ­ ческих нуклеотидов в м и о ф и б р и л л а х вследствие блокады ф е р м е н ­ тов ф осф одиэстеразы типов III, IV и V в Г М К бронхов. Ц и кл и чески й 378 Клиническая фармакология Часть II Ф Глава 16 ?

3,5-АМ Ф (цАМ Ф) стимулирует работу кальциевого насоса, сн и ж ает­ ся к он центрация внутриклеточного С а 2+ и, как следствие, р азви ва­ ется бронходилатация. Препараты этой группы также тормозят в ы с­ вобождение медиаторов во спаления из тучных клеток, м он о ц и то в, э о з и н о ф и л о в и н ей тро ф и ло в (содержат ф о с ф од и эсте р азу типа IV), то р м о зя т агр егац и ю т р о м б о ц и т о в (со дер ж ат ф о с ф о д и э с т е р а з у т и ­ пов III и IV).

Теофиллин также блокирует аденозиновые рецепторы (А,, А2, Р,), устраняя вы зы ва ем ы е а д е н о зи н о м с о к р а щ е н и е Г М К ды хательн ы х путей, увеличение высвобождения гистамина из клеток лёгких, т о р ­ м о ж е н и е в ы с в о б о ж д е н и я к а т е х о л а м и н о в из н е р в н ы х о к о н ч а н и й.

В опытах т уИго установлено, что эф фекты аденозина препарат уст­ раняет уже в концентрации 10— мкг/мл. 30 Т ео ф и л л и н вы зы ва ет ш и р о к и й сп ек т р ф а р м а к о л о г и ч е с к и х э ф ­ фектов.

• Улучшение бронхиальной проходимости вследствие снятия б р о н ­ хоспазма, стабилизации мембран тучных клеток, торможения в ы с ­ вобож дения медиаторов а н а ф и л а к ти ч еск и х р еа к ц и й, стим уляции мукоцилиарного клиренса.

• Слабое диуретическое действие вследствие увеличения почечного кровотока и сниж ения канальцевой реабсорбщии № +.

• Увеличение коронарного кровотока, обусловленное расш и рен и ем коронарных сосудов.

• Увеличение силы и частоты сердечных с о к р а щ е н и й, с в я зан н о е с рефлекторной реакцией на снижение О П С С и прямой стим у ляц и ­ ей миокарда.

• С ниж ение давления в малом круге кровообращ ения вследствие р а с ­ ш и р е н и я артериол и венул и у м ен ь ш ен и е л ёгочн ого сосудистого сопротивления.

• Возбуждение дыхательного центра, п о вы ш ен и е сократимости д ы ­ хательных мышц, особенно диафрагмы.

• Усиление вентиляции лёгких в условиях гипо 1алиемии и при р а с ­ стройствах дыхания по типу Ч е й н а —Стокса.

• Расш ирение внепечёночных жёлчных путей.

• В связи с тем, что препарат одновременно р асш иряет сосуды боль­ ш ого круга к р о в о о б р а щ е н и я и в о збу ж дает сю судодвигательный центр продолговатого мозга, его влияние на АД вариабельно.

Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную... 379

–  –  –

К о н цен тр ац и я теоф иллина в мокроте и слюне соответствует к о н ­ центрации его свободной ф р ак ц ии в плазме крови. Объём распреде­ л ен и я составляет 0,5 л / к г (0,3— 0,7 л /к г), он увеличивается при ц и р ­ розе печени, а также у пациентов пожилого возраста.

Теофиллин имеет небольшую широту терапевтического действия.

О п ти м альн ы й терапевтический э ф ф е к т (п ро ти в о восп ал и тел ь н ы й и б р о н х о р а с ш и р я ю щ и й ) достигается при к о н ц е н т р а ц и и п р еп арата в сыворотке крови в пределах 5—20 мкг/мл. При повы ш ен и и к о н ц е н т ­ рации теоф и лли н а на 1 м к г/м л наблюдается увеличение объёма ф о р ­ сированного выдоха за 1 с ( О Ф В ^ на 2,5% по о тн о ш ен и ю к исходно­ му. При введении 1 м г/к г теоф иллина его ко н центрация в сыворотке крови равна 2 мкг/мл, при концентрации выше 20 мкг/мл п о вы ш ает­ ся вероятность развития побочных эффектов.

Теофиллин проникает через плацентарный барьер и содержится в крови плода в такой же ко н ц ен тр ац и и, что и в крови беременной;

препарат про н и кает в грудное молоко. В слюне кон ц ен трац и я т е о ­ ф и л л и на составляет 50—70% содержания его в плазме крови.

П р и ё м в о д н о - с п и р т о в ы х р а с т в о р о в а м и н о ф и л л и н а внутрь п о ­ вы ш ает всасы ваем о сть т е о ф и л л и н а, при этом к о н ц е н т р а ц и я его в сыворотке крови и терапевтический э ф ф ек т близки к таковым при вн утри вен ном введении. И з ректальных суп п озитори ев те о ф и л л и н всасывается частично, медленно и непостоянно. При внутривенном введении ам и н о ф и л л и н а ко н центрация те оф и л ли н а в крови с н и ж а ­ ется до 5 м к г /л к концу 1 ч, через 7 ч п репарат в крови отсутству­ ет. При приёме п ро лонгированны х препаратов те о ф и л ли н а в сывоЛекарственные средства, влияющие на бронхиальную... 381

–  –  –

Показания к прим енению и режим дозирования П о ка зан и я к п р и м ен ен и ю те о ф и л л и н а — бронхиальная астма, хро­ нический обструктивный бронхит, лёгочная гипертензия, расстрой ­ ства ды хания (синдром Ч е й н а — Стокса), мигрень, нарушения м о зго ­ вого кровообращ ения.

• А м и н о ф и л л и н (в/в) — преп ар ат выбора для ку п и р ован и я острой тяжёлой бронхиальной обструкции.

— Если больной не п р и н им ал препарат теофиллина, ам и н о ф и л л и н вводят в ударных (5,6 м г / к г в течение 30 ми н ) и п оддерж иваю ­ щих (0,9 м г /к г в течение 3,5 ч) дозах в /в капельно.

— Если больной п р и н им ал препарат теофиллина, дозу ам и н о ф и л л и н а следует снизить на 50% и более.

• Пероральные пр ол онги р ованн ы е препараты те о ф и л ли н а (таблетки или капсулы, содержащие м и крокап сули рованы й теоф и лли н в д о ­ зах 100, 200 и 300 мг) — средства выбора для лечен и я больных с н о ч ­ ными приступами бронхиальной обструкции, а также для дли тель­ ного л еч ен и я тяж ёлой обструкции дыхательных путей и лёгочной гипертензии.

— При хронической обструкции дыхательных путей лечение н а ч и ­ нают с малых доз, п остеп ен н о их п овы ш ая (при отсутствии п о ­ бочных эф ф ектов) до дости ж ен ия желаемого результата. Н а п р и ­ мер, в 1—3-й д н и л еч ен и я н азн ач аю т 2 0 0 -4 0 0 мг/сут, на 4 —6-й дни — 4 0 0 - 6 0 0 мг/сут, на 7 - 9 - й дни — 6 0 0 -8 0 0 мг/сут и выше (не более 1000—1200 мкг/сут).

При необходимости концентрацию теофиллина в сыворотке к р о ­ ви определяю т через 4 ч после очередного приёма (при усло­ вии, что режим д о зи р о в ан и я не изм еняли в течение 3 п р ед ш е­ ствующих дней).

П обочное действие и п р отивоп оказан ия

–  –  –

ф и л л и н а подобны таковы м кофеина: преходящ ая тошнота, сердце­ биение, тремор, головная боль, головокружение и нарушение сна. Эти эффекты чаще развиваются на ранних стадиях при м ен ен и я теофиллина; при длительном приёме к ним развивается резистентность. При ко н ц ен трац и и 2 0 - 3 5 м к г/м л развиваю тся вы раж енная тахикардия, тахиаритмия, гипервентиляция лёгких, обострение язвенной бол ез­ ни желудка и двенадцатиперстной ки ш ки (вследствие усиления ж е ­ лудочной секреции), бессонница, беспокойство, возбуждение, голов­ ная боль, тош нота и рвота (вследствие раздражения триггерной зоны или самого р во т н ого цен тра и м естн ого р азд р а ж аю щ его де й стви я на слизистую оболочку желудка), судорожные приступы. При к о н ­ центрациях выше 35 мкг/м л развиваются симптомы гипоксии мозга, заторможенность, судороги, аритмии сердца, сердечно-лёгочная н е ­ достаточность.

П р от и в о п о к аза н и я — выраженная артериальная гипотензия, па­ роксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия, о с ­ трый и н ф аркт миокарда, распространённы й атеросклероз, судорож­ ные припадки в анамнезе.

Лекарственное взаим одействие

Теофиллин ф армацевтически несовместим с солями кальция, алкалоидами и дибазолом; инактивирует бе н зи л п ен и ц и л л и н а н атр и ­ евую соль; с ам и д о п и р и н о м, ан ес тези н о м, д и ф е н г и д р а м и н о м, н и ­ к о т и н о в о й и а с к о р б и н о в о й к и с л о т а м и образует г и г р о с к о п и ч н ы е соединения.

Ф а р м а к о к и н е т и ч е с к о е взаи м одей ствие особенна ) выражено при сочетании теоф и лли н а с ингибиторами и индукторами микросомаль ного окисления (см. Приложение, табл. 2).

Ф т о р х и н о л о н ы у д л и н я ю т Т 1/2 т е о ф и л л и н а : цип р о ф л о к с а ц и н норф локсацин оф л о ксац ин спарф локсацин.

И зопреналин при парентеральном введении увел ичивает системный клиренс тео ф и л ли н а, а он в свою очередь уве. тичивает общ ий клиренс препаратов лития. П ри сочетании тео ф и л ди н а и пиридок сина содержание последнего в крови снижается.

Теоф иллин потенцирует действие ди у рети ко в (увеличивает клу­ бочковую фильтрацию и уменьшает канальцевую реабсорбцию № +), потенцирует б р о н х ор асш и р яю щ ее действие (З-адре^остимуляторов.

Эфедрин повышает токсичность теофиллина.

Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную... О- 383 Алгоритм в ы б о р а б р о н х о р а с ш и р я ю щ и х лекарственных средств

• Для к у п и р о в ан и я редких приступов бр он хо спазм а любого генеза о б ы ч н о н а з н а ч а ю т и н г а л я ц и и (З-адреностимуляторов к о р о т к о г о действия.

• Для ку п и ро ван и я и п р о ф и л а к т и к и приступов бронхоспазма п р и ­ м ен я ю т к о м б и н и р о в а н н ы е б р о н х о р а сш и р я ю щ и е препараты в и н ­ галяциях, н а п р и м е р и п р а т р о п и я бр о м и д + ф е н о тер ол (беродуал, беродуал Н), фенотерол + кромоглициевая кислота (дитек). Б р о н ­ х орасш иряю щ ее действие беродуала после однократной ингаляции начинается через 15 мин, достигает максимума через 1— ч и п р о ­ 2 должается 6 ч (дитека — до 5— ч). 6

• При учащении приступов (1— в неделю) или появлении ночных п р и ­ ступов удушья, даже редких (1— раза в месяц), назначают Р2-адреностимуляторы длительного действия или пролонгированные пре­ параты теофиллина. В дальнейшем [32-адреностимуляторы короткого действия применяют лиш ь для купирования приступов удушья при любой тяжести бронхиальной астмы, а [32-адреностимуляторы д л и ­ тельного действия и препараты теофиллина (в виде монотерапии, а чаще в сочетании, например, с ингаляционными глюкокортикоидами, кромоглициевой кислотой) — для профилактического лечения.

• Для купирования тяжёлых приступов бронхиальной астмы и астма­ тического статуса Р2-адреностимуляторы (сальбутамол, фенотерол), ипратропия бромид + фенотерол примеряю т через небулайзеры.

• Внутривенно ам и н о ф и л л и н м о ж н о п рименять для купирования т я ­ жёлых и затянувшихся приступов удушья (астматического статуса).

• м -Х о ли н о б лок а то р или его к о м б и н а ц и я с Р2-адреностимулятором (например, и пратропия бром ид + фенотерол) в виде ингаляций из дозирующ его баллончика или в виде раствора через небулайзер чаще п р и м е н я ю т при хр о н и ч еско м обструктивном бронхите. При этом заболевании во зм ож н о также п р и м ен ен и е Р2-адреностимуляторов длительного действия и препаратов теофиллина.

–  –  –

ф и з и к ал ь н о г о обследования больны х и лёгоч н ы х ф у н к ц и о н ал ь н ы х тестов после однократного и длительного п ри м ен ен и я ЛС.

2. К оррекция режима дозирования теоф и л ли н а по его к о н ц ен тр а­ ции в сыворотке крови. Для длительного эф ф ек т и вн о го и безо п асн о­ го лечен и я п репарат назн ачаю т в суточной дозе, необходимой для создания С8 в пределах 5—15 мкг/мл.

3. Для п р а в и л ь н о г о выбора б р о н х о р а с ш и р я ю щ е г о п р еп ар а та и о ц е н к и его э ф ф е к т и в н о с т и п р ово д ят ф а р м а к о л о г и ч е с к у ю пробу с (32-адреностимулятором (для определения характера и степени обр а­ тимости обструкции дыхательных путей). Наиболее простой и д о с ­ тупный метод — оценка и зм енения ОФВ, до и после однократной и н ­ галяции Р2-адреностимулятора.

• Увеличение ОФВ, более чем на 12% свидетельствует о положитель­ ном брон хорасш и ряю щ ем действии препарата и наличии о б р а ти ­ мого к о м п о н е н т а (спазма гладких м ы ш ц бронхов) бро н х и ал ьн о й обструкции.

• Увеличение ОФВ, на 20% и более — показате ль полной обратимое ти бронхиальной обструкции.

• Чрезмерное увеличение ОФВ! (на 30% и более]) свидетельствует о вы ­ раженной гиперреактивности бронхов и необходимости назначения препаратов с противовоспалительным механизмом действия (инга­ ляционных глюкокортикоидов, кромоглициевой кислоты, недокро мила) или же увеличения дозы ин галяц и он н ы х глюкокортикоидов, И зм ен ен и е ОФВ, менее чем на 12% — пока затель необратимости обструкции, причиной которой могут быть ог ёк слизистой оболочки бронхов, наличие в просвете бронхиально го дерева вязкой мокроты или наличие деструктивных изменений бронхолёгочной системы. В этом случае также необходимо измен ить тактику терапии и назначить п р о ти вовосп ал ител ьн ы е (чаще и н г а л я ц и о н н ы е глю кокортикоиды), муколитические средства.

4. Для более детальной оценки э ф ф ек т и в н о :ти бронхорасширяющих средств используют бодиплетизмографию (общую плетизмографию тела, т.е. измерение и запись изм енений объёма части органа, органа или всего тела), позволяющ ую дополн ттельно оценить венти ляционную ф ункцию лёгких.

5. При длительном лечении брон хорасш и рй ю щ и м и препаратами также необходимо проводить ди н ам ически й контроль ФВД с и сп о л ь ­ зо ван и ем лёгочных ф у н к ц и о н а л ь н ы х тестов с ф а р м а к о л о г и ч е с к о й пробой на любой (3 -адреностимулятор или м холиноблокатор Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную... -О 3 8 5 *

• Увеличение ОФВ, с п ри ближ ением к должному ОФВ, и сниж ение о брати м о сти о бс тр у кц и и (по приросту О Ф В,) свидетельствуют о положительном эф ф екте лечения.

• При обратной д и н ам и к е ОФ В, или отсутствии реакции на л е к а р ­ ственную пробу с Р2-адреностимулятором (необратимость обструк­ ции) необходимо пересмотреть тактику лечения (как правило, ре­ шают вопрос о назначении или увеличении дозы ингаляц и он н ого гл ю кокор ти кои да, кром огли ци евой кислоты, недокромила, Р2-адреностимулятора длительного действия или теофиллина).

• О ц ен ка эф ф екти вн о сти м-холиноблокаторов у больных хроничес­ ким обструктивным бронхитом затруднительна, так как у этих б о л ь ­ ных чаще выявляют необратимость обструкции дыхательных путей при низких значениях ОФВ,. П оэтому необходимо длительное (м н о ­ голетнее) лечение больных м-холиноблокаторами с д и н ам ич ески м контролем за величиной ОФВ, и проведением фармакологической пробы с Р2-адреностимулятором.

Улучшение клинического течения, появление обратимости обструкции и отсутствие тенденции к п р о­ грессирующ ему сн и ж е н и ю О Ф В, (не более 40 мл/год) сви д етель­ ствуют о п ол ож и тельн ом эф ф е к т е препаратов. То же самое о т н о ­ сится и к дл и те л ь н о м у п р и м е н е н и ю препаратов т е о ф и л л и н а или Р2-адреностимуляторов длительного действия.

6. Метод пикфлоуметрии даёт возможность больному ежедневно (утром и вечером) сам остоятельн о контролировать (и записывать в дневнике) п и к о вы й обьём ф о рси р ован н ого выдоха — показатель, т е с­ но коррелирую щ ий с величиной ОФВ,. П о сто янн ы й контроль за этим показателем помогает о ц енивать состояние и оптимизировать ф а р ­ макотерапию.

7. П араллельно исследованию ФВД в лечебном учреждении н е о б ­ ходимо проводить контроль за состоянием С С С, концентрацией глю­ козы, калия и ТГ в крови.

ГЛШ 17 ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ

АНТИАСТМАТИЧЕСКИЕ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

В настоящее время бронхиальную астму рассматривают как хрони­ ческое персистирующее воспаление дыхательных путей, в патогене­ зе которого участвуют тучные клетки, эо з и н о ф и л ы и Т-лимфоциты.

С этих позиций ЛС, блокирующие определённые звенья процесса вос­ паления (глюкокортикоиды, стабилизаторы мембран тучных клеток, ингибиторы лейкотриенов), нашли широкое применение в лечении и профилактике бронхиальной астмы. Глюкокортикоиды (внутрь, парантерально или ингаляц и он н о) п р и м ен я ю т (по показан и ям ) при всех стадиях бронхообструктивного синдрома. Клиническая фармакология глюкокортикоидов представлена в главе «Гормональные препараты».

–  –  –

Препараты этой группы не оказы ваю т прямого расслабляющ его действия на Г М К бронхов. Они подавляют высвобождение гистами­ на из сенсибилизированных тучных клеток и синтез лейкотриенов в дыхательных путях вследствие блокирования трансмембранного тока ионов кальция, а также ингибируют фосфодиэстеразу, что приводит к повы ш ен и ю внутриклеточного содержания цАМ|Ф, сниж ению с о ­ кратимости миофибрилл.

Недокромил препятствует высвобождению гисцамина, л ейкотриена С 4, П г Э 2 и других биологических активных веществ не только из тучных к леток, но и из э о з и н о ф и л о в, н ейтроф иД ов, м а к р о ф а г о в, тромбоцитов, лимфоцитов, участвующих в воспалительной реакции бронхов. Кетотифен также блокирует Н (-рецепторы гистамина.

Противовоспалительные антиастматические лекарственные... -О 3 8 7 * П р еп а р аты этой группы предупреждают развитие как самой а л ­ лергической реакции немедленного типа, обусловленной выделени­ ем медиаторов ан а ф и л а к с и и в результате контакта с е н с и б и л и з и р о ­ ван н ой тучной клетки с соответствующим аллергеном, так и поздней иммунологической реакции. Поскольку ф армакологический эф ф ект Л С этой группы проявляется до взаимодействия Аг с АТ, их назн ач а­ ют с п роф и лактической целью.

К ро м огл и ц и ев ая кислота оказы вает п роф и лактическое действие при астматической триаде и бронхоспазме, вы званном ф и зи ч еско й нагрузкой, что, по-видимому, обусловлено п о вы ш ен и ем устойчиво­ сти тучных клеток к н еи м м ун ологи чески м факторам дегрануляции.

