WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 9 |

«КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Под редакцией акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса Учебник для вузов Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа» КУКЕС В ладим ир Григорьевич Д октор м едицинских наук, ...»

-- [ Страница 6 ] --

–  –  –

Показания и режим дозирования А нтикоагулянты н еп рям ого действия п р и м ен яю т для п р о ф и л а к ­ тики и лечения тромбофлебитов, венозных и артериальных т р о м б о ­ зов и эмболий, при инфаркте миокарда. Их мож но использовать для п р о ф и л ак т и к и тромбозов и эмболий в п осл еоперационном периоде, а также у больных с п ро ти во п ок азан и я м и к п р и м ен ен и ю гепарина.

452 Клиническая фармакология Часть II Глава 21 Антикоагулянты непрямого действия назначаю т таким образом, чтобы протромбиновое время увеличилось в 1,5— 2,5 раза относитель­ но нормы, а протромбиновый индекс (П И ) находился на уровне 30— 50%. Для этого в течение первых 48 ч дают пробную дозу, определя­ емую по ожидаемой реакции на антикоагулянт. Если предполагают низкую чувствительность и ПИ перед началом лечения составляет 90% и выше, применяют высокие, а при наличии факторов повыш енной чувствительности и величине П И 70—80% — более низкие пробные дозы. Для стандартизации п ротромбинового времени, принимая во внимание разные препараты тромбопластина, используемые в л а б о ­ раториях, экспертами ВОЗ был рекомендован показатель ИМЯ (1п1егпайопа1 МогтаПзайоп Пайо), в русской транскрипции М НО — М еж ­ дународное Н о р м а л и з о в а н н о е О т н о ш ен и е. М Н О позволяет учесть особенности разных препаратов тр о м бопластина, выраж аю щ иеся в Международном индексе чувствительности (М И Ч ), указанном на пре­ парате тром бопластина. М Н О равно о т н о ш е н и ю п ротром би н ового времени больного к протромбиновому времени нормальной плазмы, умноженное на М ИЧ.



Величина М НО прямо пропорциональна степе­ ни антикоагуляции. Поддерживающие дозы определяют в зависимости от реакции на пробную дозу. Антикоагулянты назначают внутрь после еды в течение 3— нед и более, а при необходимости и надёжном к о н ­ троле — многих месяцев. Прекращают лечение в течение 10—14 дней, постепенно снижая дозу. После завершения л еч ен и я целесообразен приём антиагрегантов не менее 7—10 дней. Для более длительного л е ­ ч е н и я лучше исп ользовать а н т и к о а г у л я н т ы н е п р я м о г о д е й ств и я с большей, а для коротких курсов — с меньшей кумуляцией (табл. 21-3).

–  –  –

П обочное действие и п р оти воп оказан и я П ри п р и м ен ен и и антикоагулянтов н еп р я м о г о действия нередко развивается геморрагический синдром. Кровотечения могут иметь л ю ­ бую локализацию и часто определяют тяжесть состояния. В 90% слу­ чаев микрогематурия бывает при П И 20%, реже — при 20— 60% и выше.

Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания... 453 Её предвестником могут быть тупые боли в пояснице. На фоне арте­ риальной гипертензии, хронического ринита, парадонтоза носовые и десневые кровотечения могут быть даже при незначительном с н и ж е ­ нии ПИ. Ж е л уд о ч н о -ки ш еч н ы е кровотечения в большинстве случа­ ев также во з н и к а ю т при н ал и ч ии п редрасп олагаю щ и х заболеваний.

П ри т я ж ёл ы х геморрагиях, как правило, на ф о н е в ы р а ж е н н о г о сн и ж е н и я П И показан ы п р ек р ащ ен и е приёма антикоагулянтов н е­ прямого действия, переливание крови или её препаратов, внутривен­ ное введение 20 мг витамина К ) или соответствующих доз менадиона натрия бисульфита.

На втором месте по частоте стоят то к с и ч е ск и е и аллергические реакции. Отмечают тошноту, рвоту, диарею, возможно развитие т о к ­ сического гепатита. В ряде случаев антикоагулянты непрямого д е й ­ ствия могут обусловить головокружение, головную боль.





Аллергические р еакции проявляются в виде крап и вн и ц ы или л е й ­ копении, тр ом бо ц и то п ен и и, гемолитических состояний, изредка агранулоцитоза. Иногда возн и каю т поражения почек с неф ротическим си н д р о м о м, а при дли тельн ом приёме анти коагулянта — н е ф р о п а ­ тии с лихорадкой, в ы с ы п ан и ям и, возможным пораж ением печени.

Н еп ерен оси м ость анти коагулянтов непрямого действия часто н о ­ сит индивидуальный характер: возмож на замена производных кума­ ри н а препаратами группы и н дан д и о н а и наоборот.

П р и уп о тр еб л ен и и ф е н и н д и о н а мож ет п о я ви ть ся о к р а ш и в а н и е кожи л адон ей, а также мочи (при её щ ел очн о й реакции) в к р а с н о ­ оранж евый цвет. Через 6— сут после внезапной отмены антикоагу­ лянтов н еп рям о го действия может возникнуть тромбоз.

Анти коагулянты непрямого действия противопоказаны, как п р а­ вило, в тех же случаях, что и гепарин. К роме того, их н ецелесообраз­ но п рименять у больных с н ару ш ен и ям и оттока жёлчи, при б ерем ен ­ ности, л а к т а ц и и, в р ан н ем п ослеродовом периоде, при уровне П И 35% и менее, отсутствии надёжного лабораторного контроля и к о н ­ такта с больны ми, при тяжёлых почечной и печёночной недостаточ­ ностях. Относительное п роти воп оказан и е — П И ниже 70%.

Лекарственное взаим одействие

–  –  –

Э ф ф е к т н епрямых антикоагулянтов сн и ж а ю т барбитураты, карбамазепин, гризеофульвин, р и ф а м п и ц и н, витамин К.

А нтикоагулянты н е п р я м о г о действия могут усиливать гипогликем ическое действие препаратов с у л ь ф о н и л м о ч ев и н ы, то кси чески е эф ф ек т ы ф е н и т о и н а, ульцерогенны й э ф ф е к т глю кокорти кои дов.

Оценка эффективности и безопасности Используют величину протромбинового времени по Квику или её производное — ПИ или М Н О. При приёме антикоагулянтов н е п р я ­ мого действия периодически проводят анализ мочи с целью обн ару­ ж ен ия эритроцитов.

П р о к о а гу л я н т ы п р ям ого действия Важнейшим антагонистом антикоагулянтов прямого действия с ч и ­ тают протамина сульфат — препарат белкового происхождения. А к ­ тивность его определяют по способности нейтрализовать т \Нго ге­ парин. В 1 мл 1% раствора содержится не менее 750 ЕД протамина сульфата; 1 мг (75 ЕД) нейтрализует 85 ЕД гепарина.

М е х а н и з м д ейств ия и о с н о в н ы е ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к ты П р о т а м и н а сульфат нейтрализует действие гепкрина за счёт о б ­ р азо ван и я с ним н еак т и вн ы х к о м п л ек со в. Хотя преп арат считаю т антагонистом гепарина, в больших дозах он сам способен оказать а н ­ тикоагулирующее действие, что иногда о ш и б о ч н о оценивают как ре­ зультат недостаточной нейтрализации гепарина.

Показания и режим дозирования

П ро там и н а сульфат оказывает сп ециф ическое де тствие при геморрагическом синдроме, связанном с п р и м ен ен и ем : епарина, а также при некоторых других формах кровоточивости, обу словленных гепари н о п одо бн ы м и н аруш ен и ям и свёртываемости.

Д ей ст ви е пр еп ар ата п р о я в л я е т с я л и ш ь п ри вг у тр и ве н н о м введении. П ри других парентеральных путях введени я абсорбция прот а м и н а сульфата незначительна, а при п риёме вн утрь он разрушаЛекарственные средства, влияющие на систему свёртывания... 455

–  –  –

П об очн ы е эффекты и проти воп оказан ия В больш их дозах возмож ны вы ра ж ен н ы е н ар уш ен и я свёр ты вае­ мости, тр о м б о ц и то п ен и я и усиление кровотечения. Быстрое введе­ ние п р отам ина сульфата может приводить к гистаминоподобным р е­ акциям, сн и ж е н и ю АД.

П ротивопоказан ия — выраженная артериальная гипотензия, т р о м ­ бо ц и т о п е н и я, недостаточность коры надпочечников.

–  –  –

Витамин К поступает в организм с п и щ ей, а также продуцируется бактериями в ки ш ечни ке. В итамин К существует в двух формах — витамины К, и К 2. Обе формы хорошо растворяются в жирах и п о ­ этому всасываются в киш ечнике л и ш ь на фоне приёма пищи, содер­ жащей жиры, и нормальной секреции жёлчи. Утилизация, активация и накопление витамина К происходят в печени, поэтому недостаточ­ ность её ф ункций может привести к гиповитаминозу. Д еф и ц и т вита­ м и н а К может также развиться при желтухе и других заболеваниях, уменьш ающ их поступление жёлчи в к и ш е ч н и к, на рушении процессов всасывания в тонкой кишке, и зм енении м и к р с флоры ки ш ечни ка, длительном лечении антибиотиками.

П р и м е н я ю т аналог в и та м и н а К, (ф и том ен ад и о н) и водораствори м ы й м ен а ди о н а натрия би сульф и т (ви там и н К ). П репараты назначаю т при с н и ж е н и и со д ер ж а н и я п р о т р о м б и н а и для л е ч е н и я и п р о ф и л акти ки кровотечений вследствие применен ия непрямых антикоагулянтов. Считают, что наибольшей эф ф екти вн остью и с п е ц и ­ ф и ч ески м ан тагони зм ом по о тн о ш е н и ю к антикоагулянтам н е п р я ­ мого действия обладает витамин К,, а не К.

Витамин К э ф ф екти вен при кровоточивости, связанной со с н и ­ ж ением ко н центрации в крови факторов протромбинового ко м п л е к ­ са. Витамин К, содержится в большом количестве в листьях ш п и н а ­ та, л ю ц е р н ы, цветной капусте, плодах ш и п о в н и к а, хвое, зелён ы х томатах; поступает в организм главным образом с пищей; в умерен­ ном количестве продуцируется Езскепск'ш соН в толстой кишке. П р е ­ п ар ат в ы т е с н я е т а н т и к о а г у л я н т ы н е п р я м о г о д е й ств и я из п еч ен и, сдвигает равновесие витамин К, — витамин К — эпо ксид в пользу витам и н а К, что приводит к увеличению синтеза про коагулянтов протромбинового комплекса в печени.

Фарма коки нети ка При п р и м ен ен и и м енадиона натрия бисульфита ^нутрь его э ф ф ек т развивается через 1 2 -2 4 ч, а при внутримы ш ечном введении — через 2—3 ч. При внутривенном введении менадиона натрия бисульфита в дозе 15 мг П И увеличивается на 10— 30% уже через 30 мин. Длитель ность латентного периода зависит от ак тивности синтеза факторов свёртывания в печени. Увеличение доз витамина К не сокращает л а ­ Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания... 457 тентного периода действия, но часто приводит к во зн и кнов ен и ю р е ­ з истен тности к ан тикоагулянтам н еп р ям ого действия. У больных с п о в ы ш е н н о й чувствительностью к н еп ря м ы м антикоагулянтам п о ­ вы ш ена также чувствительность к витамину К,.

Витамин К, хорошо всасывается при приёме внутрь, витамин К 3 — н есколько хуже. Всасывание ви там и н а К, происходит только с учас­ тием жёлчи. Витамин К, хорош о растворим в жирах, плохо — в воде.

М ен ади он а натрия бисульфит хорош о растворим в воде. Выводится частично с жёлчью, частично через почки.

Показания М е н а д и о н а натрия би сульф и т и другие препараты ви там и н о в К при м ен яю т при чрезмерном сн и ж е н и и П И, в случае развития тя ж ё­ лых или опасных кровотечений на ф о н е при м ен ен и я ан ти коагулян ­ тов непрямого действия, наруш ениях протромбинсинтетической ф у н ­ кции печени.

П об о ч н ы е эффекты и проти воп оказан ия При п р и м е н е н и и дан ной группы препаратов возможны п о в ы ш е н ­ ная свёртываемость крови, тромбоэмболия.

П репараты п роти воп о казан ы при п о вы ш ен н о й к ним чувствитель­ н о сти, п о в ы ш е н н о й свё р ты ва ем о ст и к рови, тром бозах, эм б о л и я х, гемолитической болезни новорождённых.

Ф и б р и н о л и т и к и - ак тив атор ы плазм и ногена О сн овны е тром болитические препараты — стрептокиназа, стрептодеказа и алтеплаза.

–  –  –

генные свойства стрептокиназы могут быть причиной аллергических р е а к ц и й, о д н а к о частота р а з в и т и я их р а з в и т и я г е в ы с о к а (0,1%).

Стрептокиназу нельзя вводить повторно в течение I года.

Алтеплаза — тканевой активатор плазминогена, фермент, синтезируемый клетками млекопитающих и спо соб н ы й 1[ 1ревращать плазминоген в плазмин в присутствии фибрина. Активе ция плазминогена алтеплазой происходит на поверхности ф ибри ц образующийся плазмин защ ищ ён от действия ингибитора а 2-антий лазмина.

Стрептодеказа — препарат стрептокиназы из груг пы иммобилизированных ферментов; получен путём н ан ес ен и я с т|рептокиназы (её иммобилизации) на водорастворимую полисахаридну ю матрицу. В связи с этим стрептодеказа длительно циркулирует в кров и, оказывая пролонгированное фибринолитическое действие. Актир ность препарата оцениваю т в ф и бри ноли ти ческих единицах (ФЕ). азовое введение одной средней терапевтической дозы стрептодеказь вызывает повышение фибринолитической активности крови в течеф ие 48— ч. В те­ 72 рапевтических дозах стрептодеказа вызывает значите льное увеличение в крови активатора п лазм ин оген а и вы раж ен н ое т фомболитическое действие, незначительно влияя на показатели свёрты ваемости крови.

Ф армакокинетика

Стрептокиназа имеет белковую структуру, при пфиёме внутрь она разрушается в ЖКТ. При внутривенном введении ТГ,П препарата со 1/2 ставляет около 30 мин, Т |/2 комплекса стрептокиназ а-плазминоген — 80— мин. С треп ток ин аза распределяется в системном кровотоке, наибольшее её количество определяют в органах и тканях, содержащих отложения ф и б р и н а в мелких тромбах. Часть её связывается с антистрептокиназами (АТ, образовавшимися в результате предшествующей сенси би л изац и и стрептококками) с образованием комплексов, ч а с ­ ти ч н о выводимых с мочой, а частично разруш аю щ ихся в печени и селезёнке до аминокислот и пептидов, также элиминируемых почками.

С т р е п т о к и н а з а п р о н и к а е т во вн есо суди сты е п р остран ства ( и н ­ терстициальную жидкость и лимфу). Достаточно хорошо проникает через плаценту в I триместре беременности, а во II и III триместрах через интактную плаценту проходит л и ш ь небольшое количество вве­ дённого препарата, что незначительно активирует о и б р и н о л и ти ч ескую систему плода. П р и м е н е н и е стрептокиназы приводит к увели­ чен и ю содержания ан ти стреп токи н аз в крови берем ен н ой и плода.

В молоко матери переходит в незначительном количестве.

Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания... 459

Показания и режим дозирования

О сн овны е п о казан и я к п р и м е н е н и ю тромболитических п реп ара­ тов — острый р ас п ро стр ан ён н ы й тромбоз глубоких вен таза и н и ж ­ них к онечностей, острая м асси вн ая тр ом боэм б ол и я лёгочной арте­ рии и л и м е н е е в ы р а ж е н н а я т р о м б о э м б о л и я на ф о н е н а р у ш е н и й ф у н кц и й дыхательной системы и С С С, острая периферическая э м ­ болия или артериальный тромбоз при невозможности хирургическо­ го вмешательства, х рон и чески е стенозы крупных артериальных с о ­ судов д л и т е л ь н о с т ь ю н е с к о л ь к о нед ел ь (м е с я ц е в ), н е с т а б и л ь н а я стенокардия с вы раж енны м прогрессированием симптоматики и вы ­ соким риском в о з н и к н о в ен и я и н ф ар кта миокарда, острый и н ф ар кт миокарда в первые 6—12 ч.

Установлена л и н е й н а я зависимость между временем начала тромб о л и т и ч е с к о й т е р а п и и и с м е р т н о с т ь ю, п о это м у п р е д п о л а г а ю т её начинать на 1—2 ч раньше по сравнению с существующими на сегод­ н я ш н и й день требованиями.

Н аиболее р аспр о с тр ан ен а схема внутривенного введения стрептокиназы в дозе 1500000 М Е в 90 мл ф изиологического раствора. П е р ­ вую половину дозы вводят в течение 20 мин, вторую — 40 мин. При р а з в и т и и а р т е р и а л ь н о й г и п о т е н з и и с к о р о с ть вве ден и я п р е п а р а т а м о ж но уменьшить. Перед введением стрептокиназы целесообразно определить содержание ф и б ри но гена, тромбиновое время и а к т и в и ­ р ованное частичное тр ом бо п л аст и н о во е время, а также количество тр о м б о ц и то в и гематокрит. В связи с к о ро тк и м Т 1/2 стреп то ки н азу следует назначать в виде н епреры вной инфузии; прерывистое введе­ ние её с больш и м и (часовыми) интервалами небезопасно. К ак п р а ­ вило, препарат вводят в течение 16—18 ч. При выраженных артери­ альных и венозны х тром бозах может потребоваться введение препарата в течение 4 дней, а при достижении частичного успеха те­ рапия может быть продолжена до 6 дней. Более длительное лечение не проводят вследствие быстрого нарастания содержания АТ к стрептокиназе и развития резистентности к ней.

Схема вн у три вен но го введен и я алтеплазы: 100 мг препарата р а ­ створяют в 100 мл ап и р оген н ой воды. В течение 1— мин вводят 15 мг 2 болюсно, затем в виде инфузии (50 мг в течение 30 мин, последующие 35 мг за 60 мин). После завершения инфузии вводят гепарин (5000 ЕД бо л ю сно, затем к а п е л ь н о со ск ор остью 1000 Е Д /ч ) под кон тролем акти ви р ован н о го частичного тром бопластинового времени, удлиняя его в 2— 2,5 раза больше н ормальных показателей (60— с). 80 460 Клиническая фармакология Часть II Глава 21 П о действию, показаниям, п ро ти во п о казан и ям стрептодеказа а н а ­ логична стрептокиназе. Вводят стрептодеказу в /в струйно в пробной дозе 300 ООО ФЕ. Затем через 1 ч при отсутствии побочных явлений вводят дополнительно ещё 2 700 000 ФЕ. С корость введения 300 0 0 0 Ф Е /м и н. Для предупреждения ретромбозов вводят гепарин в терапевтической дозе не ранее чем через 4 ч после п рекращ ения ф и б ринолитической терапии с последующим переходом на п р о ф и л а к т и ­ ческие дозы или антикоагулянты непрямого действия.

П обочны е эффекты и пр о ти во п о казан и я

Г ем орраги чески й си н д р о м при н а з н а ч е н и и с т р е п т о к и н а з ы н апоминает ДВС, а иногда и провоцирует его. В зав тсимости от степе­ ни наруш ен и я свёртываемости крови и дозы пре парата его частота колеблется от 10 до 20%, о д н а к о п ри т о ч н о м со б лю д ен и и п рави л н азн ач ен и я он не носит тяж ёлого характера, его частота с н и ж а е т ­ ся до 1%. Возможны распространённые подкож ны е кровоизлияния, гематомы в местах вн у тр и м ы ш еч н ы х и н ъ е к ц и й. С п о н т а н н ы е к р о ­ в о и з л и я н и я и к ровотечен и я без наличия п редрасполагаю щ их ф а к то ро в, к а к п р а в и л о, не возн и каю т. В е р о я т н о с т р аз в и ти я гемор рагического си н дром а зн а ч и тел ьн о увеличивается при со четанном при м ен ен и и стрептокиназы и гепарина. При развитии геморрагичес­ ких о сл о ж н е н и й п р и м ен я ю т а м и н о к а п р о н о в у ю кислоту, антигемо фильную плазму.

П р и м е н е н и е ст р еп то ки н азы нередко приводи т к таким нежелательным последствиям, как повы ш ение температу ры тела, озноб, гол о в н а я боль, боли в суставах, сп и н е, то ш н о т а, рвота, потливость, тахикардия, чувство нехватки воздуха, тревога, возбуждение, к р а п и в ­ ница, артериальная гипотензия. Они могут быть результатом массив ного поступления в кровь продуктов тром болиза или следствием ал л е р г и ч е с к и х р е а к ц и й. Титр а н т и с т р е п т о к и н а з ы у в е л и ч и в а е т с я с 8—14-го дня от начала лечения, достигает максимума к 3— 4-й неделе и снижается через 3— мес. П овто рн ы й курс боле^ опасен развитием побочных эффектов; к тому же необходимы более высокие дозы п р е ­ парата в связи с большим количеством циркулир) ющих АТ.

