WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 | 9 |

«КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Под редакцией акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса Учебник для вузов Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа» КУКЕС В ладим ир Григорьевич Д октор м едицинских наук, ...»

-- [ Страница 7 ] --

• Простагландины считают о сновными медиаторами воспаления, так как они сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам воспаления (гистамину, брадикинину), а также пон и ж аю т порог болевой чув­ ствительности; п овы ш аю т чувствительность сосудистой стенки к медиаторам в о сп алени я (н а п р и м е р, гистамину, серо тон и н у ), что приводит к локальному расш ирению сосудов (п о кр асн ен ию кожи) и увеличению сосудистой проницаемости (отёку); повышают чув­ ствительность гипоталамических центров терморегуляции к д е й ­ ствию вторичных пирогенных веществ (ИЛ 1 и др.), си н те зи ро ва н ­ ных под влиянием микроорганизмов и их токсинов.

| ФОСФОЛИПИДЫ |

–  –  –

Рис. 25-1. Схема метаболизма простаноидов. ТхА2 — тромбоксан А2, ПЦ12 — простациклин 12, П гЕ 2 — простагландин Е2, П г Р 2а — простагландин Р 2а, 5-НРЕТ — 5-гидроксипероксиэйкозотетраеновая кислота.

Противовоспалительные лекарственные средства ?• 537 В организме обнаружены как минимум два изофермента ЦОГ — ЦОГ 1 и ЦОГ 2 (табл. 25-3).

–  –  –

• ЦОГ 1 экспрессируется в нормальных условиях и ответственна за синтез простаноидов (Пг, простациклина, тром боксана А2), участву­ ю щ их в регуляции ф и зи о логи ч еских ф у н к ц и й организма (гастро­ протекции, агрегации тромбоцитов, состояния почечного кровото­ ка, тонуса матки, сперматогенеза и др.).

• ЦОГ 2 — индуцированная и зо ф о рм а ЦОГ, участвующая в синтезе провоспалительных Пг. Экспрессию гена ЦОГ 2 стимулируют в миг­ рирующих и других клетках медиаторы воспаления — цитокины.



А н ал ьгети ч ески й, ж а р о п о н и ж а ю щ и й и п ро ти во во с п ал и тел ьн ы й э ф ф е к т ы Н П В С об у с л о в л е н ы и н г и б и р о в а н и е м Ц О Г 2, тогда как побочные действия (ульцерогенное, развитие геморрагического с и н ­ дрома, бронхоспазма и др.) обусловлены ингибированием ЦОГ 1.

Т р ёх м ер н ы е структуры Ц О Г 1 и Ц О Г 2 схо д н ы, Ц О Г 2 с о д е р ­ жит гидрофильный и гидроф обный каналы, а ЦОГ 1 — ли ш ь гидро­ фобный. Л С с высокой селективностью в о тнош ении ЦОГ 2 гидро­ 5 3 8 Клиническая фармакология -Ф Часть II

- ^ Глава 25 ф и льн ы м отделом молекулы связываются с гидроф ильным каналом ф ермента, а ги др оф о бн ы м — с гидроф обны м. Б о л ьш и н с тво других Н П В С, взаимодействуя л и ш ь с гидроф обны м каналом, инигибируют как ЦОГ 2, так и ЦОГ 1.

Другие механизмы противовоспалительного действия Н П В С сл е­ дующие.

• Н П В С проникаю т в ф о с ф о л и п и д н ы й бислой мембран иммунокомпетентных клеток и предотвращают клеточную активацию на р а н ­ них стадиях воспаления.

• Н П В С увеличивают содержание внутриклеточного С а 2+ в Т -л и м фоцитах, способствующего их п ролиф ерации и синтезу ИЛ 2.

• НП В С ингибируют активацию нейтрофилов, воздействуя на С-белок.

По у б ы в а н и ю п р о т и в о в о с п а л и т е л ь н о й а к т и в н о с т и Н П В С р а с ­ полагаются в следующем порядке: индометацин флурбипроф ен ди клоф ен ак пироксикам кетопрофен напроксен фенилбутазон ибупрофен метамизол натрия ацетилсалициловая кислота.

Аналгезирующее действие более выражено, чем п ротивовоспали­ тельное, у преп аратов, растворы которых имеют н ей тральны й р Н, поэтом у о ни м ен ь ш е н а к а п л и в а ю т с я в очаге в о с п а л е н и я, быстрее п р о н и каю т через ГЭБ и подавляют в Ц Н С ц и к лоо кс и ге н азы 1 и 2, влияя на таламические центры болевой чувствительности. А налгези­ рующее действие Н П В С также связано с уменьш ением экссудации и ослаблением механического давления на болевые рецепторы в т к а ­ нях, а также с предупреждением развития гипералгезии.





Тормож ение агрегации т р о м б о ц и то в с вя зан о с и н ги б и р о в ан и ем синтеза тром боксана Аг От характера и выраженности этого э ф ф е к ­ та зависят индивидуальные особенности Н П В С. Так, ац ети лсалиц и ­ ловая кислота необратимо ингибирует ЦОГ 1 в тромбоцитах, поэтому при однократном приёме препарата клинически значимое сниж ение тром боцитарной агрегации продолжается 48 ч и более, что значитель­ но превышает время выведения препарата из организма. Восстанов­ л е н и е а г р е г а ц и о н н о й сп о со б н о сти п р о и сх о д и т после о б р а зо в а н и я новых тром боцитов. О д н ако бо л ь ш и н ст во других Н П В С вызывает обратимое ингибирование фермента, поэтому по мере сн и ж ен и я их кон ц ен тр ац и и в крови агрегационная способность циркулирующ их в сосудистом русле тромбоцитов восстанавливается.

Умеренное десенсибилизирую щ ее действие связано со следующ и­ ми механизмами.

• И н ги би р ован и е синтеза Пг в очаге воспаления и лейкоцитах, что снижает хемотаксическую активность моноцитов.

Противовоспалительные лекарственные средства О 539 V С ниж ен и е образования гидрогептанотриеновой кислоты, что умень­ * шает хемотаксическую активность Т -л и м ф о ц и т о в, эо зи н о ф и л о в и полим орф н оядерн ы х нейтроф илов в очаге воспаления.

• Торможение бласттрансформации л и м ф о ц и т о в вследствие б л о к и ­ рования образования Пг.

Д есенсибилизирую щ ее действие наиболее выражено у индометацина, д и к л о ф е н ак а и ацетилсалициловой кислоты.

Фармакокинетика Все Н П В С обладают достаточно высокой степенью абсорбции и биодоступности при приёме внутрь (табл. 25-4).

–  –  –

Т,/2 больш инства Н П В С составляет 2— ч. Более длительный Т некоторых препаратов, например фенилбутазона и пироксикама, позволяет назначать их 1— раза в сутки. Все Н П В С, за исключением ацетилсалициловой кислоты, в значительной степени (90— 99%) с в я ­ зываются с белками плазмы крови, что также определяет возможность их взаим одействия с другими Л С и может привести к п о в ы ш ен и ю концентрации свободных ф р а к ц и й препаратов в плазме крови.

Н П В С метаболизируются, как правило, в печени, метаболиты экскретируются почками.

Продукты б и отран сф орм ац и и подавляющего большинства Н П В С не обладают ф арм акологической активностью.

Ф арм ак ок и н ети ку Н П В С описывают двухкамерной моделью, где вторая камера — ткани и си новиальная жидкость. Терапевтический Противовоспалительные лекарственные средства 541 ?• э ф ф е к т Н П В С при заболеваниях суставов в определённой степени связывают со скоростью и степенью их накопления в синовиальной жидкости. Содержание Н П В С в суставной жидкости возрастает по­ степенно; после прекращ ения приёма препарата в суставе он сохра­ няется значительно дольше, чем в крови. П ря м ой корреляции между ко н ц е н т р а ц и я м и препаратов в крови и си н о ви ал ь н ой жидкости не обнаружено.

Некоторые Н П В С (индометацин, ибупрофен, напроксен) э л и м и ­ нируются из организма на 1 0 — 0 % в н еи зм ен ён н о м виде, в связи с чем со с то я н и е выделительной ф у н к ц и и почек может сущ ественно изменять их кон ц ен трац и ю в крови и влиять на кли ни чески й эффект.

Скорость выведения Н П В С зависит от дозы препарата и рН мочи. В связи с тем, что многие препараты этой группы — слабые органичес­ кие кислоты, они быстрее выводятся при щ елочной реакции мочи, чем при кислой.

Показания В качестве патогенетического средства Н П В С показаны при вос­ палении мягких тканей, опорно-двигательного аппарата, после о п е ­ раций и травм, при н есп еци ф ически х пораж ениях миокарда, п арен ­ химатозных органов, аднексите, проктите и др. Н П В С также ш ироко п рименяют для сиптоматической терапии болевого синдрома различ­ ного генеза, а также при лихорадочных состояниях.

Побочные эффекты и противопоказания Наиболее часто побочные эф ф е к т ы Н П В С развиваются со сто р о­ ны Ж К Т — гастропатии и ж елуд очн о-ки ш ечн ы е расстройства.

• При гастропатии, вызванной Н П В С, нередко отсутствуют клиничес­ кие проявления поражения желудка. Первым проявлением гастропа­ тии может быть желудочно-кишечное кровотечение или перфорация.

• Ж елудочн о-ки ш ечн ы е расстройства проявляю тся ф у н к ц и о н а л ь н ы ­ ми наруш ениям и (тошнотой, рвотой, болями в эпигастральной об­ ласти, метеоризмом, запорами, диареей), эр о зи вн о -я зв ен н ы м и по­ раж ениям и желудка и киш ечника. Действие Н П В С на Ж К Т связа­ но с и н г и б и р о в ан и ем ЦОГ 1 в сли зи стой оболочке. В результате прекращается синтез гастропротективных Пг, что приводит к умень­ ш е н и ю синтеза слизи, п о в ы ш ен и ю кислотности желудочного с о ­ держимого и увеличению проницаемости клеточных мембран.

Н а и ­ 542 - Клиническая фармакология ^ Часть II 0 Глава 25 более часто эти нежелательные л ек арствен н ы е реакции отмечают у пациентов из групп риска: длительно п р и н и м аю щ и х Н П В С, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или ж елу­ д о ч н о -к и ш еч н ы х кровотечениях в анамнезе (риск развития о сл о ж ­ нений повы ш ается в 14—17 раз), в возрасте старше 60 лет, у п р и ­ н и м аю щ и х больш ие дозы Н П В С или о д н о в р ем ен н о получающих лечение глю кокортикоидами или антикоагулянтами, при наличии тяж ёл ы х со п утству ю щ и х з а б о л е в а н и и й (н а п р и м е р, х р о н и ч е с к о й сердечной недостаточности, сахарного диабета), при злоуп отреб­ лении алкоголем. В ряде исследований показано, что частота э р о ­ з и в н о -я зве н н ы х поражений и желудочно-киш ечны х кровотечений не зависит от л ек ар с тв ен н о й форм ы ац ети лсалиц и ловой кислоты (в том числе бы строрастворимы х, «забуференных», к и ш е ч н о р а с т ­ воримых таблеток), что, вероятно, связано с тем, что желудочноки ш е ч н ы е расстройства при п р и м е н е н и и Н П В С связаны не с их местным действием на слизистую оболочку желудка и двен ад цати ­ перстной ки ш к и, а с системным действием.

Антиагрегантное действие Н П В С также способствует в о з н и к н о ­ вению желудочно-киш ечных кровотечений. При применении этих ЛС могут возникнуть и другие проявления геморрагическ :ого синдрома, Бронхоспазм при п р и м ен ен и и Н П В С наиболее час то развивается у больных с аспи ри н овы м вариантом бронхиальной ас тмы и связан с блокадой ЦОГ 1 в бронхах (в результате п р е о б л а д а в я л и по ок си геназного пути метаболизма арахидоновой кислоты увеличивается об разование ЛТ, оказываю щ их бронхоспастическое дей ствие).

Несмотря на то, что селективные ингибиторы ЦО ' 2 отличаются большей безопасностью, они могут вызвать О П Н, торх ожение заживл ен и я язв желудка, обратимое бесплодие.

О п асны й п о боч н ы й э ф ф е к т производны х пиразодона — гемато­ то к с и ч н о с т ь. А кту ал ьн о сть этой п р о б л ем ы в Росси и обу сло влен а ш ир о ки м п р и м ен ен и ем метамизола натрия. Более че м в 30 странах применение метамизола натрия резко ограничено или запрещено, что связано с результатами Международного исследованг я по агранулоцитозу, вы яви вш и м и, что при п ри м ен ен и и метамизола натрия риск развития агранулоцитоза возрастает в 16 раз. Агрануз оцитоз — п ро ­ гностически неблагоприятный побочный э ф ф е к т терапии прои звод­ н ы ми пирозалона, так как у 30— 40% пациентов приводит к л етально­ му исходу от вторичных и н ф ек ц и й.

Редкое, но прогностически неблагоприятное (летальность может достигать 50%) осложнение п р и м ен ен и я ацетилсалициловой к и с л о ­ Противовоспалительные лекарственные средства 543 ты — синдром Рея (остро развиваю щ аяся тяжёлая энц еф ал о пати я в сочетании с ж ировой дегенерацией печени и почек). Развитие этого синдрома связано с п ри м ен ен и ем ацетилсалициловой кислоты, как п р ави л о, п р и вирусных и н ф е к ц и я х (н а п р и м е р, гр и п п е, в ет р я н о й оспе). О б ы ч н о синдром Рея р азвивается у детей (наиболее часто в возрасте 6 лет).

Наруш ение функций почек может быть обусловлено как и н ги б и ­ рующим вли яни ем Н П В С на синтез сосудорасш иряю щ их Пг, так и их неф ротоксическим действием (прямы м или иммунным). Ф а к т о ­ ры риска развития почечных о сл о ж н е н и й — сердечная недостаточ­ ность, артериальная гипертензия (особенно симптоматические ф о р ­ мы, с в я з а н н ы е с н ар у ш ен и ем ф у н к ц и й п очек), Х П Н, и зб ы то ч н ая масса тела. В первые недели приёма Н П В С может усугубиться Х П Н, что связано с замедлением клубочковой фильтрации. Степень нару­ ш ен и я ф у н к ц и й почек варьирует от н е з н а ч и т е л ь н о г о п о в ы ш е н и я уровня креатинина в крови до анурии. Фенилбутазон, метамизол н а ­ трия, индометацин, ибупрофен и напроксен могут вызвать интерсти­ циальную неф ропатию с н еф ротическим синдромом или без него. В отличие от ф у н к ц и о н ал ь н ой почечной недостаточности, органичес­ кое поражение почек развивается при длительном приёме Н П В С (3— 6 мес). После отмены препаратов симптоматика регрессирует с бла­ гоприятным исходом. Задержку жидкости и ионов натрия в организме могут вызвать все Н П В С, но чаще всего фенилбутазон, индометацин, ацетилсалициловая кислота.

Пораж ение печени при приёме Н П В С может быть обусловлено как и мм ун н ы м и процессами, так и токсическим действием НПВ С. И м муноаллергический гепатит наиболее часто развивается в начале курса лечения Н П В С ; зависимость между дозой препарата и тяжестью к л и ­ нического п р о я вл ен и я отсутствует. Токси ческий гепатит возникает при длительном приёме препарата и, как правило, сопровождается желтухой. П о раж ен и я печени наиболее часто наблюдают при п р и м е ­ нении ди клоф ен ака.

П о раж ен и я кожи и слизистых оболочек составляют 12—15% всех случаев ослож нений при п р и м ен ен и и Н П В С. Обычно кожные п р о ­ явления возникаю т на 1 —3-й неделе лечения, чаще имеют д о б р о к а­ чественное течение и проявляю тся сы пями (скарлатино- или к о р е ­ п о д о б н ы м и ), ф о т о с е н с и б и л и з а ц и е й (с ы п ь п о я в л я е т с я т о л ь к о на открытых участках тела) либо крап и вн и ц ей (обычно одновременно с отёком). Могут возникнуть и более тяжёлые кожные поражения, на­ пример п о л и м о рф н ая эритема (при приёме любого Н П В С ) или пиг­ 544 Ф Клиническая фармакология

- Часть II - Глава 25 ментная ф и к с и р о в а н н а я эритема (с п е ц и ф и чн а для производных пиразолона), т о к с и к о д е р м и я, пемфигус и усугубление п сори аза (при приёме производных энолиновой кислоты). Ибупрофен может в ы з ­ вать алопецию. При парентеральном п р и м ен ен и и Н П В С могут в о з­ н и кн уть гематомы, при н а к о ж н о м — и н д у р а ц и я л и бо э р и т е м о п о ­ добные реакции.

Ч р ез в ы ч ай н о редко разви ваю тся а н а ф и л а к т и ч е с к и й ш о к и отёк К ви н ке (0,01— 0,05% всех случаев ослож нений). Ф акторы риска ал ­ л ер ги ч ески х о с л о ж н е н и й — а т о п и ч е с к и й ф е н о т и п, алл ер ги ч ески е реакции на препараты дан но й группы в анамнезе.

Н аруш ения ф ун к ц и й Ц Н С отмечают у 1 -6 % пациентов, п р и н и ­ мающих Н П В С (в 10% случаев при приёме индометацина). В о с н о в ­ ном они проявляются головокружением, головными болями, п о в ы ­ ш е н н о й у том ляем остью и н а р у ш е н и я м и сна. И н д о м ета ц и н мож ет вызвать ретинопатию и кератопатию (отложение препарата в сетчат­ ке и роговице). Д л и тел ь н ы й приём и б у п р о ф ен а может привести к развитию неврита зрительного нерва.

Н ар у ш ен и я психики при приёме Н П В С могут проявляться гал­ л ю ц и н а ц и я м и, с п у та н н о с ть ю с о з н а н и я. Ч ащ е они в о з н и к аю т при приёме индометацина (у 1,5— 4% пациентов), что связано с высокой степенью п р о н и к н о в е н и я препарата в Ц Н С. Возможно транзиторное с н и ж е н и е остроты слуха при приёме ац ет и л с ал и ц и л о во й кислоты, и ндометацина, ибупроф ена и производных пиразолона.

Н П В С обладают тератогенным действием, например приём а ц е ­ ти лсали ц и ловой к ислоты в I тр и м естре б е р е м е н н о с т и мож ет п р и ­ вести к р асщ еп л ен и ю верхнего нёба у плода (8—14 случаев на 1000 наблю дений). П риём Н П В С в последние недели берем енности вследствие угнетения си н теза П г Р 2а может вызвать слабость р о д о ­ вой д е я т е л ь н о с т и, а также п р еж д е в р е м е н н о е зак р ы ти е а р т е р и а л ь ­ ного протока у плода и г и п ер п лази ю сосудов малого круга кр о во об­ ращ ения.

Реже возникают анемия, л ей к о п ен и я, тром боц и топ ен и я, агранулоцитоз, наруш ения чувствительности, шум в ушах, судороги, в ы п а ­ дение волос, нарушение ф у н к ц и й почек и печени.

Н П В С противопоказаны при индивидуальной непереносимости, я зв е н н о й бо л езн и желудка и д в е н а д ц а т и п е р с т н о й к и ш к и в стадии обострения, л ей к о п е н и и, тяжёлом пораж ении почек, в I триместре беременности, при лактации. Ацетилсалициловая кислота п р оти во­ показана детям до 1 2 лет (до 15 лет с гипертермией на фоне вирусных заболеваний).

Противовоспалительные лекарственные средства Ф- 545 Лекарственное взаимодействие При проведении фармакотерапии Н П В С необходимо учитывать возможность их взаимодействия с другими ЛС, особенно с непрямыми антикоагулянтами, мочегонны ми, анти ги п ертен зи вн ы м и и другими п р оти во во с п ал и т ел ьн ы м и преп аратам и (см. П р и л о ж е н и е, табл. 2).

Н П В С могут значительно снижать эф ф екти вн о сть практически всех антигипертензивных ЛС. У больных хронической сердечной недоста­ точностью Н П В С могут увеличить частоту декомпенсаций вследствие ослабления терапевтического действия ингибиторов А П Ф и диуретиков.

Тактика выбора Э ф ф екти вн ость Н П В С при воспалительном синдроме оценивают в течение 1—2 нед. Если лечение привело к ожидаемым результатам, его про до л ж аю т вплоть до по л ного и сч ез н о в ен и я воспалительны х явлений. Чувствительность к Н П В С, относящ имся даже к одной груп­ пе, варьирует в широких пределах. Н апример, при неэф фективности ибупрофена при воспалении и болях в суставах, другое производное пропионовой кислоты — напроксен — может обусловить улучшение.

При сопутствующем сахарном диабете (противопоказано назначение гл ю к о к о р т и к о и д о в ) р а ц и о н а л ь н о п р и м е н е н и е ац е т и л с а л и ц и л о в о й кислоты, вызывающей небольшое сниж ение уровня глюкозы в к р о ­ ви. П рои зводн ы е пиразолона, в частности фенилбутазон, особенно эф ф е к т и в н ы при ан ки л ози р ую щ ем спондилоартрите (болезни Бех­ терева), ревматоидном артрите, узловатой эритеме. В более тяжёлых случаях ( о с о б е н н о при р е в м а т и ч е с к и х з а б о л е в а н и я х ) п р и м е н я ю т и н дом етацин, отн о ся щ и й ся к наиболее э ф ф е к т и в н ы м п р о ти в о в о с ­ палительным препаратам. О д н ак о при приёме индом етац и н а часто возникаю т побочные эф ф ек ты (у 35—50% больных), у 20% обуслов­ ливающ ие необходимость его отмены. Для уменьш ения побочных э ф ­ фектов индометацин назначаю т на ночь, а д н ё м п рим еняю т другие Н П В С. Затруднения при выборе Н П В С для лечения аутоиммунных заболеваний обусловлены также и тем, что препараты оказывают с и м ­ птоматическое действие, не влияю т на течение ревматоидного ар т­ рита и не предотвращают развития деф ор м аци и суставов.