П р и длительном п р и м ен ен и и препараты уменьш ают ги п ерреакти в­ ность бронхов, улучшают ФВД, уменьшают интенсивность и частоту приступов удушья. Н ед о кр ом и л обладает более выраженной п р о ти ­ вовоспалительной активностью, чем кромоглициевая кислота (в 4 — 10 раз), а также эф ф екти вн ее предупреждает бронхоспастические ре­ акц и и, вызываемые разл и ч н ы м и химическими агентами, холодным воздухом и др. К р ом о гл и ц и ев ая кислота более э ф ф е к т и в н а у б о л ь ­ ных молодого возраста без деструктивных изм енений в лёгких. Кетотифен оказывает также и седативное действие.

Фармакокинетика

К р о м о г л и ц и ев ая ки слота п рак тич ески н ераствори м а в липидах, поэтому, в отли чи е от к е т о т и ф е н а, плохо всасывается при приёме внутрь (менее 0,5— 2%). В осн овн о м её пр и м ен яю т путём ингаляции порош ка или аэрозольного раствора. При ингаляции через спинхалер приблизительно 10% дозы препарата достигает бронхиол и альвеол.

О стальная часть проглатывается и в н еи зм ен ён н о м виде выводится через ЖКТ. Абсорбированная часть дозы не подвергается б и о тр ан с­ форм ац и и и выводится в течение суток, в основном почками. После о дн ократн ой и н галяции к ром оглициевой кислоты (20 мг) пик к о н ­ центрации в крови обнаруживаю т через 15 мин. В течение часа к о н ­ центрация снижается с 80 до 10 пг/мл. После ингаляции 40 мг к о н ­ ц ентрация в крови составляет 225 пг/м л через 15 мин и 20 п г/мл через 1 ч; через 2 ч препарат в крови не определяется. Т |/2 препарата равен 80 мин. Выраженность з ащ и тн о го э ф ф ек т а кромоглициевой к и с л о ­ ты при п ри м ен ен и и за 1 мин или за 1 ч до п ровокац и он н ого введения а л л ер ген а п р и м е р н о о д и н а к о в а ; д е й стви е продо л ж ается до 4 —6 ч.

М ак с и м ал ьн ы й э ф ф е к т отмечают в первые 2 ч после ингаляции.

3 8 8 4* Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 17 При ингаляции недокромила со слизистой оболочки дыхательных путей всасывается 5% дозы, доп олн и тельн о абсорбируется 2—3% п р е ­ парата, поступ и вш его в ЖКТ, б и од оступ н о сть равн а 6— 9%. После внутривенного введения препарата в дозе 4 мг максимальная к о н ц е н ­ трация в сыворотке составляет 3 пг/мл, сохраняется в течение 20 мин, а затем э к с п о н е н ц и а л ь н о снижается; через 8 ч она составляет 10% максимальной. Т (/2равен 54 мин при внутривенном введении, 138 мин при ингаляции и 20 ч при приёме внутрь. Н едокромил связывается с белками крови на 80%, не подвергается метаболизму в печени и в ы ­ водится из организма в неизменённом виде почками (64%) и с ж ё л ­ чью (30%) в течение 96 ч.

Кетотифен хорошо и полностью всасывается при пероральном п р и ­ менении; терапевтическую концентрацию в крови определяют в тече­ ние 10—12 ч после приёма. Препарат подвергается процессам дем ети ­ лирования и глюкуронирования в печени, метаболиты приблизительно в равных соотнош ениях выводятся с мочой и жёлчью. После о д н о ­ кратного назначения бронхорасширяющ его действия не оказывает.

Показания и режим д озирования

П о к а з а н и я к п р и м е н е н и ю — б р о н х и а л ь н а я астма (а то п и че ская форма, астма физического усилия, астматическая триада), аллерги­ ческий ринит, аллергический конъюнктивит, пищевая аллергия и ал­ лергические заболевания Ж К Т (внутрь).

Д ля п р о ф и л а к т и к и приступов удушья у больн ы х с ато пи ч еской формой бронхиальной астмы, про ф и л актики бронхоспастических ре­ акций, вызываемых, например, химическими, газообразными вещ е­ ствами, пылью, холодным воздухом, рекомендуют длительное регу­ лярное введение кромоглициевой кислоты в дозе 20— мг 4 раза в 40 сут в виде порош ка через дози р о ван н ы й ингалятор (капсулы для сп и н халера содержат 20 мг препарата) или в д ози рован н ы х аэрозолях, а также в качестве альтернативного варианта — недокромила в д о з и ­ рованных аэрозолях. После сн и ж е н и я частоты приступов р е к о м е н ­ довано уменьшение кратности приёма препаратов. Кетотифен н азн а­ чают внутрь по 1 мг 2 раза в сутки.

–  –  –

Лекарственное взаим одействие К ромоглициевая кислота и недокромил оказывают более сильное действие при предварительном купировании бронхоспазма адреномиметиками. К етотифен усиливает седативный э ф ф е к т препаратов, угнетающих Ц Н С.

И нги б и то ры лейкотриенов Л ей котр и е н ы (ЛТ) — БАВ, синтезируемые из арахидоновой к и с ­ лоты под действием 5-ли п оокси ген азы (5-ЛО) в нейтрофилах, м о н о ­ цитах, макрофагах, тучных клетках. И д ен ти ф и ц и ро ван ы следующие ЛТ: ЛТА4, Л Т В 4, Л Т С 4, Л Т Э 4 и Л Т Е 4. В процессе синтеза ЛТ сначала образуется ЛТА4, из него — Л Т В 4 и Л Т С 4. Л Т С 4 быстро выделяется во внеклеточную среду, где под вл и я н и е м глутамилтрансфераз образу­ ется Л Т Э 4, из которого под вл и яни ем аминопептидаз или карбоксипептидаз — Л Т Е 4. Л Т Е 4 в значительном количестве выводится из орга­ низма почками или с жёлчью. П р евращ ен и е Л Т С 4 в Л Т Э 4 происходит в течение 3—5 мин, поэтому в первые 15 мин Л Т 0 4 является о с н о в ­ ным ЛТ, та к как образование Л Т Е 4 — более медленный процесс. ЛТ могут служить причиной развития бронхоспазма. Л Т вызывают отёк слизистой оболочки дыхательных путей, изм енение секреции слизи, ин ф и льтрац и ю стенок бронхов и пролиф ерац и ю ГМК, увеличивают проницаемость мелких сосудов и оказывает другие эф фекты. П о э т о ­ му большое вн и м ан и е уделяют Л С, угнетающим образование ЛТ или блокирую щ им их рецепторы.

390 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 17

–  –  –

В немногочисленных исследованиях выявлена эф ф ективность препаратов у больных бронхиальной астмой, связанная с их с п о со б ­ ностью блокировать бронхоспазм (табл. 17-1).

–  –  –

с жёлчью и частично с мочой. Т (/2 составляет приблизительно 10 ч.

Экскретируется с молоком ко рм ящ их женщин.

Показания и режим дозирования Препараты показаны при бронхиальной астме. Зафирлукаст н а ­ значают по 20 мг 2 раза в сутки, монтелукаст — по 10 мг 1 раз в сутки.

П обочны е эффекты и п р оти воп оказан и я

–  –  –

О т х а р к и в а ю щ и е средства Образование бронхиального секрета — одно из обязательных условий нормального ф ун кц и о н и р о ван и я бронхиальг ого дерева. Б ронхиальный секрет сложен по составу, является прс дуктом секрец и и бронхиальных желёз, транссудации ком п он ен тов плазмы, метаболизма подвижных клеток и вегетирующих микроорган тзмов, обмена лёточного сурфактанта. По ф и зи к о -х и м и ч еск о й стру жтуре бронхиаль­ н ы й секрет представляет собой м н о г о к о м п о н е н т ный к о л л о и д н ы й раствор, состоящий из двух фаз — растворимой и нерастворимой. В растворимой фазе содержатся электролиты, сыворо очные ком п он ен ты, локально секретируемые белки, БАВ, фермент ы и их ингибиторы. Нерастворимая фаза (гель) имеет фибриллярну ю структуру и образуется преи м ущ ествен н о вследствие м естно синтезируем ы х м акромолекулярных гликопротеиновых ко м п л ексо в муцинов.

В аж н е й ш и й механизм, о б е с п е ч и в а ю щ и й с а н а ц и ю ды хательных путей, — мукоцилиарный транспорт. Скорость прс движения слизи у здорового человека колеблется от 4 до 20 м м /м и н.

Если перистальтические движения мелких бронхов и деятельность реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не обеспечивают н еобходимого д р е н и р о в а н и я, в о зн и к ает к аш ель, ф и з и о л о г и ч ес к ая роль которого состоит в оч и щ ени и дыхательных пуг тей от инородных веществ, попавш их извне или образованны х эндс генно. При наруш ении бронхиального дренирования кашель станов ится важным компонентом защитной реакции, в этом случае показа но назначение отхаркивающих средств.

–  –  –

— Отхаркивающие средства рефлекторного действия (препараты т е р ­ м о п си са, истода, алтея, со л о д к и, и п е к а к у а н ы, натрия бензоат, терпингидрат, л и к о р и н, э ф и р н ы е масла, н ап ри м ер терпеновое, эвкалиптовое и тимоловое). Л С этой группы при приёме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы с л и ­ зистой оболочки желудка, что приводит к возбуждению рвотного центра продолговатого мозга и рефлекторному усилению секреции бронхиальных желёз. Д ействие этих препаратов непродолж итель­ но, а п овы ш ение разовой дозы вызывает тошноту и в ряде случа­ ев рвоту, поэтому необходимы частые приёмы этих Л С (каждые 2— ч). Действующее начало отхаркивающих средств раститель­ ного происхождения — алкалоиды и сапонины. Л С этой группы способствуют р азж иж ению слизи из-за увеличения транссудации п л азм ы, у с и л е н и ю м о т о р н о й ф у н к ц и и бр он хо в и п о в ы ш е н и ю а к т и в н о с т и м ер ц а тел ь н о го эп и те л и я. Э ф и р н ы е масла в малых дозах вы зы ваю т ги п ерем и ю слизистой оболочки бронхов и п о ­ выш ение секреции бронхиальных желёз, а в высоких дозах — су­ жение сосудов слизистой оболочки бронхов и уменьш ение с е к ­ реции слизи.

—Отхаркивающие средства резорбтивного действия (натрия йодид, калия йодид, ам м они я хлорид, натрия гидрокарбонат) увели чи ­ вают бронхиальную секрецию, вызывают разжижение бронхиаль­ ного секрета и тем самым облегчают откаш ливание. Й о д со д е р ­ ж ащ ие препараты также стимулируют расщ епление белков (через 20— мин после п риёма калия йодида йод обнаруживают в с е к ­ рете бронхиальных желёз). П о б о чн ы е действия калия йодида — о щ ущ ение заложенности носа, насморк, слезотечение.

М уколитические (секретолитические) препараты.

— П ротеолитические ф ерм ен ты (трипсин, химотрипсин, химопсин, рибонуклеаза) разруш ают пептидные связи гликопротеидов, уменьшая тем самым вязкость и эластичность мокроты. Э ф ф е к ­ тивны при затруднении откашливания слизистой и гнойной м о к ­ роты. В настоящее время их применяют редко в связи с тем, что они могут вызвать аллергические реакции с развитием бронхоспазма.

— Производное цистеина ацетилцистеин расщепляет дисульфидные связи между м укопротеиновы м и комплексами слизи и тем самым сниж ает вязкость и эластичность бронхиального секрета, а т а к ­ же синтез гликопротеидов в эпителии бронхов. П ри исп ользова­ н ии в виде аэрозоля (по 3—5 мл 20% раствора 2— раза в сутки) 3 9 4 ^ Клиническая фармакология ^ Часть II ^ Глава 18 оказывает сильное и быстрое действие. О дн ако у тяжёлых ослаб­ л ен н ы х больных, не сп особ н ы х ак т и в н о о ткаш л и вать мокроту, применение ацетилцистеина может привести к её н акоп л ен и ю в просвете бронхов и развитию острой дыхательной недостаточно­ сти. В таких случаях необходимы активная аспирация мокроты и п о зи ц и о н н ы й дренаж.

— К препаратам нового поколения относят мукорегуляторы, п р о и з ­ водные алкалоида визицина, — бромгексин и амброксол. Отхар­ кивающее действие у ам броксола (метаболит бромгексина) в ы ­ раж ено сильнее, чем у бром гексина. В ажная особен н ость этих препаратов, особ ен н о амброксола, — сп о соб н о сть увеличивать содержание сурфактанта в лёгких вследствие блокирования р а с ­ пада и усиления синтеза и секреции сурфактанта в альвеолярных п н е в м о ц и т а х II типа. П р е п а р а т ы п о в ы ш а ю т м у к о ц и л и а р н ы й тр а н с п о рт (оп осредованн о, вследствие увеличения содерж ания сурфактанта), секрецию гликопротеидов, восстанавливают соо т­ нош ение серозного и слизистого к о м п о н ен то в мокроты. Б р о м ­ гексин и амброксол хорошо всасываются в ЖКТ, подвергаются вы раж ен н ом у эф ф екту п ресистем ной э л и м и н ац и и. Бромгексин накапливается в жировой ткани, печени и почках, в незначитель­ ном количестве в сердечной и мыш ечной тканях. После би отран ­ сф о рм ац и и он превращается в амброксол, из которого в печени образуются неактивные метаболиты.

Показания и режим дозирования П о к а з а н и я — острые и х р о н и ч е с к и е з а б о л е в а н и я ды хательн ы х путей, с оп р ово ж д а ю щ и ес я выделением в я з к о й мокроты (острый и хронический бронхиты, брохообструктивный синдром, бронхоэктати ческая болезнь), лечение и п р о ф и л а к т и к а респи рато рн ого д и с т ­ р есс-си н дром а у недонош енных детей и новорождённых.

Бромгексин назначают по 4 — мг 3 раза в сутки в зависимости от возраста и массы тела больного, амброксол — по 15—30 мг 2— раза в 3 сутки. П ри перо рал ьн о м приёме а м б р о к со л а действие развивается через 30 мин и продолжается 6—12 ч. П ри тяжёлых состояниях муколитики вводят парентерально.

Для л еч ен и я си н д р о м а дыхательной недостаточности у н е д о н о ­ ш ен н ы х детей и н о в о р о ж д ён н ы х а м б р о к со л н азн ач аю т только в / в или в/м.

Отхаркивающие и противокашлевые лекарственные средства Ф- 395

–  –  –

Выбор препаратов, контроль за их эффективностью и безопасностью Следует отметить, что |32-адреностимуляторы и теофиллин также усиливают мукоц и л иар н ы й клиренс вследствие расш и рен и я бронхов, снятия спазма Г М К бронхов, уменьш ения отёка слизистой оболочки.

При проведении ф арм акотерап и и отхаркивающ ими препаратами стабильный кл и н и ч ес к и й э ф ф е к т развивается на 2 - 4 - й день лечения (в зависимости от характера и тяжести течения заболевания). У боль­ ных с острым бронхоспастическим синдромом э ф ф е к т и в н о назн ач е­ ние Р2-адреностимуляторов, т е о ф и л л и н а в сочетании с ацетилцистеином или отхаркивающ ими средствами. Необходимо учитывать, что иногда у больных с х р о н и ч еск и м и обструктивны ми забол еван и ям и лёгких после первого дня л ечения отхаркивающ ими средствами воз­ никает п о вы ш ен и е адгезии и вязкости мокроты, что предполож итель­ но обусловлено отделением мокроты, накоп и вш ей ся в бронхах и с о ­ держащ ей большое количество детрита, воспалительных элементов, белков и т.д. В последующие д н и (обычно к 4-му дн ю лечения) к о л и ­ чество м окроты увеличивается, её реологические свойства у лучш а­ ются. С таб и ли зац и ю клинического э ф ф ек т а отмечают на 6— 8-е сут­ ки лечения (например, показатели адгезии у больных х роническим и обструктивны ми забол еван и ям и лёгких при п ри м ен ен и и бромгексина снижаю тся на 46,5%, калия йодида — на 38,7%, бром гексина в с о ­ четании с х и м отри п си н ом — н а 48,4%, х и м отрипсина — на 30%. П р и д и ф ф у зн о м пораж ен и и бронхов, значительных изменениях ф и з и к о ­ химических свойств мокроты и сн и ж ен ии мукоцилиарного тр а н с п о р ­ та н ео б х о д и м о со ч ет ан и е о т х а р к и в а ю щ и х средств и б р о м ге к с и н а ;

ц е л е с о о б р а з н о также со ч ет ан и е п р о тео л и ти ч ес к и х ф е р м е н т о в или ац ети лц и стеи н а и бромгексина.

У больных с хроническим бронхоспастическим и воспалительным синдромами Р2-адреностимуляторы, теофиллин лучше сочетать с амброксол о м, бр ом гекси н о м или ацетилцистеином. При хронических 396 Клиническая фармакология ^ Часть II ^ Глава 18 обструктивны х заболеваниях лёгких, о с о б е н н о при р ес тр и к ти вн о й дыхательной недостаточности, (32-адреностим уляторы н е э ф ф е к т и в ­ ны. Ц ел ес о о б р а зн о со четание гл ю к о к о р т и к о и д о в, отх ар ки ваю щ и х препаратов первой трупы и ласольвана.

Резкое сни ж ен ие вязкости и адгезии и значительное увеличение количества выделяемой м окроты иногда обусловливают ухудшение общего состояния, усиление кашля, появление одышки. При р а з в и ­ тии этих симптомов следует отменить отхаркивающие препараты или уменьшить кратность их п риёма и дозу; назначить м-хо л и н обл окаторы (тровентол, ипратропия бромид).

Если ч а с т ы й и д л и т е л ь н ы й к а ш е л ь ухудш ает с о с т о я н и е б о л ь ­ ных, отхаркиваю щ ие средства сочетают с п р о ти в о к а ш л ев ы м и п р е ­ паратами.

Противокашлевые средства Противокашлевые препараты подразделяют на следующие группы

• Препараты центрального действия.

— Наркотические противокашлевые препараты (кодеин, этилморф ин, морф ин ) оказывают прямое угнетающее действие на каш левой центр в продолговатом мозге. О н и облада ют аналгезирующ им действием, угнетают дыхательный центр, При длительном п р и м ен ен и и к ним развивается ф и зи ч еская зав 4СИМОСТЬ.

— Ненаркотические противокашлевые препараты (глауцин) оказывают противокашлевое, гипотензивное и спазмолитическое деи ствия, не вызывают угнетения ды хан и я, торм ож ен и я м оторики ки ш ечни ка, привы кания и лекарственной зависимости.

• Противокаш левые препараты п ер и ф е р и ч е ск о г о действия ( н а п р и ­ мер, п рен ок сд и ази н ). П р е н о к с д и а з и н оказы вает анестезирующ ее д ей стви е н а слизистую обо л о ч ку д ы хательн ы х п утей и н е з н а ч и тельные бр о н х о р а сш и р я ю щ ее и п роти вовосп алительн ое действия.

Н ен ар ко ти ч ески е противокаш левы е препараты обы чно н аз н ач а­ ют до еды 1—3 раза в сутки при сильном продуктивном кашле. У боль­ ных с сухим каш лем при остром бронхите, п о п а д а н и и и н о р о д н ы х ч астиц в дыхательные пути п р и м ен ен и е п рен о к сд и ази н а, глауцина недостаточно эф фективно. В этих случаях оправдано назначение ко ­ д е и н а или эт и л м о р ф и н а на ночь (в течение 2—3 суток). При п л еври ­ Отхаркивающие и противокашлевые лекарственные средства Ф 397

–  –  –

Известно, что стимуляция гистаминовых Н,-р ец еп то ро в приводит к п о вы ш ению тонуса Г М К и проницаемости сосудистой стенки, п о ­ явлению зуда, замедлению АВ-проводимости, бронхоспазму, тахикар­ дии и т.д. Локализация рецепторов в организме человека и эф ф екты их стимуляции представлены в табл. 19-1.

