WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 |

«КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Под редакцией акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса Учебник для вузов Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа» КУКЕС В ладим ир Григорьевич Д октор м едицинских наук, ...»

-- [ Страница 8 ] --

А нтимикробная активность ол еан д о м и ци н а меньше, чем эри тр о­ м ицина, к тому же он хуже переносится больными, поэтому п р еп а­ рат назначают очень редко.

Р окситром ицин по спектру ан ти м икр об н о й активности близок к эритромицину, но отличается стабильной биодоступностью (50%), не зависящей от приёма пищ и, более высокими к о н ц ен тр ац и ям и в к р о ­ ви и тканях, большим Т 1/2 ( 1 0 - 1 2 ч), лучшей переносимостью и м ен ь ­ шей вероятностью лекарственных взаимодействий.

К л а р и тр о м и ц и н образует акти вн ы й метаболит (14-гидроксикларитромицин), поэтому лучше эритром ицина действует на Н. 1п/1иетае.

К роме того, кларитромицин — самый акти вн ы й макролид в о тн о ш е­ н и и Н.ру1оп, действует на а т и п и ч н ы е м и к о б а к т е р и и ( М усоЬас1епит ау'шт и др.), в ы зы в а ю щ и е о п п о р т у н и с т и ч е с к и е и н ф е к ц и и при С П И Д е. Биодоступность (5 0 -5 5 % ) не зависит от приёма пищи. П р е ­ парат создаёт более высокие к о н ц ен тр ац и и в тканях, чем э р и тр о м и ­ цин, имеет более длительный Т 1/2 и лучше переносится.

Азитромицин — представитель подкласса азалидов. Особенности — самый активный среди макролидов в о тн о ш ен и и НаеторИНиз т/1иепО Клиническая фармакология * Часть II Глава 26 1 ае, биодоступность при приёме внутрь равна 40% и существенно не зави си т от п р и ё м а п и щ и, вы сок ие тк а н ев ы е к о н ц е н т р а ц и и (в 1 0 — 10 0 раз превыш аю т сывороточные), преимущ ественно внутриклеточ­ ное накопление, длительный Т |/2 — до 55 ч, поэтому препарат мож но п риним ать 1 раз в день и короткими курсами ( 1 - 3 - 5 дней). Н а п р и ­ мер, при урогенитальном хламидиозе ази тром и ц и н назначают в дозе 1 г однократно.



С п и р а м и ц и н — один из первых природных 16-членных макролидов. О с о б е н н о с т и — а к т и в е н п р о т и в н е к о т о р ы х п н е в м о к о к к о в и 8(гер(ососсиз руо^епез, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам, действует на токсоплазмы и кр и п то сп о ри д ии, биодоступность ( 3 0 не зависит от приёма пищ и, создаёт более высокие и стабиль­ ные тканевы е к о н ц е н т р а ц и и, чем э р и т р о м и ц и н, Т равен 8—14 ч.

П репарат не влияет на ак ти вн ость и зо ф е р м е н т о в цитохрома Р450, поэтому не изменяет метаболизма других ЛС.

М и д е к а м и ц и н — п р и р о д н ы й 16-членный макролид. По спектру активности и другим свойствам сходен со сп и р ам и ц и н ом (но не д е й ­ ствует на простейшие).

Д ж о з а м и ц и н по о с н о в н ы м х а р а к т е р и с т и к а м б л и з о к к д р у г и м 16-членным макролидам, незначительно ингибирует цитохром Р450.

К ли н и ч ески значимые взаимодействия зарегистрированы л и ш ь при сочетании с карбамазепином и ц и кло сп ор и н о м (замедление их э л и ­ м и н ац и и ).

Линкозамиды

–  –  –

(псНит рег/пп§еп5) и споронеобразующие (пептококки, пептострепт о к о к к и, ф у з о б а к т е р и и, б а ктер о и д ы ). К л и н д а м и ц и н обладает б о ­ лее вы сокой ан т и м и к р о б н о й акти вн о стью т у Н г о, н о не влияет на л и н к о м и ц и н р е з и с т е н т н ы е ш там м ы. В в ы с о к и х дозах он д е й с т в у ­ ет на т о к с о п л а з м ы и возбудителей т р о п и ч е с к о й м ал я р и и. К л и н козамидам быстро развивается устойчивость м икроф лоры, особенно стаф илококков. Возможна перекрёстная резистентность с макролидами.

Ф армакокинетика. Л и н к о м и ц и н плохо всасывается из ЖКТ, б и о ­ доступность при приёме до еды составляет 30%, после еды — 5%.





Биодоступность к л и н д ам и ц и н а значительно выше (90%) и не з а в и ­ сит от приёма пищи. Высокие концентрации л и нкозам ид ов отмеча­ ют в мокроте, жёлчи, плевральной жидкости, костях и суставах. П р е ­ параты плохо п р о н и к а ю т через ГЭБ, м етаб о ли зи ру ю тся в печени, выводятся преимущ ественно через ЖКТ. Т (/2 л и н к о м и ц и н а равен 4— 6 ч, кл и н д ам и ц и н а — 2,5— ч и увеличивается при тяжёлых наруш е­ ниях ф у н к ц и й печени.

Побочные эффекты. Л и н к о з а м и д ы могут вызвать аллергические реакции, боли в животе, тошноту, рвоту, диарею, повышение акти в­ ности трансаминаз. Наиболее тяжёлое осложнение при при м ен ен и и л и н к озам и д о в — п севдомембранозный колит, развиваю щ ийся в р е­ зультате подавления споронеобразующей анаэробной кишечной м и к ­ рофлоры и размножения С1оз1п(Иит сИ/ДсИе. При развитии этого о с­ л о ж н ен и я назначают метронидазол или в ан к о м и ц и н внутрь, проводят интенсивную терапию.

Показания. Л и н козам и ды п рим еняю т как альтернативные п реп а­ раты (н а п р и м е р, при аллергии на п е н и ц и л л и н ы ) при и н ф е к ц и я х, вызванных грамполож ительными кок кам и или анаэробами (н а п р и ­ мер, стрептококковом тонзиллоф арингите, внебольничной п н ев м о ­ нии, абсцессе и гангрене лёгких, эмпиеме плевры, и н ф екц и ях кожи, мягких тканей, костей, суставов, внутрибрюш ных и тазовых и н ф е к ­ циях. При тяжёлых и н ф ек ц и ях, предположительно вызванных см е­ ш ан н ой м и кр оф л ор о й, л и н козам и д ы сочетают с аминогликозидами или фторхинолонами. К л и н д ам и ц и н назначают также при некротизирующем фасциите (в сочетании с высокими дозами пен и ц илли н а и иммуноглобулина), тропической малярии (в сочетании с хинином), токсоплазмозе (в сочетании с п и рим етам ином ), местно — при угре­ вой сыпи и бактериальном вагинозе.

Д о з и р о в а н и е м ак р оли д о в, т е т р а ц и к л и н о в, л и н к о з а м и д о в п р е д ­ ставлено в табл. 26-12.

614 -О Клиническая фармакология -Ф Часть II * * Ф Глава 26

–  –  –

Гликопептиды К гликопептидам относят в ан к о м и ц и н и тей к оп л ан и н, обладаю ­ щие преимущ ественно бактериостатическим действием, связан н ы м с нарушением синтеза клеточной стенки м икроорганизм ов, и узким спектром активности.

В анком ицин — препарат выбора для лечения ин ф екц и й, вы зван ­ ных грамположительными коккам и, устойчивыми к другим а н т и м и к ­ робн ы м препаратам.

Спектр активности. В ан ко м и ц и н активен в о тн о ш ен и и ст а ф и л о ­ к о к к о в, вкл ю ч ая МК.8 А и к о а г у л а з о о т р и ц а т е л ь н ы е с т а ф и л о к о к к и (51арку1ососси$ ер'и1егт1сИ$, 5. заргоркуИсиз), п н евм о ко кко в (включая полирезистентные), а также С1оз1псИит сИ/рсИе. Э н терококки умерен­ но чувстви тельн ы к п реп арату (п о я в и л и с ь в а н к о м и ц и н р е з и с т е н т ные Еп(егососсиз/ аес'шт). Препарат не влияет на грамотрицательные м и кр оо р ган и зм ы.

Фармакокинетика. В ан ком и ц и н не всасывается при приёме внутрь.

При внутривенном введении хорошо распределяется в орган и з­ ме. Через ГЭБ проникает л и ш ь при воспалении оболочек мозга, не м е т а б о л и з и р у е т с я, в ы в о д и т с я п о ч к а м и. Т 1/2 р ав е н 6 —8 ч, м о ж ет увел и ч и ваться у н о в о р о ж д ён н ы х, п о ж и л ы х и при п очечной н е д о ­ статочности.

Побочные действия. Наиболее частые побочные эф ф екты ванком и ц и н а — флебиты (для их предупреждения препарат следует вв о ­ дить в м акси м альном разведении и медленно). С п ец и ф и ч еск и й п о ­ бочный эф ф е к т — синдром «красной шеи» (или «красного человека»), п р о я в л я ю щ и й с я г и п е р е м и е й кож и груди и ш еи, т о ш н о т о й, а р т е ­ ри ал ьной гипотензией. Развитие этого си н дром а связано с а н а ф и лак то и д н о й реакци ей, в ы зван н о й вы сво бо ж ден и ем гистамина при быстром внутривенном введении препарата. Возможны ото- и нефротоксическое действия, особенно у пациентов пожилого возраста, при наруш ении фун кц и й почек, длительном (более 3 нед) п р им енении, сочетании с аминогликозидами или фуросемидом.

Показания — системные и н ф е к ц и и, вы зван н ы е МК.5А, коагулазоотрицательными стафилококками, антибиотикорезистентными пн евм око кк ам и, энтерококками. Ввиду высокой активности в о тн о ­ ш ении С. сИ//кИе препарат прим еняю т обычно внутрь при псевдомем­ бранозном колите в случае н еэф ф екти вн ости метронидазола. И н о г ­ да ван ко м иц и н назначают для ан ти б и оти ко п р оф и л ак ти ки в пред- и п о сл ео п ер аци о н н ы й периоды.

616 -О Клиническая фармакология -Ф Часть II * * Глава 26 П ол и м и к си н ы П о л и м и к с и н ы — один из ранних классов природных ан ти б и о ти ­ ков. Они обладают бактер и ц и д н ы м действием, узким спектром а к ­ тивности и вы сокой токсичностью. М еханизм ан ти б ак тери ал ьн ого действия связан с нарушением целостности цитоплазматической м е м ­ браны микробных клеток.

Спектр активности. К п о л и м и к с и н а м чувствительны н екоторы е грамотрицательные энтеробактерии (киш ечная палочка, сальм онел­ лы, шигеллы, клебсиеллы и др.) и синегн ой н ая палочка, устойчивы все виды протея (отличительный признак), серрации, грамположительные кокки, анаэробы.

Фармакокинетика. П о л и м и к си н ы не всасываются из Ж К Т и при местном применении. При парентеральном введении они не п р о н и ­ кают через ГЭБ, плохо проникаю т через тканевые барьеры, создают н и зк и е к о н ц е н т р а ц и и в п л е в р а л ь н о й и с и н о в и а л ь н о й ж и д к о стя х, быстро инактивируются в гное, метаболизируются в печени, экскретируются почками.

Показания. Основное показание для назначения п ол им икси нов — и н ф ек ц и и, вызванные полирезистентными Рзеийотопаз аеги§тоза и другими грамотрицательными бактериями.

Побочные эффекты. При парентеральном введении отмечают вы ­ раженную неф ротоксичность, проявляю щуюся повыш ением уровня к р еати н ин а и мочевины в крови, протеинурией и гематурией. Воз­ м ож ны нейротоксическое действие с симптомами поражения ц е н т­ ральной и п е р и ф е р и ч е с к о й нер вн ой системы (парестезии, чувство о немения и покалы ван и я кожи вокруг рта, головокружение, слабость и др.), развитие н ер в н о -м ы ш е ч н о й блокады (для оказания помощ и н еоб х од и м о введение к а л ь ц и я х лори да в /в, а н т и х о л и н э с т е р а з н ы х препаратов), ан аф и лактои дн ы е реакции и др.

Противопоказания — почечная недостаточность, миастения, б о ­ тулизм, применение м иорелаксантов и общих анестетиков.

Лекарственное взаимодействие. П овы ш ен и е риска поражения п о ­ чек при сочетании с другими н еф ротокси чн ы м и ЛС (аминогликозидами, ам ф отери ц и н о м В и др.).

П о л и м и к с и н В п р и м ен я ю т парентерально. Т равен 3— ч, при тяжёлой почечной недостаточности может возрастать до 2—3 дней.

П р и м ен я ю т к а к препарат резерва при си н егн ой н о й и н ф екц и и, устой­ чивой к (3-лактамным ан ти б и оти кам, аминогликозидам, ф торхи нолонам, карбапенемам.

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... 617 П о л и м и к с и н М ранее ш и р о к о п р именяли внутрь при киш ечны х ин ф екц и я х (часто в сочетании с фуразолидоном), в современные схе­ мы терапии он не входит. П р еп а р ат назн ачаю т для местного л е ч е ­ ния син егн ой н ой и н ф ек ц и и при ранах, ожогах, наружном отите, язве роговицы.

Хлорамфеникол Один из ранних природных антибиотиков, обладающий п реиму­ щественно бактериостатическим действием, связанны м с н аруш ени­ ем синтеза белка на рибосомах. В настоящее время препарат п р и м е ­ няют о гр ан и ч ен н о в связи с серьёзны ми п о б о ч н ы м и э ф ф ек т ам и, в первую очередь токсическим влиянием на костный мозг, а также вто­ ричной резистентностью многих микроорганизмов.

Спектр активности. В настоящее время многие возбудители п р и ­ обрели устойчивость к хлорамфениколу. К ли н и ч еско е значение со ­ храняет а к т и вн о сть п реп ар а та в о т н о ш е н и и п н е в м о к о к к о в (кроме пенициллинрезистентных), м ен и н гококков, НаеторкИж т риепгае (в том числе ам п и ц и ллинрезистентны х штаммов), сальмонелл (многие штаммы резистентны), риккетсий. Обладает очень высокой антианаэробной активностью, распространяю щ ейся на клостридии, ан аэ р о б ­ ные кокки и бактероиды (включая Вас1егоШез/га%Шз).

Фармакокинетика. Препарат хорош о всасывается из ЖКТ, б и о ­ доступность (70— 80%) не зависит от приёма пищи. Хорошо р аспре­ деляется в организме, п р он и кает через ГЭБ. Создаёт высокие к о н ­ ц е н т р а ц и и в тк а н и мозга, б р о н х и а л ь н о м секр ете, п л е в р а л ь н о й и с и н о в и а л ь н о й жидкостях, жёлчи, метаболизируется в печени, эк скретируется п о ч кам и, п р е и м у щ е с т в е н н о в н е а к т и в н о м состоянии.

Т равен 1,5 -3,5 ч.

Показания — б а к т е р и а л ь н ы й менингит, абсцесс мозга, внутрибрю ш ные и тазовые и н ф ек ц и и, генерализованные формы сальм онел­ лёза, бр ю ш н ой тиф, риккетсиозы, газовая гангрена. При всех пере­ численных и н ф ек ц и я х х лорам ф ен и кол рассматривают как препарат резерва.

Побочные эффекты. Препарат обладает выраженной гематотоксич­ ностью, обратимой (ретикулоцитопения, тром боцитопения, анемия, зависящ ие от суточной и курсовой доз) и редко необратимой (апластическая ан ем ия с п рактически 100% летальн ы м исходом). П о э т о ­ му при п р и ём е х л о р а м ф е н и к о л а следует каж дые 3 дня проводить 618 -Ф Клиническая фармакология * Часть II Глава 26 кли ни чески й анализ крови с определением количества ретикулоцитов и тромбоцитов.

У новорождённых может развиться и н то кси ка ц и я неметаболизир ованны м хлорамф ениколом («серый» синдром). К линические п р о­ явления «серого» синдрома — рвота, гипотермия, выраженная арте­ риальная гипотензия, серая окраска кожи, рвота, ацидоз.

О п и с а н ы случаи н е й р о т о к с и ч е с к о г о д е й с т в и я х л о р а м ф е н и к о ла (г о л о в н ы е бо л и, б о л е з н е н н о с т ь гл азн ы х я б л о к, п е р и ф е р и ч е с ­ кие полиневропатии, неврит зрительного нерва), а также симптомы со стороны Ж К Т (глоссит, стоматит, боли в животе, тошнота, рвота, диарея).

Лекарственные взаимодействия. В связи с угнетением м и к р о с о мальных ферментов печени хлорамф еникол увеличивает Т 1/2 п р о и з ­ водных сульфонилмочевины, непрямых антикоагулянтов. Индукторы м икросом альны х ф ерментов (например, р и ф а м п и ц и н, фенобарбитал и фенитоин) снижают кон ц ен трац и ю х лорам ф ен и кола в крови и уве­ личивают его клиренс.

Фузидовая кислота Ф узидовая кислота оказы вает п р еи м у щ ествен н о бактериостатическое действие, обусловленное наруш ением синтеза белка, и обл а­ дает узким спектром активности.