Многие Н П В С оказывают выраженное терапевтическое действие, но одновременно вызывают много нежелательных эффектов, п оэто­ му выбор препарата следует производить с учётом развития п р о гн о ­ зируемых побочных эф ф ектов (табл. 25-5).

546 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II

- - Глава 25

–  –  –

*3а 1 принят риск развития осложнений со стороны Ж К Т при применении плацебо.

Затруднения при выборе Н П В С для лечения аутоиммунных з а б о ­ леваний обусловлены также и тем, что препараты оказывают с и м п ­ томатическое действие, не влияют на течение ревматоидного ар т р и ­ та и не предотвращают развития деформации суставов.

К ак анальгетики Н П В С долж ны обладать высокой и стабильной биодоступностью, быстрым достижением пика концентрации в к р о ­ ви, коротки м Т 1/2. По убы ванию анальгетического действия Н П В С р а с п о л а г а ю т с я в сл ед ую щ ем порядке: к е т о р о л а к д и к л о ф е н а к индометацин флурбипроф ен метамизол натрия пироксикам напроксен ибупрофен фенилбутазон ацетилсалициловая к и с ­ лота кетопрофен.

П о ж а р о п о н и ж а ю щ е й акт и вн о сти Н П В С м о ж н о располож ить в следующем порядке: д и к л о ф е н а к п и р о к с и к а м метамизол н а т ­ рия индометацин напроксен ибупрофен фени тбутазон а ц е ­ тилсалициловая кислота. Ж ар о п о н и ж аю щ ее действие Н П В С достаточно хорош о выражено у препаратов как с высоког так и н и зкои противовоспалительной активностью. Выбор их зави сит от индивидуальной переносимости, возможного взаимодействи д с другими ЛС и прогнозируемыми побочными реакциями.

У детей в качестве ж а р о п о н и ж а ю щ е г о средства йрепарат выбо ра — парацетамол (не относится к Н П В С ). При непереносимости или н еэф ф екти вн о сти парацетамола м ож н о назначить ибупрофен. С л е ­ дует ещё раз подчеркнуть, что ацетилсалициловую кислоту и мета Противовоспалительные лекарственные средства 547 мизол натрия не назначают детям до 1 2 лет из-за опасности развития синдрома Рея и агранулоцитоза соответственно.

П ри высоком риске развития кровотечения или перфорации вслед­ ствие язв, индуцированных Н П В С, следует рассмотреть вопрос о со ­ вместном н азначении вместе с Н П В С ингибиторов протонного на­ соса или с и н т е т и ч е с к о г о ан ал о га П г м и з о п р о с т о л а. А н та г о н и с ты ги стам и н ов ы х Н 2-р е ц е п т о р о в предупреждаю т развитие язвы л и ш ь двенадцатиперстной киш ки, поэтому не могут быть рекомендованы в профилактических целях. Альтернативой служит также назначение селективных ингибиторов ЦОГ 2.

Оценка эффективности К р и т е р и и э ф ф е к т и в н о с т и Н П В С о п р ед ел яе т з а б о л е в а н и е, при котором их применяют. Для оценки эф ф екти вн ости Н П В С необхо­ димо получение следующих сведений.

1. О ценка больным общей выраженности болей в суставах по ч е­ тырёхбалльной системе:

0 — отсутствие болей;

1 — слабая боль, прерывистая или постоянная, но не наруш а­ ющ ая сна;

2 — умеренная боль, доставляю щ ая беспокойство, н ар уш аю ­ щая сон (больной хотя бы 1 раз за ночь просыпается от боли);

3 — сильная, почти постоянная боль, часто нарушающая сон.

2. Длительность утренней скованности в суставах (в часах с м о ­ мента пробуждения).

3. Суставной индекс — суммарная выраженность боли, в о з н и к а­ ющей в ответ на стандартное по силе надавливание на исследуемый сустав в области суставной щели. Болезненность в недоступных для пальпации суставах (тазобедренных, м еж п о зво нк овы х ) определяют по объёму активных и пассивных движ ений или при сжатии (суста­ вы с”опы). Болезненность оцениваю т по четырёхбалльной системе:

0 — отсутствие болей;

1 — больной отмечает болезненность в месте надавливания;

2 — больной отмечает бо л езн ен н о сть в месте надавливания и морщ и тся от боли;

3 — больной старается прекратить воздействие на сустав.

4. Суставной счёт — количество суставов, в которых выявлена б о ­ л езненность при пальпации.

5 4 8 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II

- - Гла^а 25

5. Ф у н к ц и о н ал ьн ы й индекс — определяют с помрщ ью о п р о с н и ­ ка, содержащего 17 вопросов, в ы я сн я ю щ и х возможцость в ы п о л н е ­ н и я р я да э л е м е н т а р н ы х б ы то вы х д е й с т в и й с у ч асти ем р а з л и ч н ы х групп суставов.

6. Индекс отёчности области сустава — суммарное количествен­ ное выражение отёчности суставов, оцениваемой визуально по сл е­ дующей градации:

0 — отсутствие отёчности области сустава;

1 — нечёткая или слабо в ы р а ж ен н ая о тёчн о сть области су с­ тава;

2 — явн ая отёчность области сустава;

3 — выраженная отёчность области сустава.

Обычно оцениваю т отёчность следующих суставой: локтевых, лу­ чезап ястн ы х, п я с т н о -ф а л а н г о в ы х, п р о к с и м а л ь н ы х м еж ф аланговы х суставов кистей, ко л ен н ы х и голеностопных. О круж ность п р о к с и ­ мальных межфаланговых суставов вычисляют суммарно для левой и правой кистей.

7. Силу сжатия кисти оцениваю т либо с помощ ью специального прибора, либо по сжатию манж етки тонометра, наполненной возду­ хом до давления 50 мм рт.ст. (пациент производит каждой рукой по 3 сжатия, при этом учитывают среднее значение).

8. Время, за которое п ациент проходит определённое расстояние.

Тест следует применять при поражении суставов ног.

9. Тест Кейтеля — ф ун кц и о н ал ь н ы й тест, оцениваю щ ий объём д в и ­ жений в суставах.

ПАРАЦЕТАМОЛ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

–  –  –

импульсов в Ц Н С. В связи с отсутствием п ер и ф ер и ческ ого действия парацетамол п рактически не оказы вает ульцерогенного и антиагрегантного действий, не вызывает бронхоспазма, не влияет на с о к р а ­ ти м о сть матки. П ар ац етам ол не обладает п р о т и в о в о с п а л и т е л ь н о й акти вн о стью.

Фармакокинетика Парацетамол хорошо всасывается в ЖКТ, связывается с белками плазмы крови на 15%. 3% дозы выводится почками в неизменённом виде. 80— 90% дозы подвергается конъюгации с глюкуроновой и се р ­ ной кислотами с образованием нетоксичных и легко выводимых поч­ ками метаболитов. 10—17% дозы препарата подвергается окислению с участием СУР2Е1 и СУР1А2 с образованием Ы -ацетилбензохинон и м и н а (см. рис. 1-8), который затем связывается с глутатионом с образован и ем неактивного с о е д и н ен и я, экскретируемого почками.

Терапевтически эф ф екти вн ая ко н ц ен тр ац и я парацетамола в плазме крови достигается при его назначении в дозе 10—15мг/кг. С грудным молоком выделяется менее 1% дозы.

Показания и режим дозирования

П арац етам о л показан для с и м п т о м ати ч ес к о го л еч ен и я болевого синдрома (слабой и умеренной выраженности) различного генеза и повы ш ен н ой температуры тела. Это препарат выбора для обезболивающией и ж ар опониж аю щ ей терапии у детей.

Взрослым и детям старше 12 лет парацетамол назначают по 500 мг (высшая разовая доза 1 г) 4 раза в сутки (высшая суточная доза 4 г).

При наруш ении функций печени и почек интервал между приёмами препарата следует увеличить. М аксим альн ы е суточные дозы п араце­ там о л а для детей до 6 мес со с т а в л я ю т 350 мг, 6 - 1 2 мес — 500 мг, до 3 лет — 750 мг, до 6 лет — 1000 мг, до 9 лет — 1500 мг, до 12 лет — 2000 мг (препарат назначают 4 раза в сутки).

–  –  –

Наиболее серьёзны й п обочн ы й э ф ф е к т п арацетамола — гепатотоксичность, возн и каю щ ая при его передозировке. Механизм гепат о т о к с и ч н о г о д е й ств и я п а р ац е там о л а св я зан с о с о б е н н о с т я м и его метаболизма.. При увеличении дозы парацетамола возрастает к о л и ­ чество гепатотоксичного метаболита Ы -ацетилбензохиноним ина, при этом в о зн и кает д е ф и ц и т глутатиона, и Ы -а ц е т и л б е н з о х и н о н и м и н связывается с н у к л е о ф и л ь н ы м и группами белков гепатоцитов, что приводит к некрозу тканей печени (табл. 25-6).

–  –  –

Э ф ф е к т и в н ы й метод л е ч е н и я и н т о к с и к а ц и и п ар ац е там о л о м — н а з н а ч е н и е ац е т и л ц и с т е и н а, в о с п о л н я ю щ е г о зап асы глутатиона в печени. Особенно э ф ф е к т и в н о применение препарата в первые 10— 12 ч после отравления. Риск гепатотоксичности парацетамола п о в ы ­ шается на ф о н е х ронического злоупотребления алкоголем, так как этанол истощает запасы глутатиона в печени, а также вызывает и н ­ ду кц и ю и зоф ер м ен та цитохрома Р450 2Е1 (см. главу «К ли н и ческая фар м ако ки н етика» ).

П р отиво пок азан ия к назначению парацетамола — гиперчувстви­ тельность к препарату, печ ён оч н ая недостаточность, д е ф и ц и т глюко зо -6 -ф осф а тд и ги д ро ген а зы.

<

–  –  –

БАЗИСНЫЕ, МЕДЛЕННО ДЕЙСТВУЮ Щ ИЕ

П РО ТИ ВО ВО СП А Л И ТЕЛ ЬН Ы Е

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

К группе базисных препаратов относят гетерогенные по химической структуре и механизму действия лекарственные препараты, применяе­ мые для длительной терапии ревматоидного артрита и других воспали­ тельных заболеваний, связанных с поражением соединительной ткани.

Условно они могут быть разделены на две подгруппы.

1. П ротиво во сп ал и тел ьн ы е Л С медленного действия с н е с п е ц и ­ ф и ч еск и м и иммуномодулирую щ ими эффектами:

— препараты золота — ауротиопрол, ауранофин;

— пеницилламин;

— производные хинолина — хлорохин, гидроксихлорохин.

2. Иммунотропны е ЛС, опосредовано купирующие воспалитель­ ные и зм енения соединительной ткани:

— иммунодепрессанты — циклоф осф ам ид, азатиоприн, метотрек­ сат, циклоспорин;

— сульфаниламидные препараты — сульфасалазин, месалазин.

О б щ и м и ф а р м ако л о ги чески м и эф ф ект ам и, объ еди н яю щ и м и эти препараты, считают следующие:

• способность тормозить развитие костных эрозий и деструкцию х рящ ей суставов при р аз в и ти и н е с п е ц и ф и ч е с к и х во сп а л и т ел ьн ы х реакций;

• преимущественное непрямое влияние большинства препаратов на местный воспалительный процесс, опосредованное через патоге­ нетические факторы иммунного звена воспаления;

• медленное развитие терапевтического эф ф ект а с латентным п е­ риодом для многих препаратов не менее 10—12 нед;

• со хр анен ие п р и зн ак о в улучш ения и даже р ем и сси и в течение нескольких месяцев после отмены.

–  –  –

тивности Т-хелперов, подавлению продукции В -ли м ф оц и там и и м ­ муноглобулинов, в том числе ревматоидного фактора, и образова­ нию иммунных комплексов.

П ен и ц и л лам и н, образуя комплексное соединение с ионами меди, способен подавлять активность Т-хелперов, стимулировать п родук­ цию В -л и м ф о ц и та м и и м муноглобулинов, включая ревм атоидны й фактор, и снижать образование иммунных комплексов.

Препарат влияет на синтез и состав коллагена — увеличивая содержание в нём альдегидных групп, связываю щих С,-к о м п о н е н т комплемента, с н и ­ жает вовлечение всей системы комплемента в патологический п р о ­ цесс; увеличивает содержание водорастворимой фракц ии и т о р м о ­ зит синтез ф и бри ллярн ого коллагена, богатого гидроксипролином и дисульфидны ми связями.

О сновной механизм лечебного действия производных х инолина — м я г к и й и м м у н о д е п р е с с и в н ы й эф ф ект, с в я з а н н ы й с н ар у ш ен и ем н уклеинового обмена, что обусловливает гибель клетки. П р е д п о ­ лагают, что препараты нарушают процесс макрофагального расщеп­ ления и презентации С О +Т-лимфоцитами аутоантигенов. Ингибируя высвобождение ИЛ 1 из моноцитов, они ограничивают выделение П г Е 2 и коллагеназы из синовиальных клеток. С ниж ен и е высвобож ­ дения л и м ф о к и н о в препятствует в о зн и кн о в ен и ю клона се н с и б и л и ­ зированных клеток, активации системы комплемента и Т-киллеров.

Считают, что хинолиновые препараты стабилизируют клеточные и субклеточные мембраны, снижаю т высвобождение лизосомальных ферментов, что приводит к о гр ан и ч ен и ю очага повреждения т к а ­ ни. В терапевтических дозах они обладают клинически значим ы ми противовоспалительным, иммуномодулирующим, антим икробны м, г и полипидемическим и гипогликем ическим действиями.

ЛС второй подгруппы Ц и кл о ф о с ф ам и д, азатиоприн и метотрексат нарушают синтез н у к­ леиновых кислот и белка во всех тканях, их действие наиболее вы ­ ражено в тканях с быстрым обновлением клеток, например ткани злокачественной опухоли, кроветворной ткани, слизистой оболоч­ ке ЖКТ, половых железах. О н и угнетают делени Т -л и м ф о ц и т о в, их тран сф о р м ац и ю в хелперы, супрессоры и цитостатические клет­ ки, что приводит к б локи ровани ю кооперации Т- и В-лимфоцитов, то рм ож ен и ю синтеза и м м уноглобулинов (в том числе ревм ато и д­ ного фактора), ц и то то к с и н о в и образо ван и я иммунных к о м п л е к ­ сов. Ц и к л о ф о с ф а м и д и азатиоприн интенсивнее, чем метотрексат, подавляют б л ас ттр ан сф о рм ац и ю л и м ф о ц и т о в, синтез АТ, а также Противовоспалительные лекарственные средства * 5 5 3 тормозят реакции гиперчувствительности замедленного типа, с н и ­ жают содержание у-глобулинов. Метотрексат в малых дозах активно влияет на показатели гуморального иммунитета, некоторые ф е р м ен ­ ты, имеющ ие большое значение в развитии воспаления, подавляет освобождение ИЛ 1 мон он у кл еар н ы м и клетками. Необходимо о т­ метить, что лечебный э ф ф е к т иммунодепрессантов в применяемых дозах при ревматоидном артрите и других иммуновоспалительных заболеваниях не соответствует степени вызываемой ими и м м у н о ­ депрессии. Вероятно, это зави си т от ингибирую щ его влияния на клеточную фазу местного воспалительного процесса. Ц и кл оф о с ф амиду приписываю т и собственно противовоспалительный эффект.

• В отличие от цитостатиков, иммунодепрессивный эф ф ек т ц и к л о с ­ порина связан с избирательным и обратимым подавлением продук­ ции ИЛ 2 и фактора роста Т -л и м ф о ц и т о в, что тормозит их пр о л и ­ ф е р а ц и ю и д и ф ф е р е н ц и р о в к у. О с н о в н ы е к л е т к и - м и ш е н и для ц и кло сп ор ин а — С Э 4 +Т -л и м ф о ц и т ы (Т-хелперы). По влиянию на лабораторны е показатели ц и кло сп о ри н сопоставим с другими б а ­ зисными препаратами и особенно эф ф екти вен у больных с кожной анергией, низким иммунорегуляторным индексом (соотнош ением содержания С 0 4 +/ С 0 8 + Т -л и м ф о ц и т о в ), увеличением уровня е с ­ тественных киллеров и сниж ен ием количества клеток, эк сп р е сси ­ рующих рецептор к ИЛ (табл. 25-7).

–  –  –

Фармакокинетика Ауротиопрол (масляный раствор соли золота, содержит 33,6% м е­ таллического золота) п рим еняю т в/м; всасывается он довольно мед­ ленно. С тах в плазме крови достигается обычно через 4 ч. Э кскрети руется с мочой (70%) и калом (30%). Т в плазме крови составляет 2 дня, а период полувыведения — 7 дней. После однократного вве­ д е н и я уровень золота в сы в о ро тке крови в течен ие первых 2 дней с н и ж а етс я б ы стр о (до 50%) и с о х р а н я ет ся на п о с т о я н н о м уровн е в течен и е 7—10 д н е й, а затем с н и ж а е т с я п о с т е п е н н о. П осл е п о в ­ торных ин ъекц ий (1 раз в неделю) кон центрация золота в сыворотке крови возрастает, достигая С 5 (2,5— м кг/м л) через 6— нед. Тем не менее, к о р р ел я ц и я между к о н ц е н т р а ц и е й золота в плазме крови и его лечебным и побочным эф ф ектам и отсутствует, а токсическое д е й ­ ствие находится в прямой зависимости от содержания его свободной ф ракции. Биодоступность перорального препарата золота — аураноф и н а (с о д е р ж и т 25% м е т а л л и ч е с к о г о зо л о т а ) — с о с т а в л я е т 25%.

П р и его е ж ед н е вн о м п риёме в дозе 6 м г /с у т С 5 достигается через 3 мес. Из п ринятой дозы 95% выводится с калом и л и ш ь 5% с мочой.

В плазме крови соли золота на 90% связываются с белками. Р ас п р е ­ деляется в организме золото неравномерно: наиболее активно оно н а ­ к а п л и в а е т с я в п о ч к а х, н а д п о ч е ч н и к а х и органа): р е т и к у л о э н д о телиальной системы. У больных ревм атои дны м артритом наиболее высокие кон ц ен трац и и золота обнаруживают в кос тном мозге (26% введённой дозы), печени (24%), коже (19%), костях (18%); в си н о ви альной жидкости его уровень составляет около 50% сывороточного.

В суставах золото п р е и м у щ е с т в е н н о л о кали зуется в си н о в и а л ь н о й оболочке, а благодаря тропности к моноцитам оно более активно н а­ капливается в воспалённых участках. Через плаценту золото п р о н и ­ кает слабо.

П ен и ц и л л а м и н, пр и н яты й натощак, всасываете^ из Ж К Т на 40— 60%. П ищ евы е белки способствуют его превращени ю в плохо всасывающийся из кишечника сульфид, поэтому приём п гЦци существенно сн и ж ает биодоступность. С тах в плазме крови пос ле о д н о кр а тн о го приёма отмечают через 4 ч. В плазме крови препарат| интенсивно свя зывается с белками. В печени превращается в два цеактивных водо­ растворимых метаболита, выводимых почками (сул эфид-пенициллам и н и ц и с т е и н - п е н и ц и л л а м и н -д и с у л ь ф и д ). Т, 2 у тиц с н о р м ал ь н о ф у н к ц и о н и р у ю щ и м и почками составляет 2,1 ч, а у больных ревмато­ и дны м артритом увеличивается в среднем в 3,5 разд.

Противовоспалительные лекарственные срелства * 5 5 5 Х инолиновые препараты хорошо всасываются из ЖКТ. С тах в крови отмечают в среднем через 2 ч. П р и постоянной суточной дозе их уро­ вень в крови постепенно повышается. Время достижения С$ в плаз­ 5 ме крови колеблется от 7—10 дней до 2—5 нед. Хлорохин в плазме к р о ­ ви на 55% связывается с альбуминами.

За счёт связи с нуклеиновыми кислотами его концентрация в тканях значительно выше, чем в плаз­ ме крови. Так, содержание его в печени, почках, лёгких, лейкоцитах в 400— 700 раз, а в мозговой ткани и глазах в 30 раз превышает таковое в плазме крови. Большая часть препарата экскретируется с мочой в н еи зм ен ён н ом виде, меньшая (примерно 1/3) биотрансформируется в печени. Т 1/2 хлорохина колеблется от 3,5 до 12 дней. При закислении мочи скорость выведения возрастает, при защелачивании — с н и ­ жается. После прекращ ен и я приёма хлорохин медленно выводится из о рган и зм а, со хр аняясь в местах д е п о н и р о в а н и я 1— мес; после длительного применения его обнаруживаю т в моче в течение несколь­ ких лет. Препарат легко п р он и кает через плаценту, интенсивно н а­ капливаясь в пигментном эпителии сетчатки плода, а также с в я з ы ­ вается с Д Н К и угнетает синтез белка в тканях плода.