–  –  –

ГМК. Кроме того, в дыхательных путях увеличивается секреция сл и ­ зи и р а з в и в а е т с я отёк. Б о л ь н ы е б р о н х и а л ь н о й астм о й в 100 раз чувствительнее к гистамину, чем здоровые л и ц а (гистаминовый п р о ­ во к а ц и о н н ы й тест).

• В эндотелии мелких сосудов возбуждение гистаминовых Н,-р е ц еп торов приводит к вазодилатации.

Классификация Существует несколько к л а с с и ф и к а ц и й ан ти ги стам и н н ы х п р е п а ­ ратов (блокаторов гистаминовых Н ^ р ец еп то р о в ).

• П о одной из наиболее рап ростран ён н ы х кл ассиф и кац и й ан ти ги с­ таминны е препараты подразделяют на препараты I (дифенгидрамин, прометазин, клемастин, хлороп ирам и н, хифенадин, мебгидролин, б и к а р ф е н ) и II (ц е т и р и з и н, л ор атади н, эб асти н, ц и п р о геп тад и н, азеластин, акривастин, мебгидролин, диметинден) поколений. П р е ­ параты I п о ко л ен и я н азы ваю т также седативными (по осн овн ом у побочному эффекту) в отличие от неседативных препаратов II п о ­ коления. В настоящее время выделяют и III поколение препаратов (ф ексо ф ен ад и н, дезлоратадин) — п р и н ц и п и ал ь н о новые средства, я в л я ю щ и е с я а к т и в н ы м и метаболитами, обладаю щ ие высокой анти ги стам и н н о й активностью, не оказываю щ ие седативного и х арак­ терного для препаратов II п о ко л ен и я кардиотоксического действия.

• По химическому строению антигистаминные препараты подразделя­ ют на этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Б о л ь ш и н с т в о ан ти ги ст ам и н н ы х препаратов обладает рядом с п е ­ ц и ф и ч е с к и х ф а р м а к о л о г и ч е с к и х свойств, характеризую щ их их как отдельную группу, — противозудным, противоотёчным, анти спасти ­ ч ески м, а н т и х о л и н ер г и ч еск и м, ан ти с ер о то н и н о в ы м, седативным и м ес т н о а н е с т е з и р у ю щ и м ; п р еп араты также препятствую т разви ти ю бронхоспазма, вызванного гистамином.

Сравнительная ан ти ги стам и н н ая активность препаратов приведе­ на в табл. 19-2.

400 0- Клиническая фармакология 0- Часть II О- Глава 19

–  –  –

Сродство к рецепторам гистамина у антигистаминных препаратов ниже, чем у самого медиатора, поэтому они не вытесняют гистамин, связанный с рецептором, а блокируют л и ш ь несвязанные или осво ­ бож даем ы е р ец еп т о р ы. С о о т в е т с т в е н н о б л о к а т о р ы г и ста м и н о в ы х Н ^ р е ц е п т о р о в наиболее эф ф ек ти вн ы для предупреждения аллерги­ ческих реакций немедленного типа, а при р азвивш ейся реакции п р е­ дупреждают выброс новых порций гистамина. С вязывание п р еп ара­ тов с рецепторами обратимое, а количество блокируемых рецепторов прямо п роп орц ион альн о концентрации препарата в области р е ц е п ­ торов. Препараты этой группы следует назначать для профилактики аллергических реакций реагинового типа (они предотвращают р е а к ­ цию Г М К бронхов на гистамин, предотвращают опосредованное ги ­ стамином расш ирение мелких сосудов с увеличением их п р о н и ц а е ­ мости, уменьшают зуд), а их приём при р азвивш ейся аллергической реакции менее эффективен.

–  –  –

Препараты I поколения Препараты этой группы имеют следующие особенности действия.

• Седативное действие. Б о л ьш и н с тво препаратов I поколения легко растворяется в липидах, хорош о п р оникает через ГЭБ и связы вает­ ся с гистаминовы ми Н,-рец еп тор ам и головного мозга. Седативный э ф ф е к т пред по л о ж ител ьно связан также с блокадой центральных серотониновых и м-холинорецепторов. Седативное действие варь­ ирует от умеренного до сильного и потенцируется алкоголем и п с и ­ хотро п н ы м и средствами. Ряд препаратов этой группы (например, докси лам и н) пр и м ен яю т как снотворные. И ногда при приёме п р е ­ паратов развивается п си хо м ото р но е возбуждение (чаще при п р и ­ м ен ени и средних терапевтических доз у детей и токсических у взрос­ 402 ^ Клиническая фармакология 0- Часть II ^ Глава 19 лых). В связи с седативным эф ф екто м приём препаратов п р оти во­ показан при вы полнении работ, требующих внимания. Все п р е п а ­ раты I поколения потенцируют действие седативных и снотворных ЛС, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов МАО и алкоголя.

• А н к с и о л и т и ч е с к о е действие (у г и д р о к с и з и н а ) п р еп о л о ж и те л ь н о связано с угнетением подкорковых отделов головного мозга.

• Атропиноподобное действие, связанное с блокадой м-холинорецепторов, наиболее характерно для эт ан о ла м и н о в и этилендиаминов.

При приёме препаратов развиваются сухость во рту, нарушение м о ­ чеиспускания, запоры, тахикардия и нарушение зрения. При неал ­ лергическом рините это действие повыш ает эф ф ективность п р еп а­ ратов. Однако вследствие повы ш ения вязкости мокроты препараты могут усилить брон хообструкц и ю, что о п а с н о при брон хи альн ой астме. Вследствие блокады м -хо л и н ор ец еп то ро в возможно р а з в и ­ тие приступов глаукомы и острой задержки мочи при аденоме пред­ стательной железы.

• Противорвотное и противоукачивающ ее действия предположи­ тельно также связан ы с ц ен тр альн о й м -х о л и н о б л о к и р у ю щ е й а к ­ ти вн о с ть ю. Д и ф е н г и д р а м и н, п р о м е т а з и н, м е к л о з и н п р и м е н я ю т для предотвращения синдром а укачивания, при болезни Меньера.

• П р о т и в о п а р к и н с о н и ч е с к а я активность (у отдельных препаратов) также связана с блокадой центральных м-холинорецепторов.

• Противокашлевое действие наиболее характерно для диф енгидрамина, связано с прямым угнетением кашлевого центра продолгова­ того мозга.

• Антисеротониновое действие наиболее выражено у ципрогептадина, поэтому препарат п рименяю т при мигреНи.

• а,- А д р е н о б л о к и р у ю щ а я акти вн ость, п р и в о д я щ а я к р а с ш и р е н и ю сосудов и преходящему сн и ж ен ию АД, особенно характерна для п р е ­ паратов фенотиазинового ряда.

• М е с тн о ан ест ез и р у ю щ е е д е й ств и е (у б о л ь ш и н с т в а препратов). У д и ф ен ги драм и н а и прометазина эта активность сильнее, чем у п р о ­ каина.

• Толерантность. Ослабление эф ф ек т а при длительном приёме обус­ ловливает необходимость чередования разных препаратов каждые 2—3 нед.

Антигистаминные средства Ф 403 Ф армакодинамика А н т и г и с т а м и н н ы е преп араты I п о к о л е н и я не вл и яю т на синтез гистамина, в больших дозах могут вызвать дегрануляцию тучных кле­ ток и выброс гистамина. Они также оказывают прямое бронхорасши­ ряющее действие. Основной их эф ф ект — предупреждение выброса гистамина из тучных клеток и базофилов, поэтому их применяют п р о ­ филактически перед предполагаемым контактом пациента с аллерге­ ном. В терапевтических дозах эти ЛС существенно не влияют на С С С, при быстром внутривенном введении могут вызвать снижение АД.

Препараты назначают в первую очередь для проф илактики и л е ­ чения аллергических ринита (эф ф е к ти в н ы у 80% больных), к о н ъ ю н ­ ктивита, зуда и кр ап и вн и ц ы, дерматитов, ангионевротического отё­ ка, некоторых типов экземы, ан аф и лакти ческого шока, при отёках, вызванных переохлаждением. Их применяю т в сочетании с адреностимуляторами при аллергической ринорее. Производные пиперазина и фенотиазина применяют для предупреждения тошноты, рвоты и го­ ловокружения, вызываемых резкими д в и ж ен и ям и, при болезни Меньера, в по стн арко зн о м периоде утренней рвоты у беременных и при лучевой болезни. В связи с противозудным, местноанестезирующ им и аналгезирующим действиями препараты п р именяю т также местно.

Не реком ен дован длительны й приём анти ги стам и н н ы х п р еп ар а­ тов I п околен и я в связи с возмож ным развитием гиперчувствитель­ ности и ф о то сен си б и ли зи ру ю щ и м действием.

–  –  –

При приёме больших доз препаратов этой группы возможно воз­ н икн овен и е возбуждения и судорог (особенно у детей). П ри р азви ­ тии этих осложнений барбитураты противопоказаны.

Лекарственное взаимодействие Препараты потенцирую т эф ф е к т ы нар котич ески х анальгетиков, этанола, снотворных средств, транквилизаторов, у детей могут уси ­ лить действие стимуляторов Ц Н С. При длительном применении они могут снизить эф ф екти вн ость ЛС, метаболизируемых в печени, н а ­ пример глюкокортикоидов, антикоагулянтов, фенилбутазона. Антиг и с т а м и н н ы е п р еп араты при со ч е т а н и и с а н т и х о л и н е р г и ч е с к и м и средствами могут резко усилить эф ф ек т ы последних. И н ги би торы МАО усиливают эф ф ект антигистаминных ЛС. Некоторые п реп ара­ ты I поколения потенцируют действие э п и н е ф р и н а и н о р эп и н е ф р и на на ССС.

Препараты II и III поколений Препараты этих групп имеют следующие особенности действия.

• Высокая с п е ц и ф и ч н о с т ь и сродство к г и с т а м и н о в ы м ^ - р е ц е п ­ торам при отсутствии в л и я н и я на се р о т о н и н о в ы е и м -х о л и н о р е цепторы.

• Быстрое начало кли ни ческого э ф ф ек т а (через 30— мин) и д л и ­ тельное действие (24— ч). Препараты в значительной степени с в я ­ зываются с белками плазмы крови, кумулируются (возможна куму­ л яци я Л С и / и л и метаболита) и м ед лен н о выводятся из организма.

• П рак ти ч еск и отсутствие седативного д е й ств и я (при приёме п р е ­ паратов в терапевтических дозах). Умеренная сонливость, развива­ ю щаяся в некоторых случаях, редко служит п ри чин ой отмены п р е ­ парата.

• Толерантность при длительном п ри м ен ен и и не развивается.

• Вызывают блокаду калиевых каналов клеток проводящей системы сердца, что приводит к у дл и н ен и ю интервала 0 —Т и наруш ению ритма сердца (желудочковая тахикардия «пируэт»!). Риск развития этого побочного эф ф екта увеличивается при сочетании антигиста­ ми н н ы х средств и ингибиторов изо ф ер м ента цитрхрома Р450 ЗА4 (см. Приложение, табл. 1), нап ри м ер противогрибковых ЛС (кетоАнтигистаминные средства Ф- 405

–  –  –

Антацидные средства Антацидные (апН — против, асШит — кислота) средства — Л С, снижающие кислотность желудочного содержимого путём н ей тр али ­ зации соляной кислоты. Согласно выражению Б.Е. Вотчала, «щёло­ чи подметают желудок».

П р и м ен я ю т следующие антацидные препараты: алгелдрат + маг­ ния гидроксид, алюминия фосфат, кальция карбонат + магния кар­ бонат, сималдрат, гидроталцит и др. Ранее в качестве антацидов ш и ­ роко использовали натрия гидрокарбонат и кальция карбонат.

К антацидам предъявляют следующие требования:

• быстрое развитие эф ф екта для купирования боли, изжоги, д и с ­ ко м ф о р т а в области желудка, сп азм а п р и в р а т н и к а, н о р м а л и за ц и и моторики желудка и прекращ ен и я поступления соляной кислоты в начальные отделы двенадцатиперстной киш ки;

• большая кислотная (буферная) ёмкость;

• способность поддерживать рН желудочного содержимого на з н а ­ чениях 4, 0 - 5, 0 (концентрация Н + при этом снижается на 2—3 п ор я д­ ка, что достаточно для существенного подавления протеолитической активности желудочного сока);

• безопасность;

• экономическая доступность;

• хорошие органолептические свойства.

Э ф ф екти вн о сть антацидных препаратов оцениваю т по количеству миллиэквивалентов соляной кислоты, нейтрализуемы х «стандартной»

дозой препарата. Обычно это 1 г твёрдой и 5 мл жид ой лекарственной формы, способной поддерживать содержимое |селудка при рН 3,5—5 в течение 15—30 мин. Следует учитывать, что высокие значения кислотности желудочного сока сами по себе не служат показанием к п рименению антацидных средств. П ри их вь боре необходимо учитывать, что большинство антацидов не влияет на количество и кислотность выделяемого желудочного сока.

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... 4 0 7 Р азл и ч аю т си стем н ы е (всасы ваю тся в Ж К Т ) и н еси стем н ы е (не всасываются в Ж К Т ) ан та ц и д н ы е ЛС. А нтацидные препараты п о д ­ разделяют также на а н и о н н ы е (натрия гидрокарбонат, кальция к а р ­ бонат) и кати онн ы е (гели гидроксидов алю миния и магния). К роме того, выделяют антациды нейтрализую щ ие и н ейтрализую щ е-обвол аки ваю щ е-адсо рби р ую щ и е (например, алгелдрат, алгелдрат + маг­ ния гидроксид, алю м и н и я фосфат).

Системные антацидные средства К этой группе о тн о с я т натри я ги д р о кар б о н ат и натрия цитрат.

Препараты быстро вступают в реакцию и нейтрализуют соляную к и с ­ лоту желудка, что приводит к умен ьш ен и ю активности пепсина и ус­ транен ию прямого раздражающего действия на слизистую оболочку желудка и д в е н а д ц а т и п е р с т н о й к и ш к и. Они хорош о растворимы в воде, быстро всасываются и при частом при м ен ен и и приводят к р а з ­ витию н е к о м п е н с и р о в а н н о г о метаб оли ч еского алкалоза, о со б ен н о б ы стр о р а з в и в а ю щ е г о с я при н а р у ш е н и и в ы д ел и тел ь н о й ф у н к ц и и почек. П о вы ш ен н ая экск рец и я бикарбоната натрия приводит к о щ е ­ л а ч и в а н и ю м о ч и, что может сп особствовать разви ти ю ф о с ф ат н о го н ефролитиаза. В связи с си стем н ы м действием натрия ги дрокарбо­ нат в качестве антацидного средства п рим еняю т только для э к ст р ен ­ ного купирования изжоги.

–  –  –

раствора НС1 до р Н = 5 — 1 г магния карбоната — 200 мл 0,1 н раство­ 6, ра НС1 до р Н = 4 —5.

Гель гидроокиси алю м иния, как и другие гели, обладает вяж ущ и ­ ми, адсорбирующими и смягчаю щ ими свойствами, образует з а щ и т ­ ное покры тие на я зв ен н о й поверхности, мож ет адсорбировать п о ­ в р е ж д а ю щ и е с у б с т а н ц и и ( н а п р и м е р, т о к с и н ы, газы, б а к т е р и и ).

Важное свойство антацидов, содержащих алю м и н и й, — способность адсорбировать жёлчные соли, попадающие в просвет желудка путём рефлюкса из двенадцатиперстной кишки.

Антацидная активность препаратов представлеш в табл. 20-1.

–  –  –

*Антикислотную активность ЛС измеряют в его количес гве (г), необходимом для нейтрализации 50 ммоль ионов водорода.

Показания Лечение и п р о ф и л акти ка обострений я зв е н н о й болезни желудка и двенадцатиперстной к и ш к и, лечение пептических язв пищевода, р еф лю кс-эзофагитов, гастритов с п овы ш ен н о й желудочной с е к р ец и ­ Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... * 4 0 9 ей, си м п т о м ати ч ес к и х язв (желудка, двен ад ц а ти п ер ст н о й к и ш к и и других отделов Ж К Т ); п ро ф и л акти ка ж елудочно-киш ечных кровоте­ чений при длительном л ечении, например, Н П В С, глю кокортикоидами; устранение си н др о м о в гипертонуса п р и в р ат н и к а при резком п о в ы ш е н и и желудочной с е к р е ц и и, п р о ф и л а к т и к а стрессорных язв при и нтенсивной терапии.

Побочные эффекты и противопоказания П р еп ар аты кальция и ал ю м и н и я вызываю т запор, соли м агния могут оказать послабляющее действие. При приёме кальция к а р б о ­ ната м ож ет развиться г и п е р к а л ь ц и е м и я. При п ри ём е больш их доз антацидов и высоком содержании кальция в пище возможно р азви ­ тие «молочно-щ елочного синдрома» (сочетание гиперкальциемии и почечной недостаточности с при зн акам и алкалоза), п р оявл яю щ его ­ ся слабостью, тош н отой, рвотой, головной болью, увеличением с о ­ д ерж ания в сыворотке крови кальция, креатинина. В острой форме этот синдром может развиться через неделю после лечения раство­ р и м ы м и ан та ц и д н ы м и препаратами. М ногие ан тац и д н ы е п р е п а р а ­ ты содержат и о н ы натрия и при сердечной или почечной недоста­ точности могут вызвать появление отёков. П ри приёме препаратов, с о д ерж а щ и х а л ю м и н и й, во з м о ж н о развитие э н ц е ф а л о п а т и и. А л ю ­ м и н и я г и д р о о к и с ь (н о не а л ю м и н и я ф о с ф а т ) м о ж ет с в я з ы в а т ь в к и ш е ч н и к е и оны фтора, что служит одним из факторов развития остеопороза.

Антациды противопоказаны при выраженных нарушениях ф у н к ­ ц и й почек, п овыш енной чувствительности к компонентам препарата.

–  –  –

Ингибиторы протонного насоса Каталитическая субъединица п р о то н н о го насоса Н +, К +-АТФ аза участвует в заключительной стадии секреции соляной кислоты в па­ риетальных клетках желудка.

И н ги би торы протонного насоса (н ап р и м ер, омепразол, л а н с о п разол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) сп ец и ф и ч ес к и угн е­ тают этот фермент. Больш инство препаратов является пролекарства­ ми, приобретающими фармакологическую активность в париетальной клетке. Эти Л С — слабые основания, накапливаются во внутрикле­ точных канальцах париетальных клеток, связываю т Н + и претер п е­ вают значительные внутримолекулярные перестройки, превращаясь в конечном итоге в собственно ингибитор, необратимо взаим одей­ ствующий с 8 Н -группам и белка на апикальной мембране клетки. При с в я з ы в а н и и двух молекул и н г и б и т о р а с о д н о й м о л еку л ой Н +, К +АТФазы образуется необ рати м ы й «блок» и се к р е ц и я кислоты в о с ­ станавливается лиш ь после поступления в клетку новых молекул ф е р ­ мента. Л а н с о п р а з о л в отл и ч и е от о м е п р а з о л а блоки рует ф е р м е н т обратимо, активность Н +,К +-АТФазы может быть восстановлена кл е­ точным глутатионом.

Для проявления активности ингибиторов протонного насоса н е­ обходимы следующие условия:

• н и зк и е з н а ч е н и я рН в се к р е т о р н ы х к а н а л ь ц а х п ар и ет ел ьн ы х клеток;

• локализация Н +, К +-АТФазы в мембране канальцев, отделённых от нейтральной цитоплазмы клеток;

• достижение необходимой концентрации протонированного и н ­ гибитора в кислотных канальцах;

• химическое превращение пролекарства в сульфенамид, и н г и б и ­ рующий Н +, К +-АТФазу.