При применении стрептодеказы геморрагическ ий синдром в озникает значительно реже, а общие аллергические ре акции аналогичны таковым при введении стрептокиназы. Геморрагические осложнения, как правило, отмечают л и ш ь при наличии факторов риска, а также при сочетании стрептодеказы и гепарина.

Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания... 461 П р о т и в о п о к а з а н и я — к р ово теч ен и я (в том числе менструации), к р о во и зл и я н и я или вы сокий риск их в о зн и кнов ен и я, беременность, ран н и й послеродовой период, индивидуальная непереносим ость препарата.

–  –  –

К онтроль за эф ф е к т и в н о с т ь ю стреп то ки н азы нередко затру д н и ­ телен, что обусловлено высокой активностью препарата — на высоте его действия определение времени свёртывания, оценка тромбоэластограммы н еи н ф о р м а т и в н ы, так как кровь п р актически не с в о р а­ чивается. П оэтом у необходимо тщ ательно наблюдать за состоянием пациента, каждую порцию мочи исследовать на эритроциты. К р и т и ­ ческий уровень ф и б ри ногена 100— 200 мг%.

Ингибиторы фибринолиза К группе относят а м и н о к ап р о н о в у ю кислоту, а также естествен­ ны й ингибитор ки н и но во й системы и протеаз — апротинин.

–  –  –

филактическом использовании ам и н о к ап р о н о в о й кислоты сохраня­ ется в течение 1— дней после её отмены, а затем постепенно умень­ шается. А минокапроновая кислота ингибирует также высвобождение ки н и нов, подавляет х и мотрипсин и а - х и м о т р и п с и н, что о п р ед ел я ­ ет её умеренную десен си б и ли зи р у ю щ у ю и противовоспалительную активность, а также способность п овы ш ать АД у больных с эссен ц и а л ь н о й а р т е р и а л ь н о й г и п о т е н з и е й. А м и н о к а п р о н о в а я ки с л о т а обладает также умеренной и м м уносупрессивной активностью, б л о ­ кируя реакцию Аг-АТ и снижая титр АТ. С н и ж ен и е цитотоксической активности л ей ко ц и то в возникает после 2— введений препарата и 4 длится нередко в течение 2—3 нед после его отмены. Даже при доста­ точно длительном назначении толерантность к постоянной дозе воз­ никает редко.

–  –  –

н еобходим ости введение м о ж н о повторять каждые 4 ч под к о н т р о ­ лем коагулограммы. При п р и ём е внутрь назн ачаю т о д н о м о м е н т н о 4 —5 г, а затем 1 г каждые 4 ч, растворяя или зап и вая вещество с л ад ­ кой водой. В о тд ел ь н ы х случаях д о за п р е п а р а т а м ож ет д о с т и г а т ь 20— г/сут.

При внутривенном введении ам и н о кап р он ово й кислоты её содер­ жание в растворе долж но быть не более 250 мг/мл. Курс лечения с о ­ ставляет о б ы ч н о 6 - 8 дн ей, но при необходимости его м ож но п р о ­ длить до 3— нед.

Побочные эффекты и противопоказания А м и н ок ап ро н о вая кислота малотоксична, и выраженность побоч­ ных эф ф е к т о в уменьш ается или они полностью исчезают при с н и ­ ж е н и и д о зы. Р и с к п е р е д о з и р о в к и у в ел и ч и в ает ся при н а з н а ч е н и и обычных доз больным с наруш ен и ям и выделительной ф ункции по­ чек. О п и сан ы аллергические реакции в виде слабо выраженного ка­ тарального в о сп алени я верхних дыхательных путей, кож ной сы п и, п о к р а с н е н и я глаз, з а л о ж е н н о с т и носа. И н о г д а наблю даю т звон в ушах, к л и ни ч еск и е признаки миопатии. Пероральный приём может вызвать тошноту, боль в эпигастральной области, диарею, а при б ы с ­ тром вн у три вен но м введении возможны сн и ж ен ие и о р тостатичес­ кие колебания АД, головокружение, брадикардия, аритмия. Не р е ­ комендовано одновременное при м ен ен и е ам и н о кап ро н о во й кислоты и ингибиторов протеаз (апроти ни н а), так как это может привести к массивному тром бообразованию.

П ро тивопо к азан ия — склонность к тромбозам и эмболиям, забо ­ левания почек с наруш ением их выделительной ф у н кц и и, б е р ем ен ­ ность. С осторожностью при м ен яю т при нарушениях мозгового к р о ­ вообращ ения, инфаркте миокарда и тромбоэмболических осложнениях. Не рекомендуют использовать ам и н окап рон овую к и с ­ лоту при синдроме Д ВС в тех случаях, когда повы ш ен и е ф и б р и н о л и тической активности носит вторичный характер.

–  –  –

Антиагреганты Антиагреганты представлены следующими группами ЛС.

• И нгибиторы фосфодиэстеразы (например, пентоксиф иллин).

• И нгибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота).

• И нгибиторы аденозиндезаминазы (дипиридамол).

• Блокаторы рецепторов АДФ (тиклопидин, клопидогрел).

• И н ги би торы рецепторов гликопротеинов П Ъ /Ш а (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты П ен т о к си ф и л л и н блокирует ф осф одиэстеразу и увеличивает с о ­ держание цА М Ф и ц Г М Ф в Г М К сосудов, различных органах и т к а ­ нях, ф о р м е н н ы х эл ем е н т ах крови. П р е п а р а т т о р м о з и т аг р ег а ц и ю тромбоцитов и эритроцитов, увеличивает их деформируемость, улуч­ шает условия м и кр о ц и р ку л яц и и крови, снижает её вязкость. Усили­ вает ф и б р и но л и з и снижает уровень ф и б р и н о ге н а плазмы (даже при пероральном приёме в дозе 600 мг/сут).

П е н т о к с и ф и л л и н обладает слабым с о с у д о р а с ш и р я ю щ и м и п о л о ж и т е л ь н ы м и н о т р о п н ы м д е й ­ ствиями, незначительно увеличивает ударный объём сердца, несколь­ ко уменьш ает О П С С, сущ ествен н о не м е н я я Ч С С и АД. П реп арат слабо влияет на кол латеральн о е к р о в о о б р а щ е н и е. Б л а г о п р и я т н ы й э ф ф е к т п ен токс и ф и лл и н а при наруш ении п ериф ерического к р о в о ­ о бр ащ ени я, обусловленном стенозом, в больш ей степени связан с улучшением м и к р о ц и р к у л яц и и. П е н т о к с и ф и л л и н умеренно увел и ­ чивает диурез, натрийурез и кровоток в почках. В большей степени кровообращ ение улучшается в конечностях и Ц Н С. Препарат также незначительно расширяет коронарные сосуды.

К с а н т и н о л а н и ко ти н ат сочетает в себе свойства Л С группы теоф и лли на и никоти н овой кислоты. П р и со еди н ен и е никотиновой к и с ­ лоты к т е о ф и л л и н у смягчает его действие на сосуды и нивелирует неблагоприятное влияние на л и п и д н ы й обмен, ослабляет ди у р е ти ­ ческий и брон хорасш и ряю щ и й эффекты. К сан тин о л а никотинат п о ­ давляет гликогенолиз, активирует ф ибринолиз, высвобождает гиста­ мин, расширяет мелкие сосуды. Препарат обладает несколько более выраженным сосудорасш иряющ им действием, чем пентоксиф иллин, сильнее влияет на коллатеральное кровообращение. Ксантинола н и ­ котинат снижает уровень ХС и ТГ плазмы крови. Н а фибринолиз к л и ­ Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания... 465 н и ч е с к и з н а ч и м о действует л и ш ь при п а р е н т е р а л ь н о м введении в средних и высоких дозах.

Ацетилсалициловая кислота стойко ингибирует циклооксигеназу за счёт ацетилирования её активного центра, приводя к подавлению с и н ­ теза тромбоксана А2 — эндогенного соединения, способствующего аг­ регации тромбоцитов и образованию тромбов. Этот эф ф ект необратим и сохраняется в течение всей жизни тромбоцита. Кратковременно угне­ тает синтез простацикл и на (обладающего антиагре гантной акти вностью) в сосудистой стенке. Таким образом, препарат выраженно ингибирует агрегацию тромбоцитов, уменьшает их адгезию. На продолжительность ж изни тром боцитов он практически не влияет. По мере увеличения концентрации препарата в плазме крови последовательно развивают­ ся антиагрегантный эффект, затем ж а р о п о н и ж аю щ и й и аналгезирующ ий, а далее урикозурический и противовоспалительны й эф ф ек т ы.

Д ипиридамол — конкурентный ингибитор фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы; повышает кон ц ен трац и ю аденозина и цА М Ф в т к а ­ нях, умеренно потенцирует активность простациклина. Препарат уве­ личивает срок ж изни тром боцитов (при их ускоренном разрушении), незначительно уменьшает их агрегацию. Обладает умеренным сосу­ до р а с ш и р я ю щ и м действием, н есколько снижает АД. Н езначительно увеличивает Ч С С, не влияя на сердечный выброс и сократительную способность миокарда. Оказывает влияние на скорость выхода из к о ­ стного мозга и продолжительность ж изни тромбоцитов при приёме в дозах не менее 400 мг/сут. Не изменяет венозный кровоток и ПИ.

Фармакокинетика П е н т о к с и ф и л л й н быстро и по л но всасывается из ЖКТ. Т ]/2 состав­ ляет около 1 ч. Н езависи м о от пути введения препарат практически полностью выделяется в виде метаболитов через почки.

Д и п и р и д ам о л быстро всасывается при приёме внутрь: после п р и ­ ёма 100 мг С тах в крови наблюдают через 1,5—2 ч; через 6 ч возникает резкое сн и ж ен ие ко нцентрации. Метаболизируется в печени до моноглю куронида и выделяется с калом.

–  –  –

диабетическая ангиопатия, эритремия). Препараты эф ф ект и вн ы при трофических язвах, на поздних стадиях периферического атероскле­ роза, посттромбофлебитическом синдроме, л еч ен и и и п р о ф и л а к т и ­ ке некоторых форм тромбозов и эмболий (в сочетании с другими ЛС).

П е н т о к с и ф и л л и н м о ж н о и сп ол ьзо вать при острых и х р о н и ч еск и х наруш ен и ях м озгового к р о в о о б р а щ е н и я и ш е м и ч е с к о г о типа, д и а ­ бетической нефропатии.

Начальное со судорасш иряю щ ее действие п е н т о к с и ф и л л и н а в ы ­ являю т непосредственно после вн утривенного введения, а через 4 5 мин отмечают стойкое усиление кровотока и улучшение м и к р о ­ ц иркуляции, связанное с улучш ением реологи чески х свойств крови.

П ри среднетяжёлых со сто ян иях п е н т о к с и ф и л л и н сначала вводят в вену 1— раза в сутки по 100 мг в 15— мл и зотон и ческо го раствора натрия хлорида в течение 5—10 мин. После курса л еч ен и я (2—3 нед) н азн ач аю т внутрь ещё в течение м есяца или дольше. При тяжёлых нарушениях целесообразна инф узи онн ая терапия. Вводят в/в 100 мг препарата, р ас тво рён н о го в 250—500 мл 5% раствора глюкозы или изотон и ческого раствора натрия хлорида, в течение 90—180 мин (в зависимости от переносимости скорость введения от 30 до 60 капель в мин). В дальн ей ш ем при необходимости и отсутствии п ри зн аков непереносимости суточная доза препарата при ин ф узи о нн о й терапии может быть увеличена до 600 мг, а иногда и более. В этих случаях п ен т о к с и ф и л л и н вводят 2 раза в сутки. В озм о ж н о доп олн и тельн ое его назначение внутрь до максимальной дн евн ой дозы 1400 мг (при отсутствии эф ф екта от лечения и удовлетворительной переносим ос­ ти). Инфузионную терапию продолжают обычно в течение 3— дней, а 7 курсовое л еч ен и е с учётом и н дивидуальны х особен н остей п а ц и е н ­ та — от 2 - 3 нед до нескольких месяцев. О д н о в р ем ен н о в/в и внутрь обы чн о н азн ач аю т на срок не более 2 нед. П е н т о к с и ф и л л и н м о ж но вводить в н у три ар тери ал ь н о по 100 мг в 20 мл и зо то н и че ск ого р а ­ створа натрия хлорида, а при необходимости по 200—300 мг в 3 0 мл и зотон и ческого раствора со скоростью 100 мг в течение 10 мин.

Э ф ф ек ти в н о с ть п е н т о к с и ф и л л и н а о ц ен и ваю т по д и н ам и к е к л и н и ­ ч еск ой к а р т и н ы с учётом л о к а л и з а ц и и п а т о л о г и ч е с к о г о п р о ц есс а (вы раж енность болевого си н дром а, ок р ас к а и температура кожных п о к р о в о в, п у л ь с а ц и я с о с у д о в ). П р и н е о б х о д и м о с т и о п р е д е л я ю т содержание ф и б р и н о г е н а в плазме крови, о ц е н и в а ю т тр о м б о эл асто грамм у.

К сан тин ол а н и к о ти н ат э ф ф ек т и вн ее п е н т о к с и о и л л и н а при л ё г ­ кой и средней степенях наруш ения кро во снабж ен и я тканей, доста­ Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания... 467 точном коллатеральном кровообращ ении. Препарат п р именяю т при острых наруш ениях мозгового кровообращ ения (при отсутствии п р о ­ ти воп оказан и й к усилению мозгового кровотока). Он эффективен при нарушениях л и пи д н ого обм ена в начальной стадии И Б С. Для о ц е н ­ ки действия препарата при и н ф у з и о н н о й терапии необходим к о н т ­ роль АД и диуреза, а у больных И Б С — фазы реполяризации на ЭКГ.

При парентеральном введении ксантинола н и котината к л инический эф ф ек т о бы чн о развивается не ранее чем на 2 - 3 - и сутки, а при п р и ­ ёме внутрь — не раньше 1 0 -1 4 -г о дня.

Ацетилсалициловая кислота в дозе 300— 400 мг блокирует агрега­ цию в течение 96 ч, необратимое действие на циклооксигеназу м о ­ жет возникнуть уже при дозе 180 мг/сут. В дозе 1000—1500 мг/сут з н а ­ ч и т е л ь н о и н г и б и р у ет ф у н к ц и и тр о м б о ц и т о в, у силивает ве н о з н ы й кровоток через 1—3 ч на 3— дней, что соответствует продолжитель­ ности ж и зн и тромбоцита. В суточной дозе 2—3 г ацетилсалициловая кислота незначительно усиливает фибринолитическую активность и сни ж ает синтез ф и б р и н о ге н а. В больших дозах ац ети лсалиц и ловая кислота уменьш ает синтез витамин К -зави си м ы х факторов свёрты ­ ван и я в п еч ен и, сн и ж а е т у ро вен ь л и п и д о в плазм ы, в малых дозах у м е н ь ш а е т с о д е р ж а н и е г л ю к о к о р т и к о и д о в и увел и ч и вает ур овен ь и н су л и н а плазмы. В качестве ан ти агреган тн ого средства а ц ет и л с а­ лициловую кислоту п ри м ен яю т следующим образом: в первые сутки по 0,5 г 2 раза, в последующем по 0,25 г ежедневно. Приём ац етилса­ л и ц и л ово й кислоты в качестве проф илактического ан ти агреган тн о­ го средства продолжают н есколько месяцев, а иногда и лет.

С р е д н и е д о з ы а н т и а г р е г а н т о в вы зы ва ю т задерж ку в о р г а н и зм е мочевой кислоты, большие дозы сн иж аю т уровень глюкозы у боль­ ных сахарны м ди абетом, обусловливаю т у р и козу ри ч ес к и й эффект, угнетая связы вание уратов с альбуминами плазмы. В лёгких случаях достаточно при н им ать п ен то к с и ф и л л и н внутрь (3 раза в день после еды, не разжёвывая) в суточной дозе 600 мг. При необходимости дозу увеличивают до 900—1200 мг/сут с последующим переходом на п о д­ держивающую дозу 300 мг/сут.

Д и п и р и д ам о л эф ф екти вен в качестве средства, предотвращ аю щ е­ го тромбообразование, у больных с протезами клапанов сердца, при гемодиализе и (частично) при тромбозах мелких сосудов. Э ф ф е к т и в ­ ность препарата для первичной и вторичной п роф и лактики И Б С со ­ мнительна. К о м б и н ац и я ди п и р и дам о ла и ацетилсалициловой ки с л о ­ ты п отен ц и рует а н ти а гр е ган тн ы й эффект. П реп ар ат н е э ф ф е к т и в е н для п р о ф и л ак т и ки венозных тромбозов, а также при тромбоцитозе.

468 -О Клиническая фармакология Часть II * Ф Глава 21 Побочные эффекты и противопоказания П ен то кси ф и л л ин хорошо переносится даже при длительном п р и ­ менении. Л и ш ь у 1% больных наблюдают нежелательные эф фекты.

Увеличивая желудочную секрецию, препарат может вызывать ди спеп тические расстройства. Б ольш ие его дозы способствуют в о з н и к н о ­ в ен и ю или у си л ен и ю к р о в о т е ч е н и й у бол ьн ы х с п р е д р а с п о л о ж е н ­ ностью к ним. Введение п е н т о к с и ф и л л и н а п о ж и л ы м и больн ы м с сердечной недостаточностью без предшествующей адекватной д и г и ­ тализации может способствовать усилению п ри зн аков д е к о м п е н с а ­ ции. При внутривенном введении могут возникнуть общая слабость, головокружение, чувство давления и прилива в голове, потливость, о щ у щ ен и е д у р н оты, т о ш н о т а, рвота, чувство ж ара в конечностях.

Кратковременная, нерезко выраженная гиперемия кожных покровов лица, туловища иногда с кож ны м зудом обы чно не связана с ги п ер­ чувствительностью и бывает проявлением действия пентоксиф иллина на сосуды кожи.

После внутривенного введения ксантинола н и котината в о з н и к а ­ ют ощ ущ ение тепла, лёгкого жж ения и кожного зуда, дрожи или о з ­ ноба, покраснение кожных покровов, п о вы ш ен и е температуры тела на 0, 5 - 1 °С. Эта реакция, длящ аяся от нескольких минут до получа­ са, обусловлена расш и рен и ем кожных сосудов, её выраженность за­ висит от реактивности сосудов. У больных с тяжёлыми о рган и ч еск и ­ ми п о раж ениям и периферических коронарных артерий применение ксантинола никотината может привести к синдрому обкрадывания.

Другие побочные эф фекты при приёме возникаю т редко и, как п р а ­ вило, при и спользовании доз выше 200 мг/сут. Возможны аллерги­ ческие кожные высыпания. Внутривенное введение ксантинола н и ­ котината нежелательно при артериальной гипотензии.

Даже невысокие дозы ацетилсалициловой кислоты приводят к уве­ л и чен ию риска возн и кно вен и я кровотечений в послеоперационном периоде, а также увел и ч и ваю т объём к р ово п оте р г при н ебольш их операциях (экстракция зуба, тонзиллэктомия). Это особенно опасно при наличии скрытых дефектов тромбоцитарного ге мостаза. Ацетилсалициловая кислота приводит к сн и ж е н и ю проду «сции слизи, с и н теза гликопротеидов, что считают основой механизм ла её повреждающ его д е й с т в и я на с л и з и с т у ю о б о л о ч к у ж е л у д к а {д и с п е п т и ч е с к и е расстройства и ж елу д о ч н о -ки ш е ч н ы е кровотечени я). П овреж дения последней и кровотечения возникают чаще при дефиците витамина С, высокой кислотности, забросе жёлчи в желудок, хронических поЛекарственные средства, влияющие на систему свёртывания... -Ф 4 6 9 ражениях ЖКТ, наруш ениях режима питания и дозирования ацетил­ салициловой кислоты, приёме алкоголя. Длительны й приём ац ети л­ салициловой кислоты в дозе 2— г/сут вызывает потерю через Ж К Т до 10 мл/сут крови у 10% пациентов, а в дозе до 3— г/сут — у 70%.6 Всё это может привести к железодефицитной анемии (чаще у женщин).

Препарат может вызвать острый внутрисосудистый гемолиз у боль­ ных с д еф и ц и то м г л ю ко зо-6 -ф ос ф ат дегидрогеназы в эритроцитах, а длительный приём больших его доз способствует развитию д е ф и ц и ­ та фолиевой кислоты и может привести к макроцитарной анемии. При приёме ацетилсалициловой кислоты возможно возникновение тром бо ц и топени и, агранулоцитоза, апластических анемий, ДВС.

Ацетилсалициловая кислота может вызвать различные аллергичес­ кие реакции и обусловить аспириновую бронхиальную астму. В озм о­ жен тератогенный э ф ф е к т ацетилсалициловой кислоты.

На фоне приёма средних терапевтических доз ди п и ри дам ола и н о г ­ да может развиться потеря слуха, обычно проходящая после отмены препарата и связанная с его влиянием на слуховой нерв.