Ц и кл о ф о с ф ам и д хорошо всасывается из ЖКТ; С тах в крови отм е­ чают через 1 ч; связывание с белками минимально. При нормальных ф ункциях печени и почек до 88% препарата биотрансформируется в активные метаболиты, из которых наиболее активным считают альдоф о с ф ам и д, с п о со б н ы й н акапливаться в почках, печени, селезёнке.

Ц и к л о ф о с ф а м и д в неизменённом виде (20% введённой дозы) и в виде активных и неактивных метаболитов выводится из организма с м о ­ чой. Т 2 составляет 7 ч. При н ару ш ен и и ф у н к ц и й почек возм ож но нарастание выраженности всех эффектов, в том числе и токсических.

Азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ, превращаясь в ор ган и з­ ме (в л и м ф о и д н о й ткани активнее, чем в других) в активный метабо­ лит — 6-м еркап топ ури н, Т, 2 которого из крови составляет 90 мин.

Б ы строе и с ч е з н о в е н и е а з а т и о п р и н а из плазм ы крови обусловлено активным захватом его тканями и дальнейшей биотрансформацией.

Т |/2 составляет 24 ч; через ГЭБ он не проникает. Азатиоприн вы в о­ дится с мочой как в н еи зм ен ён н о м виде, так и в виде метаболитов — 8 -м ети лирован н ы х продуктов и 6-тиомочевой кислоты, образую щ ей­ ся под дей стви ем к са н т и н о кси д азы и обусловли ваю щ ей развитие г иперурикемии и гиперурикурии. Блокада аллопуринолом ксантин оксидазы замедляет р асщ еп л ен и е 6-м ер кап то п ур и н а, сн и ж ая о б р а ­ зование мочевой кислоты и повыш ая эф ф екти вн ость и токсичность препарата.

556 * Клиническая фармакология * Часть II 0 0 Глава 25 Метотрексат на 25—100% всасывается из Ж К Т (в среднем 60— 70%, с увеличением дозы не меняется). Ч астично метотрексат метаболизируется киш ечной м и крофлорой. Биодоступность колеблется в ш и ­ роких пределах (2 8 -9 4 % ); С тах отмечают через 2 - 4 ч. П риём п ищ и увеличивает время всасывания более чем на 30 мин, не влияя на у ро ­ вень абсорбции и биодоступность. Метотрексат связывается с белк а­ ми плазмы на 50— 90%, практически не проникает через ГЭБ, его б и о ­ т р ансф ор м аци я в печени составляет 35% при пероральном приёме и не превышает 6% при внутривенном введении. Препарат выводится путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; около 10% п о сту п и вш его в ор г ан и зм м етотр ек сата экск р ети р у ет ся с жёлчью.

Т 1/2 составляет 2— ч, однако после однократного приёма полиглутам и р о в а н н ы е метаболиты о бн аруж и ваю т внутри клеток в течение 7 дней и более, а 10% (при нормальных ф у н к ц и ях почек) задерживает­ ся в организме, сохраняясь п р еи м у щ ествен н о в печени (н есколько месяцев) и почках (несколько недель).

У ц и клосп о рин а биодоступность колеблется в ш ироких пределах, составляя 10—57%. С тах в крови отмечают через 2 — ч; более 90% п р е ­4 парата находится в связи с белком.

Ц и к л о сп о р и н распределяется н е ­ равном ерно между отдельными клеточными элемен ами и плазмой:

9%, в гранулоцитах — 5—12%, в эритроцитах — в ли м ф о ц и тах — 4— 41—58% и в плазме крови — 33— 47%. Около 99% цик[лоспорина био трансформируется в печени. Он выводится в виде метаболитов, п р и ­ чём осн овн ой путь эл и м и н ац и и — ЖКТ. С мочой выводится не более 6% (в н еи зм ен ён н ом виде — 0,1%). Т составляет 10-)-27 ч (в среднем 19 ч). М и н им ал ьн ая кон ц ен трац и я ц и кл о с п о р и н а в крови, обусловл и в а ю щ а я т е р а п е в т и ч е с к и й э ф ф е к т, — 100 н г /л, э п т и м а л ь н а я — 200 нг/л, нефротоксическая — 250 нг/л.

Показания и режим дозирования П репараты этой группы п р и м е н я ю т при и м м ун оп атологи чески х воспалительных заболеваниях. Заболевания и синдромы, при ко то ­ рых мож но добиться клинического улучшения с помощью базисных препаратов, представлены в табл. 25-8.

Д о з ы п р е п а р а т о в и р е ж и м д о з и р о в а н и я п р е д с т а в л е н ы в табл.

25-9 и 25-10.

Лечение препаратами золота называют хризо- и^и ауротерапией.

Первые п ризнаки улучшения наблюдают через большой промежуток времени — иногда через 3— мес непрерывной хризотерапии. Ауротиопрол назначают, начиная с одного или нескольких пробных вве­ дений небольших доз ( 0, 5 - 1, 0 мл 5% раствора) с интервалом 7 дней, Противовоспалительные лекарственные средства 557 О

–  –  –

П р и м е ч а н и я. (+ ) — слабое; (4-4-4-) — выраженное; ( + —) — непостоян ное;

( - ) — не влияет.

*Только ка к внутривенная «ударная» терапия.

препараты золота временно отменяют, хотя иногда л аже выраженная протеинурия исчезает и на фоне проводимой терапии.

П ен и ц и л л а м и н для л еч ен и я ревматоидного артр ита назначают в начальной дозе 300 мг/сут. При отсутствии эф ф ек т а в течение 16 нед её еж ем еся чн о п о в ы ш а ю т на 150 м г/сут вплоть до 4 5 0 - 6 0 0 мг/сут.

П реп ар ат назначаю т н атощ ак за 1 ч до или через 2 ч после приёма пищ и и не ранее чем через 1 ч после приёма любых других ЛС. Возмож на интермиттирующ ая схема (3 раза в неделю), позволяющая сни зить частоту побочных р еакций при сохранении клинической э ф ф е к тивности. К ли н и ч еск о е и лабораторное улучшение наступает через 1,5— мес, реже на более ранних сроках терапии. Отчётливый терапевтический э ф ф е к т реализуется через 5— мес, а р ентгенологическое улучшение — не ранее чем через 2 года. При отс; /тствии эф ф ек та в течение 4—5 мес п репарат следует отменить. Нер едко в процессе лечения наблюдают обострение, иногда закан чи ваю щ ееся спонтан ной ремиссией, а иногда требующее увеличения доз л или 2-кратно го приёма суточной дозы. При приёме пен ициллам ин а может развить ся «вторичная неэффективность»: полученный сначала клинический э ф ф е к т см е н я е т с я с т о й к и м о б о с тр ен и ем ревм ато и д но го процесса, несмотря на продолжающ уюся терапию. В процессе лечения, кроме тщательного кли ни ческого наблюдения, необходим э проводить обПротивовоспалительные лекарственные средства * 5 6 1 щие анализы крови (включая содержание тромбоцитов) каждые 2 нед в течение первых 6 мес, в дальнейш ем — 1 раз в месяц. 1 раз в 6 мес необходимо оценивать ф ун кц и о н ал ь н ы е пробы печени.

Лечебный эф ф ект хинолиновых производных развивается медлен­ но: первые его признаки появляются не ранее чем через 6— нед от 8 начала терапии (при ревматизме обычно на более ранних сроках — че­ рез 10— дней, а при ревматоидном артрите, подостром и хроническом течении СКВ и других обычно на более поздних — через 10-12 нед).

М аксим альн ое действие иногда развивается только через 6—10 мес н е п р е р ы в н о й те р а п и и. О б ы ч н а я суточн ая д о з а со с тав л я ет 250 мг (4 мг/кг) хлорохина и 400 мг (6,5 мг/кг) гидроксихлорохина. При п л о ­ хой п е р е н о с и м о с т и или д о с т и ж е н и и к л и н и ч е с к о г о э ф ф е к т а дозы уменьшают в 2 раза. Рекомендуемые низкие дозы (не более 150 мг хло­ рохина и 250 мг гидроксихлорохина), не уступая по эф фективности высоким, позволяют избежать развития тяжёлых осложнений. В про­ цессе л еч ен и я необходимо регулярное проведение общ их анализов крови. Д о начала терапии и затем каждые 3 мес следует проводить офтальмологический контроль с исследованием глазного дна и полей зрения, целенаправленным выявлением жалоб на нарушение зрения.

Ц и к л о ф о с ф ам и д внутрь назначают после еды в суточной дозе от 1— до 2, 5 - 3 м г/кг в 2 приёма, а в/в вводят большие дозы болюсно по интерм итти рую щ ей схеме — по 500—1000 м г / м 2. И н огда н ач и н аю т лечение с половинной дозы. При проведении лечен и я по обеим схе­ мам содержание лейкоцитов не долж но быть ниже 4х109 /л. В начале лечения общ ий анализ крови, определение содержания тромбоцитов и анализ мочевого осадка следует проводить каждые 7—14 дней, а при достижении клинического эф ф ек т а и стабилизации дозы — каждые 2— мес.

Л ечение азат и о п р и н о м н а ч и н аю т с пр обн о й суточной дозы 25— 50 мг в течение первой недели, увеличивая её затем на 0,5 м г/кг к аж ­ дые 4—8 нед, доводя до оптимальной — 1—3 м г/кг в 2—3 приёма. П р е ­ парат назначают внутрь после еды. Его к л и ни ч ески й эф ф ект р азви ­ вается не р ан ее чем через 5—12 мес от н ач ал а т е р а п и и. В начале лечения лабораторный контроль (кл инический анализ крови с под­ счётом количества тромбоцитов) вы п олн яю т каждые 2 нед, а при по­ стоянной дозе — 1 раз в 6 - 8 нед.

Метотрексат можно при м ен ять внутрь, в/м и в/в. В качестве ба­ зисного средства чаще всего используют дозу 5—7,5 мг/нед; при п р и ­ мен ени и внутрь эту дозу разделяют на 3 п риёма и назначают через 12 ч (для улучшения переносимости). Действие метотрексата р азви ­ 562 * Клиническая фармакология * Часть II 0 0 Глава 25 вается довольно быстро — начальны й эф ф е к т проявляется через 4— 8 нед, а м акси м альны й — через 6 мес. В случае отсутствия к л и н и ч е с ­ кого эф ф екта через 4—8 нед при хорошей переносимости препарата его дозу увеличивают на 2,5 м г/н ед вплоть до 25 мг (предупреждение развития токсических реакций и ухудшения всасывания). В поддер­ ж ивающ ей дозе, составляющ ей 30—50% терапевтической, метотрек­ сат мож но н азначать в со ч ет ан и и с х и н о л и н о в ы м и препаратами и и н д о м е т а ц и н о м. П ар е н т е р а л ь н о метотрексат вводят при р азвитии токсических реакций со стороны Ж К Т или его н еэф ф екти вн ости (н е ­ достаточная доза или низкая абсорбция из Ж К Т ). Растворы для п а ­ рентерального введения готовят непосредственно перед введением.

После отмены метотрексата, как правило, между 3-й и 4-й неделями развивается обострение заболевания. В процессе лечения каждые 3— 4 нед контролируют состав периферической крови, каждые 6—8 нед проводят ф ун к ц и о н ал ь н ы е печёночные пробы.

П р и м е н я е м ы е дозы ц и к л о с п о р и н а ко леблю тся в д о в о л ь н о ш и ­ р оки х пределах: от 1,5 до 7,5 м г /к г /с у т, о д н а к о п рев ы ш ен и е дозы 5 м г/к г/с у т нецелесообразно, поскольку начиная с 5,5 м г/кг/с ут ч ас­ тота о с л о ж н е н и й увеличивается. П еред началом лечен и я проводят детальное кл и н и ч ес к о е и лабо ратор н о е обследования (уровень б и ­ л и рубина и активность п ечён очн ы х ф ерм ентов, содержание калия, магния, мочевой кислоты в сыворотке крови, ли п и д н ы й профиль, о б ­ щий анализ мочи). В процессе лечения контролируют АД и к о н ц е н т ­ рацию сывороточного креатинина. При его увеличении на 30% п р и ­ нимаем ую дозу необходимо у м ен ьш ить на 0,5—1,0 м г/кг/сут; через 1 мес при нормализации уровня креатинина лечение можно п родол­ жать, а при его отсутствии необходимо прекратить.

Побочные эффекты и противопоказания Б азисны е препараты обладают множеством побочных эф фектов, в том числе и тяжёлых. При их назначении необходимо оценить о ж и ­ даемую пользу по ср авнению с возможными нежелательными р е а к ­ циями. Больного необходимо и нф орм ировать о клинических с и м п ­ том ах, на к о т о р ы е н е о б х о д и м о о б р а щ а т ь в н и м а н и е и о к о т о р ы х следует сообщать врачу.

• П обочные эф ф екты и о слож нения при назначении препаратов з о ­ лота наблюдают у 11 -50 % пациентов. Наиболее частые — кожный зуд, дерматит, к р а п и в н и ц а, иногда в со ч ет ан и и со стоматитом и конъю нктивитом, — требуют отмены препаратов золота и назначеПротивовоспалительные лекарственные средства 563 ни я антигистаминны х ЛС. При тяжёлом дерматите и лихорадке к лечению добавляют унитиол и глюкокортикоиды. Нередко п о я в л я ­ ется протеинурия; при потере белка более 1 г/сут препарат о т м е н я ­ ют из-за опасности развития нефротического синдрома, гематурии, Х П Н. Гематологические ослож нения отмечаются относительно ред­ ко, но требуют особой настороженности. К ним относят тромбоцитопению (потенциально смертельное осложнение), требующую о т ­ м ен ы преп ар ата, н а з н а ч е н и я г л ю к о к о р т и к о и д о в, хелатирую щ и х соединений. Отмечают также п ан ц и то п ен и ю и апластическую ан е­ мию; последняя также может привести к летальному исходу и т р е­ бует отмены препаратов золота. Редко наблюдаемый побочный э ф ­ фект — энтероколит в сочетании с диареей, тош нотой, лихорадкой, рвотой, болями в животе. В этом случае необходимы отмена п р еп а­ ратов золота, назначение гл ю коко рти кои до в и хелатирующих с о ­ единений. Также к редким побочным эф ф ек там относят холестатическ ую желтуху, п ан к реати т, п о л и н е в р о п а т и ю, э н ц е ф а л о п а т и ю, ирит, стоматит, и н ф и л ьтрац и ю лёгких («золотое» лёгкое), для ку­ пирования которых достаточно отмены препарата. Возможны и з ­ вращения вкуса, тошнота, диарея, миалгия, эо зи н о ф и л и я, отлож е­ ния золота в роговице и хрусталике. При этих п роявлен и ях рекомендовано врачебное наблюдение.

Побочные эф ф екты при п ри м ен ен и и п ен и ц и л л ам и н а наблюдают в 20—25% случаев. Чаще всего возникаю т нарушения кроветворения, наиболее тяжёлые из которых — лей ко п ен и я (менее ЗхЮ9 л), тромбоц и то пени я (менее 100x109 л), апластическая анемия — требуют отмены пеницилламина. В озможно развитие аутоиммунных с и н д ­ ромов: ми астен и и, пузырчатки, С К В - п о д о б н о г о синдром а, с и н д ­ рома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. В этих случаях следует отменить п ен и ц ил л ам и н, при необходимости назначить глю кокор­ т и к о и д ы, и м м у н о д е п р е с с а н т ы. К ред к и м о с л о ж н е н и я м о т н о с я т ф и б ро зи ру ю щ и й альвеолит, пораж ен и е почек с протеинурией б о ­ лее 2 г/сут и н еф ротическим синдром ом, диктующие необходимость отмены препарата. Требуют вн и м ан и я такие ослож нения, как с н и ­ ж е н и е вкусовой чувствительности, дерматит, стоматит, то ш н ота, потеря аппетита. Частота и тяжесть побочных реакций при приёме п ен и ц и л л ам и н а зависят как от влияния самого препарата, так и от основного заболевания.

П ри назначении хинолиновых препаратов побочные эф ф екты р аз­ виваются редко, поэтом у н еоб ходи м ости о тм ен ы п репарата, как правило, не возникает.

Наиболее частые побочные эф ф екты связа­ 64 Клиническая фармакология Часть II Гл|ава 25 ны со сниж ен ием желудочной секреции (тошнота^ потеря аппетита, диарея, метеоризм), развитием головокружения, бессонницы, головных болей, тугоухости. Очень редко возникают миопатия, кардиомиопатия (уменьшение амплитуды зубца Г, деп рессия сегмента 5 —Т на ЭКГ, н ар у ш ен и я п ровод им ости и аритми л), то к с и ч е с к и й психоз, судороги, исчезающие после отмены препаратов и /и л и сим п то м а т и ч е с к о й те р ап и и. К р ед ки м о с л о ж н е н и я м м о ж но отнести л ей ко п ен и ю, тром боц и топ ен и ю, гемолитическую ан ем и ю и поражения кожи в виде к рап и вн и ц ы, пятнисто-папулёз чых вы сы п ан и й, крайне редко си н д р о м а Л айелла. Ч ащ е всего нео бходима о тм ен а препарата. Наиболее опасны м осложнением счита ют токсическую ретинопатию, проявляю щуюся сужением полей зр ения, центральной скотомой, позднее ухудшением остроты зрен 1Я. Отмена п р е ­ парата, как правило, приводит к регрессии симптоматики. К ред­ ким побочны м эф фектам относят фотосенсибилизацию, нарушение пигментации кожи, волос, ин ф и л ьтр ац и ю роговицы. Эти пр о явл е­ ния обратимы и требуют врачебного наблюдения.

Иммунодепрессанты имеют общие побочные эффе кты, своиственные любому препарату этой группы, в то же время существуют нежелательные эф ф екты, характерные для каждого отдельного имму н о д е п р е сса н т а. Ч астота п о б о ч н ы х э ф ф е к т о в при п риём е ц и к л о ф о сф ам и д а зависит от длительности примен ения и индивидуальных особенностей организма. Наиболее грозг ым о слож нением при его назначении считают геморрагический ц истит с исходом в фиброз, а иногда рак мочевого пузыря. Возникае г в 10% случаев.

Необходима отмена препарата даже при явлениях дизурии. Алопе цию, ди строф ические и зм ен ен и я волос и ногтей отмечают в о с н о в ­ ном при приёме ци кло ф осф ам и да, они носят обраг имый характер При н азн ач ен и и любого и м м ундепрессанта во зм о ж н ы т р ом б о ц и топения, л ей ко п ен и я, пан ц и то п ен и я, обы чно развеваю щ иеся м ед ­ лен н о и регрессирующие после отмены препарата, сические ослож нения в виде интерстициального лёгочного ф и броза в ответ на п ри ём ц и кл о ф о сф ам и д а и метотрексата. Последний обус ловливает такое редкое осложнение, как цирроз печени. Они край не редки для а з а т и о п р и н а ; при их разви ти и н ео б х оди м ы отм ен а препарата и симптоматическая терапия. Самые частые ослож нения для этой группы — наруш ения ф у н кц и й ЖКТ: тошг ота, рвота, анорексия, диарея, боли в животе. Выраженность этих эф фектов зависит от дозы. Чащ е всего они возникаю т при приё! те азатиоприна.

Также при н азн ач ен и и последнего возмож на гиперурикемия, тре Противовоспалительные лекарственные средства ^ 565 бующая коррекции дозы и н азначения аллопуринола. Метотрексат пациенты переносят лучше, чем другие базисные препараты, хотя частота побочных эф ф ек т о в достигает 50%. Кроме в ы ш еп ер е ч и с­ л ен н ы х нежелательных эф ф е к т о в, возможны ослабление памяти, стоматит, дерматит, п о вы ш ен н ая утомляемость, диктую щ ие н ео б­ ходимость коррекции дозы или отмены препарата. Ц и клоспорин по ср авнению с другими иммунодепрессантами даёт меньше побочных эф ф ектов, как отдалённых, так и возникаю щ их непосредственно во

• время приёма препарата. Возможно развитие артериальной гипертензии, преходящей азотемии с дозозависимы м эффектом; иногда

• возникаю т гипертрихоз, парестезии, тремор, умеренное повышение содержания в крови билирубина и активности печёночных трансаминаз. Они чаще всего появляю тся в начале лечения и са м о сто я ­ тельно исчезают, однако при стойких осложнениях необходима от­ мена препарата. В целом появление нежелательных эф ф ектов может существенно опережать медленно развивающееся терапевтическое действие иммунодепрессантов, что необходимо учитывать при вы­ боре базисного препарата. Общ ие побочные эф ф екты при приёме иммунодепрессантов представлены в табл. 25-11.

Все базисные препараты противопоказаны при острых и н ф е к ц и ­ онных заболеваниях (кроме хинолиновых производных) и беремен­ ности (кроме сульфаниламидов). Препараты золота, пеницилламин

–  –  –

и цитостатики п ротивопоказаны при различных нарушениях к р о ве­ творения, хи нолиновые производные — при выраженных ц и т о п е н и ­ ях, не связанны х с о с н о в н ы м заболеванием, подлеж ащ им л еч ен и ю этим и препаратами. Д и ф ф у з н ы е пораж ен и я п очек и Х П Н считают проти воп оказан и ем к н азн ачен и ю препаратов золота, хинолиновых п р о и зв о д н ы х, п е н и ц и л л а м и н а, м ет отр ек сата, ц и к л о с п о р и н а ; при ХП Н дозу ц и к л о ф о с ф а м и д а снижают. При пораж ениях паренхимы печени не назначают препараты золота, х инолиновы е производные, цитостатики; с осторож ностью п рименяю т ци клосп орин. П р о т и в о ­ показан и ям и к назначению препаратов золота также считают сахар­ ный диабет, д е к о м п ен си р о ва н н ы е пороки сердца, милиарный тубер­ кулёз, ф и б р о з н о -к а в е р н о з н ы е п р о ц ессы в лёгких, кахекси ю ;

относительные противопоказания — выраженные аллергические ре­ акции в анам незе (препараты следует назначать с осторожностью), серонегативность по ревм атои дном у фактору (в этом случае почти всегда отмечают плохую переносимость). П е н и ц и л л а м и н не н а з н а ­ чают при бронхиальной астме, с осторожностью используют при н е ­ п е р е н о с и м о с т и п е н и ц и л л и н а, в п о ж и л о м и старч еско м возрастах.