Восстановление активности Н +, К +-АТФазы происходит по мере синтеза новых молекул фермента, и длительность действия п реп ара­ та зависит от скорости обновления ферм ен та (50% молекул Н +, К +АТФазы обновляется у человека в течение 30— ч). 48

Особенности действия ингибитора протонного насоса следующие:

• он превращается в ингибитор л и ш ь в кислой среде;

• миш ени действия ингибитора — 5Н -гр уп п ы прбтонного насоса, расположенные в лю минальном пространстве желудка.

После приёма внутрь антисекреторный э ф ф е к т ицгибиторов п р о ­ тонного насоса развивается в течение 1 ч и достигает максимума че­ Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... * 4 1 1 рез 2 ч. П ри курсовом л ечении п о стоя н н ы й э ф ф ек т развивается ч е ­ рез 4 дн я, затем он не усиливается. После ежедневного приёма в дозе 20 мг в течение 7 дней омепразол угнетает секрецию соляной ки с л о ­ ты более чем на 95%, восстановление секреции происходит через 4— 5 дней после отмены препарата. Омепразол не угнетает секрецию п е п ­ сина в той же степени, что соляной кислоты. Пантопразол, в отличие от о м е п р а зо л а и л а н с о п р а з о л а, более устойчив в ки сл о й среде и в меньш ей степени взаимодействует с системой цитохрома Р450.

Фармакокинетика Препараты этой группы относительно неустойчивы в кислой сре­ де, поэтом у их выпускают в виде капсул, таблеток, п окрытых о б о ­ ло ч ко й, или порош ка для приготовления раствора для инфузий.

М а к с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я в к р о в и о м е п р а з о л а при п р и ём е в виде капсул достигается через 0,5 ч. Значения максимальной к о н ­ ц е н т р а ц и и и п л о щ а д ь под к р и в о й « к о н ц е н т р а ц и я —время» у в е л и ­ чиваю тся при п о в ы ш е н и и дозы и после повторны х приёмов о м е ­ празола, что связано с п овы ш ен и ем его биодоступности вследствие антисекреторной активности. С корость всасывания и метаболизм и н ­ гибиторов п ро тон н ой помпы варьируют (вследствие генетического п о л и м о р ф и зм а СУР2С19). Б и о тр ан сф о р м ац и я омепразола п рои схо­ дит при участии и зоф ерментов СУР2С19 и СУРЗА4 цитохрома Р450.

В связи с эф ф ек т о м первого прохождения через печень биодоступ­ ность препарата невысокая и возрастает при увеличении дозы (40,3% п р и п р и ём е 10 мг, 58,2% — 40 мг, 96,9% — 90 мг), что п р е д п о л о ­ ж и т ел ьн о с в я з а н о с н а с ы щ е н и е м ф е р м ен тов первой ступени м е т а ­ б о л и з м а или улучш ением в сасы вани я вследствие а н ти с ек р ет о р н о й акти вн ости.

Нет необходимости в ум ен ьш ен и и дозы ингибиторов протонного насоса при наруш ении ф у н к ц и й почек, печени или у пациентов п о ­ жилого возраста.

Омепразол практически полностью подвергается б и о т ран сф ор м а­ ц и и с образованием неактивны х омепразола сульфона, омепразола сульф ида, г и д р о к с и о м е п р а з о л а (п и к к о н ц е н т р а ц и и м етаб о ли то в в плазме крови достигается через 2 ч). Препарат быстро эли м и н ирует­ ся, Т ]/2 составляет 0,5—1,5 ч.

Следует отметить, что для ингибиторов протонного насоса х арак­ терна ф у н к ц и о н ал ь н а я кумуляция, т.е. накопление антисекреторного эффекта.

412 Клиническая ф а р м а к о л о г и я Часть II Ф Глава 20 Показания и режим дозирования О сновные показания — язвенная болезнь желудка и дв енадцати­ перстной к и ш к и в стадии обострения, симптоматические, в т.ч. сте­ р оидны е, язвы желудка, х р о н и ч е с к и й гастрит, при необходимости э р ад и к ац и и НеПсоЬас1ег ру1оп (в составе к о м б и н и р о в а н н ы х схем), рефлюкс-эзофагит, синдром Золли нгера— Эллисона.

При обострении язвенной болезни двенадцатиперстной к и ш к и и желудка омепразол назначают в дозе 20— мг/сут (у 90% больных происходит заж и в л ен и е я з в е н н о г о д е ф е к т а в течен ие 4 нед и 30— 40 дней соответственно). Для проф илактики рецидива язвенной б о ­ лезни омепразол применяют в дозе 20 мг (лансопразол — по 30 мг) 3 раза в неделю в течение 4 нед. При синдроме Золлингера— л л и со ­ Э на омепразол сначала назначают по 60 мг 1 раз в сутки, по п о к а з а н и ­ ям дозу мож но повысить до 120 мг в сутки. При назначении омепразола в суточной дозе, п ревы ш аю щ ей 80 мг, его следует п ри н и м ать 2 раза в сутки. Курс лечения обычно равен 2—8 нед.

Побочное действие Препараты этой группы могут вызвать тошноту, диарею, головную боль, головокружение, кожную сыпь, редко импотенцию, ги н еком а­ стию, симптомы приступа подагры, слабость, онем ени е пальцев, н а­ сморк. При очень длительном непрерывном п р и м ен ен и и и н гиби то­ ров п р о то н н о г о насоса п р е д п о л о ж и т е л ь н о в о з м о ж н о у м е н ь ш е н и е синтеза защитного гексозаминсодержащего м у ц и н а в желудке.

Лекарственное взаимодействие Омепразол замедляет эл и м и н ац и ю ЛС, метаболизируемых в пече­ ни в результате микросомального окисления с участием и зо ф ер м ен ­ тов цитохрома Р450 СУР2С19, СУРЗА4 (например, диазепама, ф е н и тоина, н еп р ям ы х антикоагулянтов).

О м е п р азол на 10% у м еньш ает клиренс теофиллина. Ингибиторы протонного насоса замедляют вса­ сы в ан и е Л С, о тн осящ и х ся к слабым ки сл о там, и ускоряют в с а с ы ­ вание оснований. Сукральфат снижает биодоступность омепразола на 30%, поэтому принимать эти препараты следует с интервалом 30— 40 мин. Антациды замедляют и уменьшают всасывание ингибиторов протонного насоса, поэтому их следует назначать за 1 ч до или через 1— ч после приёма лансопразола.

Лекарственные срелства, применяемые при заболеваниях... 413 Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов К блокаторам гистаминовых Н 2-рецепторов относят циметидин, ранитидин, ф ам оти дин, низатидин. По химической структуре эти ЛС отличаются от гистамина «утяжелённой» ароматической частью или изменением алифатических радикалов. Основу молекулы циметидина составляет и м и дазо л ь н ы й гетероцикл, другие вещества я в л я ю т ­ ся п р о и з в о д н ы м и ф у р а н а ( р а н и т и д и н ) или т и а з о л а ( ф а м о т и д и н, низатидин).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Блокаторы гистаминовых Н 2-рецепторов сп ец и ф и ч ески к о н к у р и ­ руют с гистамином за Н 2-рецепторы и п рактически не оказывают вл и ­ ян ия на э ф ф е к т ы, оп осред ован н ы е стимуляцией гистаминовых Н ^ рецепторов. Главный эф ф е к т Л С этой группы — сниж ение базальной, ночной и стим улированной (например, гистамином, гастрином, ко­ феи ном, приёмом пищ и) секреции соляной кислоты в желудке. Э ф ­ ф е к т п р е п а р а т о в д о з о з а в и с и м, в б о л ь ш и х дозах они п р а к т и ч е с к и полностью угнетают секр ец и ю соляной кислоты. Циметидин в дозе 400 мг и н ги б и р у ет с е к р е ц и ю с о л я н о й к и сл о ты на 83—97%, в дозе 200 мг — на 70% (для сравнения: 1 мл 0,1% раствора атропина суль­ фата угнетает секрецию соляной кислоты на 33,4%, 1 мл 0,1% раствора метацина — на 30,2%). Препараты этой группы, как правило, не о к а ­ зывают существенного влияния на моторику желудка. Циметидин бо­ лее эф ф екти вен при язв ен н о й болезни двенадцатиперстной ки ш ки, чем желудка. При язве пилороантральной области желудка ц и м ет и ­ дин целесообразно назначать при наличии повы ш ен н ой секреции, а при язве тела желудка — при нормальной кислотообразующей ф у н к ­ ции. При язве желудка, развивш ейся на фоне ги стам и нореф рактер­ ной ахлоргидрии, циметидин не показан.

При повторных введениях толерантность не развивается, однако у некоторых больных язвен н ой болезнью желудка возможна р е ф р а к ­ терность к действию препаратов этой группы. Курсовое применение блокаторов гистаминовых Н 2-рецепторов может вызвать повыш ение синтеза П г Е 2 в слизистой оболочке желудка и двен ад цати п ерстно й к и ш к и, что уси л и вает их ц и т о п р о т е к т и в н о е дей стви е. П р е п а р а т ы могут у м ен ь ш ать си н тез п е п с и н а (на 30— 90%), но п р ак т и ч ес к и не влияют на секрецию бикарбонатов и слизи.

414 - Клиническая фармакология - Часть II 0 0 О Глава 20 Циметидин в дозе 400 мг ингибирует секрецию соляной кислоты на 8 3 -9 7 %, в дозе 200 мг — на 70% (для сравнения: 1 и 2 мл 0,1% раствора атропина угнетают секрецию соляной к 4слоты на 33,4 и 59% соответственно). Длительность антисекреторног о действия равна 6— 8 ч. Циметидин также угнетает моторику желуд а, ослабляет сокращ ен и я его антрального отдела. Ц и м е т и д и н бо^ее э ф ф е к т и в е н при язвенной болезни двенадцатиперстной ки ш к и, ч^м желудка. При язве желудка, развившейся на фоне гистаминорефрак гернои ахлоргидрии, циметидин не показан. Циметидин тормозит мг кросомальное оки сление, подавляя активность изоферментов цитокрома Р450 СУР1А2, СУР2С9, С У Р 2 0 6, СУРЗА4, и, следовательно, щожет замедлять м е ­ таболизм многих эндогенных и экзогенных вещ ?ств.

Р анитидин и особенно фамотидин обладают б олее избирательным действием на гистаминовые Н 2-рецепторы слиз истой оболочки желудка, не влияют на процессы м икросом ального окисления в пече ни. Они оказывают цитопротекторное действие, улучшая защ итные свойства слизи.

Фармакокинетика Основные фармакокинетические параметры ^локаторов гистаминовых Н 2-рецепторов представлены в табл. 20-2

–  –  –

Лекарственное взаимодействие При н азн ач ен и и в сочетании с другими Л С необходимо учитывать, что цим етид и н и (значительно реже) ран и ти д ин угнетают в печени активность изоферментов цитохрома Р-450 СУР1А2, СУР2С9, СУР2Э6, СУРЗА4, что мож ет п р и вести к п о в ы ш е н и ю к о н ц е н т р а ц и и в к р о ­ ви м н оги х Л С (н а п р и м е р, т е о ф и л л и н а, э р и т р о м и ц и н а ), о с о б е н н о п о д в ер гаю щ и х ся в ы р а ж е н н о м у э ф ф е к т у первого прохож дения ч е ­ рез печень (например пропранолола, верапамила, морацизина, проп аф ен он а).

Курение сн и ж ает э ф ф е к т и в н о с т ь ранитидина. Ранитидин п о в ы ­ шает кон ц ен трац и ю в крови и увеличивает Т 1/2 метопролола с 4,4 до 6,5 ч. Ранитидин и фам оти д ин уменьш ают всасывание итраконазола и кетоконазола. Антациды, сукральфат замедляют всасывание р а н и ­ т и д и н а и ф а м о т и д и н а (интервал между п ри ём ам и этих препаратов должен составлять не менее 1 —2 ч).

При сочетании ф а м о ти д ин а с ЛС, угнетающими кроветворение в костном мозге, увеличивается р и ск развития нейтропении.

Гастропротекторы К гастропротекторам о тн о ся т ЛС, п о вы ш аю щ и е резистентность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной киш ки к воздей­ ствию агр есси вн ы х ф актор ов. Гастропротективное действие может быть осущ ествлено путём или акти вац и и естественных механизмов защиты слизистой оболочки, или образования дополнительного з а ­ щ итного барьера в области эрозии или язвы.

Ф арм акологические механизмы защиты слизистой оболочки сле­ дующие:

• повы ш ение устойчивости клеток желудка и двенадцатиперстной к и ш к и к в о з д е й с тв и ю аг р е с с и в н ы х ф а к т о р о в (и с т и н н а я ц и т о п р о ­ текц ия);

• п о вы ш ен и е секреции слизи и повы ш ение её устойчивости к к и с ­ л о т н о -п е п т и ч е с к о й агрессии;

• с т и м у л я ц и я се к р е ц и и клеткам и слизистой оболочки б и к а р б о ­ натов;

• п о в ы ш ен и е устойчивости кап и лляров к неблагоприятным воз­ действиям и н о р м ал и зац ия м и к р оц и р кул яц и и в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной киш ки;

Клиническая фармакология ^ Часть II 0 ^ Глава 20

• стимуляции регенерации клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки;

• механическая защита дефектов слизистой оболочки.

Выделяют 5 групп гастропротекторов.

• П лён коо б р азу ю щ и е — препараты к ол лои д н о го висмута (висмута три кал ия ди цитрат), сукральфат.

• Адсорбирующие и обволакивающие — сималдрат.

• Цитопротективные — мизопростол.

• Стимуляторы регенерации — метилурацил, пентоксил, этаден, метандиенон, нандролон, калия оротат, препараты, содержащие АТФ, биогенные стимуляторы (алоэ, сок каланхоэ, маточное м олочко, прополис), масло облепихи круш иновидной, масло ш ип овни ка к о­ ричного, препараты корней девясила высокого, солкосерил, гастрофарм и др.

• Стимуляторы образования слизи — препараты корня солодки го­ лой, сок капусты белокочанной и др.

Препараты коллоидного висмута в кислой среде желудка образу­ ют гликопротеин-висмутовый комплекс, кон ц ен тр и р у ю щ и й ся пре­ имущественно в области эрозий и язв. Образуется защитный барьер, препятствующий обратной д и ф ф у зи и Н +, что ускоряет заживление поражений. Препараты висмута слабо влияют на агрессивные ф а к ­ торы язвообразования, но предупреждают поражения слизистой о б о ­ лочки желудка химическими раздражителями (например, этанолом, уксусной кислотой). При применении препаратов коллоидного ви с­ мута на 50% повышается синтез П г Е 2 в слизистой оболочке желудка или двенадцатиперстной кишки. П ри лечении язвенной болезни ж е ­ лудка и двенадцатиперстной киш ки важное значение имеет также уг­ нетающее действие препаратов висмута на НеИсоЬас1ег ру1оп.

Биодоступность препаратов висмута очень низкая. При курсовом лечении к о н ц ен тр ац и я висмута в плазме крови достигает 50 м к г /л п р и бл и зи тел ьн о через 1 мес. При этом к о н ц е н т р а ц и я п реп арата в желудочном соке составляет 100 мг/л. В сосавш ийся висмут к о н ц е н ­ трируется в почках и выделяется с мочой. Н евсосавш аяся часть дозы выводится ки ш еч ни ко м в виде сульфида. Т, равен 4— сут. При п р и ­ ёме препаратов иногда возможно появление головной боли, голово­ кружения, диареи. При концентрации в крови, равной 100 мкг/л, м о ­ жет развиться висмутовая энцефалопатия.

Препараты висмута ухудшают всасывание тетрациклинов, пр еп а­ ратов железа, кальция. Не рекомендовано сочетание висмута субсаЛекарственные средства, применяемые при заболеваниях... ли ци л ата с ан ти ко агул ян там и, проти воп од агр и чески м и средствами и антидиабетическими препаратами.

С у к р ал ь ф ат — ком п лексн ы й сульфатированный дисахарид, содер­ ж ащ и й ал ю м и н и й. Биодоступность сукральфата низкая (п р и б л и з и ­ тельно 2%), т.е. при приёме внутрь он практически не всасывается. В кислой среде желудка сукральфат полимеризуется; при его реакции с кислотой расходуется гидроксид алюминия. Образовавш ийся п о л и ­ анион образует прочные связи с положительно заряж ен н ы м и рад и ­ калами белков слизистой обо л о ч ки желудка и двенадцатиперстной ки ш к и, о собенно в области эрозий и язв (ко н ц ен тр ац ия препарата в 5—7 раз выше, чем в н еп о раж ён н ы х участках слизистой оболочки).

Защ и тн ы й слой в желудке сохраняется до 8 ч, в двенадцатиперстной киш ке — до 4 ч.

Сукральфат не обладает вы раж енны м и антацидны ми свойствами, но приблизительно на 30% тормозит пептическую активность желу­ дочного сока. Он адсорбирует жёлчные кислоты, пепсин и повышает синтез Пг. П репарат тормозит всасывание тетрациклинов, ф е н и т о и ­ на, ди ги токси на, циметидина.

П о б о чн ы е эф ф екты развиваются редко, препарат может вызвать наруш ения стула, сухость во рту, неприятные ощ ущ ения в желудке, тошноту, покраснение и зуд кожи.

С укральф ат не р еком ендован для п р и м ен ен и я беременным, при нарушении ф ун кц и й почек и детям до 4 лет.

М и зо п ро сто л представляет собой синтетический аналог ПгЕ,. И з ­ вестно, что простагландины (н ап ри м ер, П г С, ПгА, Пг12) в желудке тормозят секрецию соляной кислоты и снижаю т пептическую а к т и в ­ ность желудочного сока, уменьш ают сосудистую проницаемость, н о р ­ мализуют м и кр о ц и р ку л яц и ю, увеличивают секрецию слизи и б и к а р ­ бонатов. Гастропротективные свойства П г связаны с их способностью предупреждать поражения слизистой оболочки желудка при воздей­ ствии агрессивных факторов, например Н П В С, этанола, ги п ертон и ­ ческого раствора натрия хлорида.

М изопростол связывается с рецепторами Пг париетальных клеток, угнетает базальную, стимулированную и ночную секрецию. Э ф ф ек т препарата развивается через 30 мин после приёма внутрь и п родол­ жается не менее 3 ч. В дозе 50 мкг препарат оказывает кор отковр е­ м енное действие, в дозе 200 мкг — более сильное и длительное. М а к ­ с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я в к р о в и дости гается через 1 2 мин после приёма. 90% дозы связы вается с белками плазмы крови. Т 1/2 равен 20— мин. Препарат не кумулируется и выводится почками в о сн о в ­ 420 ^ Клиническая фармакология - Часть 1 - Глава 20 ном в виде метаболитов. Побочные эф ф ек т ы — диарея, боли в ж и в о ­ те, нарушения менструального цикла, при приёме во время берем ен ­ ности — угроза её прерывания.

Метилурацил — аналог п ирим идиновы х осн овани й, стимулирует синтез белка, ускоряет регенерацию клеток, способствует более б ы с ­ трому заживлению язв, ожогов.

Метандиенон и нандролон — анаболические гормоны, стимулиру­ ют синтез белка, уменьшают выведение мочевины, ионов калия, серы, ф осф ора, вызываю т п овы ш ен и е аппетита, увеличение массы тела, ускоряют заживление язв, ран, ожогов. Препараты показаны для л е ­ чения истощённых больных язвенной болезнью желудка и д вен ад ца­ типерстной кишки.

Солкосерил относится к биогенным стимуляторам. Он представ­ ляет собой небелковый экстракт крови телят, ускоряет регенерацию тканей при язвен н ы х поражениях, ожогах, отморожениях, п р ол еж ­ нях и т.д.

Алоэ, сок каланхоэ, маточное молочко, прополис также относят к биогенным стимуляторам.