П е н т о к с и ф и л л и н и ксанти нола н и коти н ат не следует п рименять при остром инфаркте миокарда, стенокардии нап ряж ен и я IV ф у н к ­ ц и о н а л ь н о г о класса, масси вн ы х кровотечениях, д е к о м п е н с и р о в а н ных пороках сердца, вы раж енной застойной сердечной недостаточ­ ности без предварительной адекватной дигитализации.

Лекарственное взаимодействие К с а н т и н о л а н и к о т и н а т у си л и вает а н т и к о а г у л и р у ю щ и й э ф ф е к т гепарина, стрептокиназы, ф и б р и н о л и зи н а, поэтому его можно п р и ­ менять в комбинации с ними. П ентоксиф иллин потенцирует гипотен­ зивный э ф ф ек т ганглиоблокаторов и симпатолитиков, гипогликемизирующее действие инсулина и пероральных противодиабетических ЛС (при парентеральном п р и м е н е н и и в достаточно высоких дозах). Он может усиливать диуретический, противовоспалительный и антибак­ териальный эф ф екты различных ЛС, облегчая доставку лекарственного вещества и улучшая микроциркуляцию (особенно при патологии почек).

–  –  –

и через 15 дн ей после её прекращ ения, если лечение прекращ ено в первые 3 мес. При развитии нейтропении (менее 1500 в м м 3) или тромбоцитопении (менее 100000 в м м 3) препарат отм еняю т и ко н тр о л и ­ руют показатели крови до их нормализации.

Ингибиторы рецепторов гликопротеинов П Ь /Ш а Тромбоз коронарных артерий, опосредованны й тромбоцитами, — п а т о ф и зи о л о г и ч е с к и й м ех ан изм острого к о р о н а р н о г о с и н д р о м а и острых ишемических ослож нений чрескож ных вмешательств. К о н е ч ­ ный общ ий путь агрегации тром боцитов, п ри водящ и й к т р о м б о ти ­ ческой окклю зии коронарных артерий, включает перекрёстное с в я ­ зывание гликопротеиновых рецепторов смежных тромбоцитов с помощ ью адгезивных протеинов плазмы, а и м ен н о фибриногена. Р аз­ л и чн ы е ингибиторы гл ико п ро теи н ов И а / Ш Ь имеют равную антитромботическую активность у больных с острым коронарным с и н д ­ ромом и во время коронарной ангиопластики.

Абциксимаб п р именяю т для поддерживающ ей терапии во время чрескожной транслю минальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) или за 24 ч до ней для проф илактики иш емических осложнений. Д е й ­ ствие препарата связано с н ек о н к у р ен т н ы м б л о ки р ова н и е м г л и к о ­ протеиновых рецепторов ПЪ/П1а. Скорость ди с со ц и ац и и препарата на тромбоцитарных рецепторах низкая. Н есвя зан н ы й препарат р аз­ рушается путём протеолиза. Т,/2 составляет около 10 мин. Влияние на свёртывание крови проявляется в увеличении времени кровотече­ ния более чем в 6 раз (до 30 мин).

Тирофибан — дозозави си м ы й обратимый ингибитор ГП П Ъ /Ш а рецепторов; эф фективен при лечении острого коронарного с и н д р о ­ ма в ком би наци и с гепарином, а также у больных, подвергающихся ЧТКА. Препарат выводится почками (40%). Т равен 2,2 ч (увеличи­ вается при п о ч еч н о й н ед о ста то ч н о сти ). П р и м е н е н и е т и р о ф и б а н а приводит к угнетению А Т Ф -и н д у ц и р о в ан н о й агрегации т р о м б о ц и ­ тов на 90% и в 2,9 раза удлиняет время кровотечения. После п р ек р а­ щ ен и я введения препарата в течение 4—8 ч агрегация тром боцитов восстанавливается на 90% (через 1,5 ч — на 50% исходной). При к л и ­ ническом использовании увеличивается вероятность массивного или малого кровотечения.

Э птиф ибатид — обратимый ингибитор гликопротеиновых р ец еп ­ торов П Ь / Ш а — также показан для лечения острого коронарного с и н ­ дрома, а в к о м б и н а ц и и с геп ари н ом — бол ьн ы м, подвергаю щ имся Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания... 471 ЧТКА. И м еет короткий л атентн ы й период действия. 50% дозы вы в о­ дится п очкам и, Т, равен 2,5 ч (удлиняется при почечной недоста­ точности). При дости ж ен ии терапевтической кон ц ен трац и и в плаз­ ме п р е п а р а т на 50—90% у гн ета ет а г р е г а ц и ю т р о м б о ц и т о в. П о с л е п р ек р ащ ен и я введения препарата агрегация тромбоцитов в течение 4 ч восстанавливается на 70%. Угнетение функций тромбоцитов уве­ личивает ри ск кровотечения при исп ользован и и аппарата искусст­ венного кровообращ ен и я.

Активаторы образования тромбопластина Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Э там зи л ат о казы вает действие на к ап и л ля р ы и тро м бо ц и ты без выраж енного прямого вл и яни я на коагуляцию. Обладая антигиалур о н и д а з н о й а к т и в н о с т ь ю и с т а б и л и з и р у я а с к о р б и н о в у ю кислоту, этамзилат препятствует р ас щ е п л е н и ю мукополисахаридов сосудис­ той стенки, повыш ает резистентность капилляров, уменьшая их п р о ­ ницаемость. Он стимулирует ф ерм ен тн ы е реакции тромбоцитов, об­ разование новых тромбоцитов из мегакариоцитов и выход их из депо;

умеренно ускоряет образование тканевого тромбопластина; с п о со б ­ ствует увели чен и ю скорости о б р азо в ан и я п ервичного тромба в п о ­ р а ж ё н н о м сосуде и у си л ен и ю его ретракции. Введение этам зилата почти не влияет на уровень ф и б р и н о г е н а и ПИ. Препарат кратковре­ м ен н о и незначительно увеличивает свёртываемость крови, причём степень вл и я н и я зависит от первоначального состоян ия свёртываю ­ щей системы: чем меньше время свёртывания до начала лечения, тем больше выражено влияние этамзилата.

Фармакокинетика Этамзилат хорошо абсорбируется как при внутримышечном, так и при пероральном назначении. Его эффективная концентрация в кр о ­ ви 0,05— 0,02 мг/мл. Препарат равномерно распределяется в различ­ ных органах и тканях в зависимости от степени их васкуляризации, слабо связывается с белками и ф орм енны ми элементами крови, быст­ ро выводится из организма, в основном в неизменённом виде. Через 5 мин после внутривенного введения почками выделяется 20— 30% п о ­ ступившей дозы, а полностью из организма он выводится через 4 ч.

472 -О Клиническая фармакология -О Часть II * * Глава 21 Показания и режим дозирования Этамзилат наиболее эф ф екти вен при паренхиматозных и к а п и л ­ лярных кровотечениях, в основе которых лежат ангио- и капилляропатии; при вторичных кровотечениях, связанны х с нарушением ф у н ­ кций и уменьшением количества тромбоцитов. Назначаю т этамзилат для сн и ж ен и я объёма кровопотери во время операции и п р о ф и л а к ­ тики п ослеоперационных кровотечений, о со б ен н о при хирургичес­ ких вмешательствах на сосудах и сильно васкуляризованных тканях, также показан при некоторых микрохирургических операциях, д и а ­ бетических микроангиопатиях, некоторых геморрагических диатезах, носовых кровотечениях при артериальной гипертензии, кровохарка­ нье. Препарат эффективен для пр оф и л актик и и лечения геморраги­ ч еского си н д р о м а, с в я з а н н о г о с п р и ём о м а с к о р б и н о в о й ки сл оты, антикоагулянтов непрямого действия.

Наиболее эф ф ек т и вн ы дозы от 2 до 10 м г / к г — в этом диапазоне действие препарата п ро порционально дозе. Д альнейш ее её увеличе­ ние незначительно изменяет терапевтический эффект. При повтор­ ных введениях э ф ф е к т усиливается. После курсового п р и м е н е н и я этамзилата его влияние на показатели гемостаза сохраняется в тече­ ние 5— сут, затем постепенно ослабляется. Молодые люди более чув­ ствительны к действию препарата, чем пожилые. При внутривенном введении гемостатический э ф ф ек т появляется через 5 - 1 5 мин, д о с ­ тигая максимума через 1—2 ч, сохраняясь на достаточном терапевти­ ческом уровне 4— ч, постепенно ослабевая и прекращ аясь к 24 ч.

П р и внутримышечном н азначении действие начинается н еск о л ь ­ ко позже. П ри применении внутрь м акси м ал ьны й эф ф ект отмечают через 3 ч.

С целью пр оф и л актик и этамзилат вводят по 2 5 0 -5 0 0 мг в/м или в/в или назначают по 500— 750 мг внутрь. П ри необходимости во вре­ мя операции вводят ещё 250— 500 мг в/в. Для уменьш ения вы раж ен ­ н ости п о с л е о п е р а ц и о н н о г о к р о в о т е ч е н и я в те ч е н и е первых суток послеоперационного периода вводят 500—1000 мг парентерально или назначаю т 500—2000 мг внутрь. С леч еб но й целью сразу же вводят 250—500 мг в /м или в/в, а затем каждые 4—6 ч по 250 мг в /м или по 500 мг внутрь. При диабетических м и кр оан ги оп ати ях с очагами ге­ моррагий этамзилат назначаю т в течение 2—3 мес внутрь по 250 мг 3 раза в сутки или по 250 мг в /м 2 раза в сутки в течение 10—14 дней.

При длительном лечении наиболее эф ф екти вен внутримышечный путь введения. Пероральный и парентеральный пути введения дают п р и м е р н о о д и н а к о в ы е результаты; о тл и ч и я заклю чаю тся то л ь к о в Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания... 473 быстроте развития эффекта. Д ля достижения максимального антигеморрагического эф ф ект а этамзилат вводят не реже чем каждые 6 ч в средней суточной дозе 10— мг/кг. Если при этом режиме д о зи р о в а­ ния к концу 2-х суток выраженность кровотечения не уменьшается, дальнейш ее п р и м ен ен и е препарата нецелесообразно. По мере у м ен ь ­ ш ения геморрагических п роявлений дозу препарата можно п о степ ен ­ но снижать и назначать пероральный приём.

Побочные эффекты Этамзилат, к а к правило, хорошо переносится. Препарат не в ы зы ­ вает выраж енной гиперкоагуляции и не способствует развитию ф л е ­ битов, тром бозов и эм болий, не обладает тератогенным действием.

И ногда при суточной дозе более 1000 мг наблюдают небольшое голо­ вокружение и головную боль, исчезающие после уменьш ения дозы.

Лекарственное взаимодействие Э т а м з и л а т нельзя с м е ш и в а т ь с д р у ги м и п р е п а р а т а м и в о д н о м ш прице. Введение этамзилата в дозе 10 м г/к г за час до вливания реоп о л и г л ю к и н а пол ностью ингибирует э ф ф е к т ы последнего, а после него не оказывает действия. При лечении геморрагического с и н д р о ­ ма по п о к а з а н и я м мож но к ом б и н и ро ва ть этамзилат с а м и н о к а п р о ­ новой кислотой, антикоагулянтами, менадиона натрия бисульфитом, хлоридом кальция. Препарат оказывает выраженное п ро ф и л актич ес­ кое действие путём ослабления даже в малых дозах венозного к р о в о ­ тока и выраж енности геморрагического синдрома, вызванного п р и ­ ёмом ацетилсалиц иловой кислоты. П ри одноврем енном приёме антикоагулянтов непрямого действия и этамзилата уменьшается вы ­ р а ж е н н о с т ь гематурии и других г е м о р р а ги ч е с к и х п р о я в л е н и й без существенного изм ен ен и я П И.

Препараты, применяемые при гемофилии и недостатке факторов свёртывания К препаратам этой группы о тносят ф акторы свёртывания крови V II I и IX. В п р о ц есс е с в ё р т ы в а н и я к р о ви ф а к т о р IX а к т и в и р у е т ­ ся фактором Х1а, их комплекс в свою очередь активирует фактор X, сп особ ст ву ю щ и й переходу п р о тр о м б и н а в тро м би н и о бразо ван и ю 474 ^ Клиническая фармакология ^ Часть 1 Глава 21

–  –  –

Показания и режим дозирования Фактор свёртывания крови VIII п рим еняю т при гемофилии А (осо­ бен но при кровотечениях и хирургических вмешательствах), с и н д ­ р ом е ф он В и л л е б р а н д а - Ю р г е н с а. Ф а к т о р с в ё р т ы в а н и я кр ови IX применяют для профилактики и лечения гемофилии В (болезнь К р и ­ стмаса).

Фактор свёртывания крови VIII вводят в/в, доза зависит от степе­ ни его недостаточности у больного и характера кровотечения. Уста­ новлено, что введение 1 М Е /к г повышает его активность на 1% нормы.

Ф актор свёртывания крови IX вводят в /в в дозе 2 0 - 3 0 М Е / к г при небольших спонтанны х кровотечениях и до 75 М Е / к г при обш ирных травмах и хирургических вмешательствах. Необходимо кон тро л и ро ­ вать степень п овы ш ения его содержания — рекомендованное увели­ чение должно составлять 25—50%. С осторожностью применяют п р е­ парат у больных с заболеванием печени, в ран н ем послеоперационном периоде, у н оворож дён н ы х и в других случаях п о вы ш ен н о го ри ска развития тромбозов и ДВС.

–  –  –

Г и п е р л и п и д е м и я — о дн а из о с н о в н ы х п р и ч и н р азви ти я а т е р о ­ с к л ер о з а. П о р а ж е н и я С С С а т е р о с к л е р о т и ч е с к о г о генеза сч и та ю т основной п ри ч и н о й смерти и инвалидизации населения развитых и развиваю щихся государств. Путь к р еш ен и ю этой проблемы — уст­ ранение факторов ри ска развития атеросклероза, главный из к о т о ­ рых — коррекция гиперлипидемий.

О сн ов н ы е классы ли пи дов — триглицериды (ТГ), ф о сф о л и п ид ы и ХС, н а х о д я щ и е с я в с в я з а н н о й с белкам и ф о рм е [л и п о п р о теи н ы (ЛП)], и не с в я з ан н ы е с белками свободные ж и р н ы е кислоты. Все ЛП подразделяют на 4 класса: хилом икроны (ХМ), ЛП очень низкой плотности (Л П О Н П ), Л П низкой плотности (Л П Н П ) и ЛП высокой плотности (Л ПВ П). О сн овны е характеристики Л П сыворотки крови представлены в табл. 22-1. Атерогенностью обладают Л ПОН П и Л П Н П, антиатерогенны ми п р и зн ан ы Л П В П.

В зависимости от увеличения и соотнош ения концентраций в к р о ­ ви р а з л и ч н ы х классов Л П вы д ел яю т следую щ ие типы г и п ер л и п о протеи н ем ий (табл. 22-2).

Н едостаток представленной кл асс и ф и к ац и и — она не учитывает содержание ан тиатерогенны х Л П В П и не отражает этиологических факторов ги п ерл и п о п ро теи н ем и й.

–  –  –

Клиническая кл ассиф икация гиперлипопротеинемий (табл. 22-3) предполагает выделение первичных и вторичных её форм. П е р в и ч ­ ные гиперлипопротеинемии подразделяют на моногенные и полигенные, вторичные осложняют течение ряда заболеваний и синдромов, а также могут возникнуть при применении некоторых ЛС.

–  –  –

• П ервичны е полигенные ги п ер л и п оп р отеи н ем и и включают в себя подавляющее большинство всех гиперлипопротеинемий (расп рос­ тр а н ё н н ы е гиперх ол естери нем и и и / и л и ги п ертр и гл и ц е р и д ем и и ).

Термин моногенные гиперлипопротеинемии подразумевает роль н а ­ следственной предрасположенности в их развитии. В происхожде­ нии первичных полигенных ги п ерлипопротеинемий большое з н а ­ Гиполипидемические средства ^ 477 чение имеют, например, характер питания, малоп одви ж н ы й образ ж и зн и, ожирение.

• О сн о вно е зн а ч ен и е при кор р ек ц и и вторичных ги п ер л и п оп р отеи немий имеет ди агн ости ка и лечение основного заболевания, э ф ф е к ­ тивность терап и и определяется нормализацией липидного состава крови. П ри необратимых органических поражениях (например, б и ­ ли арн о м циррозе печени, хронических заболеваниях почек) н ео б­ ходимо проведение гиполипидемической терапии.

Классификация Гиполипидемические препараты мож но подразделить на следую­ щие группы.

• Статины: ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин.

• Секвестранты жёлчных кислот (ани он оо б м ен н ы е смолы): холестирамин, колестипол. Оба препарата в России не зарегистрированы.

• Фибраты: гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат.

• Н и ко ти н о вая кислота.

• Разные (пробукол, н е н а с ы щ е н н ы е ж и р н ы е кислоты, ж и ро ра ство ­ римые витамины).

Из гиполипидемическихсредств предпочтительнее препараты, с н и ­ жающие уровень ТГ, ХС, Л П О Н П и повышающие содержание Л П В П.

Представители перечисленных выше групп гиполипидемических препаратов по характеру и степени влияния на л и п и д н ы й спектр к р о ­ ви различаются (табл. 22-4).

–  –  –

При первичных моногенны х ги п ерлип и д ем и ях монотерапия м а ­ л оэф ф екти вн а, поэтому обы чно назначают ко м бинированную гиполипидемическую терапию.

Гиполипидемическая терапия показана больным с гиперлипопротеин ем и ей при к о н ц е н т р а ц и и ХС в крови выше 6,5 м м о л ь /л и ТГ выше 2,3 ммоль/л. Лечение гиполи п и дем и чески м и средствами п р о ­ водят длительно (как правило, в течение нескольких лет).

Статины (ингибиторы ГМ Г-КоА редуктазы) Статины — наиболее э ф ф ек т и вн ая и изученная группа гиполипидемических препаратов.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Гиполипидемический э ф ф ек т статинов основан на конкурентном и н г и б и р о в а н и и ключевого ф е р м е н та си н теза ХС — З -ги д р о к с и -З метилглутарил-коэнзим А редуктазы (Г М Г -К о А редуктазы). При уг­ нетении синтеза ХС и сни ж ен ии его содержания в печени п о в ы ш а­ ется активность Л П Н П - р е ц е п т о р о в гепатоцитов, осущ ествляю щ их захват из крови циркулирующих Л П Н П и, в меньшей степени, Л П О Н П и Л П П. Это приводит к уменьш ению в крови концентрации Л П Н П и ХС, а также к умеренному с н и ж ен ию уровня Л П О Н П и ТГ. При п р и ­ менении статинов отмечают также улучшение кровоснабжения м и о ­ карда и уменьшение постнагрузки на сердце, что предположительно связано с улучшением ст р у к ту р н о -ф у н к ц и о н ал ь н ы х свойств м е м б ­ ран тромбоцитов на фоне у м ен ьш ен и я процессов ПОЛ. Они также вызывают регресс атеросклеротического процесса в сосудистой стенке.

При терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут происходит снижение общего ХС на 8 -1 0 % и повыш ение ХС Л П В П на 7%. Ловастатин т а к ­ же активирует ф и б р и н о л и т и ч е с к у ю систему крови, угнетая а к т и в ­ ность одного из ингибиторов плазминогена. Препарат как в качестве монотерапии, так и в ком би наци и с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных сосудов, а иногда приводит к его регресии.

Симвастатин по активности и переносимости аналогичен ловастатину. При его приёме выявлено сниж ение смертности от к о р о н ар ­ ной недостаточности на 42% и общей смертности на 30%. При п р и ­ менении его в дозе 40 м г д л я первичной п ро ф и л акти ки И Б С выявлено Гиполипидемические средства 479 сниж ен ие ХС на 20%, ХС ЛГТНП на 26% и уменьш ение относитель­ ного риска развития И Б С на 31%.

Флувастатин по ги п о ли п и дем и ческом у эф ф екту несколько усту­ пает другим статинам.

Аторвастатин оказывает более выраженный гиполипидемический эффект, чем другие статины, кроме того, он значительнее сни ж ает уровень ТГ.

Фармакокинетика Ловастатин — л и п о ф и л ь н о е тр и ц и кл и н о в о е лактоновое со е ди н е­ ние, является пролекарством, преобретаю щ им биологическую а к т и в ­ ность в результате ч а с т и ч н о г о ги д р о л и за в печени. Л и п о ф и л ь н ы е свойства ловастатина имеют важное значение в обеспечении се ле к ­ тивного воздействия на синтез ХС в печени. М аксим альная к о н ц е н ­ трация в крови л овастатина достигается через 2— ч после приёма, 4 Т 1/2 равен 3 ч, выводится преимущ ественно с жёлчью.

Симвастатин также является пролекарством.

П равастатин и флувастатин в исходном состоянии ф а р м ак о л о г и ­ чески активны.

О сновны е ф а р м акок и н ети ч еск и е параметры статинов представле­ ны в табл. 22-5.

–  –  –

Показания и режим дозирования Статины назначают при первичных и вторичных гиперлипидемиях, о ни н е э ф ф е к т и в н ы при ги п ерлипидем иях с нормальным со д ер­ жанием ХС Л П Н П (например, V типа).