П р о т и в о п о к аза н и я м и к н азн ачен и ю сульфаниламидны х препаратов служат гиперчувствительность не только к сульфаниламидам, но и к салицилатам. С ульфаниламиды и хинолиновые производные не н а ­ значают при порф и ри и, деф и ц и те гл ю ко зо -6 -ф осф ат дегидрогеназы.

П роизводные х инолина п ротивопоказаны при тяжёлых поражениях м ы ш ц ы сердца, особенно сочетающихся с н аруш ениям и п р овод им о­ сти, при заболеваниях сетчатки глаз, психозах. Ц и к л о ф о с ф а м и д не назначают при тяжёлых заболеваниях сердца, кахексии. О тноси тель­ ным п ротивопоказанием к н азн ачен и ю метотрексата считают я з в е н ­ ную болезнь желудка и д в ен ад ц а ти п ер ст н о й ки ш к и. Ц и к л о с п о р и н п ротивопоказан при неконтролируемой артериальной гипертензии, злокачественных н овообразованиях (при псориазе его может п р и м е ­ нять при злокачественных заболеваниях кожи). Токсико-аллергические реакции на любые сульфаниламиды в анамнезе служат п р о ти во ­ показанием к назначению препаратов этой группы.

–  –  –

фанилам иды и п ен и ц ил л ам и н, обычно хуже переносимый. Базисную терапию лучше переносят пациенты с серопози ти вн ы м по ревмато­ идному фактору ревматоидным артритом.

О сновны м показанием к назначению солей золота считают б ы ст­ ропрогрессирующий ревматоидный артрит с р анним развитием кост­ ных эрозий, суставной форм ой заболевания с п ризнаками активного синовита, а также суставно-висцеральную ф орм у с ревматоидными узелками, синдром ами Фелти и Шёгрена. Об эф ф екти вн о сти солей золота можно судить по регрессии синовита и висцеральных п р о я в ­ лений, в том числе ревматоидных узелков.

И мею тся д а н н ы е об э ф ф е к т и в н о с т и солей золота при ю в е н и л ь ­ ном ревматоидном и псориатическом артритах. Отдельные наблюде­ ния свидетельствуют о его э ф ф е к т и в н о с т и при д и с к о и д н о й ф орм е к р ас н о й во л ч ан ки (а у р ан о ф и н ). У больных, х о р о ш о п е р е н о с я щ и х ауранофин, частота полной или частичной ремиссии достигает 70%.

П ен и ц и л л а м и н пр и м ен яю т в основном при активном ревматоид­ ном артрите, в том числе у больных, резистентных к лечению п р еп а­ ратами золота; дополнительны ми п оказаниям и считают наличие вы­ сокого титра ревм атоидного ф актора, ревм атоидны х узелков, синдрома Фелти, ревматоидного поражения лёгких.

По частоте р аз­ вития и длительности ремиссии п ен ициллам ин уступает препаратам золота, н еэф ф екти вен препарат у 25—30% больных, в частности при гаплотипе НБА-В27. П е н и ц и л л а м и н считают о сн о вн ы м к о м п о н е н ­ том в к ом п лексн ой терапии системной склеродермии; доказана его эф ф е к т и в н о с ть при л еч ен и и хронического активного гепатита, б и ­ лиарного цирроза печени, п алиндром ном ревматизме и ювенильном ревматоидном артрите.

П о к а зан и ем к н азн ач ен и ю х и н о ли н о вы х препаратов служит н а­ личие хронического иммуновоспалительного процесса при ревмати­ ческих заболеваниях, о собенно в период ремиссии с целью п р о ф и ­ л а к т и к и р е ц и д и в о в. Э ф ф е к т и в н о с т ь д о к а з а н а при д и с к о и д н о й красной волчанке, э о зи н о ф и л ь н о м фасциите, ювенильном дермато­ миозите, палиндромном ревматизме, некоторых формах серонегатив­ ных спондилоартропатий. При ревматоидном артрите в качестве м о ­ н о т е р а п и и его исп о л ьзую т при л ё г к о м т е ч е н и и, а также в п ери од р ан н ей рем и сси и. Успешно п р и м е н я ю т х и н о л и н о в ы е препараты в ком п лексн ой терапии с другими базисны м и препаратами (цитостатиками и препаратами золота).

И мм унодепрессанты (ц и кл оф о сф ам и д, азатиоприн, метотрексат) показаны при тяжёлых и быстропрогрессирующих формах ревмати­ 5 6 8 Клиническая фармакология Часть II ^ Глава 25 ческих заболеваний с высокой активностью, а также при недостаточ­ ной эф ф екти вн ости предшествующей стероидной терапии: при рев­ матоидном артрите, синдромах Фелти и Стилла, системных пораж е­ ниях соединительной ткани (С К В, дерматополимиозите, системной с к л е р о д е р м и и, с и с т е м н ы х васкул итах — гр ан у л ем атозе В егенера, у з е л к о в о м п е р и а р т е р и и т е, б о л е з н и Такаясу, с и н д р о м е Ч е р д ж а — Стросс, болезни Хартона, геморрагическом васкулите с поражением почек, болезни Бехчета, синдроме Гудпасчера).

Иммунодепрессанты обладают стероидосберегающим действием, что позволяет уменьш ить дозу глюкокортикоидов и выраженность их побочных эф фектов. Существуют некоторые особенности н а з н а ч е ­ ния препаратов этой группы: так, ц и к л о ф о с ф а м и д считают п р еп ар а­ том выбора при системных васкулитах, ревматоидном васкулите, волчаночном поражении Ц Н С и почек; метотрексат — при ревматоидном артрите, серонегативных спондилоартритах, псориатической артропатии, анкилозирую щ ем спондилоартрите; азатиоприн наиболее э ф ­ фективен при кожных проявлениях С К В и волчаночном гломерулон еф р и т е. В о з м о ж н о п о с л е д о в а т е л ь н о е н а з н а ч е н и е ц и т о с т а т и к о в, например ц и кло ф осф ам и д с последующим переходом на азатиоприн при сн и ж е н и и активности и д о сти ж ен ии стабилизации процесса, а также для у меньш ения выраженности побочных эф ф ектов ц и кло ф о сфамида.

С п ец и ф и ч ески м иммуносупрессором считают ц и клоспорин, о к а ­ зы ваю щ и й селективное воздействие на Т-хелперы. Основное п о к а ­ зание к его н азн ач ен и ю — псориатическая артропатия. П ер с п екти в­ ным считают при м ен ен и е препарата при СКВ, дерматополимиозите, ревматоидном артрите.

–  –  –

О б щ и е свойства а н т и м и к р о б н ы х препаратов А нтимикробны е препараты избирательно угнетают жизнедеятель­ ность м и к ро ор ган и зм ов. Это сам ы й м н о г о ч и сл ен н ы й класс ЛС. В зависимости от преимущественной активности в о тнош ении о сн о в ­ ных возбудителей и н ф е к ц о н н ы х заболеваний, препараты подразде­ ляю т на ан ти бактериальны е, противогрибковы е, противопротозойные и противовирусные.

А н т и м и к р о б н ы е препараты, н есм отря на р азл ич и я хи м и ч еск ой структуры и механизма действия, объединяют следующие свойства.

• В отличие от большинства других ЛС, м и ш ен и действия а н т и м и к ­ робных препаратов расположены не в тканях человека, а в м и к р о ­ организме.

• При выделении возбудителя и н ф е к ц и и можно 1п у И г о определить его чувствительность к препаратам и подобрать наиболее активный из них.

• А к т и в н о сть п реп ар а та со врем ен ем с н и ж а е т с я, что обусловлено ф о рм ир о ван и ем лекарственной устойчивости (резистентности м и к ­ роорганизм ов). Это н еизбеж ное би ологи чески м явление, которое практически невозмож но предотвратить.

• Резистентны е м и кр оо рган и зм ы представляют собой опасность не только для больного, из о р ган и зм а которого они выделены, но и для других людей. Поэтому борьба с лекарственной устойчивостью в настоящее время приобрела глобальные масштабы.

Классификация

–  –  –

систематизация утратила актуальность, так как ряд природных а н т и ­ микробных препаратов получают путём химического синтеза ( н а п р и ­ мер, х л о р а м ф е н и к о л ), а н е к о т о р ы е, н а з ы в а е м ы е а н т и б и о т и к а м и (фторхинолоны), — синтетические вещества.

А нтимикробные препараты подразделяют н а отдельные группы и классы, что важно для п о н и м ан и я общ ности механизмов действия, спектра п р о ти во м и к р о б н о й акти вн ости, фарх ак о к и н ет и ч е ск и х параметров, характера п о б о ч н ы х эф ф е к т о в и т. д. О д н ако не следует р ас см ат р и вать все п р еп ара ты, о т н о с и м ы е к о д н о й группе (классу, п о к о л е н и ю ), как в з а и м о з а м е н я е м ы е. Так, ср еди ц е ф а л о с п о р и н о в III п околен и я клинически зн ач и м ой активное тью в о тн ош ен и и синегнойной палочки обладают ли ш ь цефтазиди м и цефоперазон.

Н а протяж ен ии многих лет ан ти м и кр об н ы е препараты тр а д и ц и ­ он н о подразделяли в зависимости от широты а н ти м и кро б ной актив ности на препараты узкого и ш ирокого спектров действия. Однако в настоящее время подобное деление представляется условным. С п о р ­ но суждение о том, что препараты ш ирокого спектра более надёжны и сильнее, а применение антибиотиков с узким спектром в м еньш ей степени способствует развитию резистентност и.

При оценке спектра активности антимикроб ных препаратов необ ходимо учитывать приобретённую резистентное ть. Так, к тетрацикли нам, в первые годы применения активным в отношении большинства к л и н и ч е с к и значим ы х м и к р о о р ган и зм о в, разЕшлась при обретён н ая резистентность у п н евм о ко кко в, стаф и лококков, гонококков, э н т е ­ робактерий. Ц еф ал о сп о р и н ы III поколения, тр ади ц и о нн о относим ые к п реп аратам ш ир о к о го спектра, не ак ти вн ы в о т н о ш е н и и М К 5А, энтерококков, листерий, многих анаэробов, хламидий, микоплазм.

Ц елесообразнее рассматривать ан т и м и к р о б н ы е препараты с п о ­ зиц и и их к ли ни ческой э ф ф ек ти вн ости при и н ф ек ц и и определённой органной л ок ал и зац и и, так как клинические доказательства э ф ф е к ­ т и в н о с ти, п о л у ч е н н ы е в к о н тр ол и ру ем ы х (сравн и тел ь н ы х, р а н д о ­ м и з и р о в а н н ы х, п р о с п е к т и в н ы х ) к л и н и ч е с к и х и сп ы та н и я х, и м ею т н есо м н ен н о более важное значение, чем условный ярлык типа «ан­ тибиотик ш ирокого или узкого спектра активности».

Особенности ф арм акод и нам ики

–  –  –

мальная п одавляю щ ая ко н ц ен тр ац и я (М П К ): чем она меньше, тем более активен препарат.

В п осл ед ни е годы п о н я т и е ф а р м а к о д и н а м и к и а н т и м и к р о б н о г о препарата включает также взаи м о отн ош ен и е между к о н ц е н т р а ц и я ­ ми препарата в организме и его ан ти м икробн ой активностью, а т а к ­ же между длительностью поддержания концентрации в организме и активностью. По этому признаку выделяют две группы ан ти м и к р о б ­ ных препаратов — с к о н ц ен тр ац и о н н озави си м ой активностью и времязависимой ан ти м икробн ой активностью.

• У препаратов первой группы (например, аминогликозидов, фторхинолонов) бактерицидная активность коррелирует с к о н ц е н т р а ц и ­ ей антибиотика в сыворотке крови. Поэтому цель выбора режима дозирования — достижение максимально переносимой к о н ц ен тр а­ ции препарата в крови.

• Д л я п р е п а р а т о в второй группы ( н а п р и м е р, п е н и ц и л л и н о в, цеф алоспоринов) наиболее важное знач ен и е имеет длительное п о д ­ дер ж ан и е отн оси тельн о н ебольш ой к о н ц ен тр ац и и в крови и очаге и н ф е к ц и и (в 3— р аза вы ш е М П К ). П ри п о в ы ш е н и и к о н ц е н т ­ р а ц и и п р е п а р а т а в к р о ви э ф ф е к т и в н о с т ь т е р а п и и не в о з р а с т а ­ ет. При этом не обязательно, чтобы к о н ц ен тр ац и я препарата п р е ­ вы ш ала М П К в течение всего интервала врем ени между дозам и, до с т а т о ч н о, чтобы о н а п о д д ер ж и в ал ась в течен и е 4 0 - 6 0 % этого промежутка.

П о типу действия выделяют препараты, вызывающие гибель м и к ­ роорганизм а (бактерицидное, фунгицидное, вирицидное действие), и то р м о зя щ и е его рост и р азм н о ж ени е (бактериостатическое, ф ун гистатическое, виристатическое действие). Одни и те же препараты в з а в и с и м о с т и от вида м и к р о о р г а н и з м а, к о н ц е н т р а ц и и в крови и длительности воздействия могут оказывать и то, и другое действие.

Так, в а н к о м и ц и н на с т р е п т о к о к к и и э н т е р о к о к к и о к азы в а ет б а к ­ тер ио с тат и ч е ско е дей стви е, а на с т а ф и л о к о к к и — бактер и ц и дн ое.

М акролиды обы чно действуют бактериостатически, однако в вы с о ­ ких концентрациях (в 2— раза выше М П К ) действуют бактерицид­ но на 51гер1ососст руо§епе5 и У. рпеитотае. Выделение бактери ц и д­ ных и бактериостатических препаратов имеет практическое значение при выборе Л С в з а в и с и м о с т и от тяж ести т е ч е н и я заб о л е в а н и я и со с то я н и я и м м у н н о й си стем ы больного. Б а к т е р и ц и д н ы е п р е п а р а ­ ты — препараты выбора при тяжёлых и н ф е к ц и я х или при с н и ж е н ­ ном иммунитете (например, при сепсисе, бактериальном эн д ок ард и ­ те, менингите).

572 -О Клиническая фармакология Часть II -0- Глава 26 Особенности ф арм акокинетики Из фармакокинетических характеристик антимикробных препаратов наиболее важной считают способность проникать в очаг и нфекции и создавать в нём э ф ф ект и вн ы е концентрации. Поэтому ан ти м и к р о б ­ ная активность препарата т у Н г о служит лишь первой предпосылкой для обеспечения клинической и микробиологической эффективности.

Нередко в аннотациях к препарату указан большой спектр м и кроорга­ низмов, в о тнош ении которых выявлена акти вн ость т у И г о, о днако реальное значение имеют л и ш ь возбудители и н ф е к ц и й, э ф ф е к т и в ­ ность терапии которых доказана клинически и микрообиологически.

Для препаратов, назначаемых внутрь, важнейшее значение имеет биодоступность. Этот показатель повыш ают созданием новых л е к а р ­ ственных форм. Н априм ер, биодоступность ам о к си ц и л л и н а в таблет­ ках или капсулах равна 75— 80%, а в специальной растворимой ф о р ­ ме достигает 95%.

Т ]/2 о п ределяет кр ат н о сть введения препарата. Этот п оказатель зависит от состояния органов эли м и н ац и и. В связи с тем, что боль­ ш инство ан ти м икробн ы х Л С выводится почками, необходимо у всех госпитализированных больных, п р и н и м аю щ и х эти препараты (о с о ­ бенно в отделениях и н тен си в н о й терапии), определять содержание к реати н ин а в сыворотке крови и рассчитывать его клиренс по ф о р ­ муле К о к р о ф т а —Гаулта.

О собенности п о б о ч н ы х эффектов О сн о в н а я о с о б е н н о с т ь п обочн ы х э ф ф е к т о в а н т и б и о т и к о в (и, в гораздо меньш ей степени, других ан ти м икроб н ы х препаратов) — в л и ­ яние на нормальную микроф лору человека, особенно полости рта и киш ечника. О бы чно ан ти б и оти ки не вызывают кл и ни ч ески з н а ч и ­ мых и зм ен ен и й количественного и качественного состава м и к р о ф л о ­ ры. Однако иногда могут развиться связанны е с приёмом а н т и б и о ­ т и к о в д и а р е я, ка н д и д о з п о л о сти рта и влагалищ а. В этих случаях необходимо проведение соответствующего леч ен и я, о сн ова н н ого в первую очередь на к л и н и ч ес к о й картине. И з лабораторных п о к аза­ телей при а н т и б и о т и к о - а с с о ц и и р о в а н н о й диарее о п равд ан ы л и ш ь тесты на выявление С1о$1гШит Ш//кИе или её токсинов.

Характеризуя безопасность и переносимость антимикробных п р е ­ паратов, следует подчеркнуть, что ш ир ок о распространённое мнение об их с п о с о б н о с т и угнетать и м м ун и тет — сер ьёзн о е заблуждение.

А н ти м и кр о б н ы е препараты, ок азы ваю щ и е подобное действие, «от­ Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... Ф 573 сеивают» на стадии док л и н и ч ески х исследований. Более того, н е к о ­ торые антибиотики (макролиды, л и нко зам ид ы, фторхинолоны) с п о ­ собны стимулировать определённые звенья иммунной реакции.

Таким образом, при назначении ан ти м икробн ы х препаратов сле­ дует учитывать особенности каждого из них, а также результаты, п о ­ лученные в контролируемых клинических испытаниях.

Общ ие принципы примененияантим икробны х препаратов

А н ти м и к р о б н ая х и м иотерапия может быть двух видов — этиотропная и эмпирическая. Э тиотропная терапия — целенаправленное применение антим икробного препарата против установленного воз­ будителя заболевания. Это более соверш енн ы й и предпочтительный вид терапии. Однако в повседневной практике уточнение бак тер и о ­ логического диагноза не всегда возможно, а во многих случаях, н а­ пример при большинстве внебольничных и н ф екц и й, необязательно.

Поэтому чаще проводят эмпирическую терапию, т.е. назначают п р е­ парат с учётом наиболее вероятных возбудителей данной ин ф екц и и и их наиболее вероятной чувствительности к нему.

При планировании и проведении ан ти м икр о б н о й терапии, н еза­ висимо от её вида, необходимо руководствоваться следующими п р и н ­ ципами.

• Точная постановка диагноза, что включает установление л о к а л и за ­ ции, степ ен и тяжести и н ф е к ц и и, оп р ед ел ен и е вида возбудителя (бактерии, грибки, вирусы и т.д.), анализ сведений о предполагае­ мом или установленном возбудителе и его прогнозируемой или из­ вестной чувствительности к ан ти м ик ро б н ы м препаратам. При п р о­ ведении эм п и р и ч е с к о й тер ап и и н еобходим о учитывать также сведения о вторичной (приобретённой) резистентности.

• О б осн о ван н о сть назн ачен и я ан ти м и к р о б н о го препарата (н е к о т о ­ рые бактериальные и большинство вирусных и н ф ек ц и й не требуют специального лечения).

• Выбор оптимального препарата. При этом учитывают следующие условия:

— спец и ф ичн ость действия в отнош ении предполагаемого или ус­ тановленного возбудителя (предпочтительны препараты с узким с п е к ­ тром активности);

— если и н ф е к ц и я вызвана несколькими возбудителями (п р ед п о­ ложительно или достоверно), следует назначить либо монотерапию 5 7 4 Ф Клиническая фармакология Часть II Глава 26 активны м в их о т н о ш е н и и препаратом, л и бо адекватную к о м б и н а ­ цию препаратов;

— к ом би ни рован ную терапию проводят также в тех случаях, когда необходим си н ерги дн ы й эф ф е к т в отн ош ен и и м икроорганизм ов, об­ л а д а ю щ и х п р и р о д н о й у ст о й ч и в о с ть ю ко м н о г и м а н т и м и к р о б н ы м препаратам (синегнойная палочка, эн терококки );

— выбор оптимального ти п а ан ти м икробн ого действия — при т я ­ жёлых и н ф екц и я х предпочтительны препараты, вызывающие гибель возбудителя;

—особенности ф а р м ак о ки н ет и к и препарата, т.е. способность п р о ­ никать в очаг и н ф е к ц и и и создавать в нём терапевтическую к о н ц е н ­ трацию, а при и н ф ек ц и я х, вызываемых вн утри клеточн ы м и патоге­ нами, — проникать в клетки макроорганизма;

— прогнозирование возможных побочных эффектов;

— особенности п ац и ен та — возраст, масса тела, аллергологичес­ кий и фармакологический анамнез, фун кц и он альное состояние п о ­ чек и печени, беременность, кормление грудью, приём других ЛС.