М а с л о облепихи крушиновидной, масло ш иповника коричного со ­ держат большое количество каротинов, каротиноидов, витаминов С, Е, фолиевой кислоты и др. Масло облепихи обладает антиоксидантным действием.

Корни девясила высокого содержат эф ирн о е масло, кристалличес­ кая часть которого (геленин) состоит из смеси лактонов алантолактона, его изо- и дигидроаналогов и алантоновой кислоты. Препарат корней девясила (алантон) стимулирует процессы регенерации т к а ­ ней, в том числе и язвенных поверхностей.

Корень солодки голой содержит большое количество БАВ (н а п р и ­ мер, ликурацид, глицирризиновую кислоту, обладающую противовос­ палительными свойствами, ликвиритон, ликвиритозид, оказывающие спазмолитическое действие, эф и р н ы е масла, слизи).

Показания

Препараты этой группы п рим еняю т для проф илактики и лечения эрозий и язв желудка и дв ен адцатиперстной к и ш к и, при реф лю ксэзофагите, гастрите, ассоциированном с НеИсоЬас1егру1оп (п реп ара­ ты висмута). Сукральфат показан также при гиперфосфатемии боль­ ным с уремией, находящимся на гемодиализе.

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... 421 Противопоказания Гастропротекторы противопоказаны при беременности, выражен­ ных нарушениях функций почек, п овышенной чувствительности к пре­ паратам. Мизопростол противопоказан при беременности, лактации, нарушениях ф у н кц и й печени, п о вы ш ен н ой чувствительности к Пг.

Побочные эффекты При п р и м енении всех гастропротекторов возможны головная боль, тош нота, рвота, нарушения стула. Редко отмечают аллергические р е­ акц и и в виде ко ж н о й сы п и и зуда. При п р и м е н е н и и ми зопр астол а иногда наблюдают меноррагии, метроррагии.

м -Х о л и н о б л о ка то р ы При заб о л ев ан и ях орган ов п и щ е в а р е н и я п р и м е н я ю т п р еп ар аты красавки (настойку белладонны, экстракт белладонны сухой), к о м ­ би н и р о в а н н ы е препараты красавки (например, бекарбон, белластезин, беллалгин), препараты п ри р одн ы х и си н тети чески х веществ с м -х о л и н о бл ок и ру ю щ и м и свойствами (атропин, платифиллин, гиосц иамин, ги осц и н а бутилбромид, метоциния йодид, пирензепин).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты П репараты этой группы блокируют м -холинорецепторы, в резуль­ тате с н и ж а ю т сек ретор н ую ф у н к ц и ю п и щ е в ар и те л ь н ы х и б р о н х и ­ альных желёз, тонус и перистальтические д в и ж ен и я гладких м ы ш ц пищевода, желудка и к и ш е ч н и к а, мочевого пузыря, оказывают б р о н ­ х о р ас ш и р я ю щ е е действие, увели чи ваю т Ч С С, улучшают п редсерд­ н о-ж ел у д о ч к о ву ю п ро во д и м о сть, вы зы ваю т р а с ш и р е н и е зрачков и паралич акком одации. Они сн иж аю т базальную и ночную секрецию желудочного сока, а также стимулированную секрецию (но в м е н ь ­ ш ей степени). Уменьшая количество и общую кислотность желудоч­ ного сока (особенно при преобладании холинергической регуляции секрец и и), о н и угнетают выработку муцина, сн иж аю т возможность травматизации слизистой оболочки ЖКТ.

При передозировке препаратов развиваются психическое возбуж­ дение, галлю цинации, судороги, паралич дыхательного центра, р а с ­ 4 2 2 - Клиническая фармакология - Часть II 0 0 - Глава 20 ш ирение зрачков (мидриаз), паралич акко м о дац и и глаз, повы ш ение внутриглазного давления. В токсических дозах о ни блокируют также н-холинорецепторы в вегетативных ганглиях и скелетной мускулатуре.

А тропин обладает с и л ь н ы м м -х о л и н о б л о к и р у ю щ и м д ей стви ем, проникает через ГЭБ. При введении в вену максимальный эф фект раз­ вивается через 2— мин, при приёме внутрь — через 30 мин. С белками плазмы связывается приблизительно 18% дозы. Препарат метаболизируется в печени, частично выводится почками в неизменённом виде.

П и рен зеп и н — представитель подгруппы сп ец и ф и ч ес ки х б л о к а ­ торов м,-х о л и н о р е ц е п т о р о в. Он и з б и р а т е л ь н о угнетает с е к р е ц и ю солян ой кислоты и п еп си н о г ен а и л и ш ь н езн ач и тел ь н о блокирует м-холинорецепторы слюнных желёз, сердца, гладких м ы ш ц глаза и других органов. Препарат имеет большее сродство к м,-холинорецепторам в нервных сплетениях желудка, чем в обкладочных клетках и гладких мышцах, поэтому оказывает преимущ ественно антисекреторное, а не спазмолитическое действие. П и р ен зеп и ^ на 50% снижает базальную секр ец и ю желудка при приёме внутрь и на 80— 90% при в н у тр и ве н н о м введении. П ри приёме внутрь вса сывается 20—50% дозы, максимальную концентрацию в крови (50 п^/мл) регистриру­ ют через 2 ч. Препарат легко связывается с белками плазмы крови, незначительно метаболизируется в печени с образованием н еакти в­ ных метаболитов, выводится в основном почкамг. Т 1/2 равен 11 ч.

П ирензепин стимулирует заживление язв желудка, его применяют по 5 0 -1 5 0 мг/сут в течение 3— нед. Препарат п римен яют также при га­ стрите, дуодените, синдроме Зо лли нгера— Эллисона.

М е т о ц и н и я йодид — четвертичное азотистое соединение, п р а к ­ тически не проникает через ГЭБ, в меньш ей степени, чем атропин, увеличивает ЧСС.

Платифиллин по действию близок к атропину, но менее эффективен.

Фармакокинетика Показатели ф арм ако ки н ети ки м-холиноблокатбров приведены в табл. 20-4.

Показания м -Х о л и н о б л о к а то р ы п о казан ы при острых и хронических язвах желудка и двен адцати п ерстной к и ш к и, осо б ен н о с сопутствующим пилороспазм ом.

Лекарственные срелства, применяемые при заболеваниях... 423 Таблица 20-4. Показатели фармакокинетики м-холиноблокаторов

–  –  –

Побочные эффекты и противопоказания П об очн ы е действия — сухость во рту, мидриаз, тахикардия, нару­ ш е н и я ак к о м о д а ц и и глаз и м о ч еи сп ускан и я, атони я желудка и к и ­ ш ечника. П ри введении в больш их дозах возможно развитие д в и га­ тельных и психических расстройств.

П р о ти в о п о к аза н и я — глаукома, гипертроф ия предстательной железы.

Противорвотные препараты Рвота может возникать р еф лекторн о (обычно связана с патологи­ ей органов п и щ е в а р е н и я ), в результате и н т о к с и к а ц и и (в том числе л екарствен н ы м и препаратами), а также при заболеваниях и п ораж е­ ниях Ц Н С.

П ротиворвотны е средства угнетают рвотный центр (или триггер­ ную зону рвотного центра), т.е. оказывают центральное действие. Их м о ж но разделить на следующие группы.

• Препараты, блокирую щ ие серотониновы е рецепторы (гранисетрон, о ндансетрон, трописетрон).

• П репараты, блокирую щ ие д о ф ам и н о в ы е рецепторы (домперидон, м етоклопрам ид, сульпирид).

• Препараты, блокирующ ие д о ф ам и н о в ы е рецепторы и холинорецепторы (тиэтилперазин).

424 Ф Клиническая фармакология Ф Часть 11 Глава 20 Препараты, блокирующие серотониновые рецепторы Ондансетрон селективно блокирует серотониновые 5 - Н Т 3-р ецепторы в ЦНС. Препарат устраняет рвоту, индуцируемую цитостатическими препаратами, при лучевой терапии и в послеоперационном п е­ риоде. При приёме внутрь биодоступность препарата достигает 60%, м а к с и м а л ь н у ю к о н ц е н т р а ц и ю в к р о в и р е г и с т р и р у ю т через 1,5 ч;

с белками плазмы крови связывается до 70— 76% дозы. Т 1/2 при п а ­ рентеральном введении равен 3 ч. Метаболиты выделяются почками.

Препарат противопоказан при п овы ш ен н ой к нему чувствительнос­ ти и в I триместре беременности.

Трописетрон, как и ондансетрон, — кон курен тн ы й антагонист сер о т о н и н о в ы х 5 Н Т 3-р е ц е п т о р о в в п е р и ф е р и ч е с к и х тканях и Ц Н С.

Препарат п р и м ен я ю т в о сн о вн о м при тош н о те и рвоте, вызванной химиотерапевтическими противоопухолевыми препаратами. Тропи сетрон в течение 20 мин практически полностью (95%) всасывается при приёме внутрь (С тах в крови отмечают через 3 ч), связывается с белками плазмы крови (70%), подвергается в печ гни гидроксилированию с последующей конъюгацией с глутатионс |М, выводится преимущ ествен н о почками в виде н еакти вн ы х мета эолитов. П репарат оказы вает дл и тельн ое (до 24 ч) действие. П р и п р и м е н е н и и может вызвать головную боль, боли в животе, головокружение. П р о т и в о п о ­ казан при гиперчувствительности.

Гранисетрон — высокоселективный антагонис)' 5 Н Т ч-рецепторов.

Препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы П р е п а р а т ы этой группы бл о к и р у ю т д о ф а м и ь овые р ец еп т о р ы в три ггер н ой зо н е рвотного центра. М етоклопрам ид, д о м п е р и д о н и сульпирид иногда устраняют тош н оту и рвоту, вызванную ап о м ор фи н ом, мо рф ин о м, но н еэф ф екти вн ы при рвоте, обусловленной п р и ­ ё м о м ц и тостати ко в. О н и т о р м о з я т вы работку г астр и н а в ответ на приём м ясной пищи, оказывают сосудорасширяющее действие, улуч­ шают кровоток в органах брю ш н ой полости, усиливают репаративные процессы. Сульпирид оказывает также умеренное антисеротониновое действие.

М етоклопрамид и сульпирид в большей степе зи снижают двигательную активность пищевода, ускоряют оп орож н ен и е желудка, п о ­ вышают тонус пищеводно-желудочного сфинктера, повыш ают п ер и ­ стальти ку д в е н а д ц а т и п е р с т н о й к и ш к и. М е т о к л о п р а м и д у ск о р я е т Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... 425 продвиж ение п и щ и по то н к о й к и ш к е, не усиливает значительно её перистальтику и не вызывает диарею. Холиномиметические э ф ф е к ­ ты м етоклопрамида и сульпирида ограничены п роксимальны м отде­ лом к и ш еч ни ка, устраняются холиноблокаторами.

М е т о к л о п р а м и д уси л и вает де й ств и е эт а н о л а на Ц Н С, с е д а т и в ­ ный эф ф е к т снотворных средств, повышает эф ф екти вн ость терапии блокаторами гистаминовых Н 2-рецепторов. В связи с быстрой эваку­ ацией содержимого желудка он улучшает всасывание ац ети лсал и ц и ­ ловой кислоты, парацетамола, диазепама, этанола, леводопы, тетра­ ц и кли н а, ам п и ц и л ли н а. П р еп ар ат замедляет всасывание д и го к си н а и ц и м е т и д и н а вследствие с т и м у л я ц и и п ер и ст ал ьт и к и к и ш е ч н и к а.

Н ей р о л еп т и к и, особ ен н о производны е ф е н о ти аз и н а и бутирофенона, п овы ш аю т ри ск развития экстрап и рам и дны х расстройств.

П ри п р и м е н е н и и д о м п е р и д о н а могут разви ться сухость во рту, приступ ки ш ечной коли ки, запор. П ри приёме препаратов этой груп­ пы возможны эк стр ап и р ам и д ны е расстройства (у детей и при п о в ы ­ ш енной проницаемости ГЭБ), аллергические реакции, головная боль, галакторея (вследствие стим уляции секреции пролактина).

Препараты, блокирующ иедофаминовые рецепторы и холинорецепторы

Т и эти л п ер ази н блокирует также адрено- и м -х о л и н о р е ц е п т о р ы, но связывает доф ам и н овы е рецепторы в нигростриарных путях, о д ­ нако, в отличие от н е й р о л е п т и к о в, не имеет а н ти п си х о т и ч е ск и х и каталептогенных свойств. Не показан больным с п овы ш ен н ой чувст­ вительностью к препарату, с н а р у ш е н н ы м и ф у н к ц и я м и почек, при глаукоме, гипертензии, угнетении Ц Н С, паркинсонизм е. Может вы ­ зывать головную боль, головокружение, судорожные подёргивания, тахикардию.

Препарат угнетает хеморецепторы триггерной зоны рвотного ц е н ­ тра и сам рвотны й центр. В отличие от нейролептиков он не о к а з ы ­ вает антипсихотического действия и не вызывает экстрапирамидны х н ар уш ений.

Т и эти л п ер ази н п р о ти в о п о к аз ан при угнетении Ц Н С, п а р к и н с о ­ низме, глаукоме, н а р у ш ен и и ф у н к ц и й почек, артери альн ой г и п е р ­ тензии, б е р ем ен н о ст и, п о в ы ш е н н о й к нему чувствительности. Все перечисленные препараты п ро ти во п ок азан ы в I триместре б ер ем ен ­ ности.

426 Клиническая фармакология Часть II Глава 20

Показания и режим дозирования

П р о т и в о р в о т н ы е препараты п р и м е н я ю т для си м п т о м а т и ч е с к о й терапии тошноты и рвоты. Препараты, блокирую щ ие серотониновые рецепторы, применяю т в основном при тош ноте и рвоте, вызванной хи м и отерап евти чески м и п ротивоопухолевым и средствами, а также при тошноте и рвоте в послеоперационном периоде.

П р е п а р а ты, б л о к и р у ю щ и е д о ф а м и н о в ы е р е ц е п т о р ы, п р и м е н я ­ ют при тошноте, рвоте, развивш ейся, например, на фоне токсемии, лучевой терапии, нарушений диеты, п риём а Л С, а также при э н д о ­ скоп и и, п осл еоп ера ц и о н ой атонии к и ш е ч н и к а, ги п о к и н е ти ч еско м о п о р о ж н е н и и желудка, р е ф л ю к с - э з о ф а г и т е, д и с к и н е з и и ж ёлчн ы х путей, метеоризме, икоте, в составе ком п лексн ой терапии язвенной болезни.

Т и эти л п ер ази н, м еток л о п р ам и д, сульп ири д реком ендую т также при тошноте, рвоте центрального генеза, вы званной, например, вес­ тибулярны ми нарушениями.

Режимы дози р о ван и я противорвотных препаратов представлены в табл. 20-5.

–  –  –

Препараты, содержащие ферменты слизистой оболочки желудка П е п с и н — препарат, со д ер ж а щ и й п ро теол и ти ч ес ки е ф ерм ен ты.

Его получают из слизистой оболочки желудка свиней. Бетаин + п е п ­ син (выпускают в виде таблеток а ц и д и н - п е п с и н ) содержит 1 часть пепсина и 4 части бетаина. В желудке бетаин подвергается гидролизу с выделением свободной соляной кислоты.

П епсидил — экстракт слизистой оболочки желудка свиней.

Абомин получают из слизистой оболочки желудка телят и ягнят молочного возраста, содержит сумму протеолитических ферментов.

Препараты, содержащие ферменты г!оджелудочной железы (или аналогичные ферментам) Ф ерм ентны е ЛС этой группы содержат в сво ем составе п и щ еварительные ферменты поджелудочной железы (та бл. 2 0 - 6).

К этой группе препаратов относят п ан к реати ^ (содержит трипсин, амилазу, липазу), оразу (содерж ит амилазу, пр этеазу, мальтазу, л и

–  –  –

*Ферменты секретируются поджелудочной железой в неактивной форме и активируются в двенадцатиперстной кишке.

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... 429 пазу), с о л и з и м ( л и п о л и т и ч е с к и й ф е р м е н т из культуры РетсИИит зоШит), сомилазу (содержит солизим, амилазу), нигедазу (экстракт с е м я н ч е р н у ш к и д о м а с с к о й ), п а н з и н о р м ф о р т е (холевую к и с л о ­ ту, панкреатин, пепсин, ам и н оки слоты, соляную кислоту), п а н к р еа­ тин + ко м п о н ен ты жёлчи + ге мицелл юл азу.

Все ф е р м е н т н ы е Л С р азличаю тся по акти вн о сти ф ер м ен то в, их составу и существуют в разных лекарственны х формах (табл. 20-7).

В одних случаях это о д н о с л о й н ы е таблетки, растворимые только в киш ечнике, в других — двухслойные, например панзинорм. Н аруж ­ ный слой его растворяется в желудке, содержит экстракт слизистой оболочки желудка и ам и н о ки сл оты, а вторая кислотоустойчивая о б о ­ л о ч к а растворяется в к и ш е ч н и к е, содержит п ан кр еати н и экстракт жёлчи крупного рогатого скота.

–  –  –

Все препараты ф ерментов различаются по составу, ф ерм ен тати в­ ной активности к ом понентов и лекарственной форме. В одних слу­ чаях о н и п р ед ста вл я ю т со б о й о д н о с л о й н ы е к и ш е ч н о р а с т в о р и м ы е таблетки, в других — дв у сл о й н ы е таблетки (н ап р и м е р, п а н з и н о р м форте). Н ару ж н ы й слой п а н з и н о р м а форте, р аство ряю щ и йся в ж е ­ лудке, содержит экстракт слизистой оболочки желудка крупного р о ­ гатого скота и ам и н оки слоты, а кислотоустойчивое ядро, рассасы ва­ ющееся в ки ш еч ни ке, включает панкреатин и экстракт жёлчи.

Наряду с ф ерм ентам и поджелудочной железы и желудка в к о м б и ­ н и р ован н ы й ф ерм ен тн ы й препарат (например, фестал) часто вкл ю ­ 430 Клиническая фармакология ^ Часть II ^ Глава 20 чают и гемицеллюлазу, способствующую расщ еп лен и ю растительных оболочек, что снижает вы раж енность п р о ц есс о в брож ения, у м е н ь ­ шает газообразование в кишечнике.

Желчегонные, гепатопротективные, холелитолитические средства Препараты этой группы влияют на образование жёлчи и её выход из жёлчных протоков, оказывают защитное действие на гепатоциты и препятствуют развитию холелитиаза.

Желчегонные средства Выделяют Л С, стимулирующие образование жёлчи (холеретики), ЛС, способствующие выведению жёлчи (холекинетики), и миотропные спазмолитики.

Холеретики Э ф ф ект холеретиков связан с реф лекторными реакциями со с л и ­ зистой оболочки преимущ ественно тонкой к и ш к и при воздействии жёлчных кислот или веществ, содержащих эф ирны е масла. К холеретикам относят препараты, содержащие жёлчные кислоты, синтетичес­ кие препараты, ЛС растительного происхождения, минеральные воды.

• К холеретикам, содержащим жёлчные кислоты, относят аллохол, лиобил, холензим, панзинорм форте, фестал.

—Аллохол в своём составе содержит жёлчь, экстракты чеснока и к р а ­ пивы, уголь ак т и в и р о в ан н ы й. П р е п а р а т вызывает сти м у ля ц и ю секреторной функции печени и ки ш еч ни ка, усиление перисталь­ тики желудка и к и ш е ч н и ка, а также действует на пато л о ги ч ес­ кую м и к р о ф л о р у т о л с т о й к и ш к и. П р и м е н е н и е п р е п а р а т а не показано при острых заболеваниях печени, жедтухе или и н д и в и ­ дуальной непереносимости.

— Лиобил содержит 0,2 г л и о ф и зи р о в а н н о й бычь й жёлчи. К ом п о ненты жёлчи стимулируют образование и отток жёлчи, секрецию сока поджелудочной железой, моторику кишечника.