Главное кли ни ческое значение имеет действие препарата на ста­ ф и л о ко кки, в том числе п ен и ц и л л и н р ези с тен тн н ы е и М К 8 А (не д е й ­ ствует на 8(гер1ососсиз рпеит от ае и 8. руо^епез). К нему также ч ув­ ствительны к л о стр и д и и, вклю чая С1оз1псИит сИ/рсИе. К фузи довой кислоте быстро вырабатывается резистентность микрофлоры.

Фармакокинетика. Биодоступность фузидовой кислоты при п р и ­ ёме внутрь н атощ ак равна 90%, Т 1/2 — 9—14 ч. Препарат распределя­ ется во многие ткани и среды, но не п р оникает через ГЭБ, метаболизируется в печени, выводится преимущ ественно через ЖКТ.

Показания — стаф и лококковы е и н ф е к ц и и (при аллергии на (3-лактамы или устойчивости к н и м, лучше в сочетании с эр и тро м иц и н о м, р и ф а м п и ц и н о м, л и н к о з а м и д а м и ), С. сИ//кИе-а ссо ц и и р о в ан н ая д и а ­ рея, п сев до м ем бран о зн ы й колит (препарат резерва), местно — при поверхностных и н ф екц и я х кожи и глаз.

Побочные эффекты. Н аиболее часто отмечают симптомы со с т о ­ роны Ж К Т (боли, тошноту).

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... 619 Л инезолид Это первый представитель о к са зо л и д и н о н о в — одного из новых классов ан ти м икробн ы х препаратов. Ли н езоли д обладает узким с п е к ­ тром активности и преимущ ественно бактериостатическим дей стви ­ ем, обусловленным нарушением синтеза белка в микробной клетке.

О сновное клиническое значение п реп арата— активность в о т н о ш е ­ нии полирезистентных грамположительных кокков. Наличие л е к а р ­ ственных ф о рм для парентерального и перорального введения позво­ ляет использовать препарат ступенчатой схемой.

Спектр активности. Л и н е з о л и д в о с н о в н о м действует на грамп о л о ж и т е л ь н ы е ко кки : с т а ф и л о к о к к и (в к л ю ч а я МК.8 А), с т р е п т о ­ кокки (вклю чая ан ти биотикорези стентны е п н евм ококки ), эн те ­ рококки.

Фармакокинетика. Биодоступность при приёме внутрь равна 100 % и не зависит от приёма пищи. Препарат метаболизируется в печени, экскретируется почками, преимущ ественно в неактивном состоянии.

Т 1/2 равен 4,5—5,5 ч и не зависит от ф у н кц и он ал ьно го состояния п о ­ чек и печени.

Побочные эффекты. Л и н е з о л и д хорош о п ереносится. В озм о ж н о развитие обратимых анемии и тромбоцитопении.

Лекарственное взаимодействие. Л и н е зо л и д — слабый и н гиб и тор МАО, поэтому может усиливать прессорный э ф ф ек т си м патомиметиков (например, эфедрина).

Показания — и н ф екц и и, вызванные полирезистентными ш там м а­ ми стафилококков, этерококков, пневмококков.

–  –  –

П репарат часто вызывает побочные эф ф екты — «малые» (диспептические явления, окр аш и ван и е мочи, слюны и слёзной жидкости в о ран ж ево -к расн ы й цвет) и «большие» (гепато- и гематотоксичность, гриппоподобный синдром с лихорадкой, артралгией, миалгией).

Р и ф а м п и ц и н — индуктор цитохрома Р450, поэтому ускоряет п е­ чён о ч н ы й метаболизм многих ЛС (сердечных гликозидов, т е о ф и л ­ лина, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов и др.).

Основное показание — туберкулёз, но обязательно в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулёзными препаратами. Р и ­ ф а м п и ц и н иногда при м ен яю т при инфекциях, вызванных МК.8А, но в ком би наци и с другими антибиотиками.

–  –  –

Фосфомицин Это бак тер и ц и д н ы й а н т и б и о т и к с п р еи м у щ ествен н о й а к т и в н о с ­ тью в отн о ш ен и и грамотрицательных м и кр оо рган и зм о в ( ЕзскепсШа соИ, протеев и некоторые других, включая полирезистентные ш т а м ­ мы). Биодоступность препарата при приёме внутрь до еды составля­ ет 60%, Т ]/2 — 4 ч. Терапевтические ко н ц ен тр ац и и сохраняются в моче в течение 3 сут после приёма 3 г препарата. Препарат назначают од­ н ократно при цистите у взрослых и бактериурии у беременных.

–  –  –

мых возбудителей, вы сокой т о к с и ч н о с т ь ю, т я ж ё л ы м и п о б о ч н ы м и эф фектами.

Спектр активности различных сульфаниламидов приблизительно один и тот же. Основны е различия между ними определяются о с о ­ бенностями их ф арм ако ки н етики, в первую очередь Т 1/2 (табл. 26-13).

–  –  –

Общие свойства Механизм действия. Бактериостатическое действие сульф ан и лам и ­ дов определяется их структурным сходством с парааминобензойной кислотой (П А БК ), необходимой большинству микроорганизм ов для синтеза ф олиевой кислоты. П оэтому в средах с высоким содержани­ ем П А Б К (гной, очаг тканевой деструкции) или в присутствии п р о ­ каина (при его гидролизе образуется П А Б К ) активность препаратов значительно снижается.

Спектр активности. П ервоначально к сульфаниламидам были чув­ ствительны м н оги е грам п олож и тельн ы е и грамотрицательные б а к ­ терии, но в настоящ ее время все они п рактич ески полностью п р и ­ обрели устойчивость. С ульф анилам иды сохраняют активность в отн ош ен и и нокардий, токсоплазм, пневмоцист, малярийных п л азм о ­ 6 2 2 « * Клиническая фармакология -Ф Часть II V * Глава 26 диев. П р и р о д н о й устойчивостью к ним обладают эн те р о к о к к и, с и ­ негнойная палочка и больш инство анаэробов.

Фармакокинетика. С у л ь ф а н и л а м и д ы (кр ом е неаб со р б иру ем ы х ) хорошо всасываются из ЖКТ, особенно при приёме натощак в измель­ чённом виде. Наибольшие концентрации в сыворотке крови создают препараты короткой и средней продолжительности действия. Б о л ь ­ шинство сульфаниламидов, особенно длительного и сверхдлительного действия, в значительной степени связываются с белками плазмы крови. Все сульфаниламиды хорошо п р он и каю т в ткани, в том числе через ГЭБ (особенно сульфадиазин натрий), метаболизируются в пе­ чени, выводятся почками. Препараты длительного и сверхдлительного действия реабсорбируются в почечных канальцах, а затем активно секретируются. При ощелачивании мочи экскреция сульфаниламидов ускоряется, а при почечной недостаточности возможна их кумуляция.

Показания — токсоплазмоз (чаще сульфадиазин натрий в сочета­ н ии с п и р и м етам и н о м ), хлорохинорезистентная тропическая м а л я ­ рия (в сочетании с пи ри м етам и н ом ), нокардиоз.

П обочны е эффекты

• Со стороны Ж К Т — боли, тошнота, рвота, диарея.

• Аллергические реакции (кож ная сыпь, к р ап и вн и ц а и др). Особые проявления аллергии на сульфаниламиды, особенно на препараты дли тельн ого и сверхдлительного действия (отмечают в 1 0 —20 раз чаще, чем на (3-лактамные а н т и б и о т и к и ), — синдром С т и в е н с а Д ж о н с о н а (дерматоз с п о л и м о р ф н ы м и эр и тем ато зн ы м и и буллёз­ ными в ы с ы п ан и ям и, сопровож даю щ ийся симптомами и н т о к с и к а ­ ции) и синдром Лайелла (эпидермальный токсический дерматоз со злокачественным течением, характеризующийся некролизом п овер­ хностных слоёв кожи и слизистых оболочек с образованием круп­ ных пузырей, сопровож дается общ ей и н то к с и к а ц и е й ; характерна высокая летальность, особенно у детей).

• К р и ста л л у р и я (к р и с т а л л и з а ц и я а ц е т и л и р о в а й н ы х метаболитов в п очках и м о ч е в ы в о д я щ и х путях при ки с л о й зеакц и и мочи). Для п роф и лактики этого ослож нения следует записвать су льф анилам и­ ды щ елочной минеральной водой или растворрм натрия гидрокар­ боната.

• Возможно развитие апластической анемии, агранулоцитоза, тромбоцитопении, лей коп ен и и. При дефиците г л к ж о з о -6 -фосфатдегидрогеназы в эритроцитах может развиться гемолитическая анемия.

• Иногда отмечают гепато- и нейротоксические реакции.

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... 623 Лекарственное взаимодействие. С ульфаниламиды повышают к о н ­ центрацию в крови непрямых антикоагулянтов, пероральных а н т и ­ диабетических препаратов (производных сульфонилмочевины) и м е­ то тр екса та вследствие в ы т е с н е н и я их из связи с белкам и плазмы крови. Сульф аниламиды могут быть вытеснены из связи с белками плазмы крови НПВС.

Противопоказания — почечная недостаточность, тяжёлые наруш е­ ния ф ун к ц и й печени; возраст менее 1 мес (кроме лечения врождён­ ного токсоплазмоза), так как, вытесняя билирубин из связи с белка­ ми, могут способствовать реализации его токсического действия.

Характеристика отдельных препаратов

Из абсор би ру ем ы х с у л ь ф а н и л а м и д о в н а и б о л ь ш е е к л и н и ч е с к о е значение сохраняют препараты средней длг тельности действия. Сульфадиазин натрий в меньшей степени, чех другие сульфаниламиды, связывается с белками плазмы (на 1 0 —2 0 %), создаёт более высокие кон ц ен трац и и в крови, лучше п ро н и кает через ГЭБ; назначение п р е­ парата предпочтительно при токсоплазмозе.

Сульфадоксин + пириметамин пр и м ен яю т для лечения хлорохинрезистентной малярии.

С у л ь ф а д и а з и н серебра (с у ль ф а н и л ам т д в п реп арате вы п о л н я е т роль матрицы, из которой медленно высвобождаются ионы серебра, оказываю щ ие ан ти м икроб н ы й эф ф ект) пр оникает в экссудаты и некро ти зи ро ван н ы е ткани, активен в о тн о ш ен и и стаф и лококков, с и ­ негнойной палочки, киш ечной палочки, п ротеев, клебсиелл, грибов СапсИс1а. Препарат применяют местно при с жогах, трофических язвах, пролежнях. Он иногда вызывает жж ение и зуд кожи, дисколорацию (окраш ивание кожных покровов в серо-ко ричневый цвет). При длительном п р и м ен ен и и на об ш и р н ы х повер хностях кожи может вызвать преходящую л ей ко п ен и ю (следствие эезорбтивного действия).

Комбинированные препараты сульфаниламидов с трим етопримом

–  –  –

елла), к нему развилась устойчивость многих микроорганизмов.

К котримоксазолу чувствительны стаф и л око кки (включая Р К 8 А и боль­ шинство М Я 8 А), стрептококки (кроме 51гер1ососсизруо^епез), м е н и н ­ г о к о к к и, гр а м о т р и ц а т е л ь н ы е эн т е р о б а к т е р и и (к и ш е ч н а я палочка, сальмонеллы, клебсиеллы и др.), НаеторкНиз Ш/1иеп1ае, неферменти­ рующие бактерии, нокардии, пневмоцисты, токсоплазмы. К о м п о н ен ­ ты препарата (сульфаметоксазол и триметоприм) хорошо всасываются из ЖКТ, распределяются во многие ткани и среды организма, создают высокие ко н центрации в бронхиальном секрете, жёлчи, внутреннем ухе, моче, предстательной железе, п рон и каю т через ГЭБ (особенно при восп а ле н и и мозговы х о б ол о ч ек), ч а с т и ч н о метаб оли зи рую тся (о с о б е н н о с у л ь ф а м е т о к с а з о л ), э к с к р е т и р у ю т с я п эе и м у щ е с т в е н н о почками. Т 1/2 сульфаметоксазола равен 10—12 ч, трг метоприма — 8— 10 ч. Кроме побочных эф ф ектов, характерных для всех сульфанила мидов, ко-трим оксазол может вызвать гиперкалием! по (особенно при парентеральном п ри м ен ен и и высоких доз) и асепти ческий менингит (чаще у больных коллагенозами).

В настоящее время ко-трим оксазол при м ен яю т з начительно реже, чем в предыдущие годы. Его используют при инфе кциях мочевыводящ их путей (при чувствительности возбудителей), шигеллёзе и саль­ монеллёзе (в регионах с низким уровнем резистентности возбудителей), ст а ф и л о к о к к о в ы х и н ф е к ц и я х (препарат резерва), но зо к о м и ал ьн ы х и н ф ек ц и я х, вызванных н еф ер м ен ти ру ю щ и м и бакт ериями, пневмоцистной п н евм о н и и при С П И Д е и других иммунодефицитных состо яниях, нокардиозе, токсоплазмозе, бруцеллёзе.

Нитроим идазолы

Н и тр ои м и д азо лы активны в о тн о ш ен и и ми кро ор ган и зм ов, фер ментные системы которых способны трансф орм ировать нитро имидазолы в восстановленные формы. П оследние реагируют с Д Н К, нарушают синтез белка и вызывают гибель микроорганизм ов Н итр о и м и д а з о л ы д е й ству ю т на п р о с т е й ш и е (трихом о н ад ы, л я м б л и и, амёбы и др.), НеНсоЬас(ег ру1оп (к о л и ч ест в о усто йчивых ш там м ов возрастает) и анаэробы. Среди споронеобразующих препаратам наиболее чувствительны фузобактерии и бактероиды, включая Вас1его1с1ез/га§Шз (в том числе штаммы, резистентные к д р у ’им ЛС), несколько мен ее ч у в с т в и т е л ь н ы а н а э р о б н ы е к о к к и (п ег )т о стр е п то к о к к и, пеп то кок ки ).

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... 625 Метронидазол — основной препарат этой группы, эф ф екти вн ы й при лечении и н ф екц и й, вызванных споронеобразующими ан аэр оба­ ми, резистентность которых к нему отмечают очень редко. Б и о д о с­ тупность метронидазола при приёме внутрь составляет 80% и п р а к ­ т и ч е с к и не з а в и с и т от п р и ё м а п и щ и. П р и и н т р а в а г и н а л ь н о м применении всасывание может достигать 20— 30%. Препарат хорошо распределяется в организме, про н и кает через ГЭБ, создавая высокие к о н ц е н т р а ц и и в ткан ях го л овн ого мозга, а к т и в н о секретируется с желудочным соком, метаболизируется в печени, выводится почками и киш ечником. Т 1/2 равен 6 —8 ч и не меняется при почечной недоста­ точности. П о казан и я — анаэробные и н ф ек ц и и (внутрибрюшные, та­ зовые, кожи, мягких тканей и костей, абсцессы мозга, сепсис), н еоб­ х о д и м о с ть э р а д и к а ц и и НеИсоЪас(ег ру1оп (в с о ч е т а н и и с дру ги м и а н ти м и к р о б н ы м и и ан ти секр етор н ы м и препаратами), протозойные и н ф е к ц и и (трихомоноз, л я м б л и о з, амебиаз), п сев дом ем бр ан о зн ы й колит, п роф и лактика и н ф ек ц и и при операциях на органах брю ш ной полости и в гинекологии. П репарат часто вызывает глоссит, стома­ тит, металлический привкус во рту, боль в животе, тошноту, а н о р е к ­ сию; может вызвать нарушение кроветворения (нейтропению, тромб о ц и т о п е н и ю ), п о раж ен и е Ц Н С, д и с у л ь ф и р а м о п о д о б н ы й эффект.

Метронидазол замедляет метаболизм в печени неп рям ы х антикоагу­ л янтов, что может привести к усилению их эф ф ектов. Ф е н о б а р б и ­ тал, ф е н и т о и н или р и ф а м п и ц и н сн и ж аю т к он ц ен тр ац и ю м е т р о н и ­ дазола в крови и ослабляют его действие.

Тинидазол по спектру активности, побочным эффектам и показани­ ям к применению аналогичен метронидазолу, однако имеет более дл и ­ тельный Т ( 1 1 —1 2 ч), поэтому его м ож но назначать 1 —2 раза в сутки.

О р н и дазол отличается от м ет р о н и д азо л а более дл и те л ь н ы м Т 1/2 (12—14 ч) и отсутствием ди сульф ирам оподобного действия. П р и м е ­ няют при лечен и и ан аэр обн ы х и прото зой н ы х и н ф е к ц и й, включая трихомоноз, а также при псевдомембранозном колите.

Н и тр оф ур ан ы К ласс н и тр о ф у р а н о в включает ряд си н те ти ч ески х препаратов с ш ироки м спектром активности. Они нарушают синтез белка в м и к ­ робной клетке и активируют процессы ПОЛ. К нитрофуранам редко развивается резистентность. О сн овны е препараты — нитрофурантоин, фуразидин, фуразолидон и нитрофурал.

6 2 6 * Клиническая фармакология -О Часть II Глава 26 Спектр активности. К н итроф уранам чувствительны стр еп то к о к ­ ки, стаф и лококки (кроме М К5А), энтерококки (включая некоторые штаммы, резистентные к ванком ицину), многие грамотрицательные бактерии (киш ечная палочка, клебсиеллы, энтеробактеры и др.), ус­ тойчивы с и н егн о й н ая палочка, протеи, серрации, анаэробы. Фуразолидон, кроме того, активен в отнош ении некоторых простейших.