• Выбор рационального режима дозирования, т.е. оптимальной разо­ вой дозы, кратн ости и пути введения препарата. При и н ф е к ц и я х лёгкой и средней степеней тяжести препарат назначают обы чно в средних терапевтических дозах и предпочтительно перорально (необ­ ходимое условие — хорошая биодоступность). При тяжёлых и н ф е к ­ циях антимикробный препарат следует назначать парентерально (луч­ ше в/в). П ри угрожающих ж и зн и и н ф ек ц и я х (например, сепсисе, менингите) препарат следует вводить только в/в в максимальных дозах.

• П л ан и ро ван и е сроков и методов оц ен ки эф ф ект и вн о сти терапии.

К а к правило, эф ф ек ти вн ость терапии сначала оценивают на 2—3-й день лечения.

— Если вы бран н ы й препарат эф ф екти вен, назначают полный курс лечения в соответствии с особенностями к онкретной инфекции.

Часто после парентеральных введений после улучшения со сто я ­ ния пациентов препарат мож но назначить внутрь (ступенчатая те­ рапия). О сн о в ны м критерием для заверш ения антим икробной те­ рапии в большинстве случаев служит клиническое выздоровление или улучшение состояния больного. В некоторых случаях и сп о л ь­ зуют результаты бактериологического исследования (например, при стрептококковом тонзиллоф арингите, и н ф екц и я х мочевы во­ дящ их путей).

—Если при проводимой ан ти м икр об н ой терапии желаемый э ф ф ек т не достигнут, следует исключить следующие причины:

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... 575 ош иб ка в диагнозе;

ош иб ка в выборе препарата (или к о м б и н а ц и и препаратов);

наличие лекарственных взаимодействий;

присоединение суперинф екции;

ф орм ирование абсцесса;

наличие инородного тела;

лекарственная лихорадка.

—П оказания к замене одного антимикробного препарата другим сле­ дующие:

неэф ф екти вн ость препарата (при исклю чении других возм ож ­ ных причин неэф ф екти вн о сти терапии);

развитие побочных эф ф ектов, угрожающих здоровью или ж и з ­ ни пациента;

при м ен ен и е препаратов с кумулятивной токсичностью, для к о ­ торых установлена определённая длительность применения (н а­ пример, аминогликозидов).

Применение ан ти м и кробн ы х препаратову больны х с почечной недостаточностью

Большинство антимикробных препаратов частично либо полностью выводится из организма почками. Поэтому при нарушении функций почек необходима коррекция режимов дозирования в связи с возмож­ ностью кумуляции препарата в организме с повышением риска токси­ ческих эффектов. Препараты, преимущественно экскретируемые с жёл­ чью и далее кишечником, можно назначать в обычных дозах (табл. 26-1).

К о р р е к ц и ю реж им ов д о з и р о в а н и я препарата, выделяемого п р е ­ имущественно почками, осуществляют в зависимости от уменьшения клиренса креатинина. Показатель клиренса к реати н ин а у взрослых р ассчиты ваю т по формуле К о к р о ф т а —Гаулта (см. главу « И н о т р о п ­ ные л екар ствен н ы е средства»). В норме этот показатель равен 80— 120 м л /м и н. В повседневной клинической практике можно исполь­ зовать метод ориентировочной оценки кли рен са креатинина, исходя из его содержания в сыворотке крови (табл. 26-2).

Следует обращать особое вн и м ан и е на дозирование а н ти м и к р о б ­ ных преп аратов, обл ад аю щ и х п о т е н ц и а л ь н о й н е ф р о т о к с и ч н о с т ь ю (н ап р и м е р, а м и н о г л и к о зи д о в ). П о д р о б н о о со б е н н о с т и к о р р е к ц и и режимов дозирования ан ти м икробн ы х препаратов приведены в с п е ­ циальных руководствах и справочниках. Некоторые антим икробные 576 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 26

–  –  –

препараты, выводимые п оч кам и в активном со сто ян ии (например, н и т р о ф у р а н т о и н, н и т р о к с о л и н, т е т р а ц и к л и н ), обладают о со б ен н о вы р а ж е н н о й кумуляцией при н ару ш ен и и ф у н к ц и й почек, поэтому п ротивопоказаны при почечной недостаточности. Сульфаниламиды и ко-трим оксазол пр оти воп оказан ы при тяжёлой степени почечной недостаточности (клиренс кр еати н ин а менее 10 м л/м и н ).

А Н Т И БА КТ ЕРИ А Л ЬН Ы Е ПРЕПАРАТЫ

Бета-лактамные ан тиб и отики К (З-лактамным антибиотикам относят п ен и ц ил л и н ы, цеф алоспор и н ы, карбапенемы и монобактам ы. Наличие (3-лактамного кольца обусловливает их сильное бактерицидное действие, связанное с н а­ Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... 577 рушением синтеза ком понентов клеточной стенки бактерий, и воз­ можность развития п ерекрёстной аллергии. П е н и ц и л л и н ы и ц еф алосп ори н ы могут инактивироваться микроорган и зм ам и, продуциру­ ю щ и м и (3-лактамазу ( п е н и ц и л л и н а з у ). К а р б а п е н е м ы з н а ч и т е л ь н о более устойчивы к этому ферменту. В связи с высокой клинической эф ф ек т и вн о сть ю и н и зкой токсичностью, (3-лактамные а н ти б и о ти ­ ки заним аю т ведущее место при лечении большинства инфекций.

Пенициллины К ласси ф и кац и я п ен и ц ил л и н о в представлена в табл. 26-3.

–  –  –

Природные пенициллины Первый препарат группы пенициллинов (и первый антибиотик) — б е н з и л п е н и ц и л л и н. Н ес м о тр я на более чем полувековую историю своего п р и м е н е н и я, он сохранил своё важ ное зн а ч ен и е в л еч ен и и 578 Ф Клиническая фармакология Ф Часть И Глава 26 и н ф ек ц и й благодаря высокой активности в о тн о ш ен и и ряда к л и н и ­ чески значим ы х м и к р о о р г а н и зм о в (стр еп токо кк ов, м е н и н г о к о к к о в и др.), н и зк ой токсичности и низкой стоимости. Недостатки бензилп е н и ц и л л и н а — приобретённая резистентность стафилококков, п н е в ­ мококков, гонококков и бактероидов, а также частое развитие к нему аллергии.

Спектр противомикробного действия. Из гр ам п о л о ж и т ел ьн ы х ко кков наиболее чувствительны стрептококки (особенно (3-гемолити ч еск ий с т р е п т о к о к к группы А). Среди п н е в м о к о к к о в п о яви ли сь у м ер е н н о р е з и с т е н т н ы е и р е з и с т е н т н ы е ш т а м м ы, причём п о с л е д ­ ние часто устойчивы ко многим другим ан ти м и к ро б н ы м препаратам.

Э н те р о к о к к и к б е н з и л п е н и ц и л л и н у малочувствительны. Б о л ь ш и н ­ ство стаф илококков (некоторые штаммы 81арку1ососст аигеиз, 5. ер1ЛегтШз) резистентны к препарату, так как вырабатывают (3-лактамазу.

Из грамотрицательных кокков высокочувствительны Ме1ззепа т епт^ШсИз. Б о л ь ш и н с т в о г о н о к о к к о в (А. §опоггИоеае) с и н т е з и р у ю т (3-лактамазу, поэтому устойчивы к природным пенициллинам. П ен и ц и л л и н ы акти вн ы в о т н о ш е н и и листерий, возбудителей ди ф тер и и, си бирской язвы, спирохет. А нтианаэробная активность распростра­ няется на многие спорообразую щие (клостридии — С1оз(псИит Шап'1, С. реф'т&ет) и споронеобразующ ие (п еп тококки, пептострептококки и другие, содержащиеся в ротовой полости) анаэробы, акти но м ицеты. О сновной к и ш еч ны й анаэроб ВааегоШез/га%Шз (частый возбу­ дитель и н ф екц и й органов брю ш ной полости и малого таза) устойчив к действию этих препаратов.

Фармакокинетика Все соли б е н зи л п ен и ц и л л и н а п рим еняю т парентерально, так как в желудке они разрушаются солян ой кислотой, создают высокие к о н ­ центрации во многих органах и тканях, плохо прон и каю т через ГЭБ, в ткани предстательной железы, выводятся почками. Т |/2 натриевой и калиевой солей бе н зи л п ен и ц и л л и н а равен 30 мин.

Ф ен о кс и м ети л п ен и ц и л л и н более стабилен при приёме внутрь, 60% дозы всасывается в ЖКТ. П и щ а существенно не влияет на биодоступ­ ность. Препарат не создаёт высоких кон ц ен трац и й в крови, поэтому его не применяют для лечения тяжёлых инфекций. Т,/2 равен 1 ч.

П ролон гирован н ы е препараты п ен и ц и л л и н а (бен зи лп ен и ц илли н п р о к а и н, д е й с т в у ю щ и й в т е ч е н и е 24 ч; б е н з а т и н б е н з и л п е н и ц и л ­ ли н, действующий в течение 3— нед; бензатин б е н зи л п ен и ци л л и н + б е н з и л п е н и ц и л л и н п р о к а и н ; б е н за т и н б е н з и л п е н и ц и л л и н + б е н Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... * 5 7 9 з и л п е н и ц и л л и н п р окаи н + б е н зи л п е н и ц и л л и н ) вводят только в/м.

Они медленно всасываются из места введения и не создают высоких концентраций в крови, не проникаю т через ГЭБ.

Показания Натриевую и калиевую соли б е н зи л п ен и ци л л и на применяют при ст реп тококковы х и н ф ек ц и я х (то нзи л ло ф ар и н гите, роже, с к а р л а ти ­ не, острой ревматической лихорадке, некротизирующем фасциите), внебольничной пневм ококковой п н евм онии, менингите у детей стар­ ше 2 лет и взрослых, бактериальном эндокардите (в сочетании с гентамицином или стрептомицином), сифилисе, лептоспирозе, клещевом боррелиозе (болезни Лайма), си бирской язве, инф екциях, вызванных клостридиями (газовой гангрене, столбняке), актиномикозе.

Ф ен о кс и м ети л п ен и ц и л л и н показан при стрептококковых и н ф е к ­ циях лёгкой и средней степеней тяжести, для п роф и лактики р евм а­ тической лихорадки, а также пн евм ок ок ково й и н ф е к ц и и после спленэктомии.

П р олонгированны е препараты п ен и ц ил л и н а назначают при стреп­ тококковом тонзиллоф арингите, сиф илисе (кроме нейросифилиса!), для п р о ф и л а к т и к и р е в м а т и ч е с к о й л и х о р ад ки. Б е н з и л п е н и ц и л л и н п р о к а и н п р и м е н я ю т та к ж е п ри в н е б о л ь н и ч н о й п н е в м о к о к к о в о й пневмонии и для п роф и лактики сибирской язвы.

Побочные эффекты. Природные п ен и ц ил л и н ы относят к н аи м е­ нее токси чн ы м ан ти м икр об н ы м препаратам. Наиболее частый побоч­ ный эф ф ект — аллергические реакции (как немедленного, так и за­ медленного типов), в том числе ан аф и лакти ч ески й шок. Поэтому при назначении препаратов необходим тщательный сбор аллергологичес­ кого ан ам неза и наблюдение за пациентом в течение 30 мин после первого введения препарата. В ряде случаев проводят кожные п р о­ бы. П р и п р и м е н е н и и б о л ь ш и х доз в о з м о ж н о р азвитие н е й р о т о к сических о сл ож нений (тремор, судороги), особенно при почечной не­ достаточности и эндолюмбальном введении. Ф ен о к с и м е т и л п е н и ц и л ­ лин может вызвать нетяжёлые побочные эф ф екты со стороны Ж К Т (например, тошноту).

Лекарственное взаимодействие. Отмечен синергизм природных Пенициллинов и аминогликозидов в о тн о ш ен и и грамположительных кокков (кроме пневмококков!), однако вследствие ф и зи к о -х и м и ч ес­ кой несовместимости их нельзя вводить в одном ш прице или в одной ин ф у зи о н н о й системе. Препараты проявляют антагонизм с сульфа­ ни лам и дам и.

580 Клиническая фармакология Часть II Глава 26

–  –  –

Антистаф илококко вые пенициллины Основное клиническое значение имеет оксациллин.

Спектр противомикробного действия. Препарат устойчив к д е й ­ ствию пен и ц илли н аз, поэтому активен в о тн о ш ен и и пен и ц ил л и н резистентных ш таммов 81арку1ососсш аигеиз (РК.5А). В отнош ении дру­ гих м и к р о о р г а н и з м о в спектр его акти вн о сти аналогичен таковом у п риродных п ен и ц ил л и н ов, но степень активности значительно м е н ь ­ ше. Одна из серьёзных проблем — распространение нозоком иальных штаммов 61 оигеиз, устойчивых к оксациллину (и метициллину — п е р ­.

вому ан ти стаф и лок ок ково м у пенициллину, в настоящее время с н я ­ тому с производства ввиду отсутствия преимуществ перед оксаци лли ном ), получивших название метициллинрезистентных (МК.5А).

Фамакокинстика. Биодоступность о ксац и л л и н а при пероральном приёме низкая (20— 30%, ещё ниже при приёме после еды). Распределя­ ется в тканях аналогично другим пенициллинам. Около 45% дозы под­ вергается биотрансформации. Препарат выводится почками и с ж ёл ­ чью. Т ]/2 равен 30 мин и не меняется при почечной недостаточности.

П ок азан и я — с т а ф и л о к о к к о в ы е и н ф е к ц и и (к р о м е в ы з в а н н ы х МК8А).

Побочные эффекты см. соли бен зилпенициллина. Возможны д и с ­ пепсия, рвота, сниж ение содержания гемоглобина, нейтропения, п о ­ выш ение активности печёночных тр ансам и н аз (при приёме в дозах более 6 г/сут и у детей).

Пенициллины с расширенным спектром активности Эта группа включает полу си н тетич ески е а м и н о п е н и ц и л л и н ы — а м п и ц и л ли н и ам окси ци лли н.

Спектр противомикробного действия А м пициллин, в отличие от природных и антистаф илококковы х п е­ н и ц и л л и н о в, действует на некоторые аэробны е грамотрицательные энтеробактерии (киш ечную палочку, сальмонеллы, шигеллы и др.) и Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... Ф 581 НаеторИНш 1п/1иещае, однако в последнее время появилось много ре­ зистентных штаммов. П о ср а вн ен и ю с б е н зи л п е н и ц и л л и н а м и п р е ­ парат более активен в отнош ении эн терококков и листерий и не от­ личается по активности в о тн о ш ен и и стрептококков, менингококков, спирохет, анаэробов. К препарату устойчивы РК.8А и больш инство грамотрицательных возбудителей нозоком иальны х инфекций.

А моксициллин по спектру активности близок к ампициллину, но активнее в отнош ении п н евм о кок ка и НеИсоЬас1ег ру1оп.

Фармакокинетика Биодоступность а м п и ц и л л и н а при приёме натощ ак равна 30— 40%, при приёме после еды вдвое ниже. Препарат распределяется во м н о ­ гие ткан и и ж идкости ор ган и зм а, но плохо п р о н и к а е т через ГЭБ, выводится с мочой и жёлчью, создавая в них высокие концентрации.

Т |/2 равен 1 ч.

Наиболее существенное отличие а м о к с и ц и л л и н а — всасывается из Ж К Т в 2—2,5 раза лучше, чем ампициллин. Биодоступность равна 75% и более (95% у специальных растворимых таблеток) и не зависит от приёма пищ и. А м о к с и ц и л л и н создаёт более высокие и стаби л ь­ ные концентрации в крови и бронхолёгочном секрете, активно секретируется с желудочным соком и создаёт в нём высокую к о н ц ен тр а­ цию. В н и ж н и х о тд ел ах Ж К Т к о н ц е н т р а ц и я п р е п а р а т а н и з к а я, поэтому его не применяют при лечении шигеллёза и сальмонеллёза, даже если эти возбудители чувствительны к препарату. Выводится п оч кам и, в моче создаются вы сок ие к о н ц е н т р а ц и и препарата. Т |/2 равен 1—1,3 ч.

Показания А м п и ц и лл и н при м ен яю т при среднем отите, синусите, внебольничной п н евм онии, менингите, бактериальном эндокардите (в соче­ тании с гентамицином или стрептомицином), сальмонеллёзе, шигеллёзе, и н ф екц и я х желчевыводящ их путей, лептоспирозе.

А м о кси ци л л и н назначают при среднем отите, синусите, обостре­ нии хронического бронхита, в н еб ол ьн и ч н о й п н евм он и и, клещ евом боррелиозе, для пр оф и л ак тики бактериального эндокардита и с и б и р ­ ской язвы, эради кац и и Н. ру1оп (в сочетании с другими а н ти м и к р о б ­ ными и антисекреторны ми препаратами).

Побочные эффекты П о б о чн ы е эф ф екты ам п и ц и л л и н а и а м о к с и ц и л л и н а см. п ри р од­ ные пенициллины. Возможно развитие диареи (чаще при приёме ам ­ пициллина). У 5—10% пациентов ам п и ц и л ли н может вызвать п о я в ­ 582 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 26 ление кожной сыпи (ф акто ры риска: и н ф е к ц и о н н ы й м ононуклеоз, цитомегалия, хронический л и м ф о л е й к о з, лечение аллопуринолом).

С ыпь имеет неаллергическую природу, пятнисто-папулёзная, не с о ­ провождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата.

Антисинегнойные пенициллины К этой группе отн о сят к а р б о к с и п е н и ц и л л и н ы (к а р б ен и ц и л л и н, ти карци лли н) и уреи д опен иц и л л ин ы (азлоциллин, пиперациллин).

О сн овной особенностью этих препаратов длительное время с ч и ­ тали активность в отн о ш ен и и Рьеийотопаз аеги§то5а. Однако в н а­ стоящее время в связи с развитием вторичной резистентности возбу­ дителя их п р и м ен я ю т л и ш ь при отсутствии других антисинегнойных препаратов в случае подтверждённой чувствительности возбудителя.

Спектр противомикробного действия К ар бо к си п е н и ц и л л и н ы активны также в отн ош ен и и многих ш там ­ мов протея, энтеробактерий. Они слабее а м и н о п е н и ц и л л и н о в д е й ­ ствуют на грамположительные кокки, кишечную палочку, сальмонел­ лы, ши геллы.

У р еид оп ен и ци л л и ны сильнее к а р б о к с и п е н и ц и л л и н о в действуют на синегнойную палочку. К роме того, они активны в отнош ении м н о ­ гих энтеробактерий (клебсиел, серраций, ацинетобактеров и др.).

Фармакокинетика. Препараты п рим еняю т только парентерально.

Они распределяются аналогично другим п енициллинам, плохо п р о ­ никаю т через ГЭБ, выводятся преимущ ественно почками. Т 1 равен /2 приблизительно 1 ч и возрастает при почечной недостаточности.

Побочные эффекты см. б ен зи л п ен и ци л л и ны. Могут также вы зы ­ вать сниж ение агрегации тромбоцитов и электролитные наруш ения (ги п ерн атрием и ю, ги п о кал ием и ю ). К а р б е н и ц и л л и н обладает более высокой нейротоксичностью.

Ингибиторзащищённые пенициллины Основной механизм резистентности бактерий к (3-лактамным а н ­ тибиотикам — синтез (3-лактамаз, разрушающих (3-лактамное кольцо препаратов. К о м б и н и р о в ан н ы е препараты, содержащие ингибиторы (3-лактамаз (клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам), н а з ы ­ вают и н г и б и то р защ и щ ён н ы м и п ен и циллинам и. Сульбактам облада­ ет также умеренной собственной ан ти м икро б н о й активностью в от­ нош ен ии нейссерий, моракселл и акинетобактеров.

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... 583 К этой группе препаратов относят ам о к си ци л л и н + клавулановую кислоту, а м п и ц и л л и н + сульбактам, т и к а р ц и л л и н + клавулановую кислоту, пиперациллин + тазобактам.

Спектр противомикробного действия А м о кси ци л л и н + клавулановая кислота действует на все м и к р о ­ о р г ан и зм ы, ч увствительны е к ам о к си ц и л л и н у. П р е п а р а т обладает более высокой а н т и с таф и л о к о к к о в о й акти вн остью (включая пенициллинрезистентые штаммы 5(арку1ососсиз аигеиз и некоторые ш там ­ мы У. ерШегт'кИз), активен в о тн о ш ен и и грамотрицательных б а кте­ рий, продуцирующих (5-лактамазы (например, НаеторШ из т/1иеп1ае, МогахеНа са(аггкаИз, киш ечной палочки, протея, клебсиелл), и а н а э ­ робов (включая Вас!егоШез/га§Шз).

А м п и ц и л л и н + сульбактам п рактически не отличается по а н т и ­ м икробному спектру от ам о к си ц и л л и н а + клавулановой кислоты.

О тличительные особенности ти к ар ци л л и на + клавулановой к и с ­ лоты от других препаратов этой группы — активность в отнош ении синегнойной палочки, более сильное действие на многие н о з о к о м и ­ альные штаммы энтеробактерий.

П и п е р а ц и л л и н + тазобактам рассматриваю т как наиболее м о щ ­ ный ин гиб и то рзащ ищ ён н ы й п енициллин. По активности он несколь­ ко превосходит тикарциллин + клавулановую кислоту в отнош ении грамположительных кокков и энтеробактерий.

Фармакокинетика Оба к ом п о н ен та а м о к с и ц и л л и н а + клавулановой кислоты х о р о ­ шо всасываются при приёме внутрь (биодоступность на зави си т от приёма п и щ и ), хорошо распределяются в организме, создавая вы с о ­ кие концентрации в тканях и жидкости (включая лёгкие, плевраль­ ную и перитонеальную жидкости, среднее ухо, синусы), плохо п р о ­ н и к а ю т ч ер ез Г Э Б и в т к а н и п р е д с т а т е л ь н о й ж е л е зы, в ы в о д я т с я преимущественно почками. Т равен 0, 8 - 1, 2 ч.