480 Клиническая фармакология ^ Часть II Глава 22 Препараты назначают 1 раз в день во время ужина (угнетается с и н ­ тез ХС в ночное время, когда этот процесс наиболее активен). Н а ­ ч ал ь н а я доза л о в а с т а т и н а 20 мг, затем её при н ео б х оди м ости п о ­ степ ен н о п о вы ш аю т до 80 мг или с н и ж а ю т до 10 мг. С и м вас тат и н назначают в дозе 5— мг, правастатин — 1 0 -2 0 мг, флувастатин — 20— мг, аторвастатин — 1 0 -4 0 мг.

П об о чн ы е эффекты и п р о ти в о п о к а за н и я

Ловастатин относительно хорошо п ереносится пациентами. И н о г ­ да он может вызвать диспептические расстройства, при применении в высших дозах — повыш ение активности трансаминаз. Токсическое воздействие п реп арата на м ы ш еч н у ю т к а н ь (м и а лги и, увеличение сод ерж ан ия кр еати н и н ф о с ф о к и н а з ы ) вы я в л ен о менее чем у 0,2% больных.

Побочные эф ф екты гиполипидемических препаратов представле­ ны в табл. 22-6.

Таблица 22-6. Побочные эффекты гиполипидемических препаратов МНН Побочные эффекты Пробукол Диарея, боли в животе Боли в животе, диарея, анемия, лейкопег ия, эозинофилия Гемфиброзил Никотиновая П окраснен ие лица, головокружение, сн ижение аппетита, кислота диспептические расстройства, боли вживе •те, повышение активности печёночных трансаминаз, повы шение содержания билирубина, сухость кожи, зуд Ловастатин Тошнота, диарея, запор, метеоризм, аноре ксия, бессонница, головокружение, судороги, парестезии, м иалгии, миопатии, крапивница, отёк Квинке Повышение активности печёночных тран саминаз, тошнота, Симвастатин рвота, мышечные боли, миопатия, отёк К винке Флувастатин Повышение активности печёночных транс аминаз, боли в животе, тошнота, расстройства сна, синусит ы, гиперестезии

–  –  –

Н и к о т и н о в а я ки слота угнетает си н те з Л П О Н П в печени, что в свою очередь снижает образование Л П Н П. П риём препарата п р и в о ­ дит к сн и ж е н и ю уровня ТГ (на 2 0 -5 0 % ) и в меньш ей степени ХС (на 10— 25%) При приёме н и ко ти н о вой кислоты повышается содержание ХС Л П В П (на 15-30% ), что предполож ительно связано с у м ен ь ш е­ нием катаболизма Л П В П, особенно апопротеида А1, входящего в их состав. П р еп а р ат н азн ач аю т при г и п е р л и п о п р о т е и н е м и я х ПА, ПБ и IV типов.

Ф армакокинетика

Н и ко ти н о ва я кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влияет на её всасывание. В печени она превращается в ф а р м а к о ­ логически акти вн ы й метаболит н и коти н ам и д, а затем — в н еакт и в­ ный метилникотинам ид. Более 88% дозы ни ко ти н овой кислоты экскретируется почками. Т |/2 равен 45 мин. В плазме крови никотиновая кислота менее чем на 20% связана с белками. В дозах, применяемых в качестве ги п о л и п и д е м и ч е с к о г о средства, н и к о ти н о в а я кислота в незначительной степени подвергается би отрасф орм ац и и и почками выводится в основном в н еи зм ен ён н о м виде. К лиренс никотиновой кислоты нарушается при почечной недостаточности. У л и ц п о ж и л о ­ го возраста отмечают кумуляцию препарата, что может сопровождать­ ся развитием артериальной гипертензии.

Показания и режим дозирования

Обычно никотиновую кислоту назначают в дозах 1,5—3 г/сут, р е­ же — до 6 г/сут. Для предупреждения побочных эф ф ектов, связанных с сосудорасш иряю щ им действием, к которому развивается то л е­ рантность, реком ендовано начинать лечение с 0,25 г 3 раза в сутки, затем в течение 3— нед п овы ш ать дозу до терапевтической. При пе­ рерыве в приёме препарата на 1—2 дня чувствительность к нему во с­ станавливается, и процесс постепенного н ар ащ и ван и я доз начинают заново. Сосудорасш иряю щ ее действие никоти н овой кислоты слабее при её приёме после еды, а также при сочетании с небольш ими д о з а ­ ми ацетилсалициловой кислоты.

482 Клиническая фармакология Часть II ^ Глава 22 П реп араты н и к о т и н о в о й кислоты п р о л о н г и р о в а н н о г о действия (например, эндурацин) легче дозировать, они оказывают более сла­ бое сосудорасширяющ ее действие. Однако безопасность п р о л о н ги ­ рованных форм изучена недостаточно.

–  –  –

К ро м е п о б о ч н ы х э ф ф е к т о в, п р е д с т а в л е н н ы х в табл. 22-6, н и ­ к о т и н о в а я к и сл о та м о ж ет та кж е вы звать п о в ы ш е н и е с о д е р ж а н и я мочевой кислоты в крови (и обострение подагры), а также г и н е к о ­ мастию.

П ротивопоказания — язвенная болезнь желудка и двенадцатипер­ стной киш ки в стадии обострения, подагра (или бессимптомная гиперурикемия), заболевания печени, сахарный диабет, беременность и кормление грудью.

Лекарственное взаим одействие Н икотиновая кислота может потенцировать действие гипотензив­ ных препаратов, что может приводить к внезапному резкому с н и ж е ­ нию АД.

–  –  –

Фибраты повыш ают активность ли поп ротеи н липазы, способству­ ющей катаболизму Л П О Н П, уменьш аю т си н тез в печени Л П Н П и усиливают выделение ХС с жёлчью. В результате преимущ ественно­ го вл и яни я на метаболизм Л П О Н П ф ибраты сн и ж аю т содержание ТГ в плазме крови (на 20—50%); содержание ХС и ХС Л П Н П ум ен ь­ шается на 10—15%, а Л П В П — несколько увеличивается. Кроме т о ­ го, при л еч ен и и фибратами увеличивается ф и б р и н о л и ти ч ес кая а к ­ тивность крови, уменьшаются содержание ф и б ри ногена и агрегация тромбоцитов. Сведения об увеличении выживаемости Зольных с И Б С на фоне длительного применения фибратов отсутствуют, что о гран и ­ чивает их ш ирокое при м ен ен и е при первичной и вторичной п р о ф и ­ лактике И Б С.

Гиполипилемические средства 483

Фармакокинетика

Г ем ф и б р о зи л х о р о ш о а б с о р б и р у е т с я из Ж КТ; б и о д о с т у п н о с т ь составляет 97% и не зависит от п риёма пищи. Препарат образует ч е­ тыре метаболита. Т 1/2 равен 1,5 ч при регулярном применении. В п л аз­ ме крови гемфиброзил не связывается с белками, выводится п о ч к а ­ ми (70%) в виде конъюгатов и метаболитов, а также в н еизменённом виде (2%). К и ш еч н и к о м выводится 6% дозы. При почечной недоста­ точности и у пожилых л и ц гемфиброзил может кумулироваться. При н ар у ш ен и й ф у н к ц и й п ечени б и о т р а н с ф о р м а ц и я гем ф и бр озил а о г ­ раничена.

Ф ен о ф и б р ат представляет собой пролекарство, превращающееся в тканях в ф ин оф иб р оеву ю кислоту.

Ц и п р о ф и б р ат имеет самый большой Т 1/2 (по разным данны м 4 8 ч). С т а ц и о н а р н а я к о н ц е н т р а ц и я в крови достигается после 1 мес регулярного приёма. Выводится в основном почками в виде глюкуронида. Отмечена корреляция между концентрацией ципрофибрата в крови и ги п оли п и де м и че ски м эф фектом. При почечной недоста­ точности и у пожилых Т 1/2 увеличивается.

Показания и режим дозирования Фибраты — препараты выбора при гиполипопротеинем ии III типа, а также IV ти п а с высоким содержанием ТГ; при ги п о ли п о п ро теи н е­ мии ПА и ПВ типов фибраты считают резервными. Гемфиброзил н а ­ значают по 600 мг 2 раза в сутки, безафибрат — по 200 мг 3 раза в сутки, ф е н о ф и б р а т — по 200 мг 1 раз в сутки, ц и п р о ф и б р а т — по 100 мг 1 раз в сутки.

П об очн ы е эффекты и п р оти воп оказан и я Фибраты обычно хорошо переносятся (см. табл. 22-6).

П р о т и в о п о к а з а н и я — п о ч е ч н а я и п еч ён о ч н ая недостаточность, кормление грудью.

Лекарственное взаим одействие Фибраты иногда потенцируют действие непрямых антикоагулян­ тов, поэтому дозы последних рекомендовано уменьш ить вдвое.

16* 484 Клиническая фармакология Часть II Глава 22

–  –  –

Пробукол оказывает гиполипидемическое действие, ак ти ви ­ руя н ер ец е п т о р н ы е пути э к с т р а к ц и и из крови Л П Н П. Он с н и ж а ­ ет содержание общего ХС (на 10%). В отличие от других г и п о л и п и дем и ч ески х препаратов, пробукол сн и ж а ет со д ерж ан ие Л П В П (на 5-15% ).

Фармакокинетика П робукол н езн ач и тел ь н о всасывается из ЖКТ. Б и одоступ ность составляет ли ш ь 2—8% и зависит от приёма пищи. 95% дозы п реп а­ рата связывается с белками крови. Т )/2 варьирует от 12 до 500 ч. Выде­ ляется в основном с жёлчью (ки ш ечн и ком ) и частично (2%) п о ч к а ­ ми. При нарушении ф у н кц и й печени препарат кумулируется.

Показания и режим дозирования

–  –  –

Комбинированное применение гиполипидемических препаратов К ом б и н и р ован н у ю терапию гип ерлип оп ротеи нем и й проводят для усиления холестери н пон и ж аю щ его эф ф ект а при выраженной гиперхолестеринемии, а также для н о рм ал и зац ии сопутствующих н ар уш е­ ний (п о вы ш ен и я содержания Т Г и п он и ж ен и я ХС Л П В П ).

О бычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с разл ич н ы м и механизмами действия не только более эф ф ект и вн о, но и лучше переносится, чем приём высоких доз одного препарата.

Р а з л и ч н ы е к о м б и н а ц и и г и п о л и п и д е м и ч е с к и х препаратов п р е д ­ ставлены в табл. 22-7.

–  –  –

витаминные и коферментные препараты К ак известно, витамины — н и зком олекулярные органические ве­ щества, необходимые для обеспечения нормальной ж изнедеятельно­ сти организма.

Витаминные препараты подразделяют на следующие группы.

1. М о н о ком п он ен тн ы е.

• Водорастворимые.

• Ж ирорастворимые.

2. П оли ком п он ен тн ы е.

• К омплексы водорастворимых витаминов.

• К омплексы жирорастворимых витаминов.

• К омплексы водо- и жирорастворимых витаминов.

• Витаминные препараты, содержащие макро- и /и л и м и к р о э л е ­ менты.

— К ом п л ексы витаминов с макроэлементами.

— К ом плексы витаминов с микроэлементами.

— К омплексы витаминов с м акро- и микроэлементами.

• Витаминные препараты с ком п он ен там и растительного п ро ­ исхождения.

3. К омплекс водо- и жирорастворимых витаминов с к ом п он ен та­ ми растительного происхождения.

4. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с м и к ро эл ем ен ­ тами и компонентами растительного происхождения.

5. Фитопрепараты с высоким содержанием витаминов.

–  –  –

Витамины не служат пластическим м а т е р и а л о в или источником энергии, так как они представляют собой готовые коферменты или превращ аю тся в них и участвуют в р азн о о б р азн ы х би охи м и ч еских процессах (табл. 23-1).

Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... 487 Таблица 23-1. Функции витаминных и коферментных препаратов Витамин Кофермент и процесс, в котором он принимает участие Тиамин (В,) Тиаминпирофосфат —кофермент, катализирующий реак­ цию декарбоксилирования а-кетокисл от (активный пе­ реносчик альдегидных групп) Рибофлавин (В2) Флавиновые коферменты (ФАД, Ф М Н ), участвующие в клеточном дыхании, катализируют перенос электронов с НАДН+ Никотиновые коферменты (НАД, НАДФ) — участвуют в Н икотиновая кислота (В3, РР) окислительно-восстановительных процессах (переносчи­ ки электронов с субстрата к 0 2) Коф ермент ацетил-КоА участвует в процессах гликоли­ Пантотеновая кислота (В5) за, синтеза ТГ, расщ еп ления и синтеза жирных кислот (перенос ацетильных групп) Пиридоксин (В6) Пиридоксальфосфат — простетическая группа трансаминаз и других ферментов, катализирующих реакции с уча­ стием а - ам и н о к и сл о т (переносчик аминогрупп) Биотин Входит в состав пируваткарбоксилазы (участвует в обра­ зовании оксалацетата) и других карбоксилаз Фолиевая Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе нуклеи­ кислота (Вс) новых кислот (переносчик метильных, формильных групп) Цианокобаламин Кобамидные ферменты участвуют в синтезе дезоксириВ|2), кобамамид бозы, тиминнуклеотидов и других нуклеотидов (перенос­ чики алкильных групп) Аскорбиновая Участвует в реакциях гидроксилирования, катализирует кислота (С) окислительно-восстановительные процессы, ускоряет си н ­ тез Д Н К, проколлагена К альция Участвует в реакции трансметилирования, донатор м е ­ пангамат (В5) тильных групп, повышает усвоение кислорода тканями Ретинол (А) Трансретиналь обеспечивает возбуждение палочек сетчат­ ки.

Оказывает благоприятное действие на рост эпители­ альных клеток Токоферолы (Е) Блокируют участие 0 2 в окислении полиненасыщенных жирных кислот, способствуют накоплению витамина А, участвуют в процессах фосфорилирования Липоевая Простетическая группа дигидролипоил трансацетилазы кислота (липоамид), участвует в трансформации пирувата до ацетил-КоА и С 0 2 488 Клиническая фармакология Часть И Глава 23

–  –  –

Преимущественное влияние на белковый обмен оказывают вита­ мины В )2, Вс, В6, А, Е, К, В5; на углеводный обмен — витамины В,, В2, С, В5, А и липоевая кислота; на ли п и д н ы й обмен — витамины В6, В 12, РР, В5, холин, карнитин и липоевая кислота.

В итамины необходимы ор ган и зм у ч ел овека в о тн о си тел ьн о н е ­ большом количестве. Они поступают в организм в о сновном с п и ­ щей; эндогенный синтез некоторых витаминов ки ш ечной м и к р о ф л о ­ рой не покрывает потребности организма в них (табл. 23-2).

–  –  –

Показания и режим дозирования При недостаточном обеспечении организма витаминами разви ва­ ются сп ец и ф и ч ес ки е патологические состояния — гипо- и ав и т а м и ­ нозы (табл. 23-3).

Таблица 2 3-3. Причины развития гипо- и авитаминозов Недостаточное поступление витаминов с пищей Низкий уровень жизни населения Искусственное вскармливание с первых дней жизни (у грудных детей) Сниженное содержание витаминов в молоке матери (у грудных детей); не­ сбалансированная диета с преобладанием углеводов, дефицитом или избыт­ ком белков (у детей младшего возраста) Д лительное недостаточное питание (например, при анорексии, тошноте, рвоте или болях, связанных с приёмом пищи; ограничение диеты с лечеб­ ными целями) Нарушение всасывания витаминов Заболевания ЖКТ, поджелудочной железы, желчевыводящих путей, сопро­ вождающиеся стеатореей (нарушение всасывания жирорастворимых вита­ минов), длительной диареей (нарушение всасывания водорастворимых в и ­ таминов); глистные инвазии Приём ЛС, нарушающих всасывание витаминов (например, слабительных средств, пероральных контрацептивов, противосудорожных средств) Нарушение транспорта витаминов (при снижении количества белка) Нарушения метаболизма витаминов из-за генетических нарушений ф ерм ен­ тных систем, их возрастной неполноценности, дефектов вследствие т яж ё­ лой патологии печени, почек 4 9 0 -О Клиническая фармакология Ф Часть II * Глава 23

–  –  –

П отребность в витаминах сущ ественно повыш ается при многих заболеван и ях, о с о б е н н о и н ф е к ц и о н н ы х, а такж е при п р и м е н е н и и химиотерапевтических средств. Кроме того, даже у практически зд о ­ ровых людей суточная потребность в них зн а ч и тел ьн о варьирует в зависимости от климатических и других вн еш них условий, а также интенсивности физической и умственной деятельности, н е р в н о -п с и ­ хического н а п р я ж е н и я. Д е ф и ц и т ви та м и н о в во зн и к ает вследствие многих п ри ч и н, главные из которых — недостаточное содерж ание витаминов в пище и повы ш ение потребности организма в них.

Недостаток того или иного витамина организм сначала к о м п е н ­ сирует благодаря и м ею щ и м ся резервам, а после их и сто щ ен и я н а ­ ч и н а ю т п р о я в л я т ь с я п р и з н а к и в и т а м и н н о й н ед о с т а т о ч н о с т и (см.

табл.23-4).

Таблица 23-4. Стадии витаминной недостаточности Субклиническая недостаточность Снижение концентрации витамина в плазме крови и моче Снижение концентрации витамина в тканях и клетках Снижение активности ферментов Функциональные дефекты, проявляющиеся при стрессах Клинические проявления Признаки нарушения функций органов и систем Морфологические изменения в тканях и органах Полный специфический симптомокомплекс

–  –  –

Таблица 23-5. Клинические признаки гипо- и авитаминозов Проявления недостаточности Витамин Ретинол Замедление роста костей, дегенеративные изменения эпителия, нарушение его барьерных свойств, повы ш ен­ (витамин А) ная склонность к инфекциям, гиперкератоз, нефролитиаз, нарушения сумеречного зрения, слепота, сниж е­ ние синтеза глюкокортикоидов Кальциферол Рахит, остеомаляция (витамин Э) Токоферол Дистрофия скелетных мышц, жировая дистрофия пе­ (витамин Е) чени, атрофия половых желёз, бесплодие Снижение иммунитета, повышение ломкости капилля­ Аскорбиновая кислота ров, кровоточивость, ахлоргидрия, анемия (развивает­ (витамин С) ся дефицит фолиевой кислоты) Тиамин При авитаминозе (бери-бери) развиваются перифери­ (витамин В,) ческие невриты, мышечные атрофии, сердечная недо­ статочность, тахикардия, судороги, рвота. При гипови­ таминозе — боли в эпигастральной области, метеоризм, з ап оры, а н о р е к с и я, з а т о р м о ж ен н о ст ь, п о в ы ш е н н а я утомляемость Рибофлавин Ангулярный стоматит, глоссит, себорейный гиперкера­ (витамин В2) тоз, дерматит в области половых органов, парестезии, конъюнктивит, светобоязнь, слезотечение При авитаминозе — пеллагра: дерматит, пигментация Никотиновая кислота открытых участков кожи, анорексия, стоматит, глоссит, (витамин В3) диарея, дегенеративные изменения спинного мозга, н а ­ рушения жирового и белкового видов обмена Пантотеновая Головокружение, слабость, головные боли, бессон ни­ кислота ца, парестезии, тошнота, рвота, метеоризм, снижение (витамин В5) функций половых желёз, дерматиты, глосситы Биотин Себорейный дерматит, атония кишечника, анорексия, (витамин Вк) парестезии Фолиевая кислота Мегалобластическая анемия (витамин В9, Вс) Пиридоксин Нарушения белкового обмена, синтеза катехоламинов, (витамин В6) гистамина, дофамина, ГАМК, микроцитарная анемия Цианокобаламин Глоссит, стоматит, энтерит, нарушения костномозгово­ (витамин В]2) го кроветворения (мегалобластическая анемия), демиелинизация нервных волокон 492 Ф Клиническая фармакология * Часть II 0 * Глава 23 Таблица 23-6. Проявления снижения содержания минералов в организме Вещество Проявления недостаточности Кальций Остеомаляция, остеопороз, рахит, кариес, повышенная ломкость ногтей, судороги, онемение конечностей Железо Железодефицитная гипохромная анемия, ломкость ногтей, глос­ сит, запоры, извращение вкуса Фосфор Снижение аппетита, боли в костях, аритмии, нарушения ф ун к­ ций нервной системы, остеомаляция, остеопороз Йод Гипофункция щитовидной железы Магний Мышечные боли, тревожность, раздражительность, артериаль­ ная гипотензия, аритмии, облысение Марганец Атаксия, слабость, шум в ушах, гиперхолестеринемия, гипер­ гликемия, снижение слуха, повышенное образование жировой ткани Цинк Акне, ломкость ногтей, нарушение строения ногтей, снижение памяти, экзема, извращение вкуса, снижение регенерации т к а ­ ней, замедление полового развития, бесплодие Медь Депрессия, гиперхолестеринемия, деформация костей, слабость

–  –  –

Витамин В|2 Снижение концентрации холестерина в крови Антиатеросклеротическое действие, снижение АД Витамины Си Р Витамин РР Сосудорасширяющий эффект Витамин А Уменьшение содержания холестерина в органах

–  –  –

Она возрастает с п овы ш ением калорийности и уве.г [ичением потребления белков. Преобладание в пище углеводов повы шает потребность в витамине В,, а увеличение содержания в рац и он е (елков растительного происхождения — в витамине РР.