Побочные эффекты. Нитроф ураны очень часто вызывают п о б о ч ­ ные эф фекты. Наиболее часто, особенно в первые дни лечения, раз­ виваются диспептические расстройства (тошнота, рвота, боль в ж и ­ воте). Для про ф и л актики диспептических расстройств нитрофураны назначают после еды, запиваю т молоком. Реже развиваются гепатотокси чн ость (холестаз, желтуха и др.), н ей ротоксич н ость (нистагм, внутричерепная гипертензия, периферические полиневропатии), ал­ лергические реакции. При недостаточности гл ю к озо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах может развиться острая гемолитическая ан е­ мия.

Н и троф урантоин может вызывать бронхолёгочные поражения:

чаще острые (в первые дни п риёма появляются одышка, кашель, л и ­ хорадка, миалгия, э о зи н о ф и л и я, бронхоспазм, лобарная и н ф и льтра­ ция, альвеолярная и плевральная экссудация), значительно реже хро­ ни ч ески е (разви ваю тся при п ри ём е Препарата более 1 мес, чащ е у ж е н щ и н старше 60 лет, характеризуются кашлем, постепенно нарас тающей оды ш кой, развитием пневмог отм ен ы п р е п а р а та структура и ф у н к ц и о н а л ь н о е со с то я н и е лёгких о б ы ч н о м е д л е н н о в о с с т а н а в л и в а ю т с я, о д н а к о в о з м о ж н о р азви ти е необратимых лёгочных и зм ен ен и й. 1 уразолидон вызывает дисульф и ра м п од об н ы й эффект.

Противопоказания — беременное ъ, возраст менее 1 мес, тяжёлые наруш ения ф у н кц и й печени, поч ш н а я недостаточность (кроме фуразолидона), тяжёлые заболевания н ервной системы, деф ицит глюк о з о - 6 -ф осф атдегидрогеназы.

Н и т р о ф у р а н т о и н и м еет в ы с о к у ю б и о д о с т у п н о с т ь при п р и ё м е внутрь (почти 1 0 0 %), создаёт низкие ко н центрации в крови, так как быстро метаболизируется в печени и тканях. Терапевтические к о н ­ центрации отмечают только в моче. П р оти в ом и кр обн ы й эф ф ект уси­ ли вается п ри щ е л о ч н о й р е а к ц и и моч и, а при кислой ослабляется, Т 1/2 равен 1 ч. П ри почечной недостат очности экск рец ия препарата уменьшается п р о п ор ц и он ал ь н о сн и ж ен ию клубочковой фильтрации, терапевтические к о н ц ен тр ац и и в моч не создаются. П о к а за н и я — и н ф е к ц и и мочевы водящ их путей (острый цистит, длительная тера пия при хронических и нф екциях). Не с ледует назначать препарат при Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... -О 6 2 7 остром пиелонефрите (!), так как он не создаёт высоких к он ц ен тр а­ ций в ткани почек.

Фуразидин, как и нитрофурантоин, применяю т при лечении и н ­ ф екц ий нижних отделов мочевыводящих путей.

Ф уразолидон активен преимущ ественно в о тн о ш ен и и грамотрицательных бактерий (киш ечной палочки, сальмонелл, шигелл и др.), действует на некоторые простейшие (лямблии, трихомонады). В от­ личие от нитрофурантоина он не создаёт терапевтических к о н ц ен т­ раций в моче, так как метаболизируется в печени. Высокие к о н ц е н т ­ р ац и и ф у р а зо л и д о н а отм ечаю т в просвете к и ш е ч н и к а. М етаболит ф уразоли дон а ингибирует МАО и может вызвать п о вы ш ен и е АД и расстройства психики (поэтому не следует сочетать фуразолидон с адрен ом и м ети кам и и т р и ц и к л и ч е с к и м и антидепрессантами). Ранее препарат ш и р о к о п р и м е н я л и при к и ш е ч н ы х и н ф е к ц и я х, о д н а к о в современные схемы терапии он не входит. Основное показание к п р и ­ менению фуразолидона — лямблиоз.

Нитрофурал в России известен под торговым названием фурацилин. Его п рим еняю т только местно в виде 0,02% раствора. Однако, к нитрофуралу резистентны многие возбудители нозокомиальных ин­ ф е кц и й (клебсиеллы, серрации, синегн ой н ая палочка и др.), п о э то ­ му как антисептик он м алоэф ф екти вен. Н ео б о сн овано п р и м ен ен и е н и т р о ф у р а л а при с т р е п т о к о к к о в о м т о н з и л л о ф а р и н г и т е, та к как Р-гемолитический стрептококк группы А устойчив к препарату. Н и т ­ рофурал может вызывать местные аллергические реакции, в ы с о к о ­ токсичен. П р и приёме внутрь может вызвать тяжёлые пер и ф ери чес­ кие полиневропатии и острый гемолиз эритроцитов.

П роизводны е 8 -окси хи н ол и н а

Из производных 8- окси х и н о л и н а в России используют нитроксолин. О сновное клиническое значение препарата — действие на грамотрицательные энтеробактерии (кишечную палочку, протеи и др.).

Н и троксоли н хорошо всасывается из ЖКТ, но создаёт высокие к о н ­ центрации л и ш ь в моче (при этом моча окрашивается в ш а ф р а н н о ­ жёлтый цвет). П ри м ен я ю т как препарат резерва при лечении остр о­ го н еослож нённого цистита. Может вызывать нейротоксические ре­ ак ц и и (головную боль, головокруж ение, парестезии и др.), боли в животе, тошноту, рвоту, диарею. П р и назначении препарата следует соблюдать суточные дозы и не приним ать его более 10 дней. П р о т и ­ 6 2 8 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 26 вопоказан новорож дённы м, при беременности и кормлении грудью, патологии пер и ф ери ческ ой нервной системы, пораж ениях зритель­ ного нерва, тяжёлых заболеваниях печени, почечной недостаточности.

Д озирован и е анти м икро б н ы х препаратов разных групп представ­ л ен о в табл. 26-14.

–  –  –

Полнены П олнены — природные антибиотики, обладающие ф унгицидны м действием и самым ш и р о к и м среди противогрибковых Л С спектром активности т у Н г о. Однако при местном п ри м ен ен и и они действуют л и ш ь на грибы семейства СапсИс1а. П о л и ен ы связываются с эргостеролом мембраны гриба, что приводит к наруш ению её целостности и гибели клетки. К полиенам относят ам ф о тер и ц и н В, п р и м ен яем ы й для лечения системных микозов, а также нистатин и натамицин, и с­ пользуемые при местных грибковых поражениях.

Н истатин — первый п ри р одн ы й противогрибковый антибиотик.

П о химической структуре он близок к ам ф отериц и н у В, но т о к с и ч ­ нее. Препарат назначают местно и внутрь (действует л и ш ь на грибы семейства СапсИс1а). Он практически не всасывается из ЖКТ, с п о ­ верхности кожи и при интравагинальном введении, хорошо п ер ен о ­ сится, иногда вызывает ди спептические расстройства. П о к а за н и я к п р и м ен ен и ю — местное лечение кандидоза полости рта, пищевода, к и ш еч ни ка, кожи и слизистых оболочек. В связи с эф ф ективностью л и ш ь при непосредственном контакте с грибами, необходимо обес­ печить достаточно длительное со п р и к о с н о в е н и е препарата с п о р а ­ ж ён но й поверхностью (например, при кандидозе полости рта н е о б ­ Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... Ф 631 ходимо после еды разжёвывать таблетки). П ро ф илакти ческое п р и ­ менение нистатина внутрь (одновременно с антибиотиками) н еобос­ нован© с м едицинской и экон ом и ческой точек зрения.

Н атам ицин также применяю т местно и внутрь для местной тера­ пии кандидоза. Он входит в состав ко м б и ни ро ван ны х препаратов.

А м ф о т е р и ц и н В — п о л и е н о в ы й а н т и б и о т и к для вн утривенного введения, обладает ш ироки м спектром ф унгицидной активности. Его считают препаратом выбора при больш инстве системных микозов.

А мф отерицин В имеет высокую токсичность. С целью её сниж ения разработан препарат ам ф отерицин В л и посомальны й, лучше п ерен о ­ симый больн ы м и.

К а м ф о т е р и ц и н у В чувствительно бо л ь ш и н ст во грибов, вы зы ваю щ их системные м и ко зы у людей (кандиды, аспергиллы, бластомицеты, гистоплазмы, кри п тококк, кокцидиоид, паракокцидиоид, споротрикс, мукор). Преперат проникает во многие т к а ­ ни и среды организма, особенно хорошо в воспалительные экссудаты, депонируется в печени и других органах, плохо проходит через ГЭБ, выделяется почками в н еи зм ен ён н ом виде. Т 1/2 равен 24— ч, но при 48 многократных введениях может возрастать до 2 нед вследствие куму­ л яци и препарата в тканях. П о к а за н и я к п ри м ен ен и ю — системные микозы, а также (иногда) л ей ш м ан и о з. П р и м е н е н и е ам ф отер иц и н а В л и п о с о м а л ь н о г о п ред почтительно при сопутствующей почечной недостаточности и плохой переносим ости ам ф о те р и ц и н а В. В п ер­ вые 30— мин введения возмож ны острые побочны е реакции (о з ­ ноб, лихорадка, оды ш ка, головная боль, артериальная гипотензия, нарушения ритма сердца). Для проф илактики этих побочных э ф ф е к ­ тов п рименяю т анальгетики, антигистаминны е препараты, глюкокортикоиды. Н ередко отмечают п р о явл ен и я н еф р о -, гематотоксичнос­ ти, м е с т н о р а з д р а ж а ю щ е г о д е й с т в и я ( ф л е б и т ы, т р о м б о ф л е б и т ы ).

Н е ф р о т о к с и ч н о с т ь а м ф о т е р и ц и н а В во з р а с т а е т при с о ч е т а н и и с аминогликозидами, п о л и м и к с и н ом В, ц и кло с п ор и н ом, диуретиками, цитостатиками.

Азолы

Азолы — синтетические соединения. В зависимости от количества атомов азота в п я т и ч л е н н о м азо л ьн о м кольце их подразделяю т на имидазолы и триазолы. Азолы о казы ваю т ф унгистатическое д е й с т ­ вие и обладают ш и р о к и м сп ектром п р о ти во гри бко вой активности, варьирующей у отдельных препаратов. Азолы ингибируют цитохром 632 Ф Клиническая фармакология 4* Часть I * Глава 26 Р450-зависимую а-диметилазу, участвующую в превращении ланос терола в эргостерол (о с н о в н о й структурный к о м п о н е н т грибковой мембраны). Группа азолов включает препараты для лечения си стем ­ ных и поверхностных микозов.

–  –  –

Триазолы Ф луконазол активен в отн ош ен и и кандид (кроме СапЛШа %1аЪга1а и С. кгт е'1) и возбудителей к р и п т о к о к к о з а. П р е п а р а т п р и м е н я ю т внутрь и в/в. Флуконазол хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступ­ ность (75%) не зависит от приёма п ищ и и кислотности желудочного содержимого. Высокие к он центрации препарата отмечают в м о к р о ­ те, синовиальной и перитонеальной жидкостях, вагинальном се кр е­ те. П р о н и к ает через ГЭБ (к о н ц ен тр а ц и я в ли кворе составляет 70% сывороточной), не метаболизируется и выводится почками. Т |/2 р а­ вен 30 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 5 сут.

Как правило, флуконазол назначают 1 раз в сутки. П о казан и ям и к п р им енению служат все виды кандидоза, включая висцеральные ф о р ­ мы, кандидозный менингит, кандидозный вагинит (150 мг однократ­ но внутрь), дерматофитозы. Флуконазол — препарат выбора для л е ­ чения к р и п ток окк ово го м ен и н ги та у больных С П И Д о м. П обочные эф фекты вызывает редко (в основном диспептические расстройства).

Вследствие угнетения цитохрома Р450 ф лукон азол замедляет мета­ болизм фенитоина, теофиллина и непрямых антикоагулянтов. Р ифампицин снижает концентрацию флуконазола в крови.

И т р ак о н азо л по ш ироте п р о т и в о г р и б к о в о го сп ектра н еско л ь ко превосходит флуконазол. В отличие от последнего он также действу­ ет на аспергиллы. Итраконазол хорошо всасывается из ЖКТ, но л иш ь при нормальной секреции соляной кислоты в желудке. Биодоступ­ ность лучше при приёме во время еды (более 80%), чем натощак (55%).

В отличие от флуконазола он не п роникает через ГЭБ. Препарат метаболизируется в печени, выделяется кишечником. Т равен 30— ч 45 и не меняется при почечной недостаточности. И траконазол п р и м е ­ няют при аспергиллёзе, кандидозе различной л о к ал и зац и и, д е р м а ­ томикозах (включая тяжёлые пораж ения кистей, стоп), он и хом и козах и др. И н о г д а в ы з ы в а е т тош ноту, го л о вн у ю боль, п о в ы ш е н и е активности трансаминаз, а в дозах 400— 600 мг/сут возможны водно­ электролитные нарушения, артериальная гипертензия, н адпочечн и ­ ковая недостаточность. И траконазол торм озит печёночный метабо­ лизм и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, пероральных п ро ти во д и аб е ти ч ески х п репаратов, п о в ы ш а е т то к с и ч н о ст ь ц и к л о ­ спорина, дигоксина. Недопустимо сочетание итраконазола с мидазоламом и статинами (опасность развития рабдомиолиза). Сниж аю т к о н ц ен тр ац и ю итраконазола в плазме крови блокаторы г и стам и н о ­ вых Н 2-рецепторов, ингибиторы протонного насоса и антациды (ухуд­ 634 Клиническая фармакология Часть II Глава 26 ш ение всасывания вследствие повыш ения рН желудочного содерж и­ мого), а также р и ф а м п и ц и н, рифабутин, фенобарбитал, ф е н и т о и н, карбамазепин и изониазид (ускорение метаболизма).

Аллиламины Ф у н ги ц и д н о е действие ал л и ла м и н о в связан о с и н ги б и р о ван и ем скваленэпоксидазы, катализирующей преобразование сквалена в ланостерол, что приводит к тор м о ж ен и ю синтеза эргостерола и н ару­ ш ен и ю ф у н к ц и й грибковой мембраны.

Тербинафин — основной препарат этой группы, действует на дерматомицеты, возбудитель отрубевидного л и ш ая и некоторые другие грибы. Его назначаю т при терап и и д ер м атом и ко зов, он и х ом и коза, отрубевидного ли ш ая (местно). Препарат п рим еняю т внутрь (биодо­ ступность 7%) и местно, хорош о п ер еносится больными. Т ерб и н а­ ф и н накапливается в роговом слое эпидермиса, ногтевых п л а с т и н ­ ках, в о л о с я н ы х ф о л л и к у л а х. Т 1/2 р авен 11—17 ч, в о з р а с т а е т п ри почечной и печёночной недостаточности. К о н ц е н тр ац и я препарата в крови снижается при сочетании с индукторами м и кросом альн ы х ферментов печени и повышается при сочетании с их ингибиторами.

Прочие противогрибковые препараты Гризеофульвин — природный антибиотик, продуцируемый л уч и ­ стым грибком рода РетсНИит. Препарат угнетает митотическую а к ­ тивность грибов и нарушает синтез ДН К, п рим еняю т только при д е р ­ м атом и козах (препарат II ряда). К л и н и ч е с к и й э ф ф е к т развивается медленно. Н азн ач аю т внутрь, ж ирная п и щ а способствует в са сы в а­ нию. Гризеофульвин накапливается в клетках эпидермиса, ногтях и волосах, метаболизируется в печени, выделяется почками. Т |/2 равен 10—20 ч. П р еп ар ат может вызвать головную боль, головокружение, с н и ж е н и е ап п ет и т а, тошноту, ди ар ею, бессо н н и ц у, чувство у т о м ­ ления, ф отосенсиб илизац ию, аллергические реакции (возмож на перекрёстная аллергия с п ен и ц ил л и н ам и, так как гризеофульвин п р о ­ дуцируется лучистым грибом рода РепкИИит), нарушение кроветво­ рен и я, в о л ч ан о ч н о п о д о б н ы й синдром. Гризеофульвин — индуктор м икросом альны х ферментов печени, поэтому он ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов и пероральных контрацептивов; по тен ц и ­ Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... -Ф 6 3 5 рует действие алкоголя. Барбитураты ослабляют эф ф ект гризеофульвина, ухудшая его всасывание в к и ш е ч н и к е и усиливая метаболизм.

Калия йодид в виде н асы щ ен н о го раствора применяю т внутрь как препарат резерва при споротрихозе. Часто вызывает тошноту и рво­ ту, изм енение ф ун кц и й щ итовидной железы, ли м ф аден оп атию, н а­ бухание подчелюстных слю нны х желёз, п роявления йодизма (к о ж ­ ная сыпь, ринит, конъюнктивит, стоматит, ларингит, бронхит).

Х лорнитрофенол — производное фенола, оказывает фунгицидное действие на дерматомицеты и кандиды, вызывает окраш ивание кожи в жёлтый цвет. Препарат назначаю т местно при дерматомикозах.

Д озирование противогрибковых препаратов представлено в табл. 26-16.