Тикарциллин + клавулановую кислоту применяю т только в/в.

Показания А мокси ци лли н + клавулановая кислота показан при среднем оти ­ те, синусите, эпиглоттите, обострении хронического бронхита, внебольничной и нозоком иальной пневмониях, инф екциях органов б р ю ш н о й п олости и таза, кож и, м я гк и х т к а н ей, костей, суставов, ж елчевыводящ их и мочевыводящих путей, сепсисе, для пред- и п о с­ л е о п е р а ц и о н н о й ан ти б и о ти к о п р о ф и л ак ти к и.

584 Клиническая фармакология Часть II ^ Глава 26 П оказан и я к п р и м ен ен и ю а м п и ц и л л и н а + сульбактама см. амоксициллин + клавулановая кислота.

Тикарциллин + клавулановую кислоту пр и м ен яю т при н о з о к о м и ­ альной п н евм о н и и, тяжёлых внебольничных и нозокомиальных и н ­ ф е кц и я х мочевы водящ их путей, кожи и мягких ткан ей, внутрибрюшных и тазовых инф екциях, сепсисе.

П о к а зан и я к п р и м ен ен и ю и побочные э ф ф ек т ы п и п ерац и л ли н а + тазобактама те же, что остальных препаратов этой группы.

Побочные эффекты П обочны е эф фекты ам о к си ц и л л и н а + клавулановой кислоты см.

амок сициллин. Вследствие наличия клавулановой кислоты возм ож ­ ны (редко) п овы ш ен и е активности трансаминаз, лихорадка, т о ш н о ­ та, рвота.

Тикарциллин + клавулановая кислота может вызвать эл ектроли т­ ные нарушения и тормозить агрегацию тромбоцитов.

Комбинированные пенициллины А м п и ц и лл и н + оксациллин считают устаревшим препаратом. Э ф ­ фективность пероральной формы препарата ограничена низкой б и о ­ доступностью его компонентов. При парентеральном введении в в и ­ ду ф и ксир ов ан н о го со о тнош ен и я к омпонентов доза оксациллина, как правило, оказы вается зан и ж ен н о й. П о п ы т к а п о в ы ш е н и я её до э ф ­ ф екти вн ы х величин (8 г/сут) приводит к п р евы ш ен и ю допустимых суточных доз ам п и ц и л л и н а (12 г). П реп арат иногда назначаю т при ин ф екц и я х неясн ой и с м е ш а н н о й этиологии (внебольничной п н е в ­ мон и и, и н ф ек ц и я х кожи и мягких тканей), не следует применять для лечения н о зо ком и ал ьн ы х и н ф екц и й.

Цефалоспорины

Ц еф ал осп о ри н ы ш ироко применяю т в клинической практике, так как они обладают сильны м бактерицидным действием, синергизмом с а м и н о г л и к о зи д ам и, ш и р о к и м терап евтически м ди апазон о м, н и з ­ кой то к с и ч н о с т ь ю. В ы деляю т четыре п о к о л е н и я ц е ф а л о с п о р и н о в (табл. 26-4).

Побочные эффекты. В целом ц еф ал осп ор и ны хорошо п ер ен о сят­ ся больными. Препараты могут вызвать аллергические реакции, ве­ р оятность развития которых (особенно на препараты I п о ко л ен и я) Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... 585

–  –  –

выше при наличии аллергии к пенициллинам. Перекрёстную аллер­ гию отмечают у 5—10% получающих препарат. При необходимости проводят кожные пробы или препарат пробно назначают одн о кр ат­ но внутрь. Возможны также положительная проба Кумбса, л е й к о п е ­ ния (редко), повыш ение активности трансаминаз, боль в эпигастраль­ ной области, тошнота, рвота, диарея.

Цефалоспорины I поколения Ц еф азо л ин и цефалексин — препараты ш ирокого спектра против о м и кр об н о го действия. Н аи больш ее кл и н и ч ес кое знач ен и е имеет активность в отн ош ен и и грамположительных кокков (кроме МК.5А и энтерококков).

Спектр противомикробного действия — стрептококки, ст аф и л о ­ к о к к и (включая РК.5А). М е н и н г о к о к к и и го н о ко кки чувствительны т у И г о, н о это не имеет клинического значения. Активность в о т н о ­ ш ен и и некоторых грамотрицательных бактерий (киш ечной палочки, индолотрицательного протея) значительно ниже, чем у ц еф ал о сп о ­ ринов П - 1 У поколений. К препаратам резистентны МК5А, эн те р о ­ кокки, листерии, большинство ш таммов НаеторкИш т Диещ ае и э н ­ теробактерий.

Фармакокинетика При парентеральном введении цеф азолин распределяется во м н о ­ гие органы и ткани, плохо п р о н и к ает через ГЭБ, в предстательную железу, создаёт стабильные кон ц ен трац и и в крови и моче при введе­ нии 2—3 раза в сутки (Т около 2 ч), выводится в н еи зм ен ён н ом виде преимущ ественно с почками (80%), а также частично с жёлчью.

586 Клиническая фармакология Часть II Глава 26 Ц е ф а л е к с и н хорошо всасывается в Ж К Т (биодоступность 95%).

Наиболее высокие кон ц ен трац и и препарата создаются в костной т к а ­ ни, плевральной жидкости, жёлчи, моче. Т равен 1 ч.

Показания — с т р е п т о к о к к о в ы е и с т а ф и л о к о к к о в ы е и н ф е к ц и и кожи, мягких тканей, костей и суставов, ан ти б и оти к оп ро ф и л акти ка в пред- и послеоп ераци он н ы й периоды.

Цефалоспорины II поколения По действию на грамположительные кокки препараты этой груп­ пы не отличаются от ц еф алоспоринов I поколения. Основное отл и ­ чие — более высокая ак ти вн ость в о т н о ш е н и и грам отри цательн ой микрофлоры: НаеторкИиз т Диещ ае, МогахеИа сШаггкаШ, некоторых штаммов клебсиелл, протея и др.

Ц еф уроксим при м ен яю т парентерально. Препарат хорошо п р о н и ­ кает в ткани и среды организма, в том числе и через ГЭБ при в о сп а­ л е н и и обо л о ч ек мозга, вы води тся п р е и м у щ е с т в е н н о п очкам и. Т 1/2 равен 1,5 ч. П р и м е н я ю т при среднем отите, синусите, обо стрен и и хронического бронхита, внебольничной пневмонии, инфекциях кожи, м я г к и х т к а н е й, костей, суставов, м о ч е в ы в о д я щ и х путей, сепси се, ан ти б и оти ко п ро ф и л акти ке в пред- и п о сл еоперационны й периоды.

Препараты, содержащие цефуроксима аксетил (эфир цефуроксима), предназначены для приёма внутрь и представляют собой проле­ карство. Биодоступность увеличивается при приёме во время или сразу после еды (50— 70%). В процессе всасывания препарат подвергается гидролизу с высвобождением цефуроксима. Выводится почками, Т 1 /2 равен 1,5 ч. П р и м е н я ю т по тем же п оказаниям, что цефуроксим (к р о ­ ме ан ти б и о ти к о п р о ф и л акти к и ). Э ф ф ек ти в н о ступенчатое п р и м е н е ­ ние препаратов цефуроксима: сначала парентерально, затем внутрь.

Цефаклор — препарат для приёма внутрь. По сравнению с цефуроксимом менее активен в отнош ении пневмококка и Н. тЦиещае, имеет более высокую биодоступность (90— 95%), но более короткий Т 1 (0,5— /2 1 ч). Применяется по тем же показаниям, что и цефуроксим для п еро­ рального приёма, однако не создаёт терапевтических концентраций в жидкости среднего уха, поэтому н еэф ф ективен при среднем отите.

Цефалоспорины III поколения П репараты этой группы вы сок оакти вн ы в о тн о ш ен и и грамотрицательных энтеробактерий, включая многие н озоком иальные полиАнтимикробные, противогрибковые и противовирусные... 587 резистентные штаммы. Н екоторые препараты (цефтазидим, цефоперазон) действуют на си н егнойную палочку. Ц еф ал о сп о р и н ы III п о ­ колен и я для п арен терального введения пер во н ач альн о п р и м е н я л и ли ш ь в стационаре при лечении тяжёлых и н ф екц и й ; в настоящее вре­ мя в связи с увеличением антибиотикорезистентности их назначают и амбулаторно. При тяжёлых и смеш анных и н ф екц и ях эти п реп ара­ ты следует к о м б и н и р о в а ть с а м и н о г л и к о з и д а м и I I —III п о к о л ен и й, метронидазолом, ванком ицином. Препараты для приёма внутрь п о ­ казаны при среднетяжёлых вн еб ол ьн и ч н ы х и н ф ек ц и я х, вызванных грамотрицательной м и кр о ф л о р о й, а также как второй этап ступен­ чатой терапии после при м ен ен и я парентеральных цефалоспоринов.

Ц еф отаксим — первый, «базовый» цеф алоспорин III поколения.

В настоящее время вместо него чаще п р и м ен я ю т ц еф три аксон, так как последний ф арм ако экон ом и ч ески более выгоден.

Спектр активности Ц еф отаксим наиболее эф ф е к т и в е н в о тн о ш ен и и стрептококков, п ен и ц ил л и н резистен тн ы х п невмококков. На стаф и л о ко кки он д е й ­ ствует слабее, чем ц еф алосп ори ны I—II поколений. Препарат о бл а­ дает высокой активностью в отн ош ен и и гонококков, м енингококков, МогахеИа са1аггкаИ$, НаеторкПиз т/1иеп%ае, многих грамотрицательных э н тер обактер и й (к и ш е ч н о й палочки, Рго1ет уи1$апз, К1еЬз1е11а рпеитоп'ше, цитробактеров, серраций и др.). Активность по о тн о ш е­ нию к анаэробной микроф лоре аналогична таковой у пенициллина.

Ц еф тр и аксо н по спектру активности сходен с цефотаксимом.

Ц еф тазидим в отличие от ц еф отаксим а действует на синегнойную палочку (превосходит по активности пи п ерац и лли н, ами н огли кози ды и ц и п ро ф л оксац и н ), менее активен в о тн ош ен и и грамположительных кокков.

Ц еф о п ер азо н также действует на си н егнойную палочку, но с л а ­ бее, чем цефтазидим.

Фармакокинетика Ц еф отаксим хорошо проникает в различные ткани и органы, в том числе через ГЭБ. Больш ая часть дозы метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, выводится почками. Т 1/2 ц е ф о ­ таксим а равен 1 ч, метаболитов — 1,5 ч.

Ц еф тр и ак с о н отличается от ц еф о так с и м а более длительным Т 1/2 (5—7 ч, сам ы й больш ой среди всех ц е ф а л о с п о р и н о в ), поэтом у его м ож но назначать 1 раз в сутки (при менингите 2 раза в сутки), вы со­ кой степенью связывания с белками плазмы (не п рим еняю т у н о в о ­ 588 Клиническая фармакология Часть II Глава 26 рождённых в связи с опасностью вытеснения билирубина из связи с белками), выведением из ор ган и зм а как п оч к ам и, так и с жёлчью (нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточнос­ ти). В жёлчи препарат может образовывать кальциевую соль, в ы з ы ­ вающую сгущение жёлчи (псевдолитиаз), поэтому не рекомендовано его при м ен ен и е при и н ф ек ц и я х желчевыводящих путей.

Цефтазидим имеет более длительный, чем у цефотаксима, Т, (2 ч).

Ц еф операзон также имеет два пути выведения из организма — с жёлчью (преимущ ественно) и почками, поэтому при почечной недо­ статочности дозу препарата не снижают. Он хуже, чем цефтриаксон, п р оникает через ГЭБ, Т 1/2 равен 2 ч, может вызывать гипопротромб и н ем и ю и св я з ан н ы е с ней к ровотечения, оказы вает ди сульф ирамоподобное действие, сохраняющ ееся в течение 48 ч после отмены препарата.

Показания к применению П о к а з а н и я к п р и м е н е н и ю ц е ф о т а к с и м а — тяж ёл ы е ф о р м ы с и ­ ну си та, в н е б о л ь н и ч н а я и н о з о к о м и а л ь н а я п н е в м о н и и, т я ж ё л ы е и н ф е к ц и и м о ч е в ы в о д я щ и х п утей, к о ж и, м я г к и х т к а н е й, к о с т е й, суставов, к и ш е ч н ы е и н ф е к ц и и (ш игеллёз, сальм о н ел л ёз), внутрибрю ш н ы е и н ф е к ц и и, и н ф е к ц и и малого таза (в сочетании с п р е п а ­ ратами, д ей ствую щ и м и на ан аэр обн у ю м и к р о ф л о р у ), менингит, с е п ­ сис, гонорея.

Цеф триаксон п рим еняю т по тем же п оказаниям, что цефотаксим, а а также при остром среднем отите, бактериальном эндокардите и клещевом боррелиозе.

Ц еф тазидим назначаю т при и н ф е к ц и и, вы званной си н егн о й н о й палочкой (в том числе менингите), н озоком иальной пневмонии, т я ­ жёлых и н ф екц и ях мочевыводящ их путей, внутрибрюшных и н ф е к ц и ­ ях и и н ф екц и я х органов малого таза (в сочетании с препаратами, д е й ­ ствующими на анаэробную микрофлору).

П оказан и я к п р и м ен ен и ю цеф операзона см. цефотаксим (кроме менингита и гонореи).

Ц еф о п ер азон + сульбактам представляет собой ком б и н ац и ю це­ фоперазона с ингибитором |3-лактамаз сульбактамом в соотнош ении 1:1, поэтому значительно более активнее ц еф операзона в отн ош ен и и микроорганизм ов, вырабатывающих (3-лактамазы (например, многих грамотрицательных энтеробактерий, акинетобактера). В отличие от всех других ц еф ал о сп о р и н ов препарат действует на н еспорообразу­ ющие анаэробы (включая ВаЫегоШез/га&Ии), поэтому при и н ф е к ц и ­ Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... 589 ях брю ш ной полости и малого таза его можно применять в виде м о ­ нотерапии. П о другим характеристикам и показаниям к п рименению практически не отличается от цефоперазона.

Ц еф и к си м — препарат для приёма внутрь. Активнее, чем пероральные цеф алоспорины II поколения, в отн ош ен и и грамотрицательных микроорганизм ов ( НаеторНПиз т /1иет ае, МогахеНа са1аггИаИз, гон о­ кокков, энтеробактерий). Хорошо действует на стрептококки, по а к ­ тивности в отнош ении п н евм о ко кко в и стаф илококков уступает цефуроксиму. Биодоступность равна 50%, выводится преимущественно почками, частично с жёлчью; Т, 3— ч. П реп ар ат п р и м ен я ю т при о б о с т р е н и и х р о н и ч е с к о г о б р о н х и т а, в ы з в а н н о г о Н.т Д и ет а е или М. са(аггкаИ5, и н ф екц и ях мочевыводящ их путей, шигеллёзе, гонорее, а также при ступенчатой терапии после парентеральных цефалоспоринов III—IV поколений.

Цефтибутен по свойствам и показан и ям к при м ен ен и ю аналоги­ чен цефиксиму, но имеет более высокую биодоступность.

–  –  –

Карбапенемы К арбапенемы (и м и п ен ем + циластатин, меропенем) по сравнению с остальными (5-лактамными антибиотиками более устойчивы к д е й ­ ствию (5-лактамаз и и м ею т более ш и р о к и й сп ек т р а н т и м и к р о б н о й активности, вклю чаю щ и й в том числе ш тамм ы грамотрицательных бактерий, устойчивые к ц е ф ал о сп о р и н а м I I I —IV п о к о л ен и й, с и н е ­ гнойную палочку и анаэробы.

И м и п е н е м + циластатин представляет собой ко м бинацию имипенема с циластатином в со тно ш ен и и 1:1. И м и п ен ем быстро гидроли­ зуется в почках дегидропептидазой, а циластатин — сп ец и ф ич ески й и н г и б и т о р этого ф е р м ен та. П р е п а р а т действует на с т а ф и л о к о к к и (кроме МК.8А), стреп ток окк и, больш инство п ен и ц и л л и н р ези с тен тных пн евм ококков, эн теро ко кки (кроме Еп1егососсиз/аесшт), м е н и н ­ гококки, гонококки. Активен в отношении многих грамотрицательных бактерий (киш ечной палочки, клебсиелл, серраций, энтеробактеров, цитробактеров, си н ег н о й н о й палочки и др.). С и н е г н о й н ая палочка способна быстро вырабатывать резистентность к имипенему, по это ­ Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... 591 му при п р и м ен ен и и препарата необходимо повторное определение к нему чувствительности. П репарат обладает высокой активностью в о тнош ении анаэробов, спорообразующих (кроме С1оз(гисИит (И/рсИе) и споронеобразующих (в том числе Вас(его1с1ез/га§Шз).

При парентеральном введении препарат хорошо распределяется в органах и тканях, создаёт терапевтические к он центрации в бронхо­ лёгочном секрете, плевральной жидкости, жёлчи, костях, суставах;

через ГЭБ пр он и кает при воспалении оболочек мозга, в печени не метаболизируется, выводится почками. 1 равен 1 ч. П о ка зан и я к применению: тяжёлые внебольничные и нозоком и альн ы е инф екц и и, вызванные полирезистентными микроорганизм ами и смешанной м и к р о ф л о р о й (и н ф е к ц и и нижних дыхательных путей, м о ч евы водя­ щих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, внутрибрюшные и тазовые и н ф екц и и, сепсис), бактериальный эндокардит. И мипенем + циластатин может вызвать аллергические реакции (в том числе п е­ рекрёстную аллергию к п ен и ц и л л и н ам ), тошноту, рвоту, редко д и а ­ рею. В некоторых случаях, о собенно у больных пожилого возраста, при п р и м ен ен и и в высоких дозах или быстром введении, ч е р е п н о ­ мозговых травмах, инсульте, эп и л еп си и, почечной недостаточности может оказать нейротоксическое действие, проявляющееся тремором, судорогами.

М еропенем отличается от им и п ен ем а + циластатина большей а к ­ тивностью в отнош ении грамотрицательных м икроорганизм ов и меньш ей — в о тн о ш ен и и ст а ф и л о к о к к о в и стрептококков; не д е й ­ ствует на энтерококки. М еропенем не разрушается почечной дегид­ р о п е п т и д а з о й. П р е п а р а т не п р о в о ц и р у е т в о з н и к н о в е н и я судорог, поэтому его можно применять при менингите. Путь введения — внут­ ривенный (капельно или струйно). П оказания: см. имипенем + ц и ­ ластатин (кроме эндокардита), а также менингит.

П р и н ц и п ы дози р о ван и я (3-лактамных ан ти б и оти ко в представле­ ны в табл. 26-6.

–  –  –

Главное клиническое значение ам иногликозидов — их активность в о т н о ш е н и и аэр об н ы х гр ам о тр и цател ьн ы х бактерий.

Выделяют три поколения аминогликозидов:

• I поколение — стрептомицин, неом и ц и н, канамицин.

• II поколение — гентамицин, тобрамицин, сизомицин.

• III поколение — амикацин, нетилмицин.

Общие свойства

Спектр активности. Из грамположительных к окк ов наиболее чув­ с т в и т е л ь н ы с т а ф и л о к о к к и ( в к л ю ч а я РК.8 А и н е к о т о р ы е МК.8 А).

С т р е п т о к о к к и и э н т е р о к о к к и у м ер е н н о чувствительны к с т р е п т о ­ м ицину и гентамицину (п ри м ен яю т л и ш ь в ко м б и н ац и и с п е н и ц и л ­ л и н о м или ам п и ц и л л и н о м ). П н е в м о к о к к и устойчивы к ам и н о г л и козидам (п оэт ом у п р и м е н е н и е их при в н е б о л ь н и ч н о й п н е в м о н и и ошибочно!). Грамотрицательные кокки (гон ок окк и, м ен и н гок окк и ) умеренно чувствительны к этим препаратам. К аминогликозидам II— III поколений высокочувствительны грамотрицательные эн тер обак­ терии (киш ечная палочка, протеи, клебсиеллы, энтеробактеры, серрации и др.), чувствительны си н егн ой н ая палочка и некоторые другие неферментирую щие бактерии (ацинетобактеры, 51епо1горИотопаз та1оркШа). С трептомицин, к ан ам иц и н и ам и к а ц и н активны в о т н о ш е ­ нии микобактерии туберкулёза. Анаэробы устойчивы к а м и н о г л и к о ­ зидам, что следует учитывать при лечении внутрибрюш ных и н ф екц и й и и н ф екц и й малого таза.

Фармакокинетика. А миногликозиды практически не всасывают­ ся из ЖКТ. Препараты этой группы быстро всасываются при внут­ р и м ы ш е ч н о м введении, а также с ожоговой и раневой п о в ер х н о с­ тей, поэтом у м естно их следует п р и м ен я ть л и ш ь на о гр ан и ч ен н ы х участках и в малых количествах. Кроме того, ам и н огли кози ды вса­ сываются из брю ш ной и плевральной полостей, что может привести к развитию токсического действия. Я вляясь гидрофильными соеди ­ н ениям и, они распределяются преимущ ественно в сосудистом русле и внеклеточной жидкости, объём распределения возрастает при о т ё ­ ках, асците, о бш и р н ы х ожогах и некоторых тяжёлых и н ф ек ц и я х, а при ож ирении этот показатель уменьшается. Аминогликозиды хуже (3-лактамов п р о н и к а ю т через ткан евы е барьеры (в том числе ГЭБ).