Важное показание к п р и м ен ен и ю витаминны х ]трепаратов — активация восстановительных анаболических процес :ов в период реаВитамины. Средства, активирующие и корригирующие... 495 билитации после тяжёлых заболеваний. В таких случаях, кроме п о ­ л и в и та м и н о в, назначают д о п о л н и тел ь н о один или несколько ви та­ м и н н ы х препаратов, выбор которых зависит от преимущ ественного вл и яни я на определённый вид обм ен а веществ.

Д лительность курса л ечения зависит от скорости достижения к л и ­ нического эффекта. П р о ф и л ак ти ч ески е и лечебные дозы витаминов представлены в табл. 23-10. Б ер ем ен н ы м безопасно назначение в и ­ таминов группы В, С и небольш их доз витамина К,.

–  –  –

П обочн ы е эффекты и противопоказания Водорастворимые витам ины редко вызывают побочные эф ф екты, могут вызвать аллергические реакции. При приёме витамина В 1 воз­ мож но во зн и кн о в ен и е акне.

496 Клиническая фармакология Часть И Ф Глава 23 Побочные реакции на витамины А и О обы чно связаны с их п е­ редозировкой. С и м п то м ы передозировки ви та м и н а О обусловлены п о вы ш ен и ем к о н ц ен тр ац и и ионов кальция в плазме крови. Х ар а к ­ терны тошнота, сонливость, недомогание, потеря аппетита, запоры, жажда и (реже) боли в животе.

Симптомы передозировки витамина А — сни ж ен ие аппетита вплоть до ан о р ек си и, недомогание, пораж ения кожи, гепатоспленомегалия, припухлость суставов, повышение к о н ­ ц ен тр а ц и и л и п и д о в в крови, вы п ад ен и е волос. У детей возм ож н ы повыш ение температуры тела и давления сп инном озговой жидкости (вследствие её гиперпродукции) и развитие гидроцефалии. Необхо­ димо отметить, что у детей не только передозировка витамина А, но и дисбаланс витаминов А и О могут вызвать кожные поражения, н а­ рушения зрения, функций ЖКТ, увеличение образования с п и н н о м о з ­ говой жидкости.

Витамины противопоказаны при их индивидуальной непереносимо­ сти, витамин О — при идиопатической гиперкальциемии, саркоидозе.

При беременности витамины А и О в больших дозах могут оказать тера­ тогенное действие, а витамин К может вызвать функциональны е н а ­ рушения у плода.

Лекарственное взаим одействие

Для витаминных препаратов клинически зн ач и м о фармацевтичес­ кое взаимодействие не только в растворах, но и в твёрдых лекарствен ­ ных формах.

• Тиамина хлорид окисляется в присутствии рибофлавина с образова­ нием тиохрома и хлорофлавина, выпадающих в осадок. Аскорбиновая кислота в определённой степени предотвращает осаждение тиохро­ ма, что может привести к увел и ч ен и ю о б р а зо в а н и я х л о р о ф л а в и ­ на. Взаимодействие тиамина и рибофлавина усиливает никотинамид.

• Фолиевая кислота разрушается под влиянием ти ам и на и р и б о ф л а­ вина (скорость реакции замедляется при рН = 5,0 ).

Ц и ан окобалам и н разрушается в присутствии де идроаскорбиновой кислоты (продукта оксисления аскорбиновой кислоты).

• Р ибофлавин усиливает аэробный распад аскорбиновой кислоты (для предупреждения этого процесса необходимо исключить воздействие света и кислорода воздуха).

• А ск о рби н овая ки слота у м ен ь ш ает стаби л ьно сть сухих п о р о ш к о в бетакаротена в твёрдых лекарственных формах.

Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... 497

• Э р г о к а л ь ц и ф е р о л подвергается и зо м е р и з а ц и и под во здействи ем аскорби н овой и фолиевой кислот, ти ам и н а и пиридоксина.

Ф арм ац евтическое взаимодействие витаминов более выражено в ж идких л ек ар с твен н ы х формах, чем в твёрдых. В последних легче избежать взаимодействия, если использовать витамин не в виде ч и с ­ той субстанции, а в желатине или в виде многослойных или л а м и н и ­ рованных таблеток, или заключать отдельные витамины в покрытия или капсульную оболочку. Уменьшение содержания воды также с п о ­ собствует с н и ж е н и ю в е р о я т н о с т и ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о в з а и м о д е й ­ ствия. Существует несколько методов предотвращ ения ф а р м ац евт и ­ ческого взаимодействия между витаминами в ж идких лекарственных формах: и сп о л ьзован и е двухкамерны х ампул, л и о ф и л и з а ц и я, а для препаратов для перорального п ри ём а — изготовление пероральных порош ков или растворимых гранул.

Включение м и кроэлем ен тов в витаминны е продукты может т а к ­ же ум ен ьш ить их стабильность, так как отдельные м и к ро эл ем ен ты способны катализировать окислительное разрушение некоторых ви ­ таминов. Для п о вы ш ен и я стабильности лекарственной формы изготовливают отдельные гранулы витаминов и микроэлементов, а затем их о б ъ е д и н я ю т в обы чную, двуслойную или л а м и н и р о в а н н у ю т а б ­ летку. Наиболее трудоёмко, но и эф ф ек т и в н о производство капсул, содержащих витамины и м и кроэлем ен ты отдельно, с последующим объединением их в единой упаковке.

Тяжёлые металлы (свинец, кадмий, железо, кобальт, медь, магний, никель) могут сн и ж ать стаби л ь н о сть м н оги х в и та м и н о в (т иам и н а, р и б о ф л а ви н а, кальц ия пантотената, п и р и д о кси н а, аск о р б и н о в о й и ф о л и е в о й кислот, в и т а м и н а О, рутина), поэтом у в л е к а р с т в е н н ы е ф о р м ы вкл ю ч аю т хелатны й к о м п о н ен т, о б р а зу ю щ и й к о м п л е к с ы с ионами металлов.

Одна из слож нейш их проблем фарм ац и и — разработка мультиви­ т а м и н н о г о продукта, ст аб и л ь н о го и сод ерж ащ его м и к р о эл е м е н т ы.

Наиболее стаби льны м и м у л ьти ви там и нн ы м и лекарс твен н ы м и ф о р ­ мами считаю т м ягки е ж е ла ти н овы е капсулы и таблетки, пок ры ты е сахарной оболочкой, однако и в этом случае не исключена во зм о ж ­ ность взаимодействия их к о м п о н ен тов в организме пациента.

Ф арм акокинетическое взаимодействие витаминов заклю чает­ ся прежде всего в их в л и я н и и на процессы метаболизма. Н ед о ст а­ точность или д о п о л н и тел ь н о е введение н екоторы х ви там и н о в ( н а ­ п ри м ер, т и ам и н а, р и б о ф л а в и н а ) п риводит к и зм е н е н и ю а к т и в н о с ­ ти м и к р о со м ал ьн ы х ф е р м ен то в (деметилазы, гидроксилазы, Н А Д Н 498 Клиническая фармакология Часть II -0 Глава 23 " р ед уктазы, эс т е р а з ы ). Так, п р и ё м п и р и д о к с и н а в б о л ь ш и х дозах (0,2 г/сут) может привести к сни ж ен ен и ю ко н центрации в крови ф е нитоина и ослаблению его противосудорожного действия, что с в я за­ но со способностью витамина В6 вызывать индукцию изоферментов цитохрома Р450, участвующих в б и отр ан сф о рм ац и и фенитоина.

Некоторые ЛС влияют на ф ар м ак ок и н ети ку и фармакодинамику витаминов. Анаболические гормоны увеличивают всасывание а с к о р ­ биновой кислоты, уменьшают содержание в крови её восстановлен­ ной формы и повышают — окисленной. Ацетилсалициловая кислота увели чи вает э к с к р е ц и ю а с к о р б и н о в о й ки сл о ты п о ч к а м и и м ож ет обусловить развитие гиповитаминоза С. В то же время применение аскорбиновой кислоты в дозах, превыш аю щ их 2 г/сут повышает кислотность мочи и уменьшает почечную экск рец и ю сал 'Щилатов. Хлорпромазин снижает активность ф л а в и н о к и н а з ы и по этому торм озит п р е в р а щ е н и е р и б о ф л а в и н а во ф л а в и н м о н о н у к л е о гид. А н а л о г и ч ное действие оказывает также мепакрин. Метаболи !М ри боф лави н а (особенно в миокарде) замедляют им и п рам и н и амг триптилин. Д е ­ ф и ц и т витамина В6 может развиться при длительном приёме комбинированных пероральных контрацептивов, антибиот 1Ков, сульфаниламидов, изониазида, циклосерина. Эстрогены, с одержащиеся в кон трацепти вн ы х препаратах, могут повыш ать в крови содержание витамина А. При длительном сочетании тетрациклин ов с препаратами в и т а м и н а А в о зм ож н о р азви ти е в н у тр и ч е р е п н о й ги п ертен зи и, Д е ф и ц и т ц и н к а в организм е наруш ает п р е в р а щ е н и е ви та м и н а А в активную форму. Витамин А обладает свойствами аг тагониста адреналина и кортизона, кортизон в больших дозах умен ьшает содержание витамина А в организме.

Антагонисты витаминов представлены в табл. 23- 1 1.

В организме человека существуют и межвитамин чые взаимодействия, н ап ри м ер антагонизм т и а м и н а и п и ри до кси н а. Витамин В повышает экск р ец и ю тиам ина, снижает содержание тиаминдисульфида в крови, а также общего ти ам и на в тканях. Пр [ введении тиам и н а резко с н и ж а етс я со д ер ж а н и е в крови к о ф е р й е н т н о й ф о р м ы п и ри док си н а и увеличивается экск р ец и я 4-п и р и д о кс о во й кислоты Наличие конкурентных взаимоотнош ений между витаминами В, и В6 обусловливает необходимость введения п и ри до кси н а во время лече­ ния тиамином. В связи с тем, что эти витамины вступают в к о н к у ­ рентные о тн о ш ен и я за процессы ф о с ф о р и л и р о в ан и я, следует чере­ довать их приём (через день), также целесообразно применять вместо ти ам и н а его коф ерм ен тн ую форм у (кокарбоксилазу). Ежедневны й Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... 499

–  –  –

приём витамина С в больших дозах ухудшает усвоение витамина В )2 из пи щ и или п и щ евы х добавок. Недостаток в рац и о н е ви там и н а Е способствует развитию гип ови там и н оза А.

Препараты, активирующие и корригирующие метаболизм Ф ар м ак о л о г и ч е ск и е свой ства и терапевтическая эф ф е к т и в н о с т ь Л С этой групп л определяются в основном их биологической ролью в обмене веществ. Одни из них обладают вы раж енны м антиоксидантн ы м действием, другие нормализую т или активируют метаболичес­ кие и энергетг ческие процессы в тканях, стимулируют процессы регенерации, оказы ваю т противогипоксическое действие (табл. 23-12).

Э ф ф екти вн ость препаратов д а н н о й группы при различных з а б о ­ леваниях, и в частности И Б С, установлена л иш ь в исследованиях, не отвечаю щ их т р ебованиям д о к а за тел ь н о й м ед и ц и н ы. П о эт о м у п р и менение этих препаратов часто о тн осят к л ечебны м м ер о п р и я т и я м «с недоказанн ой эф фективностью ».

К метаболи ческим препаратам для системного п ри м ен ен и я м о ж ­ но также отнеёти биогенные стимуляторы (например, женьшень, п а н ­ токрин, элеутерококк, экстракт алоэ ж идкий, гумизоль, апилак).

500 Клиническая фармакология Часть II Ф Глава 23

–  –  –

Аденозила фосфат. Биологическая роль А М Ф заключается в учас­ тии в регуляции углеводного обмена, активации в анаэробных усло­ виях ряда ф е р м е н т о в ц и к л а К ребса, усилении р ес и н теза АТФ при о дновременном торм ож ении гликолиза. А М Ф также входит в состав ды хательны х к о ф е р м е н т о в НАД, Н А Д Ф и ФАД, является п р е д ш е ­ ственником А Д Ф и АТФ, в качестве пуринового нуклеотида н е п о с ­ редственно участвует в синтезе нуклеиновых кислот и белка, а также осуществляет энергетическое обеспечение (образование макроэргических соеди н ен и й ) и биологическую катализацию (в составе м н о ­ гих ферментов) этого процесса. Аденозина ф осфат в организме метаболизируется до аденозина, вызывающего, в частности, расш ирение капилляров, улучшение м и кр о ц и р ку л яц и и, ослабление гипоксических наруш ений и увеличение синтеза АТФ. Однако при достаточном количестве внутриклеточного АТФ в клетке аденозина фосфат метаболизируется не до аденозина, а до и н о з и н м о н о ф о с ф а т а (см. И н о ­ зин). П о совокупности свойств аденозина ф о сф ат мож но отнести к анаболическим веществам. В кардиологии препарат п рим еняю т для улучшения п ер и ф ер и ческого к р о воо б р ащ ен и я и м и к р о ц и р к у л яц и и, н о р м а л и з а ц и и м е т а б о л и ч е с к и х п р о ц есс о в в м и о кар д е. Н аз н а ч а ю т внутрь по 25—50 мг на приём (до 300 мг/сут) в течение 15 -3 0 дней.

Курсы лечения можно повторять через каждые 5—7 дней.

Инозин — нуклеотид, содерж ащ и й в качестве пуринового о с н о ­ вания гипоксантин. В организме препарат расщепляется на рибозу и г и п о к с а н т и н, р еа ги р у ю щ и й с п и р о ф о с ф о р и л и р о в а н н о й р и бозо й с о б р а з о в а н и е м и н о з и н м о н о ф о с ф а т а. Не и с к л ю ч е н а в о з м о ж н о с ть и прямого образования последнего из и н о зи н а путём его ф ос ф о р и л и рования. И н о з и н м о н о ф о с ф а т занимает особое место в процессе б и о ­ синтеза пуриновых нуклеотидов. Он служит предш ественником аден и л о в ы х и г у а н и л о в ы х н у к л ео ти д о в. В кро ви о б р а з о в а в ш и й с я из и н о зи н а ги п оксан ти н п ро н и кает в эритроциты, повыш ает в них с о ­ дер ж ан и е 2,3 -д и ф о сф о г л и ц ер ат а, тем самым улучшая вы свобож де­ ние кисл ор ода из окси гем огл об и н а, что способствует о к си ген ац и и тканей. М етаболизируясь в печени до гипоксантина, инозин в к л ю ­ чается в энергетический пул как его субстрат, улучшая ф у н к ц и ю гепатоцитов. И н о з и н, подобно аденозина фосфату, п р именяю т в к ач е­ стве корректора анаболических процессов при острых и хронических з а б о л е в а н и я х м и о к а р д а. П р е п а р а т н а з н а ч а ю т внутрь по 0, 2 — 0,4 г 3 раза в сутки (часто в сочетании с калия оротатом), при необходи­ мости вводят по 0,2— 0,4 г в виде 2% раствора в/в медленно или ка­ пельно 1 раз в сутки.

504 4" Клиническая фармакология -Ф Часть II

- Ф Глава 23 Трифосаденин — сложный эф и р аденозина и п и р о ф о сф о р н о й к и с ­ лоты. В организме препарат подвергается воздействию АТФазы. О б ­ разовавшиеся метаболиты далее б и отран сф орм и рую тся с образова­ нием (в зави си м ости от ак ти вн ости соответствую щих ф ер м ен тн ы х систем) аденозина (см. Аденозина фосфат) или и н ози н м он о ф о с ф ата (см. Инозин). Более низкую эффективность трифосаденина по срав­ нению с аденозина фосфатом или инозином объясняют тем, что а к ­ тивных метаболитов при его введении образуется меньше в связи с более низкой дозой (20 мг). Повышение дозы увеличивает частоту п о ­ бочных реакций. Трифосаденин (как и другие нуклеотиды) наиболее эффективен при сочетании с витаминными и коферментными п реп а­ ратами. Его применяют при И Б С, астенических состояниях, вегетососудистой дистонии по 1— мл 1% раствора в/м в течение 2— недель.

Триметазидин поддерж ивает кл ето ч н ы й метаб о ли зм в условиях ишемии, корригирует нарушения транспорта ионов, предупреждает действие свободных радикалов. Препарат уменьш ает выраженность внутриклеточного ацидоза, вызванного гипоксией, нормализует содер­ жание ионов кальция в клетках, значительно ослабляет процессы ПОЛ в клеточных мембранах. Триметазидин оказывает влияние л и ш ь на клетки, вовлечённые в патологический процесс. В терапевтической ко н центрации препарат увеличивает ко м п ен сато рн ы е возможности иш емизированного миокарда и уменьшает выход креатин ф о с ф о к и назы, уменьшает размеры н екротизированной области и структурные и зм ен ен и я тканей, вы зван н ы е гипоксией. В отличие от других Л С этой группы, в ряде многоцентровых контролируемых исследований установлена антиангинальная э ф ф ективность триметазидина при ста­ бильной стенокардии напряжения. В начале лечения препарат н а з н а ­ чают по 20 мг 2— раза в сутки. П обочные эф ф ек т ы возникают очень редко и слабо выражены. Отсутствуют д а н н ы е о несо вм ести м ости триметазидина с другими ЛС. Триметазидин не влияет на эф ф екты антикоагулянтов, сердечных гликозидов, диуретиков. П ро ти в оп ок а­ зания — гиперчувствительность, беременность, период лактации.

Антиоксиданты Наиболее интенсивно процессы свободнорадикального окисления происходят в фосфолипидах мембран клеток. Процессы ПОЛ в здо­ ровом организме сбалансированы. Количество образующихся свобод­ ных радикалов увеличивается при любом патологическом процессе Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... 505 прямо п р о п о р ц и о н ал ь н о тяжести состояния. Под влиянием р аз л и ч ­ ных п о в р е ж д а ю щ и х ф а к т о р о в п р о и с х о д и т р а з о б щ е н и е п р о ц е с с о в окислительного ф о с ф ор и л и р ован и я и тканевого дыхания. Атомарный кислород утрачивает роль акцептора электронов в дыхательной цепи, снижается интенсивность образования АТФ и креатинфосф ата в т к а ­ нях. В результате нарушаются процессы энергообеспечения клеток, трансм ем б ран н ого ионного тока, повышается проницаемость ц и то­ плазматических и лизосом альны х мембран, что, в частности, п р и в о ­ дит к выходу ионов калия, ли зосом альных ферментов в меж клеточ­ ную жидкость, с н и ж е н и ю порога деп оляри зац и и. Это способствует активации потенциалозависимых кальциевых каналов и поступлению ионов кальция внутрь клетки. И з-за недостатка АТФ нарушается р а­ бота кальциевого насоса. П о в ы ш ен и е внутриклеточной к о н ц е н т р а ­ ц и и и о н о в к а л ь ц и я п р и в о д и т к у в е л и ч е н и ю а к т и в н о с т и протеаз, липаз (в частности ф о с ф о л и п азы А2, при участии которой из ф о с ф о ­ л и п и д о в м е м б р а н ы в ы с вобож даю тся сво б о д н ы е ж и р н ы е ки сл оты, о со б ен н о арахидоновая). И н т е н с и в н о с т ь процессов ПОЛ о ц е н и в а ­ ют, например, определением ко н ц ен тр ац и и малонового диальдегида в плазме крови и мембранах клеток.

В организме существует мощная антиоксидантная система, н ап р и ­ мер ф е р м е н т ы (к а т а л а з ы, п е р о к с и д а з ы, с у п е р о к с и д д и с м у т а з ы ) и «ловушки радикалов» (витамины А, С, Е, глутатион, серосодержащие соединения, биогенные ам и н ы, н езаменимы е микроэлементы). С о ­ стоян и е клетки зависит от со о т н о ш е н и я и н тен си в н ос ти п роцессов свободнорадикального окисления и активности антиоксидантной системы (в здоровом организме эти процессы взаимно уравновешены).

Антиоксиданты — вещества различной химической природы, т о р ­ м о зящ и е или бл оки ру ю щ и е процессы свободн оради кального о к и с ­ ления в организме человека.

М еханизм ы действия анти оксид ан тов следующие.

• Прямое взаимодействие со свободными радикалами кислорода.

• С вязы вание ионов железа и меди, катализирующих свободноради­ кальные реакции.

• И зм ен ен и е структуры клеточной мембраны (препятствие взаимо­ действию окислителей с субстратами).

• П о в ы ш е н и е активности эндогенных антиоксидантных систем (глу­ татион редуктазы, каталазы).

В м ед и ц и н с кой практике в качестве антиоксидантов наиболее ч а­ сто используют витамины А, С и Е, а также препараты, содержащие ф о с ф о л и п и д ы и м и кроэлем ен ты (селен, цинк).

506 Клиническая ф а р м а к о л о г и я Часть II -Ф Глава 23 В итам и н ы

• Витамин А препятствует окислению цистеина, чрезмерному о рого­ вению эпителия, ингибирует ф отохи м и чески е св о б одн ор ади кал ь ­ ные реакции, препятствует к анцерогенному действию бензопирена за счёт торможения его микросом ального окисления.