— Холензим содержит 0,1 г жёлчи, по 0,1 г п орош ка поджелудочной ж елезы и сл и зи сты х о б о л о ч ек т о н к и х кишок: убой н ого скота.

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... 431 В связи с наличием в препарате ф ерментов тр и п си н а и амилазы он также стимулирует процессы пищеварения.

Синтетические холеретики — гимекромон, осалмид, гидроксимети л н и ко ти н ам и д, цикловалон и др.

— Г и м екром он возбуждает рецепторы слизистой оболочки к и ш е ч ­ н и ка и рефлекторно усиливает секрецию жёлчи. Препарат п о в ы ­ шает осмотический градиент между жёлчью и кровью, что при во­ дит к увеличению ф ильтрации в жёлчные канальцы электролитов и воды, сн и ж е н и ю содержания холатов и тем самым препятству­ ет о бр азо в ан и ю камней. Он оказывает также миотропное с п а з ­ молитическое действие на ж елчевыводящ ие пути и их с ф и н к т е ­ ры, но не влияет на моторику жёлчного пузыря и протоков, Г М К сосудов и ки ш еч н и ка. Г и м екр ом о н быстро всасывается, н е з н а ­ чительно связывается с белками крови, подвергается б и о т р ан с­ ф о р м а ц и и в печени, выводится преимущ ественно киш ечником.

Препарат применяют при дискинезиях жёлчного пузыря и желче­ выводящих путей, холециститах, неосложнённой желчнокаменной болезни, гепатитах, сопровождающихся холестазом. П р о т и в о п о ­ казан при гиперчувствительности к нему, обострении язв ен н о й болезни желудка и двенадцатиперстной ки ш ки, нарушении свёр ­ тываемости крови. Г и м екр ом о н может вызвать диарею, боли в животе, головную боль, наруш ение свёртываемости крови.

Х о л ер ет и к и р асти тел ь н ого п р о и сх о ж д ен и я — алоэ д р е во ви д н о е, барбарис о б ы к н о в ен н ы й, валериана лекарственная, ду ш и ц а о б ы к ­ новенная, зверобой п роды рявлен н ы й, календула лекарственная, ку­ курузные рыльца, ш и п о в н и к к о р и ч н ы й и многие другие, а также ф лам ин, флакум ин, кон ваф лави н, берберина бисульфат и др.

— Ф л а м и н — сухой кон ц ен трат бессмертника, содержащий сумму флавоноидов. Препарат оказывает выраженное желчегонное д е й ­ ствие.

— Кукурузные рыльца (столбики с рыльцами, собранные в период созревания початков кукурузы) содержат ситостерол, стигмастерол, ж и р н ы е масла, э ф и р н о е масло, с а п о н и н ы и другие а к т и в ­ ные вещества. При п р и м ен ен и и содержащих кукурузные рыльца препаратов увеличивается секреция жёлчи, уменьшается её в я з­ кость и отно си тел ьн ая плотность, снижается содержание в ней билирубина.

— Берберина бисульфат (содержит берберин — алкалоид барбариса о б ы к н о в е н н о г о ) явл яется п р о и зв о д н ы м и зо хи н о л и н а. П о м и м о 432 ^ Клиническая фармакология ^ Часть II Глава 20 гипотензивного, обладает выраженным желчегонным действием.

Его назначают при хроническом гепатите, холецистите. Ж е л ч е ­ го н н ы м э ф ф е к т о м обладает также н а с т о й к а листьев барбари са амурского.

• М инеральны е воды (например, Ессентуки № 17 и 4, Ижевская, Н афтуся, С м и р н о вск ая, С лавян о вская, Н арзан кисловодский, М и р ­ городская, М осковская, С о ч и н ск ая, Ростовская, С моленская) о б ­ ладают холеретической активностью.

Холекинетики

Их действие свя зан о с п о в ы ш е н и е м тон уса жёлчного пузыря и снижением тонуса жёлчных путей и сф и н кт ер а Одди. Больш инство холекинетиков обладает также холесекреторной и п р оти вово с п ал и ­ тельной активностью и п р оти во во с п ал и т ел ьн ы м эф ф екто м. К ним относятся следующие группы препаратов.

• П реп араты растительного п р ои схо ж д ен и я, н а п р и м е р бе р б ер и н а бисульфат.

• Синтетические препараты — осалмид, гидроксиметилникотинамид, фен ип ентол.

— Осалмид стимулирует образование и выделение жёлчи, ум ен ьш а­ ет её вязкость, о казы вает с п а з м о л и т и ч е с к о е действие на Г М К жёлчных протоков и сфинктеров, обладает гипохолестеринемической активностью.

— Гидроксим етилникотинамид усиливает образование и выделение жёлчи. Кроме того он оказывает противомикробное действие, что связано с отщ еплением в ки ш ечни ке при его метаболизме ф о р ­ мальдегида. Н и к о т и н а м и д о п ределяет ви там и н ну ю акти вн ость препарата.

— Фенипентол оказывает преимущественно холеретическое де й ст­ вие. Он возбуждает р ец еп т о р ы с л и зи с то й обол о ч ки к и ш е ч н и ­ ка и р е ф л е к т о р н о стим улирует с е к р е ц и ю ж ёлч и, н о рм ал и зу ет содержание в ней ХС и жёлчных кислот. К роме того, препарат по вы ш ает осмотическую ф и л ь тр ац и ю воды и электроли тов в жёлчные протоки, препятствует образованию жёлчных и холес­ териновых кам ней, стимулирует моторику желудка и к и ш е ч н и ­ ка. П ротивопоказан при острых заболеваниях печени, жёлчного пузыря, а также механической желтухе.

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... Ф 433

М иотропны е спазмолитики

П ап авер и н, дротаверин, бен ц и кл ан, п и н авери я бромид, тримебутин угнетают активность фосф од иэстеразы, а также блокируют аден о зи н о в ы е рецепторы. В результате развивается сп азм ол и ти ч еск ое действие.

Б е н ц и к л а н, п о м и м о в л и я н и я на Г М К внутренних органов, о к а ­ зывает умеренны е сосудорасш иряю щ ее и седативное действия, а т а к ­ же обладает аместноанестезирующ ей активностью. П репарат быстро и п о л н о с т ь ю всасы вается из Ж К Т, м а к с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я в плазме крови достигается в течение 3 ч после однократного приёма.

Т 1/2 составляет 6 ч, препарат выводится п реимущ ественно почками (97%) в виде неактивных метаболитов. Б ен ц и клан может вызвать го­ ловокружение, головную боль, возбуждение, сухость во рту, т о ш н о ­ ту, анорексию, диарею, тахикардию.

П и н авер и я бромид оказывает спазмолитическое действие на Г М К к и ш е ч н и к а и желчевыводящ их путей. При его приёме возможны диспептические наруш ения.

Для быстрого куп и рован и я боли при д и с ки н е зи я х ж е лч евы во д я­ щих путей п р и м ен я ю т также нитраты, однако в связи с вли яни ем на С С С их не назначают для длительного курсового лечения.

Гепатопротективны е средства В эту группу включены Л С, п овы ш аю щ ие устойчивость гепатоцитов к неблагоприятному воздействию различных факторов и усили­ вающие их детоксицирую щ ие функции.

К ним относят ингибиторы перикисного окисления липидов, *

–  –  –

вергается о ки сл ен и ю и конъю гации, выводится преимущ ественно почками в виде неактивных метаболитов (80—90%). Т 1/2 равен 20— 50 мин, общ и й клиренс — 10—15 м л /м и н. П р и приёме препарата могут развиться гипогликемия, аллергически^ реакции, он н есо в ­ местим с растворами Рингера и глюкозы. П ри передозировке во з­ можно появление головной боли, тош ноты, рвоты.

• Э ссен ци ал ьн ы е ф о с ф о л и п и д ы содержатся в эссенциале форте Н.

Ф о с ф о л и п и д ы (д и гл и ц ер и н овы е ф о с ф о л и п и д ы х о л и н ф о с ф о р н о й кислоты, линолевая, линоленовая и другие н ен асы щ енн ы е жирные кислоты) при курсовом л еч ен и и н ормализую т метаболизм и п р о ­ цессы микроц и ркуляц и и в печени, улучшают её детоксицирующую фун кц и ю, а также оказывают нормализую щ ее влияние на л и п и д ­ ный состав крови.

• К гепатопротекторам растительного происхождения относят гепатофальк планта, силибинин.

— Гепатофальк планта содержит сухой экстракт плодов расторопши пятнистой, травы чистотела большого и куркумы яванской.

Препарат стабилизирует мембраны гепатоцнтов, обладает антиоксидантной активностью, ингибирует проц ессы ПОЛ и препятствует п р о н и кн о в ен и ю в клетку ряда гепатот оксических веществ.

П ом и м о этого, он повыш ает синтез белка в печени, обладает п р о­ тивовоспалительной и антибактериальной активностью.

— С и ли б и н и н взаимодействует в печени со свободными радикала­ ми, прерывает процесс ПОЛ, препятствует разрушению клеточ­ ных структур. В гепатоцитах он стимулирует синтез структурных и функциональны х белков, стабилизирует клеточные мембраны, ускоряет регенерацию клеток. С и л и б и н и н плохо всасывается в ЖКТ, подвергается к и ш е ч н о-п еч ён о ч н о й циркуляции, метаболизируется в печени путём конъюгации, выводится преимущ ествен­ но с жёлчью в виде глюкуронидов и сульфатов. Т 2 препарата ра­ вен 6 ч. П р о т и в о п о к а з а н при г и п е р ч у в с т в и т е л ь н о с т и к его компонентам. П р и приёме препарата возможно развитие диареи.

Х ол е л и тол и ти че ски е средства

Холестерин растворяется в жёлчи под влияни ем желчных кислот.

При секрец и и в жёлчь холестерина в чрезм ерны х количествах или нарушении секреции жёлчных солей (или при сочетании этих нару­ ш ений) возможно осаждение кристаллов холестерина с образованиЛекарственные средства, применяемые при заболеваниях... 435 ем холестериновых камней. Холелелитолитической активностью при дли тельн ом курсовом п р и м е н е н и и обладают хенодезоксихолевая и урсодезоксихолевая кислоты, и м ею щ и е м о д и ф и ц и р о в ан н у ю струк­ туру жёлчны х кислот. Эти препараты увеличивают гидроф ильность жёлчи, препятствуют кри сталли зац и и и выпадению в осадок холес­ т е р и н а и способствую т р а с т в о р е н и ю холестери н овы х кам ней. П о ­ скольку воспалительные процессы в жёлчном пузыре способствуют к р и с т а л л и з а ц и и х о л ест ер и н а и н а р у ш е н и ю м и н е р а л ь н о г о состава жёлчи, п р и м ен ен и е п р о ти вом и кр об н ы х средств в этих случаях слу­ жит п ро ф и л ак ти к ой холелитиаза.

Х е н о д е з о к с и х о л е в а я и у р с о д е з о к с и х о л е в а я к и с л о т ы у г н е та ю т З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА-редуктазу, что приводит к ум ен ь­ ш ению синтеза холестерина и сн и ж е н и ю его содержания в жёлчи, что предупреждает в ы п ад ен и е его в осадок, а также мож ет привести к растворению небольших холестериновых камней. Хенодезоксихолевую кислоту п р и н им аю т по 20 м г /к г в сутки (в 3 приёма после еды), при этом возможно уменьш ение диаметра конкремента на 0,5—1 мм в месяц.

Для проведения холелитолитической терапии необходимо, чтобы камни в жёлчном пузыре были только холестериновыми и с д и а м е т ­ ром не более 2 см, сохранена сократительная ф у н к ц и я жёлчного пу­ з ы р я и к а м н и з а н и м а л и не более 30% его о б ъ ё м а, о тсутствовал и п ро ти во п ок азан и я (например, активные гепатиты и цирроз печени, я зв е н н а я болезнь желудка и д в ен ад ц а ти п ер ст н о й к и ш к и, почечная недостаточность), также н еобходимо соблю дение длительности л е ­ чебного курса (от 4 мес до 2 лет).

И н г и б и т о р ы протеаз К препаратам, ингибирую щ им протеолитические ферменты в плазме и тканях, относится ап ротинин. Этот препарат подавляет а к ­ тивность тр и п си н а, п лазм ин а и других протеаз, что приводит к с н и ­ ж ен ию активности фактора Хагемана и блоки ровани ю перехода калл и к р е и н о г е н а в к а л л и к р е и н. В ы ш е у к а з а н н ы е БАВ с п о с о б с т в у ю т развитию тяжёлых некротически х и зм енений поджелудочной ж е л е ­ зы при её остром воспалении. Следствие действия антиф ерментных препаратов — замедление образования ки н и н о в (бради ки н и н а в п л аз­ ме крови и кал л и кр еи н а в тканях), вызывающих нарушения м и к р о ­ ц и ркуляц и и, вазодилатацию, п о вы ш ен и е п рон и цаем ости сосудов.

436 Клиническая фармакология Часть II Глава 20 Н а и б о л ь ш е й акти вн о стью обладает а п р о т и н и н, получаемы й из лёгких крупного рогатого скота. П репарат ингибирует протеолитич еские ф ер м ен ты, в том числе п л азм и н (а кти ват о р ф и б р и н о л и з а).

А протинин п р и м ен я ю т п р еимущ ественно при остром панкреатите, кровотечениях, свя зан н ы х с п о в ы ш е н н ы м ф и б р и н о л и з о м, для л е ­ чения и п р о ф и л а к т и к и разл и ч н ы х ф о р м ш о к а (эн д о то к си ч ес к о го, травматического, гемолитического). После внутривенного введения препарат быстро распределяется во внеклеточном пространстве, крат­ к о в р е м ен н о н ак ап л и вается в печени. Т 1/2 — о к о л о 150 мин. А п р о ­ тинин разрушается л изосом альны ми ф ерментами почек и выводится с мочой.

Препараты, применяемы е при диарее Диарея (понос) — частое или однократное опо рожнение к и ш еч н и к а с в ы д е л е н и е м ж и д к и х кал овы х масс более 250 г/сут. Л ю б а я диарея — к л и н и ч ес к о е п р о я вл ен и е н а р у ш е н и я в сасы вани я воды и электролитов в киш ечнике. В патогенезе ди ареи участвуют 4 м еха­ ни зм а — ки ш ечная гиперсекреция, п овы ш ен и е осмотического д а в ­ ления в полости ки ш к и, ускорение перистальтики ки ш ечни ка и кишечная гиперэкссудация. Д и арею считают острой, если она длится не более 2—3 нед, а х ро н и ч еск ой — при её продс лж ительности 4— 6 нед и более.

Тактика при м ен ен и я ЛС при диарее зависит от выраженности основного и сопутствующих заболеваний. При лечен ии диареи применяют следующие основные группы ЛС.

• Антибактериальные препараты (например, интет рикс, нифуроксазид) п р именяю т при диарее бактериальной этиологии.

• Бактериальные препараты (например, бактисубтцл, энтерол, хилак форте). Бактисубтил представляет собой культуру бактерий 1Р-5832, хилак форте — беззародышевый водный субстра' продуктов обмена веществ нормальной м и кроф лоры ки ш еч н и ка, энтерол содержит ли оф и лизат бактерий Засскаготусез Ьои1агс1И.

• Адсорбирующие средства — смекта, аттапулгит.

— Смекта содержит активное вещество — диокта эдрическии смек тит, обл ад аю щ и й в ы р а ж е н н ы м и ад со р б и р у ю щ и м и свойствами.

Препарат стабилизирует сли зи сто-б икарбон атн ы й барьер, о бр а­ зует поливалентные связи с гликопротеинами сл изи и препятствуЛекарственные средства, применяемые при заболеваниях... 437 ет её разруш ению пищ евари тельн ы м и ферментами. С м е к т а з а щ и ­ щает слизистую оболочку желудка и к и ш е ч н и к а от н еблагоп ри ­ ятного действия ион ов водорода, жёлчных солей, м и к р о о р г ан и з­ мов и их токсинов, а также других раздражителей.

— Аттапулгит представляет собой природный о ч и щ е н н ы й к ол лои д­ ный алю м и н и ево -м агн и евы й силикат, обладающий противодиар ейной, адсорбирующей и обволакивающ ей активностью. В к и ­ ш е ч н и к е а т т а п у л ь ги т о б р азу ет плёнку, а д с о р б и р у е т т о к с и н ы, некоторые бактерии, способствует нормализации киш ечной м и к ­ рофлоры, уменьшает выраженность воспалительной реакции с л и ­ зистой оболочки ки ш еч ни ка. Аттапулгит не всасывается в ЖКТ.

Не показан о его п р и м ен ен и е детям до 6 лет, при гиперчувстви­ тельн ости к нему, а также при ам ёбн о й д и з ен те р и и. П р е п а р а т может нарушать всасывание других ЛС.

Регуляторы двигательной активности желудка и ки ш е ч н и ка — лоперамид, октреотид.

— Л оп ерам и д связывается с опиодными рецепторами в кишечнике, тормозит выделение ацетилхолина и простагландинов, тем самым снижая тонус и моторику м ы ш еч н о й оболочки кишечника. В к и ­ ш е ч н и к е всасы вается о к о л о 40% дозы, преп ар ат связы вается с белками плазмы крови (95%). М акси м ал ьн ая кон ц ен трац и я лоперамида в крови достигается через 5 ч. П репарат не п роникает через ГЭБ, метаболизируется в печени; его метаболиты вы д ел я­ ются с ж ёлчью в просвет к и ш е ч н и к а и выводятся с калом. Т 1/2 с о с т а в л я е т 9 —14 ч. П р о т и в о п о к а з а н и я — к и ш е ч н а я н е п р о х о ­ димость, п о в ы ш е н н а я чувствительность к препарату, I триместр беременности. М ожет вызвать головную боль, чувство усталос­ ти, запоры.

— Октреотид — си н тети чески й аналог соматостатина, обладающий сходными с ним ф ар м ако л оги ческ и м и эф ф ектам и и значительно большей продолжительностью действия. Препарат, в частности, способствует умен ьш ен и ю секр ец и и и двигательной активности ки ш еч ни ка. Октреотид после подкожного введения быстро вса­ сы в ает ся, п и к к о н ц е н т р а ц и и (5,2 м г /м л ) при введен и и в дозе 100 мкг достигается в течение 25—30 мин; 65% введённой дозы связывается в плазме с л и п о п р о т еи н ам и и в м еньш ей степени — с альбуминами; выводится почками (32% в н еи зм ен ён н ом виде).

Т )/2 равен 100 мин, длительность действия — около 12 ч. П р о т и ­ вопоказан при беременности.

438 Клиническая фармакология Часть II

-О Глава 20 Лекарственные растения — анис о б ы к н о в ен н ы й, бессмертник п ес­ чаный, девясил высокий, ду ш и ц а о б ы к н о в е н н а я, зверобой о б ы к ­ новенны й, кориандр посевной, к о р о в я к л ек арствен н ы й, лапчатка прямостоящ ая, мать-и-мачеха обы кновенная, мелисса л ек арствен ­ ная, ромаш ка лекарственная, солодка голая, суш еница топяная, т ы ­ сячелистник обы кновен н ы й, черника, черёмуха обы кновенная и др.

С л а б и т е л ь н ы е средства Запор — замедленное, затруднённое, редкое или систематически неполное опорожнение к и ш е ч н и ка (каловые массы обычно твёрдые).

Запор обы чно развивается при наруш ении моторной ф ун к ц и и т о л ­ стой киш ки, ослаблении естественных позывов на дефекацию, орга­ н и ч еск и х и зм ен ен и я х толстой к и ш к и или о кр уж аю щ и х её тк а н ей, препятствующих нормальному продвижению кала.

При лечении запоров применяю т следующие группы ЛС — о с м о ­ тические слабительные, средства, то р м о зя щ и е всасывание воды из к и ш е ч н и к а, с и н те ти ч еск и е с л аб и тел ь н ы е, сол евы е слаб и тел ь н ы е, средства, увеличивающие объём ки ш ечного содержимого, средства, размягчающие каловые массы, средства, стимулирующие продвиж е­ ние по киш ечнику каловых масс.