–  –  –

В первую очередь это связано со сп ец и ф и ч ес ко й структурой и те с ­ ным метаболическим взаимодействием вирусов с клетками м ак р о о р ­ ганизма. В настоящ ее время существует о г р а н и ч е н н о е количество противовирусных препаратов с к л и н и ч ес к и д о к а за н н о й э ф ф е к т и в ­ ностью.

К л а сси ф и ка ц и я противовирусных препаратов по преимущ ествен­ ному назначению (антиретровирусные препараты, применяемые при В И Ч -и н ф и ц и р о в а н и и, в дан ном разделе не рассмотрены).

• Противогерпетические — ацикловир, валацикловир, пенцикловир, ф а м ц и к ло в и р.

• Противоцитомегаловирусные — ганцикловир, фоскарнет натрий.

• Противогриппозные.

— Блокаторы М 2-каналов — амантадин, римантадин.

— Ингибиторы нейроаминидазы — занамивир, озельтамивир.

• С р а с ш и р е н н ы м спектром акти вн ости — ри б а в и р и н, ламивудин, и н терф ерон ы.

Противогерпетические препараты А цикловир — синтетический аналог нуклеозида 2 ’-дезоксигуанозина, родоначальник группы ингибиторов вирусной Д Н К -п о л и м е р а зы. А ц и кл ови р представляет собой пролекарство. В клетках, и н ф и ­ цированных герпетическими вирусами и отчасти цитомегаловирусом, происходят ф о с ф о р и л и р о в а н и е препарата и его превращение в а к ­ тивное соединение — а ц и к л о ви р трифосфат, ингибирую щ ий Д Н К полимеразу вирусов. Низкая токсичность препарата обусловена тем, что в н е и н ф и ц и р о в а н н ы х клетках образуется л и ш ь незначительное к о л и ч е с т в о а ц и к л о в и р а т р и ф о с ф а т а ( к о н ц е н т р а ц и я в 4 0 —100 раз ниже, чем в клетках, поражённых вирусами), а также высокой и зб и ­ рательностью в отнош ении вирусной Д Н К. К ацикловиру наиболее чувствительны вирусы Негрех зут р кх типов 1 и 2, в 10 раз менее чув­ ствителен вирус УагкеПа 1051ег, малочувствителен цитомегаловирус.

Биодоступность при приёме внутрь низкая (1 5 -2 0 % ), кон ц ен трац и и в крови нестабильные. Препарат хорошо проникает в ткани и орга­ ны, в том числе Ц Н С, незначительно всасывается через кожу и с л и ­ зистые оболочки, экскретируется преимущественно почками (60— 90% дозы в неи зм ен ён н ом виде). Т равен 2—3 ч, при почечной недоста­ 638 -О Клиническая фармакология * Часть II 0 * Глава 26 точности — до 20 ч. П о б о ч н ы е э ф ф е к т ы а ц и к л о в и р а пр оявл яю тся весьма редко (чаще при внутривенном введении). Возможны т о ш н о ­ та, диарея, п роявлен и я н ей ротоксичн ости (сонливость, тремор, су­ дороги, психические расстройства) и неф ротоксичности (кристаллурия, обструктивная н еф р о п а ти я ). Вероятность развития побочных э ф ф е к т о в п о в ы ш а ю т б ы стро е введение п реп арата, вы сок ие д о зы, обезвоживание, почечная недостаточность, сочетание с другими нейро- или неф р ото кси ч н ы м и Л С, интерф ероном, метотрексатом. А ц и к ­ ловир назначают для лечения и н ф екц и и, вызванной вирусом простого герпеса (типы 1 и 2), в том числе генитального герпеса у ж е н щ и н, поражений кожи и слизистых оболочек, головного мозга; и н ф екц и й, вызванных вирусом УапсеИа ъоМег (ветряной оспы, опоясывающ его л и ш ая, п н евм он и и, энцефалита). При местном применении а ц и к л о ­ вир менее эф ф ект и вен, его не следует применять при рецидивирую ­ щем течении инф екц и и.

В алацикловир — в ал и н овы й э ф и р ац и к л о ви ра, предназначен для п ри ём а внутрь. В Ж К Т и печени вал ац и кл ови р гидролизуется с в ы с ­ вобож дением свободного ац и кл ови р а. О с н о в н о е отличие валацикл о в и р а от а ц и к л о в и р а — более высокая биодоступность (выше 50%).

П р еп арат п р и м е н я ю т при и н ф ек ц и я х, вы званны х Я. 51тр1ех, о п о я ­ сы в аю щ ем л и ш а е без сопутствую щ его и м м у н о д е ф и ц и т а, для п р о ­ ф и л а к т и к и ц и то м е га л о в и р у с н о й и н ф е к ц и и после т р а н с п л а н т а ц и и почек.

П ен ц и к л о в и р по химической структуре и спектру активности б л и ­ зок к ацикловиру, но эф ф екти вн ее на поздних стадиях Я. 1аЫаИ$ (п а ­ пула, везикула), внутриклеточный Т длительнее (до 20 ч), поэтому п ротивовирусный эф ф е к т более стойкий. П р и м е н я ю т только местно при герпетическом пораж ении кожи и слизистых оболочек, вы зван ­ ном Я. $'тр1ех у больных без иммунодефицита.

Ф а м ц и к л о в и р — э ф и р п е н ц и к л о в и р а, предназначен для п р и ём а внутрь. Х о р о ш о всасывается из ЖКТ, биодоступн эсть при п р и ем е натощ ак равна 70—80%. П ри всасывании, а далее г. крови и печени ф а м ц и кл о в и р превращается в пенцикловир. Экскре ируется преимущественно почками (70% в активной форме). Т |/2 равен 2 - 2, 5 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Ф ам цикловир п р и м е­ няю т при ин ф екц и ях, вызванных Я. $1тр1ех (генитат ьный герпес, п о ­ р аж ен и я кож и и сл и зи сты х о б о л о ч ек), при о п о я с ы в а ю щ е м л и ш а е у больных без иммунодефицита. Препарат хорошо переносится, в ред­ ких случаях может вызвать тошноту, диарею, голозную боль, го л о­ вокружение.

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... -О 639 Противоцитомегаловирусные препараты О с н о в н о й препарат этой группы — ган ц и к л о в и р, гораздо реже назначают ф оскарнет натрий. Препараты обладают высокой т о к с и ч ­ ностью, их следует применять под строгим врачебным контролем.

Ганцикловир — аналог 2 ’-дезоксигуанозина, близкий по структу­ ре к ацикловиру. В клетках, поражённых цитомегаловирусом или гер­ п е т и ч е с к и м и вирусами, п р е в р а щ а е т с я в г а н ц и к л о в и р т р и ф о сф а т, и н г и б и р у ю щ и й в и р у сн у ю Д Н К - п о л и м е р а з у. П ри п р и ё м е внутрь имеет низкую (5— 9%) биодоступность, проникает во многие органы, вклю чая сетчатку глаза и Ц Н С, выделяется п о ч кам и. Т 1/2 из к р о ­ ви р авен 2— ч, из к л ето к — 12 ч, при п о ч е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с ­ ти — до 30— ч. Побочные э ф ф ек т ы развиваются очень часто и у 1/3 п а ц и е н т о в б ы в аю т п р и ч и н о й п р е ж д е в р е м е н н о й отм ен ы п р е п а р а ­ та. Возможны проявления гематотоксичности (у 20— 40% пациентов), н е ф р о - и н е й р о т о к с и ч н о с т и, н а р у ш е н и я ф у н к ц и й Ж К Т и другие осложнения. Следует помнить о лекарственных взаимодействиях ганцикловира. Ц иклоспорин и ам ф отерицин В повыш аю т кон ц ен т­ рацию ганцикловира, а ганцикловир повыш ает к онцентрацию ц и к ­ л осп ори н а в крови.

Ф о ск ар н ет натрий отличается по хи м и ческой структуре и меха­ низму действия от ац и клови ра и ганцикловира. Препарат действует на цитомегаловирус и штаммы герпетических вирусов, резистентные к ацикловиру. П р и м е н я ю т только внутривенно. Он часто вызывает поражение почек, тяжёлые электролитные наруш ения, нейро- и гематотоксические реакции. Ф оскарн ет натрий п ри м ен я ю т при тя ж ё­ лых формах ц и том егаловирусной и н ф е к ц и и при н е э ф ф е к т и в н о с т и ганцикловира или его непереносим ости, иногда при герпетических и н ф екц и ях в случае резистентности возбудителей к ацикловиру.

Противогриппозные препаратыБ л о к а т о р ы М 2- к а н а л о в

Препараты этой группы, блокируя ионные М 2-каналы вируса грип­ па, нарушают его способность п ро н и кать в клетки и высвобождать ри бо н у кл ео п р о те и д. Таким обр азом угнетается в аж н ей ш ая стадия репликации вирусов. Амантадин и римантадин действуют только на вирус гриппа А.

6 4 0 Клиническая фармакология Часть 1 Глава 26 Амантадин — первый проти вогри п п озн ы й препарат с доказанной клинической эффективностью. В настоящее время как противовирус­ ное средство в России не назначают. В связи с наличием доф аминергической активности амантадин применяют при болезни Паркинсона.

Римантадин — отечественный препарат, близкий аналог амантадина. Он хорошо всасывается из ЖКТ. Высокие к он ц ен трац и и с о ­ здаются в тканях, а также слизи полости носа, слюне, слёзной ж и д ­ кости. Р имантадин проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени (75% дозы), выводится почками. Т равен 1-1 [5 сут. П о к а за н и я к п р и м е н е н и ю — л е ч ен и е и п р о ф и л а к т и к а г р и п п а, в ы з в ан н о г о в и ­ русом А. Л еч ен и е р и м а н т а д и н о м следует начин ать не позднее чем через 18— ч после появления первых симптомо в заболевания. Проф и л ак т и ч е ск и его п р и н и м а ю т (эф ф е к ти в н о с ть 170—90%), если про тивогриппозная вакци н ац и я не проводилась ил^ с момента её про ведения п рош ло менее 2 нед. П репарат обычно х орошо переносится, иногда вызывает головную боль, головокружение, раздражительность, нарушение кон ц ен трац и и внимания.

Ингибиторы нейроаминидазы

Препараты этой группы активны в отношении вирусов гриппа А и В.

Следует отметить, что п ри м ен ен и е для лечег ия и п роф и лактики гриппа многих других препаратов, таких как д рбазол, оксоли н овая мазь, теброф ен, флореналь, интерф ерон в виде носовых капель, не имеет достаточных о сн о в а н и й с точки зрения доказательной медиц и н ы, поскольку их э ф ф е к т и в н о с т ь не изучена в ран д ом и зи рованных клинических исследованиях.

–  –  –

обусловлено м е д л е н н о й э л и м и н а ц и е й п р е п а р а т а из эр и тр о ц и то в.

Рибавирин — высокотоксичный препарат, часто вызывает побочные эф фекты. При и н галяц и он н ом введении возможны местные реакции в виде сыпи, зуда, раздражения кожи, слизистых оболочек глаз и д ы ­ хательных путей, бронхоспазма (могут развиться и у медицинского персонала, поэтому ингаляционное введение допустимо только с ис­ пользованием небулайзера). Отмечают также проявления гематоток­ сичности (анемию, л и м ф о ц и то п ен и ю ), нейротоксичности (головные боли, чувство усталости, раздражительность, бессонницу), металли­ ческий привкус во рту, боли в животе, тошноту, метеоризм. Р ибави­ рин оказывает тератогенное действие. П о ка зан и я к п р и м ен ен и ю — тяжёлые бронхиолит и п невм ония, вызванные р е с п и р а то р н о -с и н ц и ­ ти ал ь н ой и н ф е к ц и е й (п о д твер ж д ё н н о й ) у н о во ро ж дён н ы х и детей раннего возраста (длительная ингаляция), гепатит С (внутрь, сочетают с препаратами и нтерф ерона альфа), лихорадка Ласса и геморрагичес­ кая л ихорадка с почечным си н д р о м о м (в/в). П р о т и в о п о к а за н и я — б е р ем ен н о ст ь, почечная н ед о стато ч н ость в т е р м и н а л ь н о й стадии, анемия, тяжёлая сердечная недостаточность.

Л амивудин — синтетический аналог нуклеозида дезоксицитидина.

В клетках, поражённых вирусом, он активируется, превращаясь в л а­ мивудин трифосфат, ингибирующий ДНК.-полимеразу вируса гепати­ та В и обратную транскриптазу ВИЧ. П ри монотерапии к препарату может быстро развиться резистентность. Биодоступность при приёме внутрь равна 86—88%. Ламивудин частично метаболизируется, выво­ дится почками. Т |/2 равен 5— ч, возрастает при почечной недостаточ­ ности. П оказания — хронический гепатит В и В И Ч -и н ф екц и я (обяза­ тельно в комбинации с другими антиретровирусными ЛС). Иногда при приёме ламивудина отмечают диспептические расстройства, возмож­ ны проявления гепатотоксичности (повышение активности трансаминаз, гепатомегалия со стеатозом), панкреотоксичности, нейротоксичности (быстрая утомляемость, головная боль, бессонница, периферические невропатии), гематотоксичности (н ейтропения, анемия).

Интерфероны — би о л о г и ч еск и акт и в н ы е белки, си н тези руем ы е клетками макроорганизма в ответ на и н ф и ц и р о ван и е внутриклеточ­ ными м и кроорган и зм ам и, в первую очередь вирусами. По структуре и биологическим свойствам И Ф Н подразделяют на три вида: а, (3 и у.

По способу получения выделяют лей коц и тарн ы е, лимфобластоидны е и реком би н ан тн ы е И Ф Н.

В качестве п ро ти в о в и р у с н ы х Л С н аи более ш и р о к о использую т р ек о м б и н ан тн ы е и н терф ер он ы альфа. О с н о в н о й механизм их п р о ­ 642 -Ф Клиническая фармакология -0 Часть II

- * О Глава 26 ти в о в и р у с н о го д е й с т в и я — п о д а в л ен и е с и н т е з а вирусных белков.

И н терф ер он ы альфа не обладают сп ец и ф ич н остью и подавляют р еп ­ ли кац и ю различных вирусов. Основное клиническое значение имеет их активность в отн ош ен и и вирусов гепатитов В, С и О. В последние годы разработаны п эги н терф ерон ы альфа, получаемые п р и со ед и не­ нием к И Ф Н молекул полиэтиленгликоля. Они имеют больший Т |/2 (40 ч) и э ф ф е к т и в н е е. Л е й к о ц и т а р н ы е и н т е р ф е р о н ы в н астоящ ее время практически не п р именяю т в связи с нестабильностью состава и невозможностью полного исключения риска их контаминирования вирусами, передающ имися через кровь. Интраназальное применение лей ко ц и тарн ы х ин терф еро н о в не оправдано в связи с отсутствием доказательств их э ф ф ек ти вн ости при О Р В И или гриппе.

И н терф ерон ы разрушаются в ЖКТ, поэтому их применяют п а р е н ­ терально. П р и внутримы ш ечном и подкож ном введении биодоступ­ ность составляет 80%. Отмечены низкие кон ц ен трац и и и н тер ф ер о ­ нов в секретах дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС. Они быстро инактивируются в почках, в меньш ей степени в печени. Т |/2 равен 2— 4 ч, при почечной недостаточности не меняется. М аксимальная к о н ­ центрация в крови пэги н терф ерон ов в 10 раз выше, чем обычных.

П о б о чн ы е эф ф е к т ы д о зо зави си м ы, их условно подразделяют на ранние (обычно возникают в первую неделю лечения, проявляются г р и п п о п о д о б н ы м с и н д р о м о м, м о ж н о п р е д у п р е д и ть или о сл аб и ть предварительным приёмом парацетамола) и поздние (через 2— нед 6 лечения развиваются анемия, агранулоцитоз, депрессия и другие т я ­ жёлые нарушения, нередко являющиеся причиной отмены препарата).

И н те р ф ер о н ы альфа ингибируют цитохром Р-450, поэтому могут повышать ко н ц ен трац и ю в крови многих Л С (например, те о ф и л л и ­ на). Следует с особой осторожностью сочетать интерф ероны альфа с алкоголем, наркотическими, снотворны ми и седативными ЛС.

П о ка зан и я к при м ен ен и ю — интерф ероны альфа применяю т при остром гепатите (только гепатите С) и наиболее часто при хрон и чес­ ких гепатитах В, С (в виде монотерапии или в сочетании с рибавирином )и Б.

П р о т и в о п о к а з а н и я — психоз (в том числе в анам незе), тяж ёлая д е п р есси я, н е й т р о п е н и я или т р о м б о ц и т о п е н и я, заболеван и я С С С в стадии дек ом п ен сац и и, д е к о м п е н с и р о в а н н ы й цирроз печени, н е­ контролируемые судороги, трансплантация органов (кроме печени), беременность, цирроз печени (кроме пэгинтерферонов).

Д о зи р ов ан и е противовирусных препаратов представлено в табл.

26-17.

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... 643

–  –  –

СТЕРОИДНЫЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМ ОНЫ

Стероидные половые гормоны синтезируются по единой схеме из холестерина, превращаю щегося в соответствующий гормон под вл и ­ я н и е м сп ец и ф ически х ферментов.