• Витамин С — ведущий компонент антиоксидантной системы орга­ низма, взаимодействующий с токоферолом и глутатионом. Э ф ф е к т витамина С как антиоксиданта особенно выражен при поражениях лёгких (например, пневмониях, бронхиальной астме), протекающих с активацией свободнорадикального окисления.

• Витамин Е взаимодействует с перок ш д н ы м и радикалами липидов, восстанавливает их до гидроперокси зов, превращаясь в токоф еролхинон, экскрети руем ы й почками. 1 аким образом, он ингибирует процесс образования перекисей лиг [идов в клеточных мембранах, сохраняя тем самым их целостность II функциональную активность, Витамин Е включается в биологичес кие мембраны и образует в них комплекс с селеном и п олин енасы и ценными ж и рн ы м и кислотами, преимущественно арахидоновой. Со ф а н я я ж ирные кислоты в мембранах тромбоцитов, витамин Е пр гпятствует образованию эндоперекисей (предшественников Пг) II поэтому оказывает антиагрегантное действие.

А н ти оксид ан тн о й активностью об ладают следующие м и к р о эл ементы: молибден, никель, вольфрам, цинк.

• Селен (табл. 23-13) — ком п он ен т гл) та ти о н пероксидазы, разрушающей образовавшиеся при ПОЛ энл оперекиси. Витамин Е и селен действуют на различные звенья этог з процесса, поэтому при их сочетании дозу каждого мож но снизип ь. Наиболее эф фективны препараты, содержащие селен в виде ко мплекса с биологическими лиг ан д а м и ( п р и р о д н ы м и н о с и т е л я м \ м и к р о э л е м е н т о в ) : селен на

–  –  –

*Доза препарата, при курсовом приёме которой необходим контроль за со­ держанием селена в крови.

Ан ти оксидан тн ы м и свойствами обладают также карнитин, таурин, карнозин, с и л и б и н и н, эссенциале, аллопуринол, ди м е ф о сф о н, унитиол, церебролизин, биоф лавоноиды.

• К арнитин нормализует жировой обмен, ограничивает окисление л и ­ пидов, тормозит образование гидроперекисей жирных кислот и с п о ­ собствует тем самым сохранению целостности клеточных мембран.

• Таурин о тн о сят к (3-аминокислотам. М еханизм действия связан с вмешательством в активность ряда катионов. Таурин защ ищ ает л ё ­ гочную ткань от повреж дения раздражаю щими веществами.

• Д и м е ф о с ф о н повы ш ает активность антиоксидантной системы к р о ­ ви, увеличивает активность окислительно-восстановительной с и с ­ темы глутатиона, препятствуя оки сл ен и ю его тиоловой группы.

• Унитиол. С ульфгидрильные группы, входящие в состав препарата, вступают в р еакции оки сл ен и я, тем самым предохраняя сульфгид­ рильные группы различных эндогенных веществ, например глута­ тиона. Препарат нашёл ш и ро ко е п р и м енение в акушерстве и ги н е­ кологии, а также при л ечении отравлений.

• Ц еребролизин снижает содержание лактата в тканях головного м о з ­ га, замедляет процесс образования высокореактивных форм свобод­ ных радикалов кислорода и снижает кон ц ен трац и ю продуктов ПОЛ клеточных мембран. П р еп а р ат обладает свойствами м ем бр ан н о го стаби л и за то р а, способствует п о дд ер ж ан и ю гомеостаза кал ь ц и я и уменьш ает н ейротоксическое действие повы ш енны х концентраций возбуждающих а м и н о к и сл о т (например, глутамата).

508 Клиническая фармакология -Ф Часть II

- * Глава 23

–  –  –

Препараты железа Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Железо — незаменимый компонент гемоглобина, миоглобина, цитохромов, пероксидаз и каталаз. Комплекс железа и трансферрина с в я ­ зывается со с п ец и ф и ч ес к и м и рецепторами на мембранах п р о л и ф е ­ рирующих эритроидных клеток, и железо поступает внутрь клетки.

П р и деф и ц и те железа в организме образуются эритроциты с н ед о ­ статочным содержанием гемоглобина, поэтому основное проявление недостатка железа — гипохромная анемия. Лечение препаратами ж е ­ леза приводит к постепенной регрессии клинических (например, сла­ бости, быстрой утомляемости, головокружения, тахикардии, болезнен­ ности и сухости кожных покровов) и лабораторных симптомов.

Фармакокинетика препаратов железа для приёма внутрь Всасывание железа в Ж К Т регулируется двумя механизмами.

• Физиологический механизм — быстро н асы щ аемы й ферритиновый а к т и в н ы й транспорт, о б е с п е ч и в а ю щ и й п о сту п л ен и е н еб о ль ш ого количества железа, содержащегося в пище (до 3— мг/сут). Двухва­ 4 лен тн ы й ион железа всасывается значительно лучше трёхвалентно­ Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... * 5 0 9 го. Ф и зи о логи ч еск ое всасы вание железа происходит главным об­ разом в двенадцатиперстной ки ш ке и проксимальной части тощ ей киш ки. С одерж ащ ийся в слизистой оболочке Ж К Т белок апоф ерритин связывает часть абсорбированного железа с образованием с ним комплеса — ферритина. После прохождения кишечного барь­ ера железо в сыворотке крови связывается с трансф ерри н ом и п о ­ ступает к различны м ткан ям, где вновь высвобождается. В т к а н е ­ вых депо железо также находится в свя зан н ом состоян ии (в виде ф ер ри ти н а или гемосидерина).

• Пассивная абсорбция за счёт простой д и ф ф у зи и по градиенту к о н ­ центрации наблюдается при приёме железа в дозах, существенно п р евы ш аю щ и х его содерж ание в обы чн ой пище. О н а происходит на п р о тяж ен ии всего к и ш е ч н и к а, однако интенсивность всасы ва­ ния уменьшается по н аправлению к толстой кишке. С оляная к и с ­ лота увеличивает всасы вание мол екул ярн о го железа (переводит в и о н и зи ро ван н ую форму), существенно не влияет на абсорбцию л е ­ карственного Ре2+. Трёхвалентное железо под влиянием восстан о­ вителей (аминокислот, пептидов, фруктозы, аскорбиновой, я н т а р ­ ной кислот и др.) переходит в двухвалентное. а-А м и н о к и с л о т а серии способствует более э ф ф е к т и в н о м у всасыванию железа и его поступ­ лению в си стемны й кровоток.

Абсорбция Ре2+ зависит от дозы: по мере увеличения разовой дозы от 40 до 400 мг степень его всасывания снижается с 30—35% до 5—7%.

Таким образом, приём Р е2+ в разовой дозе, п р евы ш аю щ ей 130—150 мг, и суточной более 400— 450 мг не приводит к увеличению его п о ­ ступл ен и я в о рган и зм. М а к с и м а л ь н о е к о л и честв о Р е 2+, сп о с о б н о е поступить в организм за сутки, составляет около 100 мг. Всасывание железа зависит также от степени его д е ф и ц и та в организме: при гипохромной анем ии всасывается 25—30% принятой внутрь дозы, при де ф и ц и т е ж елеза без ан ем и и — 15—17%, при отсутствии д е ф и ц и т а железа — 3—7%. П р и н азначении препаратов железа следует учиты­ вать, что его всасывание сн и ж е н о в течение 4 - 6 ч после приёма пред­ шествующей дозы п р о п о р ц и о н ал ь н о её величине. Препараты железа лучше всасываются при приёме натощак.

Фармакокинетика препаратов железа для парентерального введения Ф а р м а к о к и н е т и к а препаратов железа для парентерального введе­ ния представлена в табл. 23-16.

510 Клиническая фармакология Часть II * Глава 23

–  –  –

Для внутри вен ного введения п р и м е н я ю т ст аб и л ь н ы й к о м п л ек с гидроксида железа (Ре3+) и вы со ко м о л ек ул яр н ого декстрана. С вязь железа с декстр ан ом отличается больш ой устойчивостью, поэтому ионизированное железо в плазму крови почти не поступает, и трансферрин практически не насыщается.

Для внутримышечного введения п рим еняю т комплекс железа гид­ роксида (Ре3+) и частично ион и зи рован н ого низкомолекулярного д е к ­ страна. Препарат медленно всасывается из м ы ш ечн ой ткани (в тече­ ние 72 ч всасывается около 50%, до 25% его остаётся в месте инъекции до 3 нед). После внутримышечного введения желез о-сорбитолового комплекса (фербитол) за 12 ч всасывается до 85% препарата. 20—30% препарата выводится почками в неи зм ен ён н ом виде. Полностью п р е ­ парат выводится за 20 дней.

Для внутривенного введения используют сахара'!' железа (феррум лек, ферковен). Организмом усваивается 90% железа. Около 10% вве­ дённого препарата выводится из организма почкамл.

После парентерального введения препаратов железа уже через 12— 24 ч первые порции введённого Р е2+ обнаруживаю т в эритроцитах, О дн ако более зн а ч и тел ьн а я часть железа для синт еза гемоглобина поступает из ферритина, находящегося в депо в макрофагах печени, селёзенки и костного мозга.

Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... ^ 511 Показания и режим дозирования П о казан и я — лечение и п р о ф и л акт и к а железодефицитных анемий (в том числе при кровопотерях, повы ш ен н ой потребности в железе, например, в период беременности, лактации, на определённых ста­ диях лечения В,2-деф и ц и тн ы х анемий). Относительные показания для п ар е н т е р а л ь н о г о введен и я п реп арато в железа — н е п е р е н о с и м о с т ь препаратов железа для перорального приёма (например, тяжёлое те­ чение эн тери та, я зв е н н о го колита, обострение я зв ен н о й болезн и ), нарушения всасывания препаратов железа для приёма внутрь ( н а п р и ­ мер, при дли тельн ой частой диарее, синдроме мальабсорбции), т я ­ жёлые хронические кровотечения, истощение запасов железа в орга­ низме; анемия в III триместре беременности.

М и н и м а л ь н а я суточная доза железа до л ж на обеспечивать о п т и ­ мальный суточный рост гемоглобина, учитывая неполное всасы ва­ ние железа. См. также табл. 23-17.

–  –  –

В зависимости от массы тела, пола, конституции больного о бы ч ­ но в организм долж но поступать не менее 2 0 - 3 0 мг Ре2+ в сутки, что может быть обеспечено суточной дозой Р е2+ 100 мг. При хорошей п е ­ реносимости суточную дозу железа постепенно увеличивают, что осо ­ бенно благоприятно при скорости э ритропоэза выше средней (н а п р и ­ мер, 3—3,5 г/л в сутки). В этом случае н еоб ходи м о п о ступ л ен и е в организм 75—100 мг Ре2+ в сутки (т.е. больному необходимо п р и н и ­ 512 4" Клиническая фармакология -Ф Часть II

- 4* Глава 23 мать 300— 400 мг Ре2+ при условии его хорош ей п ерен осим ости ). Если не всё всосавшееся Ре2+ идёт на эр и тр о п о эз, оставш аяся часть уже на начальных этапах откладывается в депо, что п ри води т к о б щ е ­ му у м ен ьш ен и ю длительности лечения. Увеличение дозы Ре2+ более 300— 400 мг в сутки не имеет смысла, поск ол ьку не приводит к д а л ь ­ н ейш ему увеличению абсорбции. С ледовательно, м и н и м ал ь н о э ф ­ ф екти вн ая суточная доза Ре2+ для взрослого 100 мг Ре2+ (реже 60— 80 мг), а м ак си м ал ьная 300— 400 мг Ре2+. В этом ди апазо н е суточных доз выбор реж и м а дози р о ван и я определяет только индивидуальная п ереносимость. Суточную дозу делят на 3 - 4 п риёма с интервалом между ними не менее 4 ч, а при разовой дозе 50 мг — не менее 6 ч. При невы сокой п ер ен осим ости п репаратов железа большие су­ точны е дозы делят на 6—8 п ри ём ов. И н о г д а более частые п ри ём ы м е н ь ш и х д о з могут у л у ч ш и ть п е р е н о с и м о с т ь п р е п а р а т о в железа.

Препараты железа назн ачаю т за 1 ч до еды или не ранее чем через 2 ч после еды.

Общая п р о д о л ж и т ел ьн о с ть л е ч е н и я п р е п а р а т а м и ж елезам и для п риёма внутрь составляет не менее 2—3 мес, а нередко и до 4 — мес. 6 После до с ти ж е н и я содерж ан ия гем о гл о би н а 120 г/л приём п р е п а ­ ратов железа продолжают ещё не менее 1,5—2 мес. После н о р м а л и ­ зац и и содержания гемоглобина, осо б ен н о при плохой п е р е н о с и м о ­ сти п р е п а р а т о в ж е л е за, д о зу м о ж н о с н и з и т ь до п р о ф и л а к т и ч е с ­ кой (30— мг Ре2+ в сутки). П ри продо л ж аю щ их ся потерях железа (например, о бильны е м енструации) п р о ф и л а к т и ч е с к и й приём п р о ­ водят в течение 6 мес и более после н о р м а л и за ц и и содержания ге­ моглобина.

Детям в возрасте до 6 лет предпочтительно назначать препарат в виде сиропа или капель для приёма внутрь.

П еред п а р е н т е р а л ь н ы м введением п р еп ар ата железа следует не менее чем за 2—3 дня прекратить приём пероральных препаратов ж е ­ леза. Не следует вводить более 100 мг железа в сутки (при превы ш е­ нии этого количества вследствие полного н асы щ ен и я трансф ерри н а не связанное с белком железо может оказать токсическое действие) и чаще 3 раз в неделю. Лучше (особенно при аллергии в анамнезе) п о ­ вышать разовую дозу с 25 до 100 мг (ежедневно или через каждые не­ сколько дней) до достижения суммарной расчётной дозы. В/в п р еп а­ рат вводят со с к о р о с т ь ю, не п р е в ы ш а ю щ е й 20 —50 м г / м и н (т.е. в течение 3 - 5, а лучше 8—10 мин), и только в условиях стационара. К а ­ тегорически запрещ ено внутривенное введение препаратов, предназ­ наченных для внутримышечных инъекций.

Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... 513 О бщ ую дозу п а р е н т е р а л ь н ы х п реп аратов ж елеза, необходим ую для данного пациента, рассчитываю т по специальным номограммам и ф ор м у лам, у ч и ты в а ю щ и м массу тела и содерж ание гемоглобина в крови.

Побочные эффекты Побочные эффекты препаратов ж елеза для приёма внутрь Недостаток препаратов железа, быстро всасывающихся из ЖКТ, — всасывание больш ого количества Ре2+ на участке Ж К Т небольшого протяжения. Ж елезо п ро лонгированны х препаратов даже при более высокой его суточной дозе оказы вает меньше побочных эф фектов.

При средней суточной дозе железа 180— 200 мг примерно у 10% боль­ ных возн и к аю т побочные э ф ф ек т ы, в связи с чем больные п р е к р а ­ щ а ю т д а л ь н е й ш и й п р и ём. Н а и б о л е е ч аст о в о з н и к а ю т г и п е р е м и я кожи, тошнота, снижение аппетита вплоть до анорексии, запор (свя­ з ы в ан и е Ре2+ с с е р о в о д о р о д о м — ф и з и о л о г и ч е с к и м стим улято ро м моторики к и ш еч ни к а), реже диарея, боли в эпигастральной области, киш ечны е коли ки, отрыжка. При увеличении дозы до 300 мг в сутки эти эф фекты появляются у 25% пациентов; возможно также обостре­ ние я зв ен н о й болезни, энтерита, язвенного колита. Суточную дозу 400 мг хорошо переносят л и ш ь отдельные пациенты. Настолько вы ­ сокие дозы у детей могут привести к летальному исходу.

При появлении побочных эф ф ектов тактику врача определяет их выраженность. При н евы раж ен н ы х побочных эф фектах (диспептические расстройства) целесообразно снижение дозы или назначение препарата во время или сразу после еды; возможна также замена его на препарат, содержащий другую соль железа, или препарат п р о л о н ­ ги рован н ого действия. П ри побочны х э ф ф ек т ах средней в ы р а ж е н ­ ности р е ш а ю т в оп р ос о ц ел е с о о б р а з н о с т и н а з н а ч е н и я препаратов железа парентерально. П ри выраженных побочных эффектах (когда присоединяю тся симптомы резорбтивного действия) лечение п реп а­ ратами железа прекращают.

Следует отметить, что такие побочные эф ф екты, как запор, д и а ­ рея, покраснение лица, тош нота, рвота, окраш ивание мочи в тёмный цвет (образование сульфида железа при приёме больших доз п р е п а ­ рата), учитывают только в случае их тяжести и большой п родолж и ­ тельности. Боли в животе, груди и горле (особенно при глотании), наличие в каловых массах крови могут быть связаны с наличием язвы или эрозии. Д и ар ея, тош н ота, боли в эп и гастральн ой области, к и ­ 5 1 4 Клиническая фармакология Часть II О- Глава 23 шечные колики, повторная рвота, иногда с кровью, — ранние п р и ­ знаки отравления железом.

При применении препаратов железа внутрь возможны о к р а ш и в а ­ ние каловых масс и (реже) мочи в чёрный цвет (образование сульф и ­ да железа), ложноположительная реакция на скрытую кровь (гваяко­ вая п р о б а, при э т о м б е н з и д и н о в а я п р о б а не м е н я е т с я ), ложноположительный ортотолуидиновый тест, почернение зубов (об­ разование сульфида железа в полости рта, осо б ен н о при наличии ка­ риеса). Д лительное применение препаратов железа, особенно в боль­ ших дозах, влияет на ас с и м и л я ц и ю ф о с ф о р а, что может вызвать у детей тяжёлый рахит. При назначении некоторых пролонгированных препаратов (ферро-градумет) в каловых массах возможно обнаруже­ ние пористого пластика. Длительный приём препаратов железа (при отсутствии п о к а з а н и й ) м ож ет п р и вести к р а з в и т и ю г ем о сид ер оза (организм не способен выводить избыток железа более 6 мес).

Побочные эф фекты препаратов ж е л е з а для парентерального введения Различают общие (резорбтивные) и местные побочные эффекты.

Скорость высвобож дения и о н и зи р о в а н н о г о железа зависит от прочности его связи с носителем. Ж елезо менее прочг о связы вается с сорбитолом, чем с декстран о м, что и определяет V еньшую вероятность р аз в и ти я п о б о ч н ы х э ф ф е к т о в при в н у т р и в ё н н о м введении п р еп аратов, содерж ащ и х декстран. О д н а к о при в н у т р и м ы ш е ч н о м п р и м е н е н и и более п р о ч н ая связь сп особствует более м ед л ен н о м у всасыванию железа из места инъекц ии. П ри вн у тр и м ы ш еч н ом вве­ де н и и возн и каю т местная болезн ен н ость, инфильтраты, п и гм ен та­ ция тканей в месте и н ъ е к ц и и (сохраняется от нескольких месяцев до 2 лет).

Побочные действия по тяжести подразделяют на л ёгкие (умеренная слабость, прилив крови к лицу, невыраженное голо вокружение, недомогание, лёгкая головная боль, умеренная тахикардия), среднетя жёлые (неприятные ощ ущ ения в мышцах, сильная боль в пояснице, тошнота, рвота, диарея, сильные слабость и головная боль, голово­ кружение, озноб, лихорадка, слезотечение, повы ш ен н ое потоотделе­ ние, к р а п и в н и ц а, а н г и н о з н ы е боли) и тяж ёл ы е (о д ы ш к а, каш ель, выраженные сж имаю щ ие боли в грудной клетке, т ахикардия и потл и во сть, а н а ф и л а к т и ч е с к и й ш о к, острая сосудиё тая нед о стато ч ность; возможна энцеф алопатия с судорожным син цромом).

Различают часто (у 5% и выше) и редко встречаю щиеся побочные действия. Частые: прилив крови к лицу, то ш н ота юловокружение, Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... О- 515 незначительная головная боль, вялость, разбитость, неинтенсивны е сд авл и ваю щ и е боли за грудиной, б о л е з н е н н о с т ь и и н ф и л ьтр аты в месте и н ъ е к ц и и. В ероятность р азви ти я п обочн ы х э ф ф е к т о в с у щ е ­ ственно повышается при внутривенном введении препарата, о со б ен ­ но методом «тотальной дозы» (т.е. при введении всей лечебной дозы одной инфузией).

По времени возникновения различают ранние (в первые 10—30 мин после и н ъекции) и поздние (через 1— ч) побочные эф фекты. К п о ­ здним побочным эф фектам относят лихорадку, сыпь, болевые с и н д ­ ромы, артралгию, г ен ер али зо ван н ы е л и м ф а д е н о п а т и и, л е й к о ц и т о з (вплоть до лей кем ои д ной реакции), гемолиз. А наф илактический ш ок и летальный исход встречают 1 раз на 4 млн инъекций. Высокие к о н ­ центрации ио н и зи ро ван н ого железа в крови способствуют п р е ц и п и ­ тации белка, сн и ж ен ию тонуса и увеличению проницаемости мелких сосудов, разруш ению эритроцитов.