• Осмотические слабительные содержат плохо всасывающиеся угле­ воды (лактулоза) или вы сокомолекулярные полимеры (макрогол), способствующие задержке в просвете к и ш е ч н и к а воды. При их п р и ­ ёме осмотическое давление химуса в тонкой ки ш ке повышается, что способствуют секреции воды в её просвет.

—Лактулоза — синтетический полисахарид, снижает концентрацию ионов ам м ония в крови на 25—50% и ослабляет симптомы печё­ ночной энцеф алопатии; стимулирует разм нож ение м о л о ч н о к и с ­ лых бактерий и перистальтику толстой ки ш к и. В просвете к и ш е ч ­ н ика лактулоза подвергается гидролизу с образованием молочной и муравьиной кислот, увеличивается осмотическое давление к и ­ ш ечного сод ер ж и м ого с п о в ы ш е н и е м его к и с л о т н о с т и, р а з в и ­ вается с л а б и тел ь н о е дей стви е. П р е п а р а т п р а к т и ч е с к и не в с а ­ сывается в Ж К Т (почкам и выводится о к ол о 3% дозы). Э ф ф е к т развивается через 24— ч после приёма препарата. Лактулоза п ро ­ т и в о п о к а за н а при п о в ы ш е н н о й ч увствительности к препарату, побочные эф ф екты — диарея, метеоризм, нарушение всасывания электролитов.

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... 4- 439 — Макрогол образует водородные связи с молекулами воды в п р о ­ свете к и ш е ч н и к а, у в е л и ч и в а е т в нём о с м о т и ч е с к о е д а в л е н и е, нарушает всасывание воды и усиливает перистальтику. Препарат не всасывается и не подвергается би отран сф о р м ац и и, слабитель­ ный э ф ф е к т возникает через 24— ч. При приёме макрогола во з­ мож но появление коли коо бразн ы х болей в ниж них отделах ж и ­ вота и диареи.

Л С, то р м о зящ ие всасывание воды из к и ш е ч н и к а и стимулирующие перистальтику вследствие раздражения хеморецепторов слизистой оболочки преимущ ественно толстой ки ш к и, — антрагликозиды. Эта группа включает препараты листьев сенны (сеннозиды А+В) и с а ­ бура, ко р е н ь р евен я, плоды ж остера, кору к р у ш и н ы, касторовое масло.

— Препараты сенны содержат комплекс антрагликозидов из л и сть ­ ев се н н ы о ст р о л и с т н о й и у зк о л и ст н о й. С л а б и те л ь н ы й э ф ф е к т обусловлен то р м о ж е н и е м аб со рбц и и Ыа+, воды и стим уляц и ей секрец и и № + и воды в просвет к и ш еч ни ка. В результате объём к и ш е ч н о г о с о д е р ж и м о го у в ел и ч и в ает ся, м о т о р и к а к и ш е ч н и к а уси л и вает ся. С л а б и т е л ь н ы й э ф ф е к т р азви вае тся через 8—10 ч после приёма внутрь. Препараты не всасываются и не оказывают р езорбтивного действия.

— К о рн и и к ор н еви щ а ревеня тангутского содержат ан тр агли ко зи ­ ды и таногликозиды, а также их свободные агликоны (например, хризоф анол, реин, хризофановую кислоту), смолы, красящие ве­ щества. Слабительное действие возникает через 8—10 ч после п р и ­ ёма внутрь и обусловлено главным образом эм о д и н о м, р еи н ом и х р и зо ф а н о в о й ки слотой, раздраж аю щ и м и рецепторы с л и з и с ­ той о бол оч ки толстой к и ш к и и в ы з ы в а ю щ и м и усиление её п е ­ ристальтики.

— Жостер слабительный (крушина слабительная). Его плоды содер­ жат антрахиноны и антранолы (рамноэмодин, рамнокатартин), сахара, п ектины, слизистые и красящ ие вещества, флавоноиды, горечи негликозидные. Р ам н о ц и тр и н, ксанторамнетин, кем пф ерол обеспечивают, кроме слабительного, противовоспалительное действие препарата.

— К ора кр у ш и н ы ольховидной содержит антрагликозиды, а также дубильные вещества, органические кислоты, эф ирн о е масло, с а ­ хара, алкалоиды. С лабительное действие круш ин ы обусловлено в первую очередь антрагликозидами и хризоф ановой кислотой.

440 Клиническая фармакология - Часть И Ф Глава 20 —Касторовое масло — препарат, получаемый из семян растения к л е ­ щевины. При приёме внутрь в тонкой ки ш ке под действием п а н ­ креатической липазы оно гидролизуется с выделением глиц ери ­ на и рициноловой кислоты, вызывающей раздражение рецепторов слизистой оболочки к и ш е ч н и ка на всём его протяжении, что п р и ­ водит к усилению перистальтики. С лабительный эф ф ек т р а з в и ­ вается через 3— ч после приёма.

• Синтетические слабительные (бисакодил, натрия пикосульфат).

— Бисакодил обладает также ветрогонным действием. Препарат, р а з ­ дражая рецепторы слизистой оболочки толстой ки ш ки, п о в ы ш а ­ ет с е к р е ц и ю сли зи и у си л и вает перистальтику. П р о т и в о п о к а ­ зан при острых воспалительных заболеваниях органов брю ш ной полости.

— Натрия пикосульфат в к и ш еч ни ке под влиянием сульфатпроизводящих бактерий подвергается гидролизу с образованием с в о ­ бодного ди ф ен ола, раздражающего рецепторы слизистой обол о ч ­ ки толстой к и ш к и и стимулирующего её перистальтику. Препарат не всасывается. Слабительный э ф ф ек т развивается через 6—12 ч после приёма. Не рекомендуется н азн ач ен и е натрия п и ко су л ь ­ фата при п о в ы ш е н н о й ч увствительности к п реп аратам се н н ы, острых заболеваниях органов пищеварения. Может вызывать н е­ продолжительные коликообразные боли в области кишечника.

• Солевые слабительные (например, натрия сульфат, магния сульфат, карловарская соль искусственная) практически не всасываются после приёма внутрь и вследствие создания высокого осмотического давле­ ния удерживают воду в кишечнике, вызывают его растяжение, что в конечном итоге приводит к усилению его перистальтики и у ч ащ е­ нию дефекации. Кроме того, они оказывают прямое раздражающее действие на рецепторы кишечника. Солевые слабительные, в о тл и ­ чие от антрагликозидов, действуют на всём протяжении кишечника.

В связи со способностью задерживать всасывание токсинов из к и ­ шечника именно солевые слабительные назначают при отравлениях.

• Средства, увеличивающие объём киш ечного содержимого (сорбитол, лам и н ари и слоевища, отруби, льняное семя). Л аминарии с л о ­ евища (морская капуста) — бурая водоросль, интенсивно набухаю­ щая в просвете ки ш ечни ка, что приводит к раздражению рецепторов слизистой оболочки и способствует ускорени ю о п о р о ж н ен и я к и ­ шечника. Препарат противопоказан при п о вы ш ен н о й чувствитель­ ности к йоду.

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... 441

• Средства, размягчаю щ ие каловые массы (вазелиновое, миндальное и оливковое масла, докузат натрия), облегчают их продвижение по кишечнику.

• С редства, ст и м у л и р у ю щ и е п р о д в и ж е н и е по к и ш е ч н и к у каловых масс (п ш ен и ч н ы е отруби, мукофальк). М укофальк — гранулы для приготовления пероральной суспензии с запахом я блока или ап ел ь­ сина, представляющие собой гидрофильные волокна из наружной оболочки семян п одорож н ика и удерживающие воду в количествах, значительно п ревы ш аю щ и х их массу. Препарат предотвращает сгу­ щ ение ки ш ечного содержимого и тем самым облегчает о п о р о ж н е ­ ние ки ш еч ни ка. Практически не всасывается в ЖКТ.

–  –  –

(ф ун кц и он ал ь н о й ) ди сп еп си и, синдроме р аздр аж ён н ой к и ш к и, ан т и п е р и с т а л ь т и ч е с к о й д и с к и н е з и и ж елуд к а и д в е н а д ц а т и п е р с т н о й ки ш к и, послеоперационных нарушениях м о то рики желудка и к и ш е ч ­ ника, органических заболеваниях органов п ищ еварительной с и ст е­ мы с наруш ениями моторной ф ун кц и и желудка и кишечника.

• Метоклопрамид нормализует моторику ЖКТ, повышает тонус н и ж ­ него пищ еводного сф и нктера, п овы ш ает амплитуду перистальти­ ческих волн желудка, способствует дв иж ению кишечного содерж и ­ мого по верхним отделам тонкой ки ш к и, оказывает противорвотное действие. Препарат п рим еняю т при реф лю кс-эзофагите, ф у н к ц и о ­ нальных расстройствах моторики желудка и кишечника. М ет о к л о п ­ рамид быстро всасывается из ЖКТ, п и к кон ц ен трац и и в плазме к р о ­ ви достигается через 1— ч после приёма разовой дозы, связывается с белками крови (30%), затем быстро распределяется в организме, выводится почками (85%). Э ф ф е к т сохраняется в течение 1 - 2 ч, Т равен 5— ч. П ро ти в оп ок азан и я — п овы ш ен н ая чувствитель­ ность к препарату, глаукома, феохромоцитома, экстрапирамидны е расстройства, беременность. При длительном приёме препарата м о ­ гут возникать сухость во рту, диарея, п о вы ш ен н ая сонливость, э к ­ страпирамидные нарушения, а также кожные высыпания (редко).

• Д ом п ери дон увеличивает длительность перистальтических с о к р а ­ щ ений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной ки ш к и, нормализует ф у н к ц и ю н иж него пищ еводного сф инктера, с п о с о б ­ ствует дви ж ен и ю желудочного и киш ечного содержимого, о к а з ы ­ вает противотошнотное и противорвотное действия. Препарат п р и ­ м е н я ю т п р и н а р у ш е н и я х д в и г а т е л ь н о й ак т и в н о с т и п и щ е в о д а, желудка и начальных отделов кишечника. От лучше других п р оки нетиков нормализует моторику пищевода, гладких м ы ш ц желудка и начальны х отделов к и ш е ч н и к а, более э ф о е к т и в е н у больных с анорексией, тошнотой, рвотой, болями в жиЕоте, вздутием живота, особенно при диабетической гастропатии. Д о м п ер и д о н (и меток лопрамид, но он может вызвать сонливость, астению) эф фективен при д и скин ези ях желудка и к и ш е ч н и к а у дегей. Препарат быстро всасывается при приеме внутрь, пик концен рации в крови достигается через 1 ч, связывается с белками крови (до 90%), плохо про никает через ГЭБ, метаболиты выделяются по ч ками (31%) и киш ечн и ко м (66%). Т 1/2 равен 7 - 9 ч. Д о м п ер и д о н п р о ти во п оказан при повы ш ен н ой чувствительности к нему, ж елудочно-киш ечных кро вотечениях, н еп р ох о д и м ос ти к и ш е ч н и к а, б е р ем ен н ости. И н о г д а Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... 443 может вызвать головную боль, головокружение, сухость во рту, за­ держку стула, аллергические реакции.

• Тегасерод — селек ти вн ы й агонист 5 - Н Т 4-р ецепторов серотонина.

Препарат стимулирует перистальтику желудка и ки ш ечни ка, у м ен ь­ шает болевые ощ ущ ения в животе, действует послабляюще. Кроме того, он понижает давление в нижнем п ищ еводном сфинктере, с н и ­ жает кислотность в н и ж н ем отделе пищевода, уменьш ает о щ у щ е ­ ние изжоги, эф ф ек ти вен при реф лю кс-эзофагите. Препарат б ы ст­ ро всасывается после приёма внутрь, выводится в виде глюкуронида, главным образом с жёлчью. Тегасерод практически не вызывает п о ­ бочных эффектов.

Препараты, применяемые при дисбактериозе кишечника Д и сбактериоз к и ш е ч н и к а — качественные и количественные и з­ м ен ени я состава ки ш ечной м и кроф лоры.

П ри л е ч е н и и д и с б а к т е р и о за к и ш е ч н и к а используют Л С разн ы х групп:

• п роти вом и кробн ы е препараты (например, тетрациклины, пениц и лл и н ы, ц еф а л о с п о р и н ы, ф т о р х и н о л о н ы, метронидазол, фуразолидон, сульфаниламиды);

• противогрибковые препараты;

• бактериальные препараты (например, биф идобактерии бифидум, б и ф и ф о р м, лактобактерии ац и доф и льн ы е, бактисубтил, линекс);

• продукты метаболизма м и кро о рган и зм ов (хилак форте);

• регуляторы пищ еварен и я и двигательной активности к и ш е ч н и ­ ка (ф е р м е н т н ы е препараты и препараты, содерж ащ и е ком п о н ен ты жёлчи, н ап р и м ер п ан зин о рм форте, фестал), ветрогонные п реп ар а­ ты, средства, нормализую щ ие моторику к и ш е ч н и к а (лоперамид, тримебутин);

• иммуномодуляторы;

• слабительные средства;

• антидиарейные средства.

В д а н н о м разделе рассмотрены бактериальные препараты и п р е ­ параты м и кр о б н о го метаболизма.

• Бактисубтил. О д н а кап су л а п реп арата содержит не менее 1 млрд чистой сухой культуры ш там м а 1Р 5832 ВасНИиз с вегетативными 444 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 20 спорами. В ки ш ечни ке он способствует норм али зац ии состава м и к ­ рофлоры. Вегетативные ф ор м ы бактерий, содержащихся в п р е п а ­ рате, высвобож даю т ф е р м ен ты, р а с щ е п л я ю щ и е углеводы, ж и ры, белки, что препятствуют развитию процессов гниения. Кроме того, бактисубтил нормализует синтез витаминов группы В и Р к и ш е ч ­ ной микрофлорой.

• Б и ф и д о б ак те р и и бифидум содерж ит ж и вы е б и ф и д о б а к т е р и и а н ­ та го н и сти чески акти вн о го ш там м а В\{МоЬас1ег'шт Ы/Шит № 791.

Препарат служит антагонистом больш инства патогенных и услов­ но-патогенных микроорганизмов толстой киш ки, стимулирует п и ­ щеварение, повышает неспецифическую резистентность организма.

Он показан при дисбактериозе киш ечни ка, связанном с а н т и б и о ­ т и к е - или гормонотерапией, лучевой и химиотерапией, синдроме раздражённой ки ш ки и других заболеваниях толстой кишки.

• Б и ф и ф о р м — киш ечно-растворимы е капсулы, содержащие не м е­ нее 107 В1/ШоЬас1епит 1оп§ип, а также 107 Еп(егососсиз /аесш т. П р и ­ меняют по 1 - 2 капсулы в день во время еды.

• Хилак форте содержит беззародышевый водный субстрат продук­ тов обмена веществ ЕзскепсЫ а соН, Ьас1оЬасШиз асШоркИиз, Ьас1оЬасШиз кеЕеНсиз, 51гер(ососсиз/аесаИз. Препарат нормализует состав микрофлоры киш ечника, нормализует рН в просвете толстой к и ш ­ ки и водно-электролитный баланс. П р и м е н я ю т при дисбактериозе к и ш еч ни ка различной этиологии.

• Линекс — капсулы, содержащие Ьас1оЬасИ1из асШоркНиз, В1/1с1оЬасепит, 51гер1ососсиз/аесаИз. М олочноки слы е бактерии синтезируют молочную и, в меньш ей степени, уксусную и пропиленовую ки с л о ­ ты. О н и участвуют во в с а с ы в а н и и м о н о с а х а р и д о в, с т а б и л и з и р у ­ ют мембраны клеток кишечного эпителия, регулируют всасывание электролитов. П овы ш ен и е кислотности в просвете ки ш ечни ка п р и ­ водит к замедлению роста патогенных и условно-патогенных м и к ­ роорганизмов. При курсовом п ри м ен ен и и л и н е кс нормализует с о ­ став киш ечной микрофлоры.

Г Л П Ь П П| ЛЕКАРСТВЕННЫ Е СРЕДСТВА,

ПННШ 1 \ ВЛИЯЮ Щ ИЕ НА СИСТЕМУ

СВЁРТЫ ВАНИЯ КРОВИ А н т и к о а г у л я н т ы п р я м о г о действия К ЛС этой группы относят гепарин (средняя молекулярная масса от 10 000 до 16 ООО Д) — естественны й п ротивосвёрты ваю щ ий ф а к ­ тор организм а, вы рабаты ваем ы й тучными клетками, а также полуси н тети ч ески е н и зк о м о л е к у л я р н ы е гепарины с молекулярн ой м а с ­ сой 4000— 6000 Д (например, эн ок са п а р и н натрий) и антитромбин III.

М е х а н и зм действия и основны еф ар м ак о д и н а м и ч е ск и е эффекты

Гепарин блокирует практически все факторы свёртывания крови, обладает вы р аж ен н ой ан титром биновой активностью, нарушает п е­ реход п ротром б и н а в тром бин и угнетает активность тромбина, т о р ­ мозит агрегацию тромбоцитов, угнетает активность гиалуронидазы и умеренно повыш ает ф и б р и н ол и ти ч ес к и е свойства крови.

При соеди н ен и и с гепарином активность ан титром бина III возра­ стает до 700 раз. А к ти в и ро ван н ы й антитромбин III подавляет сериновые протеазы — факторы свёртывания Па, УПа, Ха, Х1а, ХПа. Ге­ п ар и н в б о л ь ш и х дозах и н а к т и в и р у е т о б р а з о в а в ш и й с я в и зб ы тке тро м б и н и п р ед о твращ ает об р а зо в ан и е ф и б р и н а из ф и б р и н о г е н а, умеренно сниж ает агрегацию тромбоцитов. Он также повыш ает а к ­ тивность л и п оп р отеи н о вой л и пазы, участвующей в выведении хилом и кр о н ов из плазмы крови.

Действие гепарина зависит от его кон ц ен трац и и в плазме крови:

если она ниже 0,1 Е Д /м л, препарат замедляет активацию X фактора свёртывания, не изменяя времени свёртывания. В концентрации 0,2— 0,5 Е Д / м л ге п а р и н вы зы вает г и п о к о а г у л я ц и ю, у величивает время свёртывания крови (протром биновое время), препятствуя образова­ нию тромба. В кон ц ен трац и и более 0, 7 - 0, 8 ЕД /мл гепарин увеличи­ вает п р отро м б и н ово е время, а в ко н ц ен тр ац и и 1 Е Д /м л (при дозах более 100 000 ЕД/сут) обладает ан ти тро м би н овы м действием и бл о ­ кирует агрегацию тромбоцитов.

446 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II - Глава 21 Гепарин оказы вает ан т и а т е р о с к л е р о т и ч е с к о е (сниж ает к о н ц е н ­ т р а ц и и ХС и (3-л и п о п р отеи н о в с ы в о р о т к и к р о в и ), а н а л г е з и р у ю щее, противовоспалительное, противоаллергическое, иммуносупрессивное, ги погликем ическое (п о те н ц и р о в а н и е действия инсулина и других сахароснижающих препаратов), диуретическое и калийсберегающее действия; снижает активность гиалуронидазы; ф и зи оло ги ч ес­ кий антагонист гистамина, серотонина, А К Т Г и альдостерона; т о р ­ мозит реакцию Аг-АТ, уменьшает активность системы комплемента, усиливает о к и с л и т е л ь н о е ф о с ф о р и л и р о в а н и е в сосудистой стенке и костном мозге. Гепарин сн и ж а ет О П С С за счёт р а с ш и р е н и я р е ­ зистивных сосудов, устраняет спазм к о р о н ар н ы х артерий. При и с ­ п о л ь з о в а н и и бо л ь ш и х доз в ы з ы в а е т л е й к о - и т р о м б о ц и т о п е н и ю, по вы ш ает с о д е р ж а н и е р ет и к у л о ц и то в, л и м ф о ц и т о в, м о н о ц и т о в и э о з и н о ф и л о в. П р е п а р а т усиливает ф у н к ц и и щ и т о в и д н о й ж елезы, уменьшает связывание ти р ок си н а с белками. Уровень тиреотропного гормона при этом снижается.