С интез стероидных гормонов контролируется гипоталамо-гипоф и зар н ой системой. Так, фолликулостимулирую щ ий гормон (ФСГ) стим улирует со з р е в а н и е к л е т о к Л я й д и г а в я и ч к а х и п р е в р а щ е н и е путём ар ом ати зац и и андрогенов в эстрогены у ж е н щ и н. Л ю т е и н и зирую щий гормон (ЛГ) отвечает за превращение холестерина в прегненолон.

Стероидные гормоны циркулируют в крови в основном в св я зан ­ ном с белками плазмы состоянии. Небольшое количество свободных горм он ов п р о н и к ает в кл етки, где связывается с рецепторами т к а ­ н е й -м и ш е н е й, оказывая биологическое действие.

Андрогены Андрогены вырабатываются у мужчин интерстициальными к л ет­ ками я и чек в количестве 6 мг/сут. У ж ен щ и н андрогены синтезиру­ ются в количестве 0,3 мг/сут ф о л л и к у л я р н ы м и клетками ф о л л и к у ­ лов, а также сетчатой зоной коры надпочечников.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

–  –  –

зе, стимуляция развития первичных половых структур (гонад и с в я ­ занных с ними желёз и протоков, в совокупности образующих с и с ­ тему реп ро д у кци и и т р а н с п о р т и р о в к и муж ских зароды ш евы х к л е ­ ток) и вторичных половых признаков, активация либидо и потенции, опосредованное через Ц Н С влияние на половое поведение. У ж е н ­ щ ин малые дозы стимулируют образование гон адотроп ны х г о р м о ­ нов г и п о ф и з а, б о л ь ш и е дозы б л о к и р у ю т эту ф у н к ц и ю. Д л и т е л ь ­ ное введение андрогенов приводит к сн и ж ен ию фун кц и й коры над­ почечников.

К Л С данной группы относят синтетические аналоги андрогенов:

тестостерон, метилтестостерон, местеролон, дростанолон. Их ф а р м а ­ кологический эф ф ек т и механизм действия соответствуют естествен­ ным андрогенам.

Фармакокинетика

Тестостерон быстро и п олностью реабсорбируется из ЖКТ, при первом прохождении через печень в значительной степени метаболи зи р уется. О с н о в н ы е м ет аб о ли т ы — а н д р о с т е р о н и э т и о х о л а н о лон — экскретируются главным образом с мочой.

Тестостерон переносится трансп о ртн ы м белком, синтезируемым печенью. Сродство тестостерона к белку настолько велико, что в а к ­ тивной форме в крови остаётся менее 3% гормона.

М асляные растворы тестостерона после внутримышечных и н ъ е к­ ц и й хо ро ш о вса сы ва ю тся, но такж е б ы стро и м ет аб о л и зи р у ю тся.

Э ф и ры тестостерона медленнее высвобождаются из масляных депо и вследствие этого обладают пр о л о нги ро ванн ы м эффектом. Б и о дос­ тупность м ети лтестостерона как более г и д р оф и л ь н о го сое д и н ен и я больше, чем тестостерона.

Показания и режим дозирования

–  –  –

Противопоказания Рак предстательной железы, печёночная и почечная недостаточ­ ность, возраст старше 65 лет (мужчины), гиперкальциемия, и н д и в и ­ дуальная н еп ереносим ость препаратов.

Побочное действие

–  –  –

Анаболические стероидные препараты К этой группе относят метандиенон, метандриол, нандролон.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Препараты данной группы — синтетические аналоги андрогенов с максимальной анаболической и м и н и м ал ьно й андрогенной акти в­ н остям и. О н и стим улирую т си н т е з белк а в о р г ан и зм е, о казы ва ю т положительное влияние на азотистый обмен, вызывают задержку в организме азота, препятствуют выведению из организма мочевины, калия, серы, ф о с ф о р а, сп особ ствую т ф и к с а ц и и кальц ия в костях.

К линическое действие проявляется п овы ш ением аппетита, увеличе­ нием мы ш ечной массы, благоприятным влиянием на регенераторные процессы, улучшением общего состояния.

Показания к применению и режим дозирования Н а р у ш е н и я белк ового о б м е н а при к ах е кси я х р а з л и ч н о г о генеза, астения, остеопороз, хронические заболевания печени и почек, период р еконвалесценции после тяжёлых травм, операций, ожогов;

тяжёлые и н ф е к ц и о н н ы е заб ол ев ан и я, со п р о во ж д а ю щ и ес я потерей белка; коррекция катаболических эффектов глюкокортикоидов, д и а ­ бетическая ретинопатия, прогрессивная мышечная дистрофия, си н д ­ ром Верднига-Хоффмана, рак молочных желёз, апластические анемии.

Р еж и м д о з и р о в а н и я и о с о б е н н о с т и п р и м е н е н и я ан аб о л и ч е ски х стероидов представлены в табл. 27-2.

–  –  –

Противопоказания Рак предстательной железы, острые заболевания печени, де к о м п ен си ро ва н н ы й сахарный диабет, острый и хронический простатит, беременность, лактация, пубертатный возраст.

Побочные эффекты Д и с п е п т и ч е с к и е н а р у ш е н и я, и зм е н е н и е ф у н к ц и о н а л ь н ы х проб печени (при наруш енных ф ун к ц и ях печени — преходящая желтуха, холестаз), отёки, наруш ения менструального цикла, преж девремен­ ное окостенение зон роста; у ж е н щ и н и детей — проявление ан д р о ­ генной активности препарата в виде огрубения голоса, оволосения по мужскому типу. Возможны аллергические реакции.

Антиандрогены К этой группе относят бикалутамид, нилутамид, флутамид, ципротерон.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты П р еп а р аты этой группы о к азы ва ю т ан т и а н д р о г е н н о е дей стви е, обусловленное блокадой рецепторов андрогенов или угнетением 5 аредуктазы, что нарушает превращение тестостерона в дегидротесто­ стерон, ответственный за пролиф еративные процессы в предстатель­ ной железе. Препараты обладают высокой гестагенной активностью.

Показания к применению и режим дозирования Р а к или аденома предстательной железы, патологическое п о в ы ­ ш ение половой активности, андрогенизация тяжёлой степени у ж е н ­ щ ин, идиопатическое преждевременное половое созревание у детей.

Режим д озирования и особенности п ри м ен ен и я антиандрогенных Л С представлены в табл. 27-3.

–  –  –

Эстрогены. Гестагены (прогестины) Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Эстрогены (эстрадиол, эстрон, эстриол) у ж е н щ и н секретируются клетками внутренней оболочки фолликула в яичниках, в незначитель­ ном количестве образую тся в ж ёлтом теле, коре н а д п о ч е ч н и к о в и плаценте. С ам ы й а к т и в н ы й эстроген — 17р-эстрадиол. И н т е н с и в ­ ность синтеза эстрогенов у ж ен щ и н зависит от фазы менструального цикла — в фазу п р олиф ерации вырабатывается значительно больше эстрогенов, чем в фазу секреции. К он цен трац и я эстрадиола в крови достигает максимальной величины в период предовуляторного пика (5 0 0 -8 0 0 пг/мл). У мужчин 15% эстрогенов вырабатывается в я и ч ­ ках, 35% образуется из тестостерона и 50% — из эстрона. Для мужчин и ж е н щ и н характерен внегонадный путь образования эстрогенов (в жировой ткани), значение которого увеличивается с возрастом и н а­ растанием массы тела. Синтез эстрогенов регулируется гипоталамоги п оф и за рн о й системой.

652 Клиническая фармакология -О Часть II * Глава 27 Гестагены сек рети р ую тся л ю т е и н о в ы м и к л етк а м и ж ёлтого тела яи чн и ка, л ю теин и зи ру ю щ и м и клетками зернистого слоя и оболочек фолликулов, в тестикулах, а также в корковом веществе надпочечн и ­ ков. О сновны м гестагеном считают прогестерон.

Эстрогены и прогестины метаболизируются в печени при первом прохождении.

О сновная ф у н к ц и я эстрогенов и прогестинов — обеспечение ову­ л я ц и и, о п л о до тв о рен и я, сохранен ия и развития беременности, р о ­ дов, а также (опосредованно через Ц Н С ) полового поведения. Э с т ­ рогены действую т строго в заи м о св язан н о с прогестинам и и гон адотропинам и ЛГ и ФСГ. В э м б р и о н ал ьн о м периоде эстрогены контролируют д и ф ф ер е н ц и р о вк у женских половых органов, в пубер­ татном периоде стимулируют развитие вторичных половых п р и з н а ­ ков, в репродуктивном периоде активируют рост фолликулов, ж еле­ зистого эп и те л и я матки и эп и те л и я влагалища, при бер ем ен н ости вызывают рост системы протоков молочных желёз, увеличивают м ы ­ шечную массу матки, обеспечивая тем самым адекватную её с о к р а ­ тимость во время родов.

Прогестерон обеспечивает разрыв созревшего фолликула, сохра­ нение берем ен н ости, ингибируя к о о р д и н и р о в а н н о е действие Г М К матки, стимулирует ф о р м и р о в а н и е новых железистых элем ентов и рост молочных желёз в период беременности.

К а к и андрогены, эстрогены обладают о бщ им анаболическим д е й ­ ствием, вы раж ен н ы м, однако, менее сильно.

Так, они влияют на м е ­ таболизм костной ткани (у ж е н щ и н в менопаузе низкое содержание эстрогенов в крови п р и во ди т к остеопорозу), задерживаю т в о р г а ­ низме азот и натрий, обладают слабой п роти вовосп алительн ой а к ­ тивностью, влияют на синтез печенью спец и ф ически х белков-перен о с ч и к о в го рм о н о в, ф а к т о р о в с вё р ты ва н и я крови (II, VII, IX, X), ангиотензина, Л П О Н П и Л П В П. Введение прогестерона мужчинам и ж е н щ и н ам приводит к потере натрия.

В настоящее время используют большое количество эстрогенов, антиэстрогенов, гестагенов и пероральных контрацептивов си н те ти ­ ческого происхождения.

–  –  –

Фармакокинетика Синтетические препараты эстрогенов хорош о абсорбируют^! при пероральном приёме. Эстрогены выводятся почками в виде кон ъю ­ гатов с г л ю к у р о н о в о й и с е р н о й к и с л о т а м и после б и о л о г и ч е с к о й трансф орм аци и в печени. М асляные растворы эстрогенов имеют за­ медленный печёночный клиренс (Т в среднем составляет около [25 ч).

Показания и режим дозирования Некоторые формы эн док р ин н о го бесплодия, синдром г и п о ф ун к­ ции яи чн и ков, климактерический и посткастрационный синдромы, д и с ф у н к ц и о н а л ь н ы е маточные кровотечения, пероральная к о н т р а ­ цепция (в к ом б и наци и с гестагенами), андрогензависимый рак цред стательной железы, для прекращ ен и я лактации.

Режим дозирования и особенности при м ен ен и я эстрогенов Пред­ ставлены в табл. 27-4.

–  –  –

Противопоказания Х ронический активны й гепатит и цирроз печени, т р о м б о ф л еб и ­ ты, ф и б р о м и о м а матки, эндом етриоз, рак м олочной железы, э н д о ­ метрия и ш ейки матки, беременность, порфирия.

Побочные эффекты Тошнота, головная боль, гинекомастия, отёки, усугубление недо­ стато ч н о ст и к р о в о о б р а щ е н и я, т р о м б о ф л е б и т ы и т р о м б о э м б о л и и, маточные кровотечения, и зм енение либидо, увеличение миомы м ат­ ки, при наружном п р и м ен ен и и — гиперемия, зуд.

Гестагены К гестагенам относят прогестерон, гестринон, дидрогестерон, алл и л эс тр е н о л, лево н о ргестрел, л и н э с т р е н о л, м ед р о кси п р о гест ер о н, норэтистерон, мегестрол, этистерон, гестонорона капроат.

фармакокинетика Гестагены метаболизируются при первом прохождении через п е ­ чень. При любом пути введения метаболизируются в печени до прегнандиола и прегненолона, экскретируются почками.

–  –  –

(рак молочной железы и эндометрия), аденома и рак предстательной железы, эндометриоз, гиперплазия эндометрия, предменструальный синдром, мастодиния, мастопатия, полименорея, бесплодие, для по­ давления овуляции и овуляторных болей.

Режим дозирования и особенности п р и м ен ен и я прогестинов пред­ ставлены в табл. 27-5.

–  –  –

Противопоказания Л актация, острая сердечная недостаточность, тяжёлые пораж ения п еч е н и, п о ч ек, сосудов, н а р у ш е н и е о б м е н а вещ еств, п о в ы ш е н н а я чувствительность к прогестерону.

Фармакокинетика К ло м и ф ен быстро и полностью всасывается из ЖКТ, метаболизируется в печени, экскретируется с жёлчью, подвергаясь энтерогепатической рециркуляции. Т |/2 составляет 5— сут. 7 Тамоксифен также хорошо абсорбируется из ЖКТ. Его С,5 в плаз­ ме крови отмечают после 4-недельной терапии. Препарат метаболизируется м и к р о с о м а л ь н ы м и ф е р м е н т а м и п е ч е н и с о б р а з о в а н и е м метаболитов (основны е — М -д езм ети л там о кси ф ен и 4-гидрокситамоксиф ен), выводится в виде метаболитов киш ечником.

Показания и режим дозирования Т ам ок си ф ен назначают при раке м олочной железы (у ж е н щ и н в менопаузе), раке грудной железы (у мужчин после кастрации), м ела­ номе, раке почек, предстательной железы, эндом етрия. К л о м и ф ен применяю т для индукции овуляции при ановуляторной ди сф ун кц и и я и ч н и к о в и связан н ы м с ней бесплодием, ди с ф у н к ц и о н а л ь н ы х м а­ точных кровотечениях, д и с го н а д о тр о п н о й ф орм е аменореи, голакторее, синдроме С тей н а— Левенталя, андрогенной недостаточности у мужчин и олигоспермии.

Режим д о з и р о в а н и я и о со б ен н о сти п р и м е н е н и я антиэстрогенов представлены в табл. 27-6.

658 Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 27

–  –  –

Противопоказания Для назначения т а м о к си ф е н а — беременность, тромбофлебит; для кл ом и ф ен а — нарушение ф у н к ц и й печени, патология зрения, кисты яи чн и ков, органические заболевания Ц Н С, маточные кровотечения, беременность.

–  –  –

Гормональные к о нтр ац е п ти вы Для пероральной контрацепции п р именяю т сочетание эстрогенов и гестагенов или только гестагены.

Эстрогенный к о м п о н ен т ком би ни рован ны х коь трацептивов этинилэстрадиол — синтетический аналог эстрадиола обладающий более в ы р а ж е н н о й э с т р о г е н н о й а к т и в н о сть ю, чем эстрадиол; кром е того, наличие этинильной группы приводит к замедлению разруше­ ния этинилэстрадиола ферментами.

В качестве гестагенного ком п он ен та в ко м б и ни ро ван ны е препа раты включают различные синтетические прогести ны (норэтистерона ацетат, этинодиол, дезогестрел, гестринон, норгестимат, диеногест, Гормональные препараты 659 гестоден, ци п ротерон, левоноргестрел), активность которых выше, чем у природного прогестерона. К наиболее активны м и низкодозируемым синтетическим гестагенам в составе ком би ни рован ны х к о н ­ трацептивов относят гестоден.

Все гор м о н ал ьны е к о н т р а ц е п т и в ы могут быть подразделены на несколько видов: ком б и ни р ован ны е эстроген-гестагенные п р еп ара­ ты (м он оф азны е, двухфазные, трёхфазные), гестагенные препараты (м и н и -п и л и, посткоитальные, пролонгированны е препараты).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты К о н т р а ц е п т и в н о е д е й ств и е п р еп ар а то в (о с о б е н н о к о м б и н а ц и и эстрогенов и прогестагенов) связано в первую очередь с угнетением в ы с в о б о ж д е н и я г о н а д о л и б е р и н о в г и п о т а л а м у с а, что п р и в о д и т к уменьш ению высвобождения Ф С Г и ЛГ, торм ож ению синтеза п о л о ­ вых гормонов в я и чн и к ах и п ред о твращ ен и ю овуляции. Кроме т о ­ го, п р еп ар а ты в ы зы в а ю т и з м е н е н и я ф и з и к о - х и м и ч е с к и х сво й ств шеечной слизи, повышая вязкость и уменьшая её количество, что н а ­ рушает дв и ж ен и е сперматозоидов. Под действием прогестинов н а­ р у ш аю тс я ф у н к ц и и ж ё лто го тела даже при о в у л я т о р н ы х ц и к лах, у меньш ается то л щ и н а э н д о м етр и я, сн иж ается его активность, что делает невозмож ны м им п лан тац и ю бластоцисты.

Также под влиянием этих препаратов уменьшается кровопотеря и восстанавливается регулярный менструальный цикл. Д и см ено рея и предменструальный синдром возникаю т реже. Препараты ум ен ьш а­ ют р и ск воспалительных заболеваний органов малого таза на 50%, так как прогестагеновый к ом п он ен т затрудняет п ро н и кновен и е и н ­ ф е кц и и через шеечную слизь. В результате подавления овуляции с н и ­ жается частота внематочной беременности. Выявлено снижение ч а­ стоты р ак а э н д о м е т р и я я и ч н и к о в, о б р а з о в а н и я ф у н к ц и о н а л ь н ы х овариальных кист и доброкачественных опухолей молочной железы.