Выделение сорбитола железа со слюной может вызвать появление металлического привкуса во рту или утрату вкусовых ощ ущ ен и й на 2— ч. Препараты железа могут оказать нефротоксическое действие.

И н огда развиваю тся лей ко ц и ту ри я, обострение и н ф ек ц и й м о ч ев ы ­ водящих путей. В озм ожно сниж ение иммунного статуса (чаще у д е ­ тей) с увеличением частоты бактериальных инфекций. Большие дозы декстрана железа могут обусловить ложное повы ш ен и е содержания билирубина в сыворотке. При нарушении режима дозирования ри ск развития гемохроматоза выше при парентеральном назначении п р е ­ паратов железа.

Симптомы передозировки препаратов ж елеза Ранние симптомы — боли в животе, диарея, рвота (в том числе с кровью), головокружение, слабость, затем развитие цианоза, нару­ шения со зн ан и я, симптомов гипервентиляции.

При незначительной передозировке препаратов железа необходи­ мо сразу назначить диету, обогащённую молочными продуктами.

С п ец и ф и ч еск а я терапия при тяжёлых отравлениях заключается в п р и м ен ен и и д е ф ер о к с ам и н а. П ри остром отравлении для с в я з ы в а ­ ния невсосавш егося железа в Ж К Т д е ф ер о к с ам и н назначают п ер о ­ рально по 5—10 г (10— ампул), предварительно растворённых в воде.

Для связы вания всосавшегося железа деф ероксам и н вводят по 1— г 2 каждые 3—12 ч в/м. П р и развитии ш ока препарат вводят в дозе 1 г в виде внутривенной инфузии. Д оп олни тельн о проводят си м п том ати ­ ческую терапию.

516 Клиническая фармакология Часть II Глава 23

–  –  –

Лекарственное взаимодействие После приёма ферментов поджелудочной железы всасывание ж е ­ леза угнетается в течение 1—2 ч, а после приёма антацидов, содержа­ щих кальций, магний, алюминий, — в течение 3 ч. Железо образует с т е тр ац и к л и н а м и плохо всасы ваю щ и еся хелатные соединения. При необходимости одновременного назначения препарат железа п р и н и ­ мают после антибиотика тетрациклинового ряда (или ципроф локсацина, ло м еф ло ксац и на) через интервал врем ени, необходимый для достижения С тах антибиотика в плазме крови. Так же поступают при у п о тр е б л е н и и продуктов п и т а н и я с в ы с о к и м с о д ер ж а н и е м и он о в кальция. Лекарственное взаимодействие слабее у препаратов железа с кишечнорастворимым покрытием. Аскорбиновая янтарная кислоты и их соли, лактоза, фруктоза, глюкоза, серосодержащие а м и н о ­ кислоты (цистеин, метионин), инозин при одновре менном приеме с препаратами, содержащими Ре2+, препятствуют его окислению в Ре3+ и увеличивают всасывание. Оптимальная доза аскорбиновой к и сл о ­ ты, обеспечивающ ая наибольшее всасывание, составляет 200 мг на каждые 30 мг Ре2+. Алкоголь, особенно в высоких дозах и при длительном п р и м енении, увеличивает всасывание и н акопление ионов железа в печени.

Х лорамф еникол ослабляет терапевтическое действие препаратов железа. Препараты железа для приёма внутрь не рекомендуют запи вать чаем в связи с взаимодействием с танином и о )разованием плохо всасывающегося соединения. Хлеб, сырые зёрна злаковых расте нии, молоко и молочные продукты, мороженое, я и ц а, овощи, богатые оксалатами, снижают всасывание препаратов железа.

Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... 517 С р а в н и те л ь н а я х а р а к те р и с ти к а и вы б о р п р е п а р а т о в железа для п р и ё м а внутрь П р еп ар аты железа м о ж н о разделить на м о н о к о м п о н е н т н ы е (с о ­ держат только соль железа) и ко м б и ни ро ван ны е (в их состав входят соль железа и аскорбиновая или фолиевая кислота) препараты ж еле­ за (табл. 23-18, 23-19, 23-20).

1. М о н о к о м п о н е н т н ы е препараты железа.

• Содержащ ие Ре3+: Ре3+(III) гидроксид полимальтозат (мальтофер).

• Содержащ ие Ре2+: железа глюконат (ферронал), железа сульфат (гем оф ер пролангатум, ак ти ф ер ри н, ферро-градумет), железа фумарат (хеферол), железа хлорид (гемофер).

2. П реп араты железа, содержащ ие железа сульфат и а с к о р б и н о ­ вую кислоту: сорбифер дурулес, ферроплекс, тардиферон. А ск ор би ­ новая кислота переводит трёхвалентное железо в двухвалентное, что способствует улучшению его всасывания.

3. П р еп а р аты железа, сод ер ж ащ и е железо и ф оли евую кислоту:

железа (III) гидроксид полимальтозат + фолиевая кислота (мальто­ фер фол), ж елеза сульфат + ф ол и евая кислота (г и н о -та р д и ф е р о н ), железа фумарат + фолиевая кислота (ферретаб комп).

В детском возрасте (особенно до 6 лет) предпочтительнее п р и м е ­ н ен и е п р е п а р а т о в ж елеза в виде с и р о п а (а к т и ф е р р и н ), капель для п риёма внутрь (гемофер).

–  –  –

И м м унн ая система человека выполняет важную ф ун кц и ю по с о ­ хранению постоянства внутренней среды организма, осуществляемую путём р ас п о з н ав а н и я и э л и м и н а ц и и из о р г а н и зм а чужеродных ве­ ществ антигенной природы как эндогенных (наприл ер, клетки, поражённые вирусами, ксенобиотиками, злокачествен^ ые клетки), так и экзогенных (в первую очередь патогенных микроо эганизмов). Эта ф у н к ц и я и м м у н н ой системы осущ ествляется с пом эщью факторов врож дённого и п р иобретённого иммунитета. П ерв ы е представлены фагоцитирующими клетками (нейтрофилами, моноцг тами, макрофагами), а также естественными киллерами (ЫК-клетк ами), вторые — иммунокомпентными клетками (Т- и В-лимфоцитам л, МК-клетками и антигенпредставляющими клетками). Вследствие де фекта или наруш ения деятельности одного или нескольких звеньев системы иммунобиологического надзора, обеспечивающих в норме эф ф екти вн ы й иммунный ответ, развиваются заболевания иммуннс и системы: иммунодефицитные состояния, аллергические, а у т о и м м у н н ы е и л и м ф опролиферативные процессы (не рассмотрены в данной главе), лечение которых осуществляют с помощ ью комплекса метод ов иммунотерапии, один из которых — применение иммунотропны: х препаратов.

Иммунотропны е ЛС — препараты, оказывающие преимущ ествен­ ное (или селективное) действие на иммунную систему человека. Раз л ичаю т три основных группы им м унотропны х ЛС: яммуномодуляторы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты.

• Иммуномодуляторы — ЛС, восстанавливающие в терапевтических дозах патологически изменённые звенья иммунитета. Таким обра­ зом, действие иммуномодуляторов зависит от исходного состояния иммунной системы.

• Иммуностимуляторы — ЛС, вызывающие активацг ю иммунитета.

• И м м у н од еп р ессан ты — Л С, п одавляю щ и е акти вн ость и м м у н н о й системы.

В главе представлены Л С, во сс тан а вл и в аю щ и е г ммунитет (им муномодуляторы и иммуностимуляторы).

Иммуномодуляторы 521 К лассиф и кац ия По прои схож д ен и ю выделяют семь групп Л С, обладающих имуномодулирующ ими свойствами (табл. 24-1).

–  –  –

Иммуномодуляторы микробного происхождения мож но условно подразделить на три поколения.

• П ервы м препаратом, р азр еш ён н ы м в начале 50-х годов в С Ш А и странах Европы для м ед и ц и н ск ого п р и м е н е н и я в качестве и мму­ ностимулятора, была вак ц и н а Б Ц Ж. П р и м е н е н и е Б Ц Ж было н а ­ правлено на активацию противоопухолевого иммунитета и лечение злокачественны х заболеван и й, о днако п репарат был э ф ф е к т и в е н ли ш ь при раке мочевого пузыря при введении в полость пузыря. К м и к ро б н ы м препаратам первого п околен и я м о ж н о также отнести пирогенал и п р о д и г и о з а н,'п р е д с т а в л я ю щ и е собой полисахариды бактериального происхождения. Эти препараты ш ироко п р и м е н я ­ ли в клинической практике для стимуляции противобактериального иммунитета, однако в настоящее время из-за высокой пирогенности и других побочных эф ф ектов их назначают редко.

• К м и к р о б н ы м препаратам второго п о к о л е н и я о тн осятся лизаты (бронхомунал, бронховаксом, И Р С 19, имудон) и рибосомы бакте­ рий (рибомунил) — возбудителей в о сновном респираторных и н ­ ф е кц и й (К. рпеитоп1ае, 8. рпеитоп1ае, 8. руо§епез, Н. т/1ие1ае и др.).

Эти препараты оказывают спец и ф ическое (вакцинирующее) и н е­ сп ец и ф и ч ес к ое (иммуностимулирую щ ее) действие. Для усиления Иммуномодуляторы Ф 523 иммуностимулирующ его действия одним из компонентов рибомунила служит пептидогликан клеточной стенки К. рпеитоп1ае.

• Из различных клеточных к ом понентов Б Ц Ж наибольшей и м м у н о ­ с тим ули рую щ ей ак т и в н о сть ю обладает м и н и м а л ь н ы й к о м п о н е н т п е п т и д о г л и к а н а к л е т о ч н о й с т е н к и б а к т е р и й мурам ил д и п е п т и д (вследствие высокой пирогенности в клинической практике не п р и ­ меняют). Аналог мурамила дипептида, не обладающий пирогенной активностью, — ликопид, его м ож но отнести к микробны м п р еп а­ ратам третьего поколения. Л и к о п и д содержит глюкозамипил мура­ мил и при соеди нён ны й к нему синтетический ди п еп тид Ь -ал ан и л О -и зоглю там и н, входящие в состав пептидогликана всех известных грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Тимические препараты

• Под руководством академ ика Р.В. Петрова из вилочковой железы (тимуса) и к о ст н о го мозга бы ли выделены и м м у н о р е г у л я то р н ы е пептиды для создания ЛС, восстанавливающ их клеточный и гумо­ ральный иммунитет. Р о д о н а ч а л ь н и к ти м и ч еских препаратов п ер ­ вого поколения в России — такти ви н, представляющий собой к о м ­ плекс п еп ти д ов, э к с т р а г и р о в а н н ы х из тимуса крупного рогатого скота. К препаратам, содержащим комплекс тимических пептидов, относят также тималин, ти м оп тин и другие, к экстрактам тимуса — вилозен. П реи м у щ ество м та к т и в и н а служит наличие в нём т и м и ­ ческого гормона о^-тимозина. К линическая эф ф екти вн ость т и м и ­ ческих препаратов первого п о к о л е н и я не вызывает с о м н е н и я, но их трудно стандартизовать, так к а к они представляют собой н ераз­ делённую смесь биологически активных пептидов.

• Тимические препараты второго и третьего поколений представля­ ют собой с и н т е т и ч е с к и е ан ал о ги естествен н ы х гор м он о в тимуса ( а,- т и м о з и н а и ти м о п оэт и н а ) или фрагментов этих гормонов, о б ­ ладающ их биологической активностью. И м у н о ф ан — си нтетичес­ кий гексапептид (аналог участка 32-36 тимопоэтина). Дипептид, с о ­ стоящ ий из три п тоф ан а и глутамина и входящий в состав тималина, стал основой для создания синтетического препарата тимогена, я в ­ л яю щ его ся Ь -гл у там и л -Ь -т р и п т о ф ан о м.

Препараты костномозгового происхождения (миелопептиды). Р о ­ д о н а ч а л ь н и к этой группы препаратов — миелопид — комплекс биорегуляторных пептидных медиаторов (миелопептидов) с молекуляр­ ной массой 500—3000 Д а, продуцируемых клетками костного мозга свиней. В состав миелопида входит 6 миелопептидов, каждый из к о ­ 524 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 24 торых влияет на различные звенья иммунной системы. Так, первый повышает функциональную активность Т-хелперов, второй подавля­ ет п р о л и ф ер ац и ю злокачественны х клеток и сущ ествен н о сниж ает синтез в них токсических веществ, третий стимулирует ф а г о ц и т а р ­ ную активность лейкоцитов, четвёртый ускоряет созревание стволо­ вых клеток.

Препараты цитокинов. Регуляцию иммунного ответа осуществля­ ют цитокины, на основе которых создана большая группа как есте­ ственных, так и рекомбинантных иммуномодуляторов. К первой груп­ пе о т н о с я т л е й к и н ф е р о н и с у п е р л и м ф, ко второй — б е т а л е й к и н, р онколейкин, молграмостим. Л ей к и н ф ер о н представляет собой к о м ­ плекс цитокинов первой фазы иммунного ответа, получаемый т у И г о при индукции лей ко ц и тар н ой массы здоровых дон оров вак ц и н н ы м штаммом вируса болезни Ньюкасла. Препарат содержит смесь л е й ­ коцитарных а - И Ф Н, интерлейкины (ИЛ) 1, 6 и 8, фактор некроза опу­ холей и другие факторы. С уперлим ф содержит ИЛ 1, 2, 6 и 8, фактор некроза опухолей и другие факторы и п редназначен в первую о ч е­ редь для местного применения. Это первый ц и ток и н о вы й препарат для л о к а л ь н о й и м м у н о к о р р е к ц и и. Р о н к о л е й к и н — л е к а р с т в е н н а я ф о р м а р е к о м б и н а н т н о г о ИЛ 2, одн ого из о с н о в н ы х регуляторных цитокинов иммунной системы человека. Беталейкин — лекарствен­ ная форма реком бинантного ИЛ 1(3, играющего важную роль в акт и ­ вации фактор ов врож дён н ого иммунитета, развитии в о сп алени я и первых этапах иммунного ответа.

Нуклеиновые кислоты. Н атрия нуклеинат — первый л ек ар с тв ен ­ ный препарат, разреш ённый к при м ен ен и ю не только как стимуля­ тор лейкопоэза, но и как иммуностимулятор. Кроме натрия нуклеината, в эту группу входят деринат, полудан, ридостин, а также (условно) и нозин пранобекс (комплекс и н о зи н а с ацетиламидобензойной к и с ­ лотой), метилурацил и инозин. Все препараты группы нуклеиновых к ислот — сильны е индукторы и н тер ф ер о н а ( И Ф Н ). В то же время следует иметь в виду, что синтетические и естественные препараты н у кл еи н о вы х кислот, со д ер ж ащ и е п р е д ш е с т в е н н и к и Д Н К и Р Н К, индуцируют рост и размножение как эукариотических, так и п р о к а ­ риотических клеток (например, натрия нукл еи н ат способен стиму­ лировать рост и размножение бактерий).

Препараты растительного происхождения. Для стимуляции и мму­ нитета применяют, в частности, различные препараты эхинацеи пур­ пурной, н ап р и м ер иммунал, эх и н ац и н л и к ви д у м, эхи н ац ея-в ил ар.

По мн ен и ю авторов, подобные препараты целесообразнее относить Иммуномодуляторы Ф 525 к п и щ е в ы м доб авкам или адаптогенам типа корн я ж е н ь ш ен я, э л е ­ утерококка и других, так как их иммуностимулирующее действие не селективное.

Химически чистые иммуномодуляторы. Эту группу Л С м о ж н о подразделить на две подгруппы: низкомолекулярные и высокомоле­ кулярные. К первым относят ряд известных ЛС, обладающих и иммунотропной активностью. Первый препарат этой группы (левамизол) оказывает противоглистное и иммуностимулирующее действия. Струк­ турный аналог левамизола — дибазол, оказывающий иммуностимули­ рующее действие, что позволило рекомендовать его в качестве п р о ф и ­ лактического средства при гриппе и других респираторных инфекциях (однако сведения доказательной медицины об эффективности его п р и ­ менения отсутствуют). П ерспективным считают создание ЛС, сочета­ ющих антимикробные и иммуностимулирующие свойства. Некоторые антибиотики последнего поколения (например, спирамицин, рокситр омицин) обладают способностью стимулировать фагоцитоз и инду­ цировать синтез некоторых цитокинов. Другое перспективное Л С из подгруппы низкомолекулярных иммуномодуляторов — галавит, обла­ даю щ ий, помимо иммуномодулирующей, также выраженной п роти­ в о в о с п а л и т е л ь н о й а к т и вн о сть ю. К подгруппе н и з к о м о л е к у л я р н ы х иммуномодуляторов относят синтетические олигопептиды гепон (об­ ладает также противовирусными свойствами), глутоксим.

К в ы со ком о л ек ул ярн ы м химически чистым иммуномодуляторам относят п олиокси дон и й, по химическому строению близкий к вещ е­ ствам п р и ро дн о го п рои схож ден и я (содержит Т4-оксидные группы).

П репарат обладает им м ун о м о д у ли р ую щ и м, дето к си ц и р у ю щ и м, анти окси д ан тн ы м и м ем бран о п р о текти вн ы м действиями.

Интерфероны и индукторы интерферонов (табл. 24-2). Их о с н о в ­ ное действие — противовирусное. Однако И Ф Н — иммунорегуляторные молекулы, влияю щ ие на все клетки иммунной системы. Н а п р и ­ мер, а - И Ф Н и фактор некроза опухолей, синтезируемые на первых

–  –  –

этапах иммунного ответа, — активаторы 14К-клеток, являю щ ихся в свою очередь о сн о вн ы м и сто ч н и ком у - И Ф Н задолго до начала его синтеза Т-ли м ф оц и там и. Поэтому все И Ф Н и индукторы И Ф Н с ч и ­ таются противовирусными и иммуномодулирующ ими препаратами.

Иммуноглобулины (иммуноглобулин человеческий нормальный) обладают иммуномодулирующими свойствами, но в первую очередь их применяю т для заместительной терапии. О н и включены в группу ж и зн ен н о необходимых ЛС.

Ф а р м а ко л о ги ч е с ко е действие

При анализе ф арм акологи ческого действия иммуномодуляторов необходимо учитывать, что иммунная система «работает» по системе весов, т.е. наличие груза на одной из чаш ек приводит в движение всю систему (Петров Р.В., 1987). Поэтому вне зависимости от исходной направленности под влиянием иммуномодулятора в конечном итоге в той или иной степени изменяется ф у н кц и н ал ьная активность всей иммунной системы в целом. Иммуномодулятор может оказывать и з­ бирательное действие на соответствующий к о м п о н ен т иммунитета, но конечный эф ф ект всегда будет многогранным. Например, вещ е­ ство X индуцирует образование л и ш ь ИЛ 2, но последний усиливает п ролиф ерацию Т-, В- и 1ЧК-клеток, повыш ает ф ункциональную а к ­ Иммуномодуляторы 527

–  –  –

торы врождённого иммунитета (нейтрофилы, мон оц и ты, м а к р о ф а ­ ги и 1ЧК-клетки).

• И м у н о ф а н в о сс тан а вл и в ает синтез г о рм о н а в и л о ч к о во й ж елезы тимулина, ИЛ 2, иммуноглобулинов (1§С, 1§А, 1§М), нормализует образование фактора некроза опухолей, активирует фагоцитоз, уг­ нетает синтез 1§Е, повышает иммуногенность вакцин против к л е ­ щевого энцеф алита и гепатита А. Кроме того, имунофан усиливает антиоксидантную защиту организма путём стимуляции синтеза це­ рулоплазмина и л ак то ф ер р и н а и активности каталазы. И м ун о ф ан нормализует ПОЛ, подавляет распад ф осф ол и п и д о в в мембране кл е­ ток и образование арахидоновой кислоты и медиаторов воспаления.

И ммуномодуляторы костномозгового происхож дения. Основная миш ень действия миелопида — В-лимфоциты. При нарушении ф у н ­ кций иммунной системы или гемопоэза м и ел о п и д повышает м и т о ­ тическую активность клеток костного мозга и образование зрелых В -ли м ф оц и тов. При п р и м ен ен и и м и ел оп и да происходит усиление экспрессии пан-В -клеточны х Аг, Н Ь А -О Я -ан ти г ен о в, снижение э к с ­ прессии ранних В-клеточных маркёров, увеличивается образование зрелых Т -л и м ф о ц и тов, повышается ф ун кц и он ал ьная активность ф а ­ гоцитарных клеток. Следовательно, миелопид вызывает повыш ение количества Т-, В-клеток и фагоцитов в периферической крови, сти ­ мулирует гуморальный иммунитет. В эксперим енте препарат восста­ н авл и вает об ра зо в ан и е АТ у ж и в отн ы х, подвергнутых облучению, воздействию цитостатиков и антибиотиков.

П р е п а р а т ы цитокинов. Отечественные препараты беталейкин и р он колей ки н, содержащие в своём составе только один цитокин, как и к о м п л е к с н ы е по ц и то к и н о в о м у составу естественные препараты л ей ки н ф ер о н и суперлимф, обладают п лейотропным (греч. р1еюп — более м ногочисленный + 1горо$ — направление) действием на орга­ низм человека.