Н изкомолекулярные гепарины получают из «обычного» гепарина методом д е п о л и м е р и з а ц и и в с п ец и ал ь н ы х условиях. Б о л ьш и н с тв о низкомолекулярных гепаринов обладает выраженной активностью в отнош ении фактора Ха и слабой в отнош ении Па. Антиагрегантная ак ти вн ость н и з к о м о л е к у л я р н ы х геп ар и н о в вы ш е, чем в л и я н и е на активированное частичное тромбопластиновое время, что отличает их от «обычного гепарина». В связи с более слабым влиянием на т р о м ­ бин, адгезию тромбоцитов и систему ф и б р и н о л и з а ни зком олекуляр­ ные гепарины вызывают меньше побочных эффектов.

А н ти тро м би н III в виде л и о ф и л и з и р о в а н н о г о сухого ак ти вн ого вещества идентичен кофактору гепарина; в отличие от последнего, он не содержит консервантов и пирогенных веществ. Механизм его действия и ф а р м ак о л о г и ч е ск и е э ф ф е к т ы обусловл ены его взаи м одействием с тромбином с образованием комплексов, что препятствует превращ ению ф и б ри ногена в фибрин.

Фармакокинетика Гепарин пр актич ески не абсорбируется из Ж К ' хорошо всасы вается при в н у т р и м ы ш е ч н о м и п о д к о ж н о м в ве д ен и и. Н е п р о н и кает через плаценту и в м о л око матери. Объём ра определении 4 0 мл/кг. В значительной степени связы вается с ЛП, мен ьш е — с ф ибриногеном, глобулинами, незначительно — с ал ьбуминами плазмы. П р е п а р а т метаболизируется в печен и, почка : и с о е д и н и тел ь ной ткани до урогепарина с низкой антикоагулянтной активностью.

Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания... Ф 447 В н еи зм ен ён н о м виде элиминируется почками л и ш ь при внутривен­ ном введении в больших дозах. О б щ и й клиренс (0,5— 2,0 м л /м и н ) и Т (30—150 мин) зависят от дозы. Т 1 у мужчин меньше, чем у ж е н ­ /2 щин; он укорачивается у курильщ иков, резко уменьшается при т р о м ­ боэмболии лёгочной артерии и незначительно — при венозных т р о м ­ бозах, остром некрозе печени, может увеличиваться при выраженных нарушениях фун кц и й почек, печени.

С тах низком олекулярны х гепаринов достигается через 3 ч после их подкожного введения. Т 1/2 колеблется от 2 до 4 ч. Активность в о т н о ­ ш ении Ха ф актор а отмечается в течение 18 ч, в отн ош ен и и Па — не­ значительна и достигает максимума через 3 ч после введения.

Показания и режим дозирования

Гепарин п рим еняю т для про ф и л актики и лечения венозных т р о м ­ бозов и э м б о л и й, т р о м б о э м б о л и и лёгочной артерии, артериальных тр ом боэм болий у больных с п о ро кам и сердца, мерцанием предсер­ дий. Препарат рекомендуют при ДВС, для п рофилактики тромбозов и эмболий у больных с протезированными клапанами сердца, стено­ кардией, инфарктом миокарда. Гепарин — средство выбора для п ро ­ филактики и лечения тромбоэмболических заболеваний у беременных.

Н и зко м ол екул ярн ы е гепарины показаны для лечения и п р о ф и л а к ­ ти ки тром бозов и эм болий, о со б ен н о в хирургической и о р топ ед и ­ ческой п рактике, для п р о ф и л а к т и к и гемокоагуляции при гем оди а­ лизе при л ечении О П Н и ХПН.

А нтитромбин III показан при его врождённой или приобретённой нед о ста то ч н о сти, тяж ёлых н ар у ш е н и я х ф у н к ц и й печени, желтухе, коагулопатиях, для п р о ф и л а к т и к и и л еч ен и я т р о м б о э м б о л и ч е с к и х о сл о ж н ени й.

Режим дози р о ван и я зависит от характера заболевания и пути вве­ ден ия (табл. 21-1).

–  –  –

П р и м е н е н и е гепарина в п рофилактических дозах 2 раза в сутки не вызывает тяжёлого геморрагического синдрома. Риск кровотечений увеличивается при прерывистом п р и м ен ен и и больших доз гепарина, его внутривенном введении, длительном п р и м ен ен и и (более 2— нед). 3 При отсутствии факторов риска после отмены гепарина геморраги­ ческий синдром быстро исчезает.

Аллергические реакции наблюдают редко; о ни выражены н е з н а ­ чительно, проявляю тся головной болью, артралги ям и, м и ал ги ям и, к рапивницей, кожным зудом на 3—7-й день лечения, а также при п о ­ вторных назначениях гепарина после 5—7-дневного перерыва.

Преждевременная отмена гепарина способствует развитию повтор­ ных тромбозов.

В л и я н и е г е п а р и н а на со е д и н и тел ь н у ю т к а н ь может п ри вести к локальному, а иногда генерализованному вы падению волос, реже — к их поседению. Эти п р оявл ен и я во зн и каю т чащ е всего на 3—20-й неделе лечения и продолжаются от 3 до 25 нед. Алопеция, как п р ав и ­ ло, исчезает через 1—2 мес после отмены препарата.

Быстрое в н у три ве н н о е струйное введение больш их доз г е п а р и ­ на может вызвать кратковрем енное сн и ж е н и е АД. Действие п р е п а ­ рата на мукополисахариды Ж К Т иногда сопровождается учащением стула до 2— раз в сутки, сохраняю щ и м ся на про я ж е н и и нескольких дней после п р ек р ащ ен и я лечения. П р и внутр и м ы ш еч н о м введ е н и и геп ар и н а в озм о ж н о л о к а л ь н о е н ар у ш ен и е к о ж н о й чувствительности.

А н ти тр ом би н не содержит вируса гепатита и Е|ируса иммуноде ф и ц и та человека (ВИЧ). При введении антитромб ина III возможно повыш ение температуры тела (редко).

Абсолютным противопоказанием к применений) гепарина счита ют любое заболевание, сопровождающееся кровотечением или кро воизлиянием (исключая Д В С и и н ф аркты внутренних органов): опу холевое поражение ЖКТ, лёгких, мочеполовой систе мы; кровотечение из варикозно расширенных вен прямой ки ш к и, налг ч и е к р о в и в с п и н номозговой ж идкости, коагулопатии, тром боц и той атии, некоторые системные болезни крови, недостаточность витаминов К и С, п о р а­ ж ения печени и почек. Гепарин противопоказан при заболеваниях и состояниях с высокой вероятностью кровотечений и кровоизлияний (язвенная болезнь желудка и двен ад ц а ти п ер ст н о й ки ш к и, опухоли ЖКТ, лёгки х и м оч еп о л о вой системы, б р о н х о эк тазы, туберкулёз), Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания... 449 злокачественной артериальной гипертензии с очень высокими п о к а ­ зателями АД, н еп ереносим ости гепарина.

Ф а к т о р а м и ри ска р азви ти я кровотечен и я считают п о вы ш ен н у ю проницаемость капилляров, тяжёлую форму сахарного диабета с рас­ простран ён н ы м и ан гиопатиями, сепсис, бактериальный эндокардит, вы р а ж ен н ы й атеросклероз сосудов головного мозга с н аруш ениям и мозгового кровообращ ен и я, тяжёлые поражения печени и почек без н а р у ш е н и й гем о к о а гу л я ц и и, острую ан ев р и зм у сердца и п е р и к а р ­ дит на ф о н е и н ф а р к т а миокарда, стабильное п о в ы ш е н и е АД более 180/100 мм рт.ст., отёк лёгких, кахексию, возраст старше 70—80 лет, ранние послеродовой и посл еоп ер аци о н н ы й периоды.

Контроль эф ф ективности и безопасности Э ф ф ек ти в н о с ть гепарина в терапевтических дозах оцениваю т по времени свёртывания, акти ви р ован н ом у частичному тромбопластиновому времени или тромбоэластограмме. Э ф ф екти вн ость гепарина в п р оф и л актич ески х дозах оцениваю т по коагулограмме, а безоп ас­ ность — по времени свёртывания. При п р и м ен ен и и средних доз п р е ­ парата время свёрты вания определяют не реже 2 раз в сутки, а при п р и м ен ен и и низких доз — 1 раз в 3 дня на высоте действия дозы. П ри дробном введении гепарина при наличии факторов ри ска в о з н и к н о ­ 450 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 21 вения к ро вотеч ен и я следует оп ред ел ять врем я св ё р ты в а н и я перед каждой инъекцией. С целью обеспечения безопасности применения гепарина необходимо тщательное наблюдение за возможным п о я в ­ лением ранних признаков геморрагического синдром а (определение содержания эритроцитов в моче).

А н т и к о а г у л я н т ы н е п р я м о г о действия К препаратам этой группы относят призводные индандиона (фен и н д и о н ) и к у м а р и н а (в а р ф а р и н, н е о д и к у м а р и н, а ц е н о к у м а р о л ).

Наиболее ш ироко применяю т варфарин в связи с длительностью и предсказуемостью его действия.

Антикоагулянтный эф ф ект препаратов обусловлен непосредствен­ ным влиянием на синтез факторов свёртывания крови в печени (и н ­ гибирование фермента эп окси д-К -редуктазы ), поэтому термин «не­ прямые антикоагулянты» не самый удачный. В зарубежной литературе эти препараты называют пероральными антикоагулянтами; п равом о­ чен также термин «антагонисты витамина К». Н еп рям ы е антикоагу­ лянты также ограничивают карбоксилирование регуляторных белков С и 5 и тем самым оказывают влияние на ф у н к ц и ю противосвёртывающей системы.

М е х а н и з м действия и ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к ты

Антикоагулянты непрямого действия — антагонисты витамина К,, участвующего в синтезе II, VII, IX и X факторов свёртывания крови в печени. В процессе этой реакции витамин К, окисляется в н еактив­ ную эпоксидную форму. Антикоагулянты, ингибируя в и та м и н -К -р едуктазу, предотвращают его восстановление в активную форму, что приводит к н аруш ению синтеза ф акто ро в свёртывания. Время, н е­ обходимое для удаления уже образовавшихся прокоагулянтов, о п р е­ деляет латентный период развития эф ф ек т а антикоагулянтов н е п р я ­ мого действия.

Кроме антикоагулянтного эффекта, непрямые антикоагулянты тор­ мозят процессы окислительного фосфорилирования в тканях, сн и ж а­ ют в них содержание калия, увеличивают содержание натрия, расслаб­ ляют гладкие м ыш цы сосудов, устраняют спазм гладкой мускулатуры к и ш е ч н и к а, бронхов и ж ёлчн ы х путей, увел и ч и ваю т а к т и в н о сть в крови ЛДГ и трансаминаз, проявляют седативные и аналгезирующие Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания... 451 свойства. Антикоагулянты непрямого действия блокируют кан ал ьц е­ вую ре а б с о р б ц и ю м очевой кислоты и ок азы ва ю т у р и к озу ри ч еск ое действие, сн и ж аю т к о н ц е н тр а ц и ю в крови свободных жирных к и с ­ лот, ХС, активность панкреатической липазы и амилазы, несколько угнетают ф у н к ц и и щ итовидной железы. Б ольш ие их дозы подавляют иммунную систему, увеличивают сосудистую проницаемость.

Фармакокинетика

Антикоагулянты н еп рям ого действия на 80—90% абсорбируются при приёме внутрь, с вя зы ваю тся с ал ьбу м и н ам и плазмы на 90% и более, м е т а б о л и з и р у ю т с я м и к р о с о м а л ь н ы м и ф е р м е н т а м и печени.

М етаболиты экск рети рую тся с жёлчью в к и ш е ч н и к, п овторн о вса­ сываются в кровь и вновь выделяются почками и частично к и ш е ч н и ­ ком. Препараты проникаю т через плаценту. В грудном молоке их об­ наруживают в небольшом количестве (табл. 21-2).



Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 9 |
Похожие работы:

«Лікувальна фізична культура, спортивна медицина й фізична реабілітація УДК 616.7; 616.8 Алла Алёшина, Антон Алёшин Физическая реабилитация пациентов с выраженной дисфункцией стопы на отдалённом этапе острого нарушения мозгового кровообра...»

«Ассоциация по борьбе с раком почки У МЕНЯ РАК ПОЧКИ Практическое руководство для пациентов и их семей У меня рак почки: практическое руководство для пациентов и их семей / Ассоциация по борьбе с раком почки, 2010. — 1...»

«Министерство сельского хозяйства и продовольствия Республики Беларусь Учреждение образования "Витебская ордена "Знак Почета" государственная академия ветеринарной медицины" О.В. Агафонова, Г.П. Воронова, Т.С. Елисее...»

«А В. Айвазян, А М Войно-Ясенецкий ПОРОКИ РАЗВИТИЯ ПОЧЕК И МОЧЕТОЧНИКОВ " Наука"АКАДЕМИЯ НАУК СССР О Т Д ЕЛ ЕН И Е Ф И ЗИ О Л О ГИ И A.B.Айвазян, А.М. Войно-Ясенецкий ПОРОКИ РАЗВИТИЯ ПОЧЕК И МОЧЕТОЧНИКОВ Ответственны й редактор д...»

«ГБОУ ВПО ЮУГМУ МИНЗДРАВА РОССИИ КАФЕДРА ПСИХИАТРИИ ФАКУЛЬТЕТА ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ И.В. Забозлаева, Е.В. Малинина, В.В. Колмогорова ДЕПРЕССИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: ДИАГНОСТИКА, КЛИНИКА, ТЕРАПИЯ Учебное по...»

«Министерство здравоохранения Республики Беларусь Комитет по здравоохранению Мингорисполкома Европейское общество анестезиологов (ESA) Белорусское общество анестезиологов реаниматологов (БОАР) УЗ "9-я городская клиническая больница" РНПЦ трансплантации органов и тканей ПРОГРАММА СЕМИНАРА №3 "Интенсивная терапия, неотложная м...»

«СТРАХОВАНИЕ ОТ НЕСЧАСТНЫХ СЛУЧАЕВ ДЛЯ ВОДИТЕЛЕЙ ТРАНСПОРТНЫХ СРЕДСТВ И ПАССАЖИРОВ ПРАВИЛА № 6A-EE, Приложение Nr. 1 УТВЕРЖДЕНО 18 Марта 2014 года Решением правления “BTA Insurance Company” SE Nr. LV1_0002/02-03Последствия Несчастного случа...»

«НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2016. № 19 (240). Выпуск 35 125 УДК 614.27.007 ФОРМИРОВАНИЕ РАЦИОНАЛЬНОГО АССОРТИМЕНТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ОБЛАДАЮЩИХ АДАПТОГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ RATIONAL RANGE...»

«Announcement Ukraine mix in russian 100 articles, created at 2017-01-23 10:02 201 Металлические винты в позвоночнике засыпают костной крошкой — На самое Рождество привезли к нам больную с переломом позвоночни...»

«Министерство здравоохранения Mосковской области Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского Факультет...»

«ХИРУРГИЯ ПОЗВОНОЧНИКА 4/2013 (С. 17–22) © С.В. Колесов и др., 2013 Хирургическое лечение деформации позвоночника при ахондроплазии С.В. Колесов, А.А. Снетков, М.Л. Сажнев Центральный институт травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова, Москва...»

«mini-doctor.com Инструкция Ко-Диротон таблетки, 20 мг/12,5 мг №30 (10х3) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Ко-Диротон таблетки, 20 мг/12,5 мг №30 (10х3) Действующее вещество: Лизиноприл и диуретики Лекарственная форма: Таблетки Фармакотерапевтическая группа: Ингибиторы А...»

«Министерство здравоохранения Российской Федерации Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" (ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России) Кафедра педиатрии № 2 ФАКУЛЬТЕТСКАЯ ПЕДИАТ...»

«ОШО ОТ МЕДИЦИНЫ К МЕДИТАЦИИ "Человек — это болезнь" — говорит Ошо. И "лекарством от болезни "человековости" является медитация. От всех остальных болезней у врачей, у медицины есть лекарства, но от этой болезни лекарство есть только у медитации. Медицинская наука стан...»

«Шиндряева Ирина Викторовна СОЦИОКУЛЬТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЦЕННОСТНЫХ ЭКСПЕКТАЦИЙ СТУДЕНЧЕСКОЙ МОЛОДЕЖИ В РАМКАХ ПОКОЛЕНЧЕСКОГО ПОДХОДА: РЕГИОНАЛЬНЫЙ АСПЕКТ Диссертация на соискание учной степени кандидата социологических наук 22.00.06 – социология культуры Научный руководитель: доктор социологических...»

«КАРТОФЕЛЕВОД www.kartofel.org Общероссийская газета N 1 март апрель 2005 Выходит 6 раз в год В номере: Как выявить больные Справка: Фунгициды для Как выявить больные клубни? протравливания клубней клубни? Подготовка участка О чем писали 100 лет...»

«mini-doctor.com Инструкция Новокаин раствор для инъекций 0,5 % по 5 мл в шприце ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Новокаин раствор для инъекций 0,5 % по 5 мл в шприце Лекарственная форма: Растворы для внутреннего применения Фа...»

«Научно-исследовательская работа Тема работы "Качественное определение содержания нитратов в овощах и фруктах"Выполнили: Колодезная Дарья Андреевна, Кушнарева Екатерина Алексеевна, обучающиеся 2 курса бюджетного профессионального образовательного учреждения Воронежской области "Борисоглебский медицинский колледж"...»

«Проф. А. Ф. ЛЮТIX, доц. В. П. СОРОКИН ГЕОДЕЗИЧЕСКИЕ РАБОТЫ В ПУТЕВОМ ХОЗЯЙСТВЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ТРАНСПОРТНОЕ ЖЕЛЕЗНОДОРОЖНОЕ ИЗДАТЕЛЬСТВО Москва 1959 В книге содержатся у к а з а н и я по производству геодезических работ на железнодорожном транспорте, главным образом в путевом хозяйстве; излагаются прави...»

«Вениамин Арцис nartsis@gmail.com РАМБАМ – великий мыслитель человечества. Аннотация Рамбам (Маймонид) – выдающийся еврейский ученый, живший в XII-XIII веках. Его труды посвящены религии, философии и...»

«2 Разработчики программы: Ю.Х.Мараховский, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и нутрициологии государственного учреждения образования "Белорусская медицинская академия последипломного образования", доктор медицинских наук, профессор; Г.А.Карасва, доцент кафедры гастроэнтероло...»

«Зайнутдинова Гузель Халитовна ИММУНО-ГОРМОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ОСТРЫХ ПЕРЕДНИХ УВЕИТАХ, ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ПРОГНОЗА И ТЕРАПИИ 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Автореферат диссертации на соиск...»

«Переведи часы назад Людмила Ртищева Лана открыла глаза и увидела потолок, белый, с двумя высоко висящими шарообразными светильниками, горевшими неярким светом. Он совсем не был похож на потолок её спальни – бледно-голубой, с розоватыми как на восходе или на закате, облачками. И Лана сразу вспомнила: о...»

«Министерство здравоохранения Оренбургской области Государственное бюджетное учреждение здравоохранения "Оренбургский областной центр медицинской профилактики"ПРИЁМЫ И МЕТОДЫ ЭФФЕКТИВНОГО ОБЩЕНИЯ...»

«Особенности подготовки больного для определения отдельных аналитов. Исследование показателей углеводного обмена Утром натощак, после 6-8 ч (12-14 ч) голодания, воздержание от приема Глюкоза алкогольных...»








 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.