Фармакокинетика С и н тети ч еск и е гестагены хорош о всасываются в тон к ой кишке.

19-Норстероиды в организме превращ аю тся в норэтистерон. Л е в о ­ норгестрел, гестоден, диеногест и ципротерон не подвергаются б и о ­ т р ансф ор м аци и при первичном прохождении через печень и акти в­ ны в н еи зм ен ён н ом виде; они имеют 100% биодоступность, создают 6 6 0 Клиническая фармакология Часть II Ф Глава 27 более ст аб и л ь н ы е к о н ц е н т р а ц и и в к р о в и, что о б е сп еч и вае т более высокую надёжность контрацептива и лучший контроль менструаль­ ного цикла. Н оргести м ат и дезогестрел не обладают ф а р м а к о л о г и ­ ческой активностью. В печени из дезогестрела образуется активный м етаб о ли т 3 -ке т о д е зо г е с т р е л, из н о р г е с т и м а т а — л ево н ор гестрел.

Л евоноргестрел обладает ан д р о ге н н ы м э ф ф е к т о м в отличие от 19норстероидов (дезогестрела, гестодена, норгестината). Т 1 си н те ти ­ /2 ческих гестагенов не превышает 12 ч. За 7-дневны й перерыв в п р и ­ ёме к о м б и н и р о в а н н ы х к о н т р а ц е п т и в о в с и н т е т и ч е с к и й гестаген полностью выводится из организма. Б о льш инство синтетических ге­ стагенов в организме подвергается гидроксилированию и выводится приблизительно в равных количествах почками и кишечником.

Показания к применению и режим дозирования Основное показание — предохранение от нежелательной беремен ности. П р и м е н е н и е с леч еб но й целью — эндометрг :оз, остеопороз, гирсутизм, н аруш ен и е менструального цикла, дисф у н к ц и о н аль н ы е маточные кровотечения (недостаточность лю теиновой фазы), альго дисменорея, предменструальный синдром, бесплоди е («ребаунд-эф фект»), угрожающий или привы чны й выкидыш на ранних сроках бе ременности, эстрогензависимые рак молочной железы и эндометрия (предварительная терапия гестагенами улучшает исход лечения ан тиэстрогенами).

В ажнейш им условием надёжности к о м б и н и р о в а т ь кон трацепти ­ вов является соблюдение режима их приёма. Препараты выпускают в цикловых упаковках с кал ен д ар н о й ш калой по 21 и ли 28 таблеток, Упаковки с 28 таблетками содержат 21 таблетку с гор монами и 7 таблеток без гормонов («пустышки» или содержащие ж елезо или витамины). Приём контрацептива начинают в первый де нь менструации и в течение 21 дня п ри н им аю т по одной таблетке ежедневно, ж ела­ тельно в одно и то же время, затем делают 7-дневный перерыв (или п риним аю т по одной таблетке, не содержащей гормоны). Во время этого п ер ер ы ва р азви вается м ен с тр у ал ь н о п о д о б н о р кровотеч ен и е П о сл е п е р е р ы в а ( н е з а в и с и м о от того, з а к о н ч и л о с к р о в о т е ч е н и е или нет) начинают приём контрацептива из новой паковки по той же схеме. К о н трацептивное действие развивается уж е в первом цикле с первого дня приёма препарата. Во время 7-дне^ного перерыва, а также, если пропустить приём очередной т а б л е т к г, может проис ходить рост п ерви ч н о го ф олли кула, и п овы ш ается родержание эн Гормональные препараты 661 д огенного эстрадиола, однако после в о зобн о вл ен и я приёма п р е п а ­ рата д а л ь н е й ш и й рост ф о л л и к у л а блоки руется, и он подвергается атрезии, а со д ерж ан ие эн д о г е н н ы х эстро ген ов возвращ ается к б а ­ зальному уровню.

М о н о ф азн ы е препараты имеют постоянное содержание эстроген­ ного и гестагенного компонентов, двухфазные — постоянное содер­ ж а н и е э с т р о г е н а и и з м е н я ю щ е е с я с о д е р ж а н и е гестаген о в; т р ё х ­ ф а з н ы е п р е п а р а т ы х а р а к т е р и з у ю т с я н е п о с т о я н н ы м со д е р ж а н и е м компонентов в зависимости от фазы менструального цикла. П р е п а ­ раты, содержащие только гестагены, менее эф ф екти вн ы, но их могут принимать ж е н щ и н ы старшего репродуктивного возраста.

П осткоитальны е контацептивы содержат большую дозу эстроге­ нов и гестагенов, их пр и н им аю т только для экстренной кон тр ац еп ­ ции (не позднее 2 4 - 4 8 ч после полового акта).

Согласно р екомендациям ВОЗ, начинать приём к о м б и н и р о в а н н о ­ го контрацептива (при отсутствии противопоказаний) следует с п р е­ парата, содержащего не более 35 мкг эстрогена и низкоандрогенный гестаген. Н изкоандрогенны е гестагены — гестоден (этинилэстрадиол + гестоден), дезогестрел (этинилэстрадиол + дезогестрел), норгестимат (этинилэстрадиол + норгестимат), а также левоноргестрел в дозе не более 150 мкг (этинилэстрадиол + левоноргестрел, содержится в препаратах ми кроги н он, триквилар, м инизистон, ригевидон). Трёх­ ф азн ы е препараты содержат очень н и зк ую дозу л евоноргестрела и наряду с м он о ф а зн ы м и могут быть препаратами первого назначения.

Н есмотря на то, что все п ер еч и сл ен н ы е препараты удовлетворяют требованиям ВОЗ к контрацептиву первого выбора, они различают­ ся по способности контролировать менструальный цикл, п ер ен о с и ­ мости, частоте побочны х э ф ф е к т о в, что следует учитывать при их назначении.

Пр отивопоказания Абсолютные — индивидульная неп ереносим ость, аллергические реакции, тром боэмболические заболевания, гормональнозависимые опухоли, беременность, прогрессирующие заболевания печени, сер­ повидноклеточная анемия, сосудистые заболевания головного м о з ­ га, и н ф ар кт миокарда, выраженная гиперлипидемия.

О т н о с и тел ь н ы е — заб о л е в а н и я ж ёлч н ого пузыря, артер и ал ьн ая гипертензия, сахарный диабет, нарушение ф у н к ц и й печени, э п и л е п ­ сия, ф и б р о м и о м а матки, хронические заболевания почек.

662 Ф Клиническая фармакология Часть II Глава 27 Побочные эффекты Побочное действие гормональных контрацептивов зависит от со ­ ставляю щ и х к о м п о н е н т о в д а н н о г о препарата. П о б о ч н ы е э ф ф е к т ы обы чно развиваются в первые 1— цикла приёма гормональных к о н ­ трацептивов (у 10-4 0% ж е н щ и н ), при дальн ей ш ем применении ч ас­ тота побочных эф ф ек то в снижается (отмечают у 5—10%).

• Эстрогензависимые побочные эф ф екты — головная боль (наиболее часто), нервозность и раздражительность, головокружение, т о ш н о ­ та, мастопатия, увеличение молочных желёз, холестатическая ж е л ­ туха, усугубление вари козн ой болезни ниж них конечностей, боли в животе, хлоазма, отёки, усугубление сахарного диабета, артериаль­ ная гипертензия.

• Гестагензависимые побочные эф ф екты (возможные при наличии у препарата андрогенной активности) — гирсутизм, акне, снижение либидо, увеличение массы тела, депрессия, отёки.

Больш инство ослож нений при приёме гормональных к о н тр а ц е п ­ тивов возникает при неправильном, н еоб осн ован н о длительном п р и ­ менении высокодозированны х препаратов без учёта индивидуальных особенностей ж е н щ и н ы и п роти воп оказан и й к использованию д а н ­ ного метода контрацепции.

Лекарственное взаимодействие См. П риложение, табл. 2.

ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

–  –  –

Инсулин — полипептид, состоящий из двух цепей, включающих 51 а м и н о к и с л о т н ы й остаток. А -ц е п ь содержит 21 а м и н о к и сл о тн ы й остаток, В-цепь — 30. Цепи соединены двумя бисульфидными м о с ­ ти кам и, третий бисульфидный м ости к содержится в цепи А. И н с у ­ л и н относят к анаболическим гормонам, влияю щ им на ассимиляцию углеводов, белков, жиров.

Классификация Препараты инсулина подразделяют на 4 поколения.

• Препараты I поколения — препараты животного происхождения (из поджелудочных желёз свиней и крупного рогатого скота в п р о и з ­ вольных соотнош ениях) содержат различные примеси (например, п роинсулин, глюкагон, соматостатин, полипептиды) до 20%.

• Препараты II п околения (м он оп и ко вы е) — содержание примесей составляет до 0,5%.

• Препараты III поколения — препараты, полностью о ч ищ енны е от примесей (м о н о ко м п он ен тн ы е).

• Препараты IV поколения — инсулин человека, полученный ген­ н о и н ж ен ер н ы м способом.

Все инсулины подразделяют по длительности эффекта (табл. 27-7).

–  –  –

Окончание табл. 2 1 -7 инсулина-цинк свиного монокомпонентного, кристаллического суспензия, инсулинацинк человеческого генноинженерного, человеческого полусинтстичсского комби­ нированного суспензия, инсулин-изофан свиной монокомпонентный, человеческий генноинженерный, человеческий полусинтетический Инсулины длительного действия Инсулин гларгин, инсулина-цинк (челове­ 3-4 ч 8-18 24-28 ческого генноинженерного) кристалличес­ кого суспензия Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Механизм действия и нсулина на углеводный обмен включает о б ­ легчение транспорта глюкозы через клеточные мембраны, активацию гексокиназы, способствующей п ревращ ен и ю глюкозы в глюкозо-6фосфат, активацию гликоген синтетазы (стимуляция гликогеногенеза), снятие ингибирующего действия на секреторные клетки гормо­ нов гипофиза. И нсулин также стимулирует синтез белков, снижает содержание свободных ж и рн ы х кислот в крови.

Инсулин метаболизируется почти во всех тканях организма, одна­ ко основная его часть расщепляется в печени, почках, поджелудочной железе и плаценте под действием глутатион-инсулин трансгидрогеназы (инсулиназы). Т инсулина из крови составляет 3—5 мин.

–  –  –

Д о з и р о в а н и е осущ ествляю т и н д и в и д у а л ь н о с учётом суточного профиля гликемии и глюкозурии. Необходимо учитывать, что цель оптимального подбора препаратов для инсулинотерапии — дости ж е­ ние максимальной ко м пенсации не только углеводного обмена, но и других нарушений метаболизма. Дозу инсулина необходимо к о р р ек ­ тировать при изменении режима питания, повыш енных физических нагрузках, и н ф е к ц и о н н ы х заболеваниях, хирургических операциях, выраженном нарушении ф у н кц и й почек, беременности и лактации.

Побочные эффекты Аллергические реакции (вплоть до анаф илактического шока), ги­ погликемия, липодистроф ия в месте частых инъекций инсулина. Ги­ погликемию необходимо немедленно купировать приёмом легко ус­ ваиваемых углеводов, при развитии комы — внутривенной инфузией 6 0 - 8 0 мл 40% раствора глюкозы. И н ъ екц и и высокоочищ енного с в и ­ ного или человеческого и нсулина непосредственно в участок атро ­ фии подкож ной жировой клетчатки часто приводят к восстановле­ нию ткани.

Лекарственное взаимодействие См. П риложение, табл. 2.

Пероральные гипогликемические средства П ероральн ы е ги п огликем ические препараты пр и м ен яю т для л е ­ ч е н и я и н с у л и н н е з а в и с и м о г о с а х ар н ого диабета. По х и м и ч е с к о м у строению их подразделяют на препараты сульфонилмочевины, бигу­ аниды, гликомодуляторы, препараты, уменьш ающ ие резистентность тканей к инсулину, глиниды.

Препараты сульфонилмочевины Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Препараты сульфонилмочевины повыш аю т чувствительность ре­ цепторов тканей к инсулину, увеличивают высвобождение инсулина из (3-клеток поджелудочной железы и поглощение глюкозы клетками 6 66 -О Клиническая фармакология -О Часть II * * Глава 27 мыш ечной ткани и печени, уменьш ают секрецию глюкагона, то р м о ­ зят л и пол и з в жировой ткани и глюконеогенез.

Препараты сульфонилмочевины подразделяют на две группы: препараты I поколения (толбутамид) и препараты II псч :оления (глибенкламид, гликвидон, хлорпропамид, глипизид, гликлазид). П реп а р а­ ты II поколения обладают высокой активностью и несколько менее токсичны, больш и н ство способно уменьшать агрег ацию тр о м боц и тов и проницаемость сосудистой стенки, а также с нижать содержание ХС в крови. К препаратам I и II поколений разв авается перекрёстная резистентность.

Д ействие толбутамида и карбутамида начинаете я через 1—1,5 ч, наибольший эф ф е к т проявляется через 4—8 ч и длился до 12 ч. Д е й ­ ствие х л о рп р оп а м и да начи н ается через 3 ч, длите; ьность эф ф е к т а составляет не менее 24 ч. Хлорпропамид оказывает антидиуретическое действие. В связи с особенностями метаболизма 1 экскреции препарат не рекомендуют при м ен ять при ХП Н. Начало ипогликемического действия глипизида отмечают через 10—15 ми н после приёма, мак си м ал ьно е действие — через 1,5— ч, поэтому его назначают за 15— мин до еды. Характеристика производных су. пьфонилмочевины представлена в табл. 27-8.

–  –  –

Фармакокинетика П р е п а р а т ы с у л ь ф о н и л м о ч е в и н ы х о р о ш о в сасы ваю тся из ЖКТ;

основные различия ф арм акокинетических параметров связаны с о со ­ бен н о стя м и их эл и м и н а ц и и (табл. 27-8, 27-9). Толбутамид п о л н о с ­ тью карбоксилируется в печени и выделяется с мочой в виде н е а к ­ ти вн ы х сое ди н ен и й. Х л о р п р о п ам и д метаболизируется в п ечени на 80%, с мочой в неизменённом виде экскретируется 20%.

–  –  –

Глибенкламид оказывает пролонгированное дейс вие, в основном метаболизируется в печени и экскретируется с мочой в виде н еакти в­ ных метаболитов. При Х П Н кумуляция незначителй ная.

Гликвидон метаболизируется в печени, и метабо литы выводятся через Ж К Т (95%) и почками (5%), поэтому его можн з применять при сопутствующей Х П Н, начальных стадиях нефроанги опатии.

–  –  –

Побочные эффекты Гипогликемические состояния (крайне редко гйпогликемическая кома) при передозировке препарата, наруш ениях диеты, приёме ал ­ коголя или Л С, потенцирую щ их действие препаратов сульфонилмочеви н ы ; м естн ы е а л л е р г и ч еск и е р е а к ц и и (дерматит, к р а п и в н и ц а ), ди спептический синдром (анорексия, гиперсаливация, боли в ж и в о ­ те, тошнота, рвота, диарея), нарушение фун кц и й печени (холестати ческая желтуха) после приёма толбутамида, поражен ие костного мозга (л е й к о п е н и и,н е й т р о п е н и и,т р о м б о ц и т о п е н и и,р е д к о агранулоцитоз), нарушение синтеза гормонов и увеличение щитовг дной железы, При лечении препаратами сульфонилмочевины необходимо ежем ес я ч н о е п р о вед ен и е общ их а н а л и з о в крови и м эчи. П ри п риёме хлорпропамида возможны гипонатриемия и водная интоксикация При приёме препаратов сульф онилмочевины в адекватных дозах побочные эф ф екты развиваются редко.

Лекарственное взаимодействие Гипогликемическое д е й стви е усиливаю т сали ц платы, бутадион, противотуберкулёзны е п реп араты, хлорамфенико)], тетр ац и кл и н ы, производные кумарина, циклоф осф ам ид, ингибито ры МАО, (5-адреноблокаторы, ослабляют — пероральные кон тр ацепти вы, хлорпром ази н, а д р ен о м и м ет и к и, гл ю к о к о р ти к о и д ы, горм оны щ и т о ви д н о й железы, препараты, содержащие никотиновую кис поту.

Сульфаниламиды угнетают в печени образована е гидрокситолбутамида и замедляю т метаболизм толбутамида. Д о к с и ц и к л и н зам ед ­ ляет э л и м и н ац и ю метаболитов препаратов сульфон плмочевины. Толбутамид может п овы си ть к о н ц е н т р а ц и ю свободного б и л и р у б и н а в крови. Под действием препаратов сульфонилмочевины увеличивается свободная ф р а к ц и я а н ти ко а гул я н тов в крови, чтс при дл и тельн о м неконтролируемом сочетанном п р и м ен ен и и может привести к р а з ­ витию геморрагического синдрома. У некоторых больных, п р и н и м а ­ ющих препараты сульфонилмочевины, при приём^ алкоголя в о зм о­ жен тетурамоподобный синдром.