Они не создают высоких кон ц ен трац и й в бронхиальном секрете, ж ё л ­ чи, ликворе, а также в предстательной железе, костях, умеренно п р о ­ 596 Клиническая фармакология Часть II Ф Глава 26 никают в брюшную полость, синовиальную жидкость, бронхи, п л ев­ ральную полость. Н аи б о л ьш и е к о н ц ен трац и и ам и н о гл и кози д о в о т­ мечают в тканях почек, моче, внутреннем ухе.

Препараты этой группы не метаболизируются в печени, выводят­ ся п оч кам и в н е и з м е н ё н н о м виде. Т |/2 при н о р м а л ь н ы х ф у н к ц и я х почек составляет 2—3,5 ч, при почечной недостаточности может в о з­ растать в 30— раз.40 П обочные действия. А м и н о г л и к о з и д ы могут о к азы ва ть н е ф р о токсическое и ототоксическое действия (избирательное пораж ение VIII пары черепных нервов), а также вызывать нарушение н ервн омыш ечной передачи (вплоть до паралича дыхательных м ы ш ц — ред­ кого, но смертельного осложнения). Наиболее опасны ототоксические ослож нения ам и н огли кози дов (вплоть до необратимой глухоты) и вестибулярные расстройства. По степени риска развития нервномыш ечной блокады ам и н огли кози ды можно расположить в следую­ щем порядке: н еом и ц и н кан ам и ц и н а м и к а ц и н гентамицин тоб рам и ц и н.

П р о ф и л ак ти к а побочных эф ф ек т о в заключается в следующем:

• назначение препаратов этой группы строго по показаниям;

• соблю дение д о зи р о во к (недопустимо превы ш ен и е м а к с и м а л ь ­ ных суточных доз при отсутствии возможности определения к о н ц е н ­ трации препарата в крови) и установленной длительности лечения — не более 7—10 дней, за исклю чением бактериального эндокардита (до 14 дней), туберкулёза (до 2 мес);

• недопустимость к о м б и н а ц и и двух ам и н о гл и к о зи д о в или з а м е ­ ны одного препарата другим, если больной приним ал первый в тече­ ние 7—10 дней (повторный курс мож но проводить не ранее, чем че­ рез 4 - 6 нед);

• не назначать ам и н о гл и ко зи д ы при сопутствующих миастении, ботулизме;

• контроль ф у н к ц и й почек (определение креа ти н и н а сыворотки крови с расчётом клубочковой ф и л ьтрац и и ) до н азн ач ен и я ам и н о гликозида, затем каждые 2—3 дня;

• контроль слуха и ф у н к ц и й вестибулярного аппарата (опрос боль­ ных, при н еоб ходи м ости п роведение аудиометрии, вестибулярных проб).

Меры п о м ощ и при развитии побочного действия — отмена п р е ­ парата, при р азвитии н е р в н о -м ы ш е ч н о й блокады — вн утри вен ное введение кальция хлорида и /и л и антихолинэстеразного препарата.

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... 597 Л екарственное взаимодействие С и нер гизм отмечен при сочетании ам иногликозидов с п ен и ц ил линами или цефалоспоринами (но не при введении в одном шприце!).

Антагонизм (ф и зи ко -хи м и ч еск ая несовместимость) — с Р-лактамными антибиотиками и гепарином при смешивании в одном шприце.

Усиление токсических эф ф ектов отмечено при сочетании а м и н о ­ гликозидов с другими н еф ро токси ч н ы м и и ототоксичными ЛС (н а­ пример, полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой).

Н П В С, н аруш ая п о ч еч н ы й к р о воток, могут зам ед л ят ь э к с к р е ц и ю аминогликозидов и вызывать их кумуляцию. При применении а м и ­ ногликозидов на фоне или после введения миорелаксантов или маг­ ния сульфата значительно возрастает риск угнетения дыхания в свя ­ зи с развитием н ервн о -м ы ш е чн о й блокады.

П оказания Парентерально препараты п ри м ен яю т при и н ф ек ц и я х различной л о кал и зац и и, вызванных грамотрицательными энтеробактериями и синегнойной палочкой (аминогликозиды П - Ш поколений), энтерококковых и н ф екц и ях (гентамицин или стрептомицин в сочетании с п е н и ц и л л и н о м или а м п и ц и л л и н о м ), туберкулёзе ( с т р е п т о м и ц и н, ам и каци н, кан ам иц и н, обязательно в сочетании с другими противо­ туберкулёзными Л С ), чуме, туляремии, бруцеллёзе (стреп том иц и н, гентамицин).

Внутрь — см. н еом и ц и н, канам ицин.

Местно: аминогликозиды (чаще н ео м и ц и н и гентамицин) входят в состав мазей, глазных и ушных капель. При их при м ен ен и и следует учитывать возможность токсического резорбтивного действия и не превыш ать установленную длительность лечения.

Принципы дозирования В связи с зависимостью эф ф ек ти вн ости ам иногликозидов от к о н ­ центрации в крови, выведением их почками и высокой то к с и ч н о с ­ тью следует уделять особое внимание расчёту дозы препаратов. При этом н еобходимо учитывать два п р и н ц и п и а л ь н ы х положения: дозу следует рассчитывать, исходя из массы тела (и у детей, и у взрослых);

доза долж на корригироваться, исходя из индивидуальных о со б ен н о­ стей пациента: возраста, ф ун кц и й почек, л окализации инфекции.

Ф акторы, определяю щие дозу аминогликозида.

• Вид препарата и масса тела больного. Дозы у взрослых и детей стар­ ше 1 мес: стр ептом ицин, к а н ам и ц и н, ам и каци н — 15— мг/к г/сут 20 в 1—2 в в е д ен и я, г е н т а м и ц и н, т о б р а м и ц и н — 3 - 5 м г / к г /с у т в 1— 598 Клиническая фармакология Часть II Ф Глава 26 2 введения, н ети л м и ц и н — 4 —6,5 мг/кг/сут. С о в р ем е н н ы й режим дозирования аминогликозидов предполагает однократное введение всей суточной дозы (лучше в /в капельно). Этот режим введения, не уступая многократном у по э ф ф екти вн о сти, не сопровождается п о ­ выш ением токсичности. Его можно использовать при большинстве показаний, кроме эндокардита и менингита.

• Н аличие у больного о ж и р е н и я или истощ ен и я. А м и н о гл и к о зи ды не распределяются в жировой ткани, поэтому при повыш енной м а с ­ се тела их дозы следует снизить. При превы ш ен и и идеальной м а с ­ сы тела на 25% и более дозу, рассчитанную на фактическую массу тела, снижаю т на 25%, а у истощённых больных, наоборот, увели­ чивают на 25%.

• Возраст. Б о л ьн ы м пожилого возраста в связи с замедлением клу­ бочковой фильтрации необходимо снизить дозу препарата. Н о в о ­ рождённым, наоборот, назначают относительно более высокую (на кг массы тела) дозу.

• Функциональное состояние почек. При нарушении функций почек необходимо уменьшать суточную дозу препарата в зависимости от снижения клиренса эндогенного креатинина. Для правильного выбо­ ра дозы определение кр еати н ин а сыворотки крови и расчёт его кли­ ренса необходимо проводить перед назначением препарата и повто­ рять каждые 2— дня. Снижение клиренса более чем на 25% исходного уровня может свидетельствовать о нефротоксическом действии, а б о ­ лее чем на 50% — абсолютное показание к отмене аминогликозида.

При почечной недостаточности необходимо проводить коррекцию суточных д о з преп аратов, с н и ж а я разовую дозу либо увеличивая интервалы между введениями.

Например, первая разовая доза гентамицина, тобрамицина и нетилмицина равна 1,5 -2 мг/кг, амикацина — 7,5 мг/кг, последующие разовые дозы определяют по формуле:

Первая доза (м г/кг)х К К ТОО '

–  –  –

Терапевтический лекарственный мониторинг. Для аминогликозидов д оказан а зависимость между их кон ц ен трац и ей в сыворотке крови, терапевтическим эф фектом и вероятностью развития побочных э ф ­ фектов. Ф ар м ако ки н ети ка препаратов имеет большие индивидуаль­ ные колебания. Поэтому при введении средних доз а м и н о г л и к о з и ­ д о в п р и м е р н о у 50% б о л ь н ы х о т м е ч а ю т с у б т е р а п е в т и ч е с к и е к он ц ен трац и и. При м о н и то ри н ге определяют два клинически важ­ ных параметра: пиковую ко н ц ен трац и ю препарата в сыворотке через 60 мин после внутримышечного или через 15 мин после окончания внутривенного введения и остаточную ко н ц е н тр а ц и ю перед введе­ нием очередной дозы. Проведение терапевтического л ек ар с тв ен н о ­ го м о н и т о р и н г а о с о б е н н о н ео б х о д и м о п а ц и е н т а м с п о в ы ш е н н ы м риском токсичности аминогликозидов или при подозрении на их т о к ­ сическое действие.

П о казан и я к проведению терапевтического лекарственного м о н и ­ торинга аминогликозидов следующие:

• нахождение пациентов в палатах интенсивной терапии;

• наруш ения фун кц и й почек;

• состояния, изменяющ ие фармакокинетику аминогликозидов (лихорадка, ожирение, ожоги, муковисцидоз);

• гемодиализ и /ил и перитонеальный диализ;

• появление симптомов н еф р о - и /и л и ототоксического действия;

• недостаточная эф ф екти вн ость аминогликозидов;

• возраст пациентов до 3 лет и старше 60 лет.

Установление п и к ово й к о н ц е н т р а ц и и не ниже порогового з н а ­ ч е н и я (табл. 26-7) свидетельствует о д о с т а т о ч н о с т и используемой дозы, при этом её высокие значения не представляют опасности для пациента.

Величина остаточной концентрации, превы ш аю щ ая терапевтичес­ кий уровень, свидетельствует о кумуляции п р еп ар а та и о п асн ос ти

–  –  –

развития токси чески х эф фектов. В этом случае сн иж аю т суточную дозу или увеличивают интервал между введениями. При исп ользова­ нии режима с однократны м введением всей суточной дозы достаточ­ но определения ли ш ь остаточной кон ц ен трац и и препарата.

Характеристика отдельных препаратов Стрептомицин в настоящее время имеет ограниченное п р и м е н е ­ ние ввиду токсичности и резистентности к нему многих м и к р о о р га­ низмов. П о ка зан и я — туберкулёз, бактериальный эндокардит (в с о ­ четании с п ен и ц и л л и н о м или ам п и ц и л ли н о м ), зоонозные ин ф екц и и.

Н ео м и ц и н — наиболее токси чн ы й из аминогликозидов, поэтому его не п р и м е н я ю т парентерально. П реп арат назн ачаю т внутрь для предоперационной «стерилизации» ки ш ечни ка, а также местно.

К ан ам и ц и н — устаревший препарат, обладающий высокой ото- и неф ротокси чн остью. С охраняет свое значение при туберкулёзе как препарат резерва. Внутрь м ож но п рименять по тем же п о казан и ям, что и неомицин.

Гентамицин — о сновной ам и н огл и кози д II поколения. Препарат применяю т при нозоком иальной пневмонии, и н ф екц и ях м о ч евы во ­ дящ их путей, внутрибрю ш ных и тазовых и н ф ек ц и я х (в сочетании с ан ти анаэро бн ы м и препаратами), бактериальном эндокардите (в с о ­ ч етан и и с п е н и ц и л л и н о м или а м п и ц и л л и н о м ), сепсисе. В связи с ш ироки м (часто неоправданным) использованием гентамицина м н о ­ гие нозоком иальные штаммы грамотрицательных бактерий (клебсиеллы, с и н егн о й н ая палочка и др.) приобрели к нему устойчивость.

Грубая о ш иб ка — применение гентамицина при внебольничной п н е в ­ монии, так как он (подобно другим аминогликозидам) не активен в о тн ош ен и и п н евм о ко кко в.

Тобрамицин в 2— раза сильнее гентамицина действует на с и н е ­ гнойную палочку, но, как правило, штаммы, резистентные к гентамицину, устойчивы и к тобрамицину. Препарат менее неф ротоксичен, чем гентамицин. П рименяю т по тем же показаниям, что и гентамицин (кроме эндокардита). П р и м е н е н и е т о б р а м и ц и н а предпочтительнее при си н егн о й н о й и н ф е к ц и и, а также у больных пожилого возраста.

Н е т и л м и ц и н действует на некоторы е н о з о к о м и а л ь н ы е ш там м ы грамотрицательны х бактерий, устойчивые к гентамицину, не а к т и ­ вен в отнош ении эн терококков, обладает несколько меньшей ото- и н еф ротоксичностью, чем другие аминогликозиды. Препарат п р и м е ­ Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... ^ 601 няют по тем же п о казан и ям, что и гентамицин (при эндокардите в сочетании с цефтриаксоном).

А микацин активен в отн ош ен и и многих штаммов грамотрицательных бактерий (включая си н егн ой н ую палочку), устойчивых к амин огли кози дам II п о кол ен и я, а также туберкулёзных м и ко б актери й (включён в группу резервных противотуберкулёзных препаратов). Он не действует на энтерококки, менее нефротоксичен, чем гентамицин.

А м и к а ц и н н азн ач аю т для л е ч е н и я тяж ёлы х и н ф е к ц и й, вы званны х грамотрицательной полирезистентной микрофлорой. Среди а м и н о ­ гликозидов наиболее предпочтителен для эм пирической терапии н о ­ зоком иальны х инфекций.

Хинолоны и фторхинолоны Хинолоны представляют собой группу синтетических ан ти м икр об­ ных препаратов, о к азы ва ю щ и х б а к тр и ц и д н о е действие. М ех ани зм действия х и н о л о н о в заклю чается в и н г и б и р о в а н и и бактери альн ы х ферментов Д Н К -г и р а з ы, топоизомераз II и IV, что приводит к нару­ шению репликации Д Н К.

Хинолоны подразделяют на четыре группы (табл. 26-8). Н еф торированные хинолоны имеют наиболее узкий спектр активности, в к л ю ­ ч а ю щ и й о г р а н и ч е н н о е ч и с л о г р а м о т р и ц а т е л ь н ы х б а к тер и й. Грамотрицательные ф то рх и нол он ы действуют на значительно большее количество грамотрицательных м и кр оо рган и зм о в и стафилококки.

–  –  –

Респираторные фторхинолоны, сохраняя высокую активность в от­ н о ш е н и и грамотрицательных бактерий, действуют также на п н ев м о ­ кокки и внутриклеточные возбудители, а респи раторн о-ан ти анаэробКлиническая фармакология Часть II Глава 26

–  –  –

Нефторированные хинолоны В связи с узким спектром активности и фарм акоки н етически х ог­ раничений н еф тори рован н ы е хинолоны при м ен яю т в основном при и н ф е к ц и я х м очевы водящ и х путей. К препаратам этой группы (и к ф то р хи но л о н ам ) быстро развивается п ерекрёстная резистентность.

Кроме того, они хуже, чем ф торхинолоны, переносятся больными.

К л и н и ч е с к о е з н а ч е н и е с о х р а н я ет л и ш ь н а л и д и к с о в а я кислота, активная в о тн о ш ен и и грамотрицательных бактерий (например, к и ­ шечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея). Она хорошо всасыва­ ется из Ж К Т (особенно при приёме до еды), но высокие к онцентра­ ции отмечают ли ш ь в моче (при её щелочной реакции ан ти м икробн ы й эф ф ек т усиливается). Т 1/2 равен 1—1,5 ч. Налидиксовая кислота часто вызывает побочные эф ф екты — боли в эпигастральной области, т о ш ­ ноту, рвоту, диарею. Возможно развитие аллергических реакций, нейротоксического (возбуждение, сниж ение судорожного порога, п е р и ­ ферические полиневропатии), гематотоксического действия и других побочных эф ф ек тов. Н и тр о ф у р ан ы сн и ж аю т эф ф е к т и в н о с т ь н ал и диксовой кислоты. Н алидиксовая кисилота замедляет метаболизм в печени непрямых антикоагулянтов, что может привести к усилению их действия. П реп ар ат п р и м ен я ю т при и н ф е к ц и я х мочевыводящ их путей (н ап р и м ер при цистите, п о р ф и л акт и ке рецидивов х р о н и ч е с ­ кого пиелонефрита), а также при шигеллёзе у детей. Назначение при остром пиелонефрите не показано в связи с н и зки м и к о н ц е н т р а ц и я ­ ми препарата в тканях почек. П ро ти в о п ок азан и я — почечная н ед о ­ статочность, п ар к и н со н и зм, эпилепсия.

Ф тор хи нол он ы

П реимущ ества ф т о р х и н о л о н о в перед н е ф то р и р о в ан н ы м и хинолонами:

• Более ш ирокий спектр активности. Они действуют на стафилококки (в том числе РК.5А и некоторые МК.5А), гонококки, м е н и н г о к о к ­ ки, возбудители сибирской язвы, грамотрицательные энтеробакте­ рии (киш ечную палочку, сальмонеллы, ш игеллы, протеи, энтероАнтимикробные, противогрибковые и противовирусные... Ф 603 бактеры, серрации и другие, в том числе многие нозоком иальные штаммы, устойчивые к цефалоспоринам и аминогликозидам), с и н е­ гнойную палочку, внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы, хламидии, м и ко п л азм ы ). Ц и п р о ф л о к с а ц и н, о ф л о к с а ц и н, л о м е ф л о ксацин, л евоф локсацин, м о ксиф ло к сац и н активны в отнош ении микобактерий туберкулёза.

• Обладают высокой биодоступностью при приёме внутрь (пищ а не влияет на полноту в сасы вани я), хорош о п р о н и к а ю т в различн ы е органы и ткани организма (лёгкие, почки, кости, предстательную железу), создавая высокие внутриклеточные концентрации, имеют большой Т 1/2 (поэтому их мож но назначать 1—2 раза в сутки).

• Реже вызывают побочные эф ф екты со стороны Ж К Т и Ц Н С, пре­ параты мож но назначать при сопутствующей почечной недостаточ­ ности (при уменьш ении клиренса креатинина ниже 10 м л /м и н дозу обы чно снижают).

• Многие препараты (ц и п р о ф л о к са ц и н, оф л о ксац ин, пеф локсацин, л е в о ф л о к с а ц и н, м о к с и ф л о к с а ц и н ) выпускают как в растворе для внутривенных инфузий, так и в таблетках. Поэтому их можно п р и ­ менять для ступенчатой терапии тяжёлых и н ф ек ц и й в стационаре:

л ечен и е н ач и н аю т с внутривенного введения, а после улучшения состояния больного (обычно через 2—3 дня) назначают внутрь. Та­ кая схема п р и м ен ен и я сущ ественно сниж ает затраты на п р еп ара­ ты, уменьш ает количество о сл о ж н е н и й и укорочивает сроки гос­ питализации.

• Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин) выпускают также в виде глазных и ушных капель.

Побочные эффекты. В н екоторы х случаях препараты вызываю т удлинение интервала ()—Т на ЭКГ, что может провоцировать желудоч­ ковые аритмии (чаще при при м ен ен и и спарфлоксацина). Возможно развитие фотосенсибилизации, сохраняющейся в течение нескольких недель после отмены препараты (чаще при назначении л ом еф локсацина и спарф локсацина). Иногда (чаще у мужчин старше 60 лет и при сопутствующем приёме глюкокортикоидов) развиваются тендиниты.

Препараты могут оказать влияние на рост хрящевой ткани суставов, в связи с чем противопоказаны беременным и корм ящ им грудью, а применение у детей допустимо лиш ь по ж и зн ен н ы м показаниям.

Лекарственные взаимодействия. О дновременное назначение с антацидами, содерж ащ ими кальций, магний или алю м иний, сукральфатом, ЛС, содержащими железо и цинк, сопровождается задержкой 6 0 4 Ф Клиническая фармакология 0* Часть II Глава 26

–  –  –

Грамотрицательные фторхинолоны К препаратам этой группы имеют низкую чувствительность боль­ шинство стрептококков, энтерококков, хламидий, микоплазм, к ним устойчивы спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

Ц и п р о ф л о к с а ц и н хорош о всасывается из Ж К Т (биодоступность равн а 80%), частично метаболизируется в печени, выделяется п р е ­ имущественно почками. Т 1/2 препарата равен 4— ч. П ри м еняю т при 6 о бо с тр ен и и х р о н и ч е с к о г о бронхита, н о з о к о м и а л ь н о й п н е в м о н и и, ин ф екц и ях мочевы водящ их путей, кожи, мягких тканей, костей, су­ с т ав о в, п р е д с т а т е л ь н о й ж е л е з ы, в н у т р и б р ю ш н ы х и т а зо в ы х и н ­ ф екц иях (в сочетании с препаратами, действую щими на анаэробы), киш ечны х и н ф е к ц и я х (шигеллёзе, сальмонеллёзе, холере), сепсисе, гонорее, туберкулёзе (в качестве препарата II ряда), сибирской язве.

О ф локсац и н активнее ц и п р о ф л о к сац и н а в о тнош ении п н е в м о к о к ­ ков, хламидий, но слабее действует на синегнойную палочку. Б и о д о ­ ступность при приёме внутрь составляет 9 5 -1 0 0 %, Т — 5 - 7 ч. Преперат п рим еняю т по тем же показаниям, что и ципрофлоксацин.