• Л е й к и н ф е р о н и суперлимф действуют на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации и иммунном ответе. Суперлимф оказывает преимущественное действие на нейтроф илы, моноциты, макрофаги и 1ЧК-клетки. Препарат регулирует миграцию ф а г о ц и ­ тов в воспалительный очаг, усиливает поглощение лейкоцитами б а к ­ терий и их внутриклеточную гибель, п о в ы ш а е т ц и то ток с и че ск и е свойства макрофагов, оказывая тем самым в эксперименте п р оти ­ воопухолевый эффект. Стимулируя синтез моноцитам и и м а к р о ф а ­ гами ИЛ 1 и фактора некроза опухолей, суперлимф активирует м е ­ ханизмы к а к клеточного, так и гуморального иммунитета. Он также Иммуномодуляторы Ф 529

–  –  –

— М ембранопротективные свойства полиоксидония проявляются в защите клеток от повреждающего действия ряда токсических ве­ ществ.

К ли ни че ско е п р и м е н е н и е П р и м е н е н и е иммуномодуляторов показано при аллергических и аутоиммунных заболеваниях, и м м унодеф ицитах, а также и н ф е к ц и ­ онных заболеваниях и для иммунореабилитации.

• При аллергических заболеваниях целесообразно назначать и м м у­ номодуляторы при наличии сопутствующих признаков вторичного иммунодефицита, например при атопическом дерматите с п и одер­ мией, бронхиальной астме с хроническим обструктивным брон хи ­ том. П р и м е н е н и е и м м у н о м о д у л я т о р о в способствует л и к в и д а ц и и у больного с аллергическим заболеванием очага и н ф е к ц и и (од н а­ ко и м м ун ом од ули рую щ ая тер ап и я не является эт и о т р о п н о й ), что может сущ ественно ослабить проявления основн ого забол ева­ ния. В св я зи с тем, что при ал л ерги ч ески х заб о л е в а н и я х п р о и с ­ ходит акти вац и я ТЬ2-клеток, наиболее целесообразно назначение преп аратов, с н и ж а ю щ и х а к т и в н о сть ТЬ2- и п о вы ш аю щ и х а к т и в ­ ность Тй 1-клеток, о днако таких препаратов в настоящее время не существует.

• При аутоиммунных заболеваниях в настоящее время для подавле­ ния аутоим мунного восп али тельн ого процесса в качестве п атоге­ нетической и си м п том ати ч еской терапии пр и м ен яю т и м м у н о д еп ­ р е с с а н т ы, в ы з ы в а ю щ и е б ы с т р ы й к л и н и ч е с к и й эф ф ект. О д н а к о, например, п р и м ен ен и е гормональных препаратов при рассеянном склерозе, являю щ ем ся Т Ы -о п о с р е д о в а н н ы м заболеванием, э ф ф е к ­ ти вн о, но о н о не увеличивает длительности рем и сси и — важного показателя эф ф ек ти вн ости терапии. В связи с тем, что при многих аутоим мунных забо л еван и ях н ару ш ен о со о т н о ш ен и е Т Ы - и ТЬ2клеток, а в настоящее время отсутствуют препараты, разреш ённые к м е д и ц и н с к о м у п р и м е н е н и ю при аутоиммунных заболеваниях и способные изменять баланс этих клеток, основанием для при м ен е­ ния иммуномодуляторов при аутоиммунных процессах служат и н ­ ф екц ион н ы е болезни, осложняющ ие течение основного заболевания.

• П о в ы ш е н н а я восприимчивость к и н ф е к ц и о н н ы м заболеваниям — о сновное проявление п ервичны х и вторичных иммунодефицитов.

При первичных иммунодефицитах, связанных с дефектами генети­ 532 Ф Клиническая фармакология ^ Часть II Глава 24 ческой программы иммунокомпетентных клеток, применение и м ­ муномодуляторов для повы ш ения а н ти и н ф е к ц и о н н о й защиты м о ­ жет дать хороший клинический результат. Н априм ер, сущ ествен­ ное улучшение клинического состояния и показателей иммунного статуса отмечают у больных со сн и ж ен ием содержания всех клас­ сов иммуноглобулинов (общая вариабельная иммунологическая не­ достаточность) при лечении их и м муномодулирую щ ими п р еп ара­ тами, акти ви р у ю щ и м и ф агоци тоз, в частности, п о л иоксидонием.

В основном же иммуномодуляторы пр и м ен яю т при вторичных и м ­ мунодефицитах, проявляющихся рецидивирующими, трудно подда­ ющ имися лечению инфекционно-воспалительными заболеваниями.

Поэтому при наличии в организме хронического и н ф е к ц и о н н о -в о с ­ палительного процесса мож но назначать иммуномодуляторы, даже если иммунологическое обследование не выявило существенных от­ клонений в иммунном статусе. По мнению авторов, во всех случаях применения противомикробных средств при наличии признаков вто­ ричного иммунодефицита показано назначение и иммуномодулято­ ров. Таким образом, основное показание для назначения и м м ун о ­ модулятора — хронический инфекционно-воспалительный процесс, трудно поддающийся адекватному п р о ти в о м и к р о б н о м у лечению.

• При хронических и н ф екц и я х иммуномодуляторы следует назначать не после или перед лечением ан ти б и о ти кам и или противовирус­ ными препаратами, а одновременно с ними. В этом случае по воз­ будителю н ан о сят «двойной удар»: прямое воздействие и к о с в е н ­ ное (п о в ы ш е н и е ф у н к ц и о н а л ь н о й ак т и в н о с т и кл ето к и м м у н н о й системы, что приводит к более эф ф ек т и вн о й эл и м и н ац и и возбуди­ теля из организма). Предпочтительнее назн ачен и е антибиотиков, оказывающих стимулирующее влияние на иммунитет.

• Н азначение иммуномодуляторов при острых бактериальных и ви ­ русных и н ф ек ц и я х, как правило, не реко м ен д о ва н о, так как они могут усугубить течение заболевания. Н ап р и м ер, при вирусной и н ­ ф екц ии активация Т -к и л л ер о в может иметь тяжёлые последствия (вплоть до смертельного исхода) вследствие массивного разруш е­ ния клеток, и н ф и ц и ро ван н ы х вирусом. Это следует учитывать при назначении тимических или бактериальных препаратов, я вл я ю щ и х­ ся м о щ н ы м и индукторами провоспалительных цитокинов. П р и м е ­ нение иммуномодуляторов при острых и н ф е к ц и о н н ы х процессах, особенно бронхов и лёгких, может быть оправдано у иммунологи­ чески к о м п р о м е т и р о в а н н ы х больных, н а п р и м е р, о тн о с я щ и х с я к группе часто и д л и тель н о болеющих. И м м у н о м о д у л я то р ы в этих Иммуномодуляторы 533 случаях п р и м ен я ю т для предупреждения развития п о сти н ф ек ц и о н ных о сл ож н е н и й. Вследствие нали чия у п о л и о к с и д о н и я д е т о к с и ­ цирующих и ан ти о ксид ан тн ы х свойств возмож но его п р и м ен ен и е при острых и н ф е к ц и о н н ы х заболеваниях. П о м н ен и ю авторов, и другие иммуномодуляторы с ан ти о кс и д ан тн ы м и и де то к си ц и р у ю ­ щ им и свойствами можно назначать при острых и н ф екц и о н н ы х п р о ­ цессах у иммунологически ком п ром ети рован н ы х людей.

• И м м у но реаби л и тац и я — ком плекс медикаментозных и н ем еди ка­ ментозных лечебных м ер о п ри яти й, направленных на восстановле­ ние ф у н к ц и о н ал ь н о й активности иммунной системы. Это понятие было впервые сформулировано академиком Р.В. Петровым. По м н е ­ нию авторов, с этой целью иммуномодуляторы можно применять как в виде монотерапии, так и в комплексе с другими общ еукрепляющ и­ ми средствами у больных с осложнениями (бронхит, ларингит, трахе­ ит и др.) после перенесённого острого инфекционного заболевания;

часто и длительно болею щих людей перед началом осенне-зимнего сезона, о со б ен н о в эк о л о г и ч е ск и н еб лагоприятны х регионах, о н ­ кологических больных для улучшения качества жизни. И м м у н о м о ­ дуляторы (например, п о л ио кси дон и й ) в виде монотерапии п р и м е ­ няю т для и м мунореабилитации онкологических больных.

Общие принципы п р и м е н е н и я иммуномодуляторов у больных с недостаточностью а н т и и н ф е к ц и о н н о й защиты.

1. И мм у ном о ду л ято ры н азн ач аю т в ко м п л ек сн о й терапии о д н о ­ временно с ан ти б и оти кам и, п ротивогрибковыми, противопротозойными или противовирусными средствами.

2. Ц елесообразно назн ачен и е иммуномодуляторов с первого дня п р и м е н е н и я химиотерапевтического этиотропного средства.

3. Иммуномодуляторы, стимулирующие фагоцитоз, можно н а з н а ­ чать больным как с вы я вл ен н ы м и, так и с н евы явлен н ы м и наруш е­ н и я м и и м м ун и тета, то есть о с н о в а н и е м для н азн ач ен и я препарата служит к л и ни ч еск ая картина заболевания.

4. П р и м е н е н и е иммуномодуляторов ц елесообразно (по в о зм о ж н о ­ сти) проводить при иммунологическом мониторинге независимо от наличия изм ен ен и й в и м м ун н ой системе.

5. И мм уном одуляторы мож но применять в виде монотерапии при проведении и м м у н о р е а б и л и т а ц и о н н ы х мероприятий.

6. В ыявление п ри зн аков им м у н о д еф и ц и та при иммунологическом о бс ле д о ва н и и при отсутствии к л и н и ч е с к и х п р о я в л е н и й не служит абсолютным п оказанием для н азн ач ен и я иммуномодуляторов.

ГЛПЙП ПГ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ

М ННН1 I Ь Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Е СРЕДСТВА

Воспаление — один из патологических процессов!, характерный для большинства заболеваний. Несмотря на то, что с общ ебиологи­ ческой точки зрения воспаление — защ и тн о-п рисп особи тельн ая ре­ акция, в клинической практике его рассматривают как патологичес­ кий процесс.

Противовоспалительные препараты — группа ЛС,, п рим еняем ы х для лечения заболеваний, характеризующихся воспалительным п р о­ цессом. В зависимости от химического строения и особенностей м е ­ ханизма действия противовоспалительные средства разделяют на сл е­ дующие группы.

1. Стероидные противовоспалительные препараты, [описаны в гла­ ве «Гормональные препараты».

2. Нестероидные противовоспалительные средства (НП ВС ).

3. Б а з и с н ы е, м е д л е н н о д е й с т в у ю щ и е п р о т и в о в о с п а л и т е л ь н ы е средства.

В да н н о й главе также представлена кл и н и ч е с к а я ф а р м ак о л о ги я парацетамола, не о тн о с я щ е г о с я к п р о ти во восп ал и те д ьн ы м Л С, но обладающего обезболивающим и ж а р о п о н и ж аю щ и м действиями.

Н С ЕР И Н Е ЕТ ОДЫ ПРО И О О П Л Т

Т В В С А И ЕЛ Н Е С

ЬЫ РЕД Т А СВ

–  –  –

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты О сновны е ф ар м ако д и н а м и ч е ск и е эф ф екты Н П В С — п роти вовос­ п алительны й, аналгезирующий и ж ар оп они ж аю щ и й.

Ключевой элемент механизма действия Н П В С — угнетение синтеза простагландинов, обусловленное торможением активности ЦОГ, основ­ ного фермента, участвующего в метаболизме арахидоновой кислоты.

• Арахидоновая кислота, образующаяся из мембранных ф о с ф о л и п и ­ дов при участии ф о с ф о л и п азы А2, — и сточ н и к как медиаторов вос­ паления (провоспалительных П г и ЛТ), так и ряда БАВ, участвую­ щ их в ф и з и о л о г и ч е с к и х п р о ц е с с а х о р г а н и з м а ( п р о с т а ц и к л и н а, 5 3 6 -О Клиническая фармакология Часть II Глава 2 5 тром боксана А2, гастропротективных Пг и др.)- М етаболизм арахидоновой кислоты происходит двумя путями (рис. 25-1): ц и к лооксигеназным (образование Пг, в том числе п ростац икли н а и т р о м ­ боксана А2 при участии ЦОГ) и л и п о ок си ген азн ы м (образование ЛТ при участии липооксигеназы).



Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 9 |
Похожие работы:

«А В. Айвазян, А М Войно-Ясенецкий ПОРОКИ РАЗВИТИЯ ПОЧЕК И МОЧЕТОЧНИКОВ " Наука"АКАДЕМИЯ НАУК СССР О Т Д ЕЛ ЕН И Е Ф И ЗИ О Л О ГИ И A.B.Айвазян, А.М. Войно-Ясенецкий ПОРОКИ РАЗВИТИЯ ПОЧЕК И МОЧЕТОЧНИКОВ Ответственны й редактор д окто р медицинских наук, п ро ф...»

«Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Омский государственный аграрный университет имени П.А. Столыпина" Факультет ветеринарной медицины -ОПОП по специальности 36.05.01 Вете...»

«№ 3 (39), 2016 Медицинские науки. Гигиена и организация здравоохранения УДК 616.853 DOI 10.21685/2072-3032-2016-3-12 О. О. Лесик, В. А. Жаднов ГЕНДЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХОСОЦИАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ Аннотация. Актуальность и цели. Выявлены гендерные особ...»

«ГОСУДАРСТВЕННОЕ КАЗЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "КУРГАНСКАЯ ОБЛАСТНАЯ НАУЧНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ БИБЛИОТЕКА" Заслуженные врачи в Курганской области (1946-2016) 2016 год От составителя: Уважаемый Читатель! Перед Вами 1-е издание биобиблиографического...»

«ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата ЦИПРАМИЛ Регистрационный номер: П N014835/01-2003 Торговое название: ЦИПРАМИЛ Международное непатентованное название: циталопрам. Лекарственная форма: таблетк...»

«И И :; ••'• ' •. '.. '..'•• ЧГ •*# 4 ? ЧР 4 F " *w Доктор РУДДОК. СПУТНИЕ ГОМШАТА (Vade Mecum.) РУКОВОДСТВО к*ь лечению болезней по способу гомеопатии. ПЕРЕВЕДЕН С ДЕВЯТАГО АНГЛИЙСКАГО ИЗДАНИЯ гг. А. I. Мальм и В. Я. Г е...»

«Саратовский научно-медицинский журнал Том 9,2 апрель июнь – Saratov Journal of Medical Scientific Research Volumе 9, № 2 April – June Саратовский научно-медицинский журнал 2013. том 9, № 2 апрель – июнь Saratov Journal 2013 of Medical Volumе 9, № 2 Scientific Res...»

«ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения ЗИННАТ® / ZINNAT® Регистрационный номер: П N008779. Торговое наименование препарата: Зиннат® / Zinnat®. Международное непатентованное или химическое наименовани...»

«Министерство здравоохранения Российской Федерации Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Иркутский государственный медицинский университет" ГБОУ ВПО ИГМУ Мин...»

«Исходя из убеждения, что знания должны служить гуманным целям, а интеллектуальное развитие личности сочетаться с ее нравственным ростом, почитая высокие нравственн...»

«1 МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ЗАПОРОЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА ФАРМАКОГНОЗИИ, ФАРМАКОЛОГИИ И БОТАНИКИ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ФУНКЦИЮ ОРГАНОВ И СИСТЕМ (Смысловой модуль 4 VII семестр) УЧЕ...»

«СЛУЧАИ ИЗ ПРАКТИКИ © ШЕВЧЕНКО Е.А. ВОЗМОЖНОСТИ ТРАНСВАГИНАЛЬНОЙ ЭХОКАРДИОГРАФИИ В РАННЕЙ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ДЕФЕКТА МЕЖЖЕЛУДОЧКОВОЙ ПЕРЕГОРОДКИ У ПЛОДА С ПОЛИПЛОИДИЕЙ Е.А. Шевченко НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, директор, чл. – корр. РАМН...»

«Инженерный вестник Дона, №1 (2017) ivdon.ru/ru/magazine/archive/n1y2017/3974 Управление яркостью в компьютерной графике: нелинейный аспект О.В. Рвачёва1, А.М. Чмутин2 Волгоградский государственный медицинск...»

«THE HOMOEOPATHIC DOMESTIC MEDICINE BY J. LAURIE, M. D. ЛОРИ.ГОМЕОПАТИЧЕСКАЯ ДОМАШНЯЯ МЕДИЦИНА С pucyнками в тексте. Перевод с 27-го английского издания ПОД РЕДАКЦИЕЮ И С ПРЕДИСЛОВИЕМ ДОКТОРА МЕДИЦИНЫ Л. В. Б Р А З О Л...»

«УТВЕРЖДАЮ Председатель конкурсной комиссии ОАО "Аэрофлот" Д.Ю. Галкин ОТКРЫТЫЙ ЗАПРОС ПРЕДЛОЖЕНИЙ (ПРИГЛАШЕНИЕ ДЕЛАТЬ ПРЕДЛОЖЕНИЕ) С ОГРАНИЧЕННЫМ УЧАСТИЕМ по страхованию автотранспорта ОАО "Аэрофлот" на п...»

«ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ГОРОДА МОСКВЫ Государственное бюджетное образовательное учреждение среднего профессионального образования города Москвы "Медицинский колледж № 7 Депа...»

«Доктор Брайан Кинг Профессор и вице-председатель отделения психиатрии и поведенческих наук Директор Центра Seattle Children’s Autism Center Детская больница Вашингтонского университета в Сиэтле ...»

«ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ПОЛОВОГО АКТА У МУЖЧИН: КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ Г. С. Кочарян Харьковская медицинская академия последипломного образования Представлены рекомендации по оценке продолжительности полового акта у мужчин, а также опросники,...»

«" Степаненко Наталия Александровна УДК: 616-073.756.8-07:616.61-006 МУЛЬТИДЕТЕКТОРНАЯ КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ В ДИАГНОСТИКЕ И ДИАГНОСТИЧЕСКОМ СОПРОВОЖДЕНИИ БОЛЬНЫХ МАЛЫМИ ИНЦИДЕНТАЛЬНЫМИ ОБЪЕМНЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ ПОЧЕК С...»

«№ 6 2012 г. 14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616.314.17-018:612.014.4 МОРФОЛОГИЯ ПАРОДОНТА КРЫС ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ГИПОРЕАКТИВНОСТИ ОРГАНИЗМА О. В. Авдеев ГВУУ "Тернопольский государственный медицинский у...»

«2 Разработчики программы: И.А.Байкова, заведующий кафедрой психотерапии и медицинской психологии государственного учреждения образования "Белорусская медицинская академия последипломного образования" кандидат медицинских наук, доцент; Е.И.Терещук, доцент кафедры...»

«Утвержден Общим Собранием (Конференцией) Профессиональной футбольной Лиги от 17 ноября 1995 года Внесены изменения: Утвержден Общим собранием Членов Ассоциации Профессиональная футбольная лига" Протокол N 2 от 2...»

«ИМПОРТОЗАМЕЩЕНИЕ Медицинских изделий в РФ Летохов Сергей Валерьевич Импортозамещение — замещение импортных товаров на внутреннем рынке товарами, произведёнными внутри страны Инструменты импортозамещения: • таможенные пошлины • квоты и лицензирование ввоза товаров • субсидирование производств внут...»

«УДК 618.5-06 ЛИМФОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ У РОДИЛЬНИЦ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНЫХ ОПЕРАЦИЙ Дабузов А.Ш.1, Абдурахманова Р.А.1, Бабаева С.А.1 Перинатальный центр Республиканской клинической больницы, Махачкала, e-mail: brain1974@mail.ru В статье приведены резул...»

«ИЛМИЙ-АМАЛИЙ ТИББИЁТ ЖУРНАЛИ, 1/2014 МУНДАРИЖА ОГЛАВЛЕНИЕ 1 МУХАРРИР МИНБАРИ 5 КОЛОНКА РЕДАКТОРА МЕНЕЖМЕНТ ВА МАРКЕТИНГ МЕНЕДЖМЕНТ И МАРКЕТИНГ Рахимов М.К. Сийдик тош касаллиги про6 Рахимов М.К. Организация профилактики филактикасини ташкиллаштириш ва Хомочекаменной болезни и результаты долразм вилоятида беморларни узо муддатли говре...»

«© PsyJournals.ru вуют о низком физиологическом потенциале у данной группы испытуемых. У лиц с высокой стресс-резистентностью наблюдалась хорошая сбалансированность процессов симпато-парасимпатической регуляции, а та...»

«Павлова Татьяна Геннадьевна ГИГИЕНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ОПТИМИЗАЦИИ ПИТАНИЯ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ 14.02.01 – гигиена Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Кемерово – 2015 Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Кемеровская государственная медицинская академи...»

«ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ "ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ...»

«mini-doctor.com Инструкция Диокор 80 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг/12,5 мг №10 (10х1) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Диокор 80 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг/12,5 мг №10 (10х1) Действующее вещество: Вальзартан и диурет...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кемеровский государственный университет" Филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования...»








 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.