Бигуаниды

–  –  –

М х н з д й т и ио н в ы еа им е св я сон е ф р а о и а и е к еэ ф к ы а мкд нмчси ф ет Бигуаниды повыш ают поглощение глюкозы мыш ечными клетка­ ми за счёт активации анаэробного гликолиза, поэтому под влиянием бигуанидов возрастают образование лактата и пирувата, к о эф ф и ц е н т л актат/пируват в крови. Бигуаниды тормозят неоглюкогенез и гликогенолиз в печени, замедляют всасывание глюкозы в ЖКТ. Они и н ­ гибируют л и по генез и сн и ж аю т содержание ТГ, Л П Н П, Л П О Н П в плазме крови, способствуя н ор м ал и зац и и жирового обмена у боль­ ных сахарным диабетом. Обладая умеренны м аноректическим д е й ­ ствием, они способствуют н ормализации массы тела при ожирении.

Активируя фи бри ноли з, бигуаниды уменьшают риск тром бо эм б о л и ­ ческих о сл ож н ени й. Бигуаниды э ф ф е к т и в н ы только тогда, когда у пациента вырабатывается собственный инсулин.

–  –  –

сочетают с инсулином при диабете I типа для уменьш ения дозы и н ­ сулина или предупреждения увеличения массы тела.

Н еобходимо учитывать, что к о м б и н и р о в а н н о е п ри м ен ен и е п р е ­ п аратов с у л ь ф о н и л м о ч е в и н ы и би гу ан и д о в м ож ет привести к п о ­ вы ш ению содержания лактата, пирувата, кетоновых тел, а также к о ­ э ф ф и ц и е н т а л а к т а т / п и р у в а т и (3-оксимасляной ки сл оты в крови.

Препараты п роти воп оказан ы при наруш ении ф у н к ц и й почек.

Бигуаниды п р и м ен я ю т во время или после еды. Вследствие б ы ст­ рого достижения С тах в крови и достаточно короткого Т,/2 их целесо­ образн о п р и н и м ать 2—3 раза в сутки в зави си м ости от содерж ания глюкозы в крови и калорийности рациона в течение суток.

Режим дози р ован и я и особенности при м ен ен и я бигуанидов п р и ­ ведены в табл. 27-12.

–  –  –

н о к и сл о г о ацидоза. Л и ц а м п о ж и л ого возраста н азначать би гу ан и ды следует осторожно (в дозе 50 мг/сут).

П б ч ы э фкы оон е ф ет Молочнокислый ацидоз, диспептические явления (тошнота, рвота, анорексия, металлический привкус во рту, диарея), быстро исчезающие аллергические реакции в виде фотосенсибилизации, нарушения ф ун к­ ций печени, развитие холестаза (проходят в течение 5 - 6 нед после отмены препарата), лей коп ен и я, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура (редко). Около 3% больных не переносят бигуаниды.

Л к р т е н ев а м д й т и еа св н о з и о е св е См. Прилож ение, табл. 2.

Гл и ко м о д у л я т о р ы Ингибиторы а-гликозидаз (акарбоза) замедляют переваривание и всасывание углеводов в кишечнике, что приводит к более равномерно­ му поступлению углеводов в кровь после еды и уменьшению колебаний содержания глюкозы в крови в течение дня. Акарбоза практически не всасывается из ЖКТ, поэтому системные побочные эффекты вы­ зывает редко. Возможны дозозависимые диспептические расстройства.

Глиниды Глиниды (репаглинид, натеглинид) — новый класс противодиабетических препаратов.

М х н з д й т и ио н в ы еа им е св я сон е ф р а о и а и е к еэ ф к ы а мкд нмчси ф ет Р епаглинид быстро снижает содержание глюкозы в крови. П р е ­ парат действует на сп ец и ф и ч ес ки е А Т Ф -зависим ы е калиевые к а н а ­ лы в мембранах (3-клеток, что приводит к их деполяризации и о т к р ы ­ тию кальциевых каналов; увеличение поступления С а2+ стимулирует высвобождение инсулина (3-клетками поджелудочной железы. Репаг­ л и н и д эф ф екти вен как при монотерапии, так и в сочетании со стан ­ 674 Клиническая фармакология Часть II Глава 27 дартной ан ти д и абети ч еско й терапией. В периоды между п р и ём ам и п и щ и не отмечено п овы ш ен и я секреции инсулина.

Фр а ои еиа а мкк нт к Репаглинид быстро всасывается из ЖКТ. Э ф ф е к т развивается в течение 30 мин. Препарат подвергается б и отран сф орм ац и и в печени с образованием неактивных метаболитов, экскретируемых с мочой и жёлчью. Т 1/2 составляет около 1 ч.

–  –  –

П оио оаа и ртвпкзня П о в ы ш е н н а я ч у в с т в и т е л ь н о с т ь к препарату, с а х а р н ы й д и а б е т I типа, диабетический кетоацидоз, выраженные нарушения фун кц и й печени и почек, беременность, кормление грудью.

–  –  –

Л к р т е н ев а м д й т и еа св н о з и о е св е Препараты, усиливающие и ослабляющее гипогл ^к е м и ч е с к о е д е й ­ ствие репаглинида, — см. лекарственное взаимоде с т в и е инсулина, бигуанидов. Репаглинид метаболизируется в печен и с участием цитохрома ЗА4, поэтому ЛС, ингибирующие (наприх- ер, кетоконазол, эр и тр о м и ц и н, ф луконазол) или индуцирую щ ие этфт цитохром, м о ­ гут влиять на к о н ц ен тр ац и ю репаглинида в крови.

–  –  –

Действие препаратов связано с активацией сп ециф ических ядерных рецепторов, в результате чего происходит экспрессия генов, ответ­ ст вен н ы х за л и п и д н ы й и углеводный метаболизм. Это п риводит к уменьшению инсулинрезистентности тканей, улучшению захвата глю­ козы, снижению содержания глюкозы и инсулина в крови. П римене­ ние этих препаратов предположительно приведёт к снижению смерт­ ности больных сахарным диабетом II типа от сердечно-сосудистых осложнений, так как их развитие связывают не столько с гиперглике­ мией, сколько с инсулинрезистентностью тканей. По результатам м н о ­ гоцентровых, рандомизированных, плацебоконтролируемых исследо­ ваний пиоглитазон эффективен как при монотерапии, так и в соче­ тании с препаратами сульфонилмочевины, метформином и инсулином.

Таким образом, глитазоны и глиниды могут стать альтернативны­ ми инсулину препаратами для больных сахарным диабетом, у кото­ рых м етф орм и н и препараты сульф он и лм очеви н ы не обеспечивают адекватного гликемического контроля.

Контроль эф ф екти вности и безопасности ги п о гл и к е м и ч е с ки х п р е п а р а то в Основны е клинические показатели эф ф екти вн ости инсулинов — улучшение общего состояния больного, исчезновение или у м ен ьш е­ ние выраженности жажды, сухости во рту, полиурии.

Обязательные исследования при проведении инсулинотерапии — анализ мочи по Зимницкому, содержание глюкозы в крови натощак, определение количества глюкозы в суточной моче, определение гли­ кемического и глюкозурического суточных профилей (6— исследо­ 8 ваний крови и мочи на глюкозу каждые 3— ч), рН крови, исследование мочевого осадка, остаточного азота и креатинина крови, протромби­ на, проведение осадочных белковых проб, определение к о н ц ен тр а­ ции билирубина, ХС, {3-липопротеинов в крови, ЭКГ, изучение глаз­ ного дна и о ц ен ка неврологического статуса. Д оп олнительно можно определять к он ц ен тр ац и ю в крови кетоновых тел, свободных ж и р ­ ных кислот, инсулина, глюкагона, сом ато тр о п н о го гормона (СТГ), 1§, оценивать степень агрегации тромбоцитов.

Д л я бол ь н ы х с сахарны м д и а б е т о м сре д н ет яж ёл ого и тяж ёлого течения критерием к ом п ен сац ии сахарного диабета считают к о н ц е н ­ траци ю глюкозы в крови, не превы ш аю щ ую в течение суток 7,15— 9,9 м м о л ь / л или 6,0 5 —8,8 м м о л ь / л ( о р т о т о л у и д и н о в ы й метод), и 22* 676 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 27 с н и ж е н и е суточн ой г л ю ко зу ри и (не больш е 5% сахарной ц е н н о с ­ ти пищи).

К ли н и ч еск ую и п ар акл и н и ч ескую оценку э ф ф е к т и в н о с т и пероральных ги п огл и кем и ч ески х препаратов проводят аналогично п р е ­ паратам инсулина. О ц ен ку э ф ф ек т и в н о сти препаратов необходимо проводить в течен ие 1—3 мес. П ри этом оп р ед ел яю т м а к с и м а л ь н о э ф ф е к т и в н ы е дозы препарата и поддерж иваю щ ую дозировку, уста­ навливаемую после сохранения аглюкозурии и нормогликемии в те­ чение 2 нед.

Кратность определения глюкозы в крови больны х с I типом с а ­ харного диабета составляет не реже 3 раз в неделю в стационаре и не реже 1 раза в 2 нед в амбулаторных условиях. У больных со II типом сахарного диабета контроль проводят не реже 1 раза в неделю в с т а­ ционаре и не реже 1 раза в месяц в амбулаторных условиях. Н еобхо­ димо также контролировать ко н ц ен тр ац и ю калия, лактата, пирувата, соотнош ен и е лактат/пируват, определять содержание кетоновых тел в крови и моче.

Один из наиболее надёж н ы х кри териев к о м п е н с а ц и и сахарного диабета — определение гемоглобина А,с. Уровень гемоглобина А,с о б ­ ратно п р о п о р ц и о н а л е н ст еп ен и к о м п е н с а ц и и заболевания. К роме того, о ко м п ен сац ии сахарного диабета можно судить по наруш ению л и п и д н о г о обм ен а, п о этом у н еобходимо оп р ед ел ять сод ерж ан ие в крови ХС, ТГ, Л П Н П. И зм ен ен и е этих показателей свидетельствует о недостаточной ко м п ен са ц и и сахарного диабета.

П ринципы выбора гипогликемических препаратов При СД I типа обязательно назначение препаратов инсулина, воз­ можно в сочетании с пероральными препаратами (чаще с производ­ н ы ми сульфонилмочевины или бигуанидами) при отсутствии п р о ти ­ в о п о к а з а н и й для с н и ж е н и я д о з ы и н с у л и н а и дл я п р о ф и л а к т и к и увеличения массы тела.

При сахарном диабете II ти п а при неадекватном контроле заболе­ вания соблюдением диеты препараты выбора — производные суль­ ф о н и л м о ч е в и н ы, бигуаниды, во зм о ж н о их сочетание с р еп агл и н и дом, а также инсулином.

При тяжёлых формах сахарного диабета, прекоматозном и к о м а ­ тозном состояниях, выраженных обменных нарушениях со с к л о н н о ­ Гормональные препараты Ф 677 стью к кетоацидозу, почечной и печёночной недостаточности, заболе­ ваниях крови, сопровождающихся лейкопенией, тромбоцитопенией, предоперационной подготовке, беременности, кормлении грудью, ка­ хексии, недостаточности к р о во о б р ащ ен и я, острых воспалительных заболеваниях, в детском возрасте препаратом выбора служит инсулин.

Л К Р Т Е Н ЕС Е С В, В И Ю И

ЕАСВНЫ РДТА ЛЯ ЩЕ

Н Ф Н Ц ИЩ Т В Д О Ж Л З

А УКИ ИОИ Н Й Е ЕЫ

П р е п а р а ты го р м о н о в щ и т о в и д н о й железы Препараты щитовидной железы — основные Л С для заместитель­ ной терапии больных с гипотиреозом. Они могут быть животного (ти­ р е о и д и н, п о л у ч а ем ы й из в ы с у ш е н н о й тк а н и щ и т о в и д н о й ж елезы убойного скота) и синтетического (левотироксин натрий, л и оти р онин, а также их комбинация с калия йодидом) происхождения.

Фр а ои еиа а мкк нт к Л и о ти р он и н начинает действовать через 6— ч, из организма вы ­ водится быстро. Он в 4— раз активнее левотироксина натрия, лучше всасывается из Ж К Т (до 95% дозы). Препарат не п рим еняю т для о бы ч ­ ной заместительной терапии, он показан при неотложных состояниях.

Л евотироксин натрий — препарат выбора для длительной зам ес­ тительной терапии гипотиреоза. Т, препарата составляет 7 сут, что позволяет назначать его 1 раз в сутки. К роме того, поскольку 80% циркулирующего Т 3 образуется в результате периферического д е й о ­ дирования тироксина, при назначении препарата в крови повы ш ает­ ся содержание обоих гормонов.

П к з н я кп и е е и ир ж мд з р в н я оаа и рмнню еи ои оа и П ок а зан и я — первичный и вторичный гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит (болезнь Хашимото), ди ф ф узн ы й токсический зоб в ста­ дии м ед и кам ен тозн ой р ем и сси и с целью п редотвращ ен и я з о б о г е н ­ ного эф ф ек т а мерказолила, узловой зоб с я вл ен и ям и гипотиреоза, рак щитовидной железы, д и ф ф у з н ы й нетоксический зоб.

Дозу тиреоидных гормонов для лечения всегда подбирают и н д и ­ видуально. Лучше начинать лечение с малых доз левотироксина н а­ 678 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 27 трия (25 мкг), постепенно увеличивая дозу до эф ф ек т и вн о й (обычно 100—200 мкг). Если показано сочетание левотирокси на натрия с л и отиронином, мож но назначить ко м б и н и ро ва н н ы е препараты (н а п р и ­ мер, тиреотом, тиреокомб).

Для предупреждения наруш ения метаболизма в миокарде при п р и ­ ёме тиреоидных препаратов в начальный период лечения, а далее 1 раз в 6—12 мес реком ендовано назначение препаратов, улучшающих метаболические процессы в сердечной мышце.

Режим до зи ро ван и я и особенности п р и м ен ен и я препаратов, в л и ­ яю щ их на ф у н кц и и щ итовидной железы, приведены в табл. 27-13.

–  –  –

П оио оаа и ртвпкзня Абсолютные противопоказания отсутствуют, так как эти п реп ара­ ты в основном назначают в качестве ж и з н е н н о необходимой з ам ес­ тительной терапии. Необходимо соблюдать осторожность у больных в остром периоде инфаркта миокарда, с высокой стабильной артери­ альной гипертензией, х ро н и ч еск и м и ф о рм ам и И Б С, н ар уш ен и ям и ф ункций печени и почек.

–  –  –

Н аиболее часто развиваю тся аллергические р еакции на т и р е о и ­ дин (связаны с наличием йодных и белковых примесей), тахикардия и п овы ш ен и е АД при неправильном подборе дозы препарата, иногда диспептические расстройства (боли в животе, тошнота).

А н т и т и р е о и д н ы е средства Тиамазол и пропилтиоурацил Производное имидазола тиамазол, а также пропилтиоурацил вы ­ зывают блокаду синтеза тиреоидных гормонов (в частности, п р еп я т­ ствуют образованию Т 3 и Т 4 из йодтирозинов).

Фармакокинетика

–  –  –

П оио оаа и ртвпкзня Тиамазол п ротивопоказан при беременности, кормлении грудью, заболеваниях крови, протекаю щ их с л ей к о п ен и ей и гранулоцитопенией; относительное п р о ти во п ок азан и е — узловой зоб, однако при тяжёлом течении ти реотокси коза лечение тиамазолом целесообраз­ но для подготовки к операции.

–  –  –

В больших дозах препараты йода тормозят выделение тиреоидных гормонов (в небольших — необходимы для их синтеза).

Калия йодид назначают в дозе 60 мг, максимальный эф ф ект раз­ вивается через 1— нед лечения. Побочные эф ф екты — гиперсалива­ ция, кашель с мокротой, диарея, кожная сыпь, н еприятны й привкус во рту, аллергические реакции.

Р ад и о а к ти в н ы й йод избирательно накап ли вается в щ итовидной железе ((3-излучение проникает в её ткани на 0,5 мм). Период полу­ распада равен 8 дням. К ли н и ч ески й эф ф е к т после однократного вве­ дения развивается через 1—3 мес. Радиоактивный йод применяю т для лечения гипертиреоза. Недостатки препарата — медленное развитие эф фекта, сложность определения адекватной дозы, имею щ иеся све­ дения о развитии рака щ итовидной железы, особенно у лиц м олодо­ го возраста.

Г ЮООТ К И Ы Л ККРИОД

Глюкокортикоиды — группа препаратов, я вляющихся структурны­ ми и ф у н кц и о н ал ь н ы м и аналогами гормонов, синтезируемых пучко­ вой зоной коры надпочечников. С екреция глю ко корт и ко идо в к о н т ­ ролируется ги п о ф и зо м путём вы с в о б о ж д ен и я к о р т и к о т р о п и н а (АКТГ), секрец и я которого в свою очередь регулируется ри лизи н ггормоном гипоталамуса. К о н ц е н т р а ц и я гл ю кокорти кои дов в крови (в том числе и синтетических аналогов) в обратно п р о п о р ц и о н а л ь ­ ной зависимости определяет скорость высвобождения ри лизи н г-гормона, что характеризует регуляцию всей системы по механизму о б ­ ратной связи. С е к р е ц и я г л ю к о к о р т и к о и д о в п о д в ер ж е н а суточным колебаниям: наибольшую секр ец и ю гл ю коко рти кои до в отмечают к 6— ч утра, наименьш ую — к середине ночи.

Л екарственные препараты этой группы подразделяют на п ри род­ ные гл ю коко рти ко и ды (кортизон — пролекарство, образующее а к ­ ти вн ы й метаболит гидрокортизон, и гидрокортизон) и си н тети ч ес­ кие (например, преднизолон, дексаметазон) препараты.