П еф л о ксац и н по активности несколько уступает ц и п ро ф л оксац и ну и офлоксацину. Б и о д о ст у п н о с ть при п риёме внутрь составляет приблизительно 100%, Т — 9—13 ч. Препарат лучше других ф торхи ­ нолонов п роникает через ГЭБ, применяю т по тем же показаниям, что ц и п р о ф л о к сац и н (кроме туберкулёза), а также при вторичном бакте­ риальном менингите.

Н о р ф л о к с ац и н пр и м ен яю т только внутрь, биодоступность равна 70%. Препарат не создаёт высокую кон ц ен трац и ю в большинстве т к а ­ ней и органов, высокие уровни отмечают л и ш ь в ЖКТ, предстатель­ ной железе и моче. П о к а з а н и я — к и ш е ч н ы е и н ф е к ц и и, и н ф е к ц и и мочевы водящ их путей, предстательной железы, гонорея.

Л о м еф л оксац и н обладает меньшей, чем у других фторхинолонов, активностью, хуже переносится (в частности, чаще вызывает ф о т о ­ сенси би лизац и ю ), не действует на си н егн о й н у ю палочку. Т 1/2 равен Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... Ф 605 7— ч. П р и м е н я ю т при и н ф ек ц и я х мочевы водящ их путей, обостре­ нии хронического бронхита, туберкулёзе (как препарат II ряда).

Респираторные фторхинолоны Антимикробная активность респираторных фторхинолонов выше, чем у грамотрицательных. Препараты этой группы активны в о т н о ­ шении п н евм о ко кко в (включая п ен и ц и л л и н р ези стен тн ы е штаммы) и внутриклеточных микроорганизм ов (хламидий, микоплазм). В с в я ­ зи с тем, что п ер еч и сл ен н ы е м и к р о о р г а н и з м ы — наиболее частые возбудители и н ф екц и й дыхательных путей, эти препараты получили название «респираторные».

Л ево ф л ок сац и н — основной препарат этой группы, представляет собой левовращ аю щ ий изомер оф локсацина. Биодоступность левоф л о к с а ц и н а при приёме внутрь приближается к 1 0 0 %, Т — 6—8 ч.

Препарат п рим еняю т при остром синусите, обострении хрон и ческо­ го бронхита, внебольничной и н озоком иальной пневмонии, и н ф е к ­ циях мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.

С п ар ф л оксац и н имеет меньшую биодоступность (60%), но более длительный Т (1 8 - 2 0 ч). Он хуже переносится больными, чаще вы ­ зывает ф отосенсибилизацию и удлинение 0 —Т на ЭКГ.

Респираторно-антианаэробны е фторхинолоны Основной представитель препаратов этой группы — м оксиф лок сацин. По действию на пневмококки и внутриклеточные возбудители он превосходит хинолоны предыдущих групп. Его главная о т л и ч и ­ тельная особенность — высокая активность против споронеобразу­ ющих анаэробов, включая Вас1егоШез/га^Шз. Биодоступность моксиф ло ксац и н а при приёме внутрь равна 90%, Т ]/2 — 12—13 ч. П рим еняю т при остром синусите, обострении хронического бронхита, внеболь­ ничной п н евм о н и и, и н ф екц и я х кожи и мягких тканей.

Д озирован и е ф торхинолонов представлено в табл. 26-9.

–  –  –

Тетрацикл ины Тетрациклины оказывают бактериостатическое действие, обуслов­ ленное нарушением синтеза белка на рибосомах м икробной клетки, имеют ш ироки й спектр противом икробного действия (однако отм е­ чена большая частота вторичной резистентности многих бактерий).

К природному антибиотику тетрациклину и полусинтетическому пре­ парату д о к с и ц и к л и н у развивается п ерекрёстная устойчивость. Тетрациклины часто вызывают побочные эффекты.

Спектр активности. Т е т р а ц и к л и н у изначально имели очень ш и ­ рокий спектр активности, включающ ий многих представителей грамположительных и грамотрицательных м и кро о рган и зм о в. В н а с т о я ­ щее время клиническое значение имеет их активность в отнош ении хламидий, микоплазм, НеИсоЬас1егру1оп, иерсиний, Ргор'ютЪас1ег'шт аспв8, спирохет, риккетсий, холерного вибриона, возбудителей с и б и р ­ ской язвы, бруцеллёза, чумы, туляремии, тропической малярии. М н о ­ гие штаммы п н евм ококков и НаеторНПиз т/1иетае устойчивы к тетрац и кли нам.

Фармакокинетика. Б иодоступность тетр ац и к л и н а при приёме до еды составляет 75%, п ищ а значительно снижает всасывание п р еп а­ рата. Б и о д о с т у п н о с т ь д о к с и ц и к л и н а р ав н а 90—100% и не зави си т от приёма пищи. Т ет р ац и к л и н у распределяются во многие органы и ткани (лёгкие, печень, почки, мокроту, син ови ал ьн у ю жидкость, предстательную железу), д о к с и ц и к л и н создаёт более высокие т к а ­ невые кон ц ен трац и и, чем тетрациклин. Препараты плохо п р о н и к а ­ ют через ГЭБ, хорошо — через плаценту и в грудное молоко. Э к с к р е ­ ция т е тр ац и к л и н а осущ ествляется п р еи м у щ ествен н о почкам и, д о кс и ц и кл и н а — ЖКТ. Т.,,1 тетрац и кли на равен 8 ч, д о к с и ц и к л и н а — I/

–  –  –

эф ф ек т — нарушение образования костной и зубной тканей (замед­ ление ли н ей н ого роста костей, ди сколорация зубов, дефекты эмали).

Часто развиваются аллергические реакции, возможны катаболическое действие, угнетение сапро ф и тн о й м и к ро ф л ор ы, развитие супер­ и нфекции (например, кандидоза полости рта). Препараты могут также оказать гепато- и неф ротоксическое действия, вызвать ф о т о с е н с и ­ билизацию (чаще док с и ц и к л и н ), синдром псевдоопухоли мозга.

Лекарственные взаимодействия. Тетрациклин (но не докси ци кли н ) взаимодействует с катионами С а 2+, А13+, М ё2+, содержащимися в пище (особенно молоке и молочных продуктах) и антацидных препаратах, с образованием нерастворимых комплексов, что значительно снижает биодоступность препарата. Препараты железа сн иж аю т био д о сту п ­ ность тетрац и кли нов, о собенно д о к с и ц и к л и н а (на 80— 90%), всасы ­ вание препаратов железа при этом также уменьшается. К арбамазепин, ф ен ито и н, барбитураты вследствие индукции м икросом альных ферментов печени уменьш аю т Т |/2 д о к с и ц и к л и н а (но не те трац и к л и ­ на) почти вдвое. Т етрац и кли н ы могут ослаблять э ф ф е к т п ероральных контрацептивов вследствие торм ож ения гидролиза конъюгатов эстрогенов в к и ш е ч н и к е, п рои сходящ его при участии б а к т е р и а л ь ­ ной м и кр о ф л о р ы.

П оказания — хламидийные и н ф екц и и (пситтакоз, трахома, урет­ рит, цервицит), обострение хронического бронхита, внебольничная п н ев м о н и я, оро ден тал ьны е и н ф е к ц и и, необходимость эр ад и к ац и и НеИсоЪас1ег ру1оп (в сочетании с другими ан ти м и кр о б н ы м и и антисекр ето рн ы м и препаратами), и н ф е к ц и и органов малого таза, угре­ вая сыпь, си ф или с (при аллергии к пенициллину), риккетсиозы, чума, холера, бруцеллёз, лептоспироз, туляремия, сибирская язва, п р о ф и ­ лакти ка тропической малярии.

Противопоказания — возраст до 8 лет, беременность, кормление грудью, т я ж ё л ы е з а б о л е в а н и я п е ч е н и, п о ч е ч н а я н ед о с т а т о ч н о с т ь (кроме до кси ц и к л и н а).

–  –  –

Общие свойства макролидов — преимущ ественно бактериостатическое действие, обусловленное и н ги б и ро ван и ем биосинтеза белка на р и б о с о м ах м и к р о б н о й к л етк и, а к т и в н о с т ь в о т н о ш е н и и грамполож ительны х кокков и вн утриклеточны х возбудителей, высокие к о н ц ен тр ац и и в тканях (в десятк и раз выше, чем в крови), низкая токсичность, отсутствие перекрёстной аллергии с (3-лактамными ан ­ тибиотиками, наличие противовоспалительных и иммуномодулиру­ ющих свойств (в частности, активация фагоцитоза).

Побочные эффекты. М акролиды считают одним из наиболее бе­ зопасны х классов ан ти м и к р о б н ы х препаратов. Наиболее часто по­ бочные эф ф екты со стороны Ж К Т (например, боли, тошноту, рвоту) вызывают 14-членные мак ро ли д ы, я в л я ю щ и ес я агонистами р е ц е п ­ торов, чувствительных к мотилину (эндогенному прокинетику). Э р и т ­ ромицин может вызвать пилоростеноз у новорождённых (поэтому им предпочтительнее назначение 16-членных макролидов). Аллергичес­ кие реакции при при м ен ен и и макролидов развиваются очень редко.

При вн утри вен ном введении препаратов возм ож но развитие т р о м ­ бофлебитов (поэтому следует вводить в максимально возможных р а з ­ ведениях и в виде медленной инфузии).

Лекарственное взаимодействие. 14-членные макролиды снижают ак ти вн о сть и зо ф е р м е н т а ц итохром а Р450 ЗА4, поэтому замедляю т печёночный метаболизм многих Л С (табл. 26-11). 15- и 16-членные м ак р оли д ы слабо или п р а к т и ч е с к и не влияют на акти вн о сть м и к р осо м альн ы х ферментов. П о степ ен и и н г и б и р о в а н и я и зоф ерм ен та макролиды мож но расположить в следующем порядке: кларитромицин эри тр ом иц и н р ок си тро м и ц и н ази тром и ц и н мидекамицин д ж о зам и ц и н сп ирам ицин.

Показания — с т р е п т о к о к к о в ы е и н ф е к ц и и (т о н з и л л о ф а р и н г и т, рожа, скарлатина), п р о ф и л акти ка ревматической лихорадки при ал­ лергии на п ен и ц и л л и н ы, внебольничная п невм ония, обострение хроКлиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 26

–  –  –

нического бронхита (кларитром ицин, ази тр ом и ц и н ), и н ф екц и и к о ­ жи и мягких тканей, урогенитальный хламидиоз, дифтерия, коклюш, о р о д е н т а л ь н ы е и н ф е к ц и и ( п е р и о д о н т и т и др.), к а м п и л о б а к т е р и оз, легионеллёз. Э р и тро м и ц и н мож но п рименять при кампилобактериозе, для плановой «стерилизации» ки ш еч н и ка перед о п ер ат и вн ы ­ ми вмешательствами (в сочетании с н ео м и ц и н о м или канам ицином ).

Специальные показания к применению кларитромицина — необ­ Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... Ф 611 х оди м ость э р а д и к а ц и и НеПсоЬас1ег ру1оп (в с о ч е т а н и и с д р у ги м и ан ти м и кр о б н ы м и и анти секреторны м и ЛС), муковисцидоз, а также лечение и п р о ф и л ак т и к а ати п и ч н ы х микобактериозов при С П И Д е.

С п и р а м и ц и н м о ж н о н а з н а ч а т ь п ри т о к с о п л а з м о з е и к р и п т о с п о ридиозе.

Э ри тро м и ц и н — первый п риродный макролид, действует на (3-гемолитические стрептококки группы А, п н евм о ко кки (кроме пенициллинрезистентных), стаф и л о ко кки (включая РЯ5А), внутриклеточные микроорганизм ы (хламидии, микоплазмы, легионеллы, кампилобактеры), возбудителей коклюша, дифтерии. М алоактивен в отнош ении НаеторкИиз т/1иещае. При приёме внутрь препарат частично и н а к ­ тивируется в кислой среде желудка, поэтому биодоступность может варьировать от 30 до 60% и з н а ч и т е л ь н о снижается в присутствии пищи. Плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени, вы ­ водится преимущественно через ЖКТ. Т — 1,5— 2,5 ч. Важная осо ­ бенность э ри тр ом иц и н а — способность создавать эф ф екти вн ы е внут­ риклеточные концентрации, однако они нестабильны и после отмены препарата быстро снижаются. Э ри тр о м и ц и н часто вызывает побоч­ ные эф фекты со стороны Ж К Т (у 30— 40% пациентов). Его относят к одним из наиболее сильных ингибиторов цитохрома Р450. При соче­ тан и и э р и т р о м и ц и н а с л о в а с т а т и н о м в о з м о ж н о развитие тяж ёлой миопатии и рабдомиолиза.



Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 | 9 |
Похожие работы:

«Меденцов Вячеслав Александрович СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ РАБОТНИКОВ СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА С ВЕРТЕБРОНЕВРОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПОЯСНИЧНО-КРЕСТЦОВОГО ОТДЕЛА ПОЗВОНОЧНИКА 14.01.11 – нервные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руков...»

«Государственное бюджетное образовательное учреждение среднего профессионального образования РО "Шахтинский медицинский колледж им. Г.В. Кузнецовой" (ГБОУСПОРО "ШМК") РАБОЧАЯ ПРОГРАММА ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО МОДУЛЯ ПМ.01. "Диагностическая деятельность" по с...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ УТВЕРЖДАЮ Первый заместитель министра _ Р.А. Часнойть 12 февраля 2010 г. Регистрационный № 006-0110 РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ инструкция по применению УЧРЕЖДЕ...»

«Ультраинтенсив Золотая почка Система питания при больных почках При больных почках рекомендуется: 1. отказаться, либо свести к минимуму, от жирной, острой, соленой и мясной пищи. Жирная...»

«WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ПСИХИАТРИЯ, ФЕВРАЛЬ 2007 Дата поступления: 14.02.2007. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПСИХОГЕННЫХ ДИСПАРЕЙНИЙ Федорова А. И. Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, кафедра сексологии Россия, г. Санкт-Петербург, 191015, ул. Кирочная д. 41 Тел: +7(8...»

«1 ПРОЕКТ 14.11.2005 (Курсивом –обновленная редакция), В проект 0504.2005 были внесены изменения относительно варианта 11.12.04. Отличия варианта 4.11.2005 1. 14.11.05. В п.1.13 исправлен " сложности в виде исключения ("предложение пешеходов") с 4.11.05. утверждением в ЦМКК...»

«Семинар по вопросам организации оказания медицинской помощи населению с использованием дистанционных телекоммуникационных технологий "Персональный дистанционный мониторинг здоровья" ПРОГРАММА Москва,...»

«Цыганкова Полина Васильевна ПЕРФЕКЦИОННЫЙ СТИЛЬ ЛИЧНОСТИ ПАЦИЕНТОВ С НАРУШЕНИЕМ АДАПТАЦИИ И СУИЦИДАЛЬНЫМ ПОВЕДЕНИЕМ 19.00.04 – Медицинская психология (психологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата психологических наук Научный руководитель – д-р психол. на...»

«КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОКАЗАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ПОСТРАДАВШИМ С ОСТРЫМИ ПСИХИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ В ЧРЕЗВЫЧАЙНЫХ СИТУАЦИЯХ (проект) Москва 2014 Коллектив авторов: Рецензенты: Клиничес...»

«Портал о здоровье и личностном росте – zdorovja.com.ua Друзьяк Николай Григорьевич Как продлить быстротечную жизнь Посвящается моей любимой жене Ирине Ефимовне Головенченко, которую я в течение всей жизни пытаюсь завоевать и удержать. Рецензенты:начальник Одесского областного бюро судмедэкспертизы, доцент, зав. кафедрой судебн...»

«mini-doctor.com Инструкция Новокаин раствор для инъекций 0,5 % по 5 мл в шприце ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Новокаин раствор для инъекций 0,5 % по 5 мл в шприце Ле...»

«МОСКОВСКИЙ ПСИХОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 1999, №1 ВИНА И ЧУВСТВО ВИНЫ* МАРТИН БУБЕР I На Лондонской Международной конференции по медицинской психотерапии1 темой первого пленарного заседания был выбран "Генезис вины". Первый докладчик, голландец, начал с объ...»

«mini-doctor.com Инструкция Винбластин-Ленс лиофилизат по 5 мг №1 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Винбластин-Ленс лиофилизат по 5 мг №1 Действующее вещество: Винбластин Лекарственная форма: Растворы для внутреннего применени...»

«Приложение 7А: Рабочая программа дисциплины по выбору Психодиагностика и психометрия в восстановительной медицине ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО...»

«ПАРАЗИТОЛОГИЯ, X, 2, 1976 УДК 576.895.1 : 097.3 ОСНОВНЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ В ИЗУЧЕНИИ ИММУНОЛОГИИ ГЕЛЬМИНТОЗОВ Е. С. Лейкина Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е. И. Марциновского, Москва В статье дан обзор мировой литературы по иммунологии ге...»

«mini-doctor.com Инструкция Витрум Циркус С Железом таблетки жевательные №30 во флаконе ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Витрум Циркус С Железом таблетки жевательные №30 во флаконе Действующее вещество: Поливитамины с желе...»

«ХИРУРГИЯ ПОЗВОНОЧНИКА 4/2013 (С. 17–22) © С.В. Колесов и др., 2013 Хирургическое лечение деформации позвоночника при ахондроплазии С.В. Колесов, А.А. Снетков, М.Л. Сажнев Центральный институт травматологии и орт...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации ФГБОУ ВО "Тверской государственный университет"Утверждаю: водитель ООП "Клиническая логия" д.психол.н., :с0рТ7А. Жалагина 2015г. "J-/" 0-2 Рабочая программа дисциплины (...»

«2014 ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА Сер. 11 Вып. 4 СТОМАТОЛОГИЯ УДК 616.314-003.2-003.84-07 А. К. Иорданишвили1, А. К. Орлов2, В. В. Янковский2 ГИПЕРЕСТЕЗИЯ ТВЕРДЫХ ТКАНЕЙ ЗУБА: РАСПРО...»

«© ГАЛОНСКИЙ В. Г., ТАРАСОВА Н. В., ШУШАКОВА А. А., НОВИКОВ О.М.,КАЗАНЦЕВ М. Е., КАЗАНЦЕВА Т.В., КОРЯКИНА О. С. УДК 616.314: 615.462 ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ИЗНОСА РЕСТАВРАЦИЙ ЗУБОВ, ВЫПОЛНЕННЫХ КОМПОЗИТНЫМИ И КОМПОМЕРНЫМИ ПЛОМБИРОВОЧНЫМИ МАТЕРИАЛАМИ В. Г. Галонский, Н. В. Тар...»

«Ассоциация нейрохирургов России КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ФОРМ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА В БАССЕЙНЕ СРЕДНЕЙ МОЗГОВОЙ АРТЕРИИ Клинические рекомендации обсуждены и утверждены на Пленуме Правления Ассоциации нейрохирургов России г. Красноярск, 14.10.2015 г Москва, 2015 г. Авторск...»

«ЧТО ТАКОЕ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ? DEDBT01948 ПРИЧИНЫ И СЛЕДСТВИЯ Lilly Deutschland GmbH Werner-Reimers-Strae 2–4 61352 Bad Homburg www.lilly-pharma.de Жить полноценной жизнью www.lilly-diabetes.de Что такое сахарный диабет? САХАРНЫЙ ДИАБЕ...»

«Приказ Министерства здравоохранения РФ от 13 ноября 2012 г. N 910н Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи детям со стоматологическими заболеваниями С изменениями и дополнениями от: 17 июля 2013 г., 19 августа 2014 г., 3 августа 2015 г., 28 сентября 2016 г. В соответствии...»

«поврежденные конечности;эвакуировать пораженных в медицинские пункты для оказания первой врачебной помощи и дальнейшего лечения. Первая медицинская помощь пораженным должна оказываться непосредственно на месте поражения. Список использованной литературы 1. Вишняков Я.Д., Вагин В.И., Овчинников В.В, Стародуб...»

«г. Новокузнецк 14.04.2017 http://i242.ru/26619 Сибирская Торговая Компания, ООО Адрес: г. Новокузнецк, GPS: 53.757607 87.1361 Телефоны: 3843 94-10-85 Email: stk.08@mail.ru Сайт: http://www.stknk.ru Специализация: Горно Шахтное и Грузоподъемное оборудование: реализация, поставка,...»

«РОЛЬ ЛЬНА В УЛУЧШЕНИИ СРЕДЫ ОБИТАНИЯ И АКТИВНОМ ДОЛГОЛЕТИИ ЧЕЛОВЕКА Тверь 2012 Российская академия сельскохозяйственных наук (РАСХН) Всероссийский научно-исследовательский институт льна (ГНУ ВНИИЛ Россельхозакадемии) Всероссийский научно-исследовательский институт масличных культур им. В.С. Пустовойта...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "СЕВЕРНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" Министерства здравоохранения Российской Федерации "СОГЛАСОВАНО" "УТВЕРЖДАЮ" Зав. кафедрой Менеджмента и...»

«Малинникова Елена Юрьевна Клинико-эпидемиологическая характеристика гепатита Е в Российской Федерации. 14.02.02 – эпидемиология 14.01.09 – инфекционные болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Консультанты: член-корреспондент РАМН, доктор...»

«RU 2 372 772 C1 (19) (11) (13) РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (51) МПК A01G 16/00 (2006.01) A01B 79/02 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ, ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21), (22) Заявка: 2008119152/12, 14.05.2008 (72) Автор(ы): Клименкова Татьяна Георгиевна (RU), (24) Дата...»








 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.