6 8 2 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 27 В а м с я ьм ж ух м ч с о зи овз ед и иекй с р к у о иф р а о и а и о тутрй а мкд нмкй Все глюкокортикоиды по химическому строёнию имеют сходство с гидрокортизоном (кортизолом) и различаются химическими груп­ пами, п р и соед и нён ны м и к его молекуле, что приводит к сущ ествен­ н ы м изм ен ен и ям их свойств.

• П реднизон (кетогруппа вместо гидроксильной в положении И ) — пролекарство (активный метаболит образуется в процессе би о тран ­ сф ор м ац и и ).

• П реднизолон (двойная связь между атомами углерода в п о л о ж ен и ­ ях 1 и 2) обладает в 4 раза большей глю кокор"и кои дн ой ак т и в н о с­ тью, чем кортизол.

• М етилпреднизолон (содержит метильный рад икал в положении 6) по глю кокортикоидной активности в 5 раз пр евосходит кортизол,

• Ф лудрокортизон (добавление атома фтора в п о ложении 9) превосходит кортизол как по глю кокортикоидной (в 12 раз), так и по мин е р а л о к о р т и к о и д н о й (в 125 раз) активности Его н азн ач аю т при первичной н ад почечниковой недостаточности или гипоальдостеронизме.

• Дексаметазон (добавление 16-метильной груп пы к молекуле флудрокортизона) в отличие от флудрокортизона обладает незначитель­ н ой м и н е р а л о к о р т и к о и д н о й активностью, но сохраняет высокую глю кокортикоидную.

• Бетаметазон (по структуре идентичен дексаметазону, за и ск л ю ч е­ нием 16(3-метильной группы) при м ен яю т местно.

• Триамцинолон (замена метильной группы в молекуле дексаметазона на 16а-гидроксильную) по глюкокортикоииному действию аналогичен метилпреднизолону, но практически не вызывает задержки натрия в организме.

–  –  –

ры воспаления) способен инактивировать комплексы «глюкокортикоид-рецептор», снижая тем сам ы м активность глюкокортикоидов.

О сновны е эф фекты глюкокортикоидов следующие.

• Влияние на иммунную систему.

— Противовоспалительное действие (преимущ ественно при аллер­ гической и иммунной формах восп алени я) вследствие н а р у ш е ­ ния синтеза Пг, ЛТ и цитокинов, уменьш ения проницаемости ка­ пилляров, сн и ж е н и я хемотаксиса и м м ун о ком п етен тн ы х клеток и подавления активности фибробластов.

— Подавление клеточного иммунитета, аутоиммунных реакций при тр а н с п ла н тац и и органов, сн и ж е н и е активности Т -л и м ф о ц и т о в, макрофагов, эозиноф илов.

• Влияние на водно-электролитный обмен.

— Задержка в организме ионов натрия и воды (увеличение реабсор­ бции в дистальных отделах почечных канальцев), активное в ы ­ ведения ионов калия (для препаратов с ми н ералокортикои дн ой активностью ), увеличение массы тела. По выраж енности этого действия ЛС можно расположить в следующей последовательнос­ ти: флудрокортизон природные глюкокортикоиды си н тети ­ ческие глюкокортикоиды ф торированны е глюкокортикоиды.

— Уменьшение всасывания ионов кальция с пищей, уменьшение их содерж ан ия в костной ткан и (остеопороз), п овы ш ен и е э к с к р е ­ ции с мочой.

• Влияние на обменные процессы.

— На л и п и д н ы й обмен — перераспределение жировой ткани (п о ­ вы ш ен н ое отложение ж и р а в области лица, шеи, плечевого п о ­ яса, живота), гиперхолестеринемия.

— На углеводный обмен — стимуляции глюконеогенеза в печени, у м еньш ение про н и цаем ости мембран клеток для глюкозы (воз­ мож но развитие стероидного диабета).

— На белковый обмен — стимуляция анаболизма в печени и катаболических процессов в других тканях, уменьш ение содержания глобулинов в плазме крови.

• Влияние на С С С — п овы ш ен и е АД (стероидная артериальная ги­ пертензия) вследствие задержки жидкости в организме, увеличения плотности и чувствительности адренорецепторов в сердце и сосу­ дах, усиления прессорного действия ангиотензина II.

• Влияние на систему г и п о тал ам ус-ги по ф и з-надп о ч еч н и к и — угне­ тение вследствие механизма отрицательной обратной связи.

684 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 27

• Влияние на кровь — л и м ф о ц и т о п е н и я, м он о ц и то п ен и я и эо з и н о пения, в то же время гл ю ко кор ти кои ды стимулируют п р о л и ф е р а ­ цию эритроцитов, увеличивают общее количество нейтроф илов и тромбоцитов (и зм ен ен и я в клеточном составе крови проявляю тся уже через 6—12 ч после п риёма и сохраняются при длительном п р и ­ м ен ени и этих ЛС в течение нескольких недель).

Сравнительная ф армакологическая активность глюкокортикоидов представлена в табл. 27-14.

–  –  –

П р и м е ч а н и е. (?) — сведения об относительной активности не обнаружены.

Фр а ои еиа а мкк нт к Всасывание Глюкокортикоиды для систем ного п р и м е н е н и я плохо р ас тв о р и ­ мы в воде, хорош о — в жирах и других органических растворителях.

О ни циркулируют в крови преимущ ественно в связанном с белками (неактивном) состоянии. И н ъ е к ц и о н н ы е ф о р м ы глюкокортикоидов представляют собой их водорастворимые эфиры или соли (сукцинаты, гемисукцинаты, ф о сф аты ), что обусловливает быстрое начало д е й ­ ствия. Д ействие м ел ко кр и ст ал ли ч ес к и х суспензий г л ю к о к о р т и к о и ­ дов развивается медленно, но может длиться до 0,5—1 мес; их п р и м е ­ няют для внутрисуставных инъекций.

Препараты глюкокортикоидов для приёма внутрь хорошо всасыва­ ются из ЖКТ, С тах в крови отмечают через 0, 5 - 1, 5 ч. П и щ а замедляет всасывание, но не влияет на биодоступность препаратов (табл. 27-15).

Гормональные препараты 685

–  –  –

Распределение При к о н ц ен тр ац и и кортизола в плазме крови 200 мкг/л 95% его связано с кортизолсвязывающ им а-глобули н ом (транскортином), при этом содерж ание свободного корти зола составляет всего 10 м кг/л.

При концентрации кортизола выше 200 мкг/л возникает полное на­ сы щ ение транскортина.

Все синтетические глю кокорти кои ды по ср авн ен и ю с ги дрокор­ ти зо н о м в м ен ь ш ей степени связы ваю тся с белками плазмы крови (на 60—70%) и практически полностью распределяются в ткани, п о ­ этому эф ф екти вн ы в меньших дозах. При гипопротеинемии (н а п р и ­ мер, на фоне цирроза печени, неф ротического синдрома, спру, с и н д ­ рома мальабсорбции) терапевтические дозы глюкокортикоидов могут оказать токсическое действие.

Метаболизм Глюкокортикоиды метаболизируются в печени путём окисления, во с с т а н о в л е н и я и к о н ъ ю г и р о в а н и я и вы деляю тся п о ч кам и в виде сульфатов и глюкуронидов. С интетические глюкокортикоиды также метаболизируются в печени, но скорость их метаболизма ниже. Ещё медленнее метаболизируются ф т ор и ро ван н ы е препараты. Скорость метаболизма глюкокортикоидов оцениваю т по экскреции нейтраль­ ных 17-кортикостероидов и транскортина.

Все системные глю кокортикоиды проникаю т через плаценту, где гидрокортизон и преднизолон превращаются в менее активные к о р ­ тизон и п р ед н и зо н. Д е к с а м е т а з о н и бетаметазон создают вы сокие кон ц ен трац и и в крови плода и могут вызвать угнетение ф ункций над­ 6 8 6 Ф Клиническая фармакология О- Часть II О- Глава 27 п о ч еч н и к о в, поэтом у б е р е м е н н ы м при н еобходим ости п р е д п о ч т и ­ тельнее назначать преднизолон, а не дексаметазон и бетаметазон.

Выведение П ри р од н ы е глюкокортикоиды имеют наиболее короткий Т 1/2, ф т о ­ рированны е препараты — наиболее длинный. Т |/2 препаратов в п л аз­ ме крови варьирует от нескольких минут до 5 ч и отличается от д л и ­ те л ь н о ст и их ак т и в н о с т и. П ри п о ч е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и Т |/2 не изменяется, поэтому нет необходимости в коррекции доз препаратов.

По длительности действия глюкокортикоиды для системного п р и ­ мен ени я разделяют на препараты короткого, средней длительности и длительного действия (табл. 27-16).

–  –  –

Наиболее часто развиваются и н ф е к ц и о н н ы е осложнения (бакте­ риальные, вирусные, грибковые, паразитарные), в том числе тубер­ кулёз (п роти вопоказани е к н азн ач ен и ю глюкокортикоидов), остеопороз, патологические переломы костей, компрессионны е переломы позвонков, асептический некроз головки бедренной кости, кро во и з­ л и ян и я, угри, атрофия кожи и подкожной клетчатки, отёки, артери­ альная гипертензия, стероидный диабет, задержка роста и полового созревания у детей, неустойчивое настроение, психозы (при приёме высоких доз), глаукома (с возм ож ны м эк зоф тальм ом ), ги п ергли ке­ мия, гиперлипидемия, повы ш ение аппетита, синдром Кушинга, сте­ роидные язвы желудка и киш ечника, кровотечения из ЖКТ, э з о ф а ­ гит, панкреатит, вторичная н ад по ч ечн и к овая недостаточность (при отмене ГКС после их длительного применения).

• П р о ф и л а к т и к а вторичн ой н а д п о ч е ч н и к о в о й нед остато ч н о сти — приём препаратов лиш ь в утренние часы, использование альтерни­ рующей терапии, постепенное снижение дозы при отмене препарата.

• Факторы риска развития вторичной надпочечниковой недостаточ­ ности — применение в дозе выше 2,5—5 мг/сут (в пересчёте на преднизолон), длительность лечения более 10—14 дней, приём глюкок о р т и к о и д а в в еч ер н ее вр ем я суто к (п р и ё м 5 мг п р е д н и з о л о н а вечером опаснее, чем 20 мг утром), п р и м е н е н и е ф т о р и р о в а н н ы х глю кокортикоидов.

О сновны е проявления синдром а отмены связаны с вторичной н ад­ п о ч е ч н и к о в о й н е д о с т а т о ч н о с т ь ю — н е д о м о г а н и е, гол овн ая боль, депрессия, артралгия, миалгия, боль в животе, отсутствие аппетита, то ш н о т а, рвота, а р т е р и а л ь н а я г и п о т е н з и я, сл аб ость, усугубление бронхиальной астмы и усиление других аллергических проявлений.

В большинстве случаев нежелательные эф ф е к т ы гл ю кокорти кои ­ дов не требуют отмены препарата. Однако такие побочные действия, как задержка роста, остеопороз, катаракта необратимы даже при от­ мене гормона.

Лекарственное взаимодействие Действие глюкокортикоидов усиливают эр и тро м иц и н (замедление их метаболизма в печени), сали ц и латы (увеличение не связанной с белками ф р а к ц и и глю кокортикоидов), эстрогены. Индукторы м и кросомальных ферментов печени (например, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин) снижают эффективность глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и 6 8 8 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II О- Глава 27 антигипертензивных препаратов и усиливают действие теофиллина, ад р ен о м и м ет и к о в, и м м у н о су п р ес сан т о в, Н П В С (см. П р и л о ж е н и е, табл. 2). При сочетании глюкокортикоидов с неп рям ы м и антикоагу­ лянтами возможно развитие язв желудка и язвенного кровотечения.

Показания к применению и режим дозирования Препараты показаны в качестве заместительной терапии при н е­ достаточности коры надпочечников, для подавления секреции АКТГ, патогенетической терапии в качестве противовоспалительных, п роти­ воаллергических, иммуносупрессивных и п ротивош оковых средств.

• Н еп р е р ы в н ая схема п р и м е н е н и я глю ко ко рти ко и до в, в том числе для зам е с т и т е л ь н о й т е р а п и и, используется н аи бол ее часто. При н а з н а ч е н и и п реп аратов н еоб ходи м о учитывать ф и з и о л о г и ч е с к и й с у точн ы й р и тм с е к р е ц и и этих г о р м о н о в, т.е. 2/3 суточной д о зы назначают утром, 1/3 — днём. Следует учитывать, что п ро лонги ро­ ванные препараты для ци ркадн ой терапии непригодны, так как п р и ­ водят к выраженному угнетению ги п о тал ам о -ги п о ф и зарн о -н ад п о ч ечниковой системы.

• Альтернирующая схема н азн ач ен и я гл ю кокорти кои дов п р ед п о л а­ гает приём обычно удвоенной суточной дозы препарата однократно утром через день. При такой схеме лечения у больш инства п а ц и е н ­ тов существенно снижается частота угнетения гипоталамо-гипоф из ар н о -н ад п о ч еч н и к о в о й системы (при той же эф ф ек т и в н о сти ) по сравнению с непреры вной поддерживающей терапией.

• И н те р м и тти р у ю щ ая схема н азн ач ен и я н а п о м и н а е т альтернирую ­ щую, однако глю кокортикоиды при м ен яю т короткими курсами (по 3 - 4 дня) с 4 -дневны ми интервалами между ними. Эта схема также предпочтительнее н еп реры вного применения.

• П у л ь с - т е р а п и я х а р а к тер и зу етс я н а з н а ч е н и е м с в е р х в ы с о к и х доз ' глюкокортикоидов на короткий срок пациентам с тяжёлыми и о п а с ­ ными для ж и зн и заболеваниями или состоян иям и (например, с и с ­ т е м н ы м и к о л л а г е н о з а м и, ва с к у л и т а м и, т я ж ё л ы м р е в м а т о и д н ы м артритом с поражением внутренних оргнанов, р ассеянны м с кл ер о­ зом). Препаратом выбора считают метилпреднизолон.

П р и длительной терапии глю кокортикоидами возникает необхо­ димость в сни ж ен ии дозы до ми н и м альной эф ф екти вн о й, а иногда и в полной отмене препарата. Необходимость в прекращ ении приёма гл ю кок ор ти к ои да может возн и кнуть не только при положительной Гормональные препараты 689 д и н ам ике заболевания, но и при появлении тяжёлых побочных э ф ­ фектов препарата.

–  –  –

И нгал яц ионн ы е глю кокортикои д ы И н г а л я ц и о н н ы е г л ю ко ко р ти к о и д ы о казы ва ю т п р о т и в о в о с п а л и ­ тельное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действия. Они вызывают повыш ение плотности (3-адренорецепторов, устраняют их д е с е н с и т и з а ц и ю (во сстанавл и ваю т реа к ц и ю на бронходилататоры, что позволяет уменьшить частоту при м ен ен и я последних), у м ен ь ш а­ ют отёк слизистой оболочки бронхов и продукцию слизи, улучшают м у ко ц и л иар н ы й транспорт.

И н гал я ц и о н н ы е глюкокортикоиды, в отличие от системных, п р е­ имущ ественно оказывают местное противовоспалительное действие на дыхательные пути и в связи с особенностями метаболизма почти не вызывают системных эффектов.

Разные препараты этой группы обладают различной активностью, поэтом у их б и о э к в и в а л е н т н ы е (вы зы в аю щ и е о д и н ак о в ы й эф ф ек т ) дозы существенно различаются (табл. 27-17), что следует учитывать при замене одного п р еп арата другим. А к т и в н о сть и н г а л я ц и о н н ы х глюкокортикоидов зависит в первую очередь от их аф ф и н н ости к р е­ цепторам и ф арм ако ки н етич ески х параметров (табл. 27-18).

И н г ал я ц и о н н ы е глю кокортикоиды считают наиболее э ф ф е к т и в ­ ны ми препаратами для базовой поддерж иваю щ ей терапии б р о н х и ­ альной астмы. Они о казы ваю т выраж енное местное противовоспаКлиническая фармакология О- Часть II О- Глава 27

–  –  –

П р и м е ч а н и я. (?) — сведения не обнаружены.

*3а 1 принята аффинность дексометазона.

**Аффиность активного метаболита беклометазона равна 13.

лительное действие, а также при длительном п р и м ен ен и и (в течение н е с к о л ь к и х м ес я ц е в) у м е н ь ш а ю т г и п е р р е а к т и в н о с т ь ды хательн ы х путей на воздействие БАВ (например, гистамина), холодного возду­ ха, углекислого газа и других факторов. Э ф ф е к т препаратов при б р о н ­ хиальной астме имеет дозозави си м ы й характер, при отмене возм ож ­ но ухудшение течения заболевания.

–  –  –

глатывается и превращается в печени при первом прохождении в м а ­ л о а к т и в н ы е метаболиты. И н г а л я ц и о н н ы е г л ю ко ко рти ко и ды могут попадать в системный кровоток (минуя печень) путём частичной ад­ сор б ц ии в дыхательных путях. П реп ар аты в знач ител ьн о й степени с в я з ы в аю тся с белк ам и п л азм ы к рови, бы стро э л и м и н и р у ю т с я из организм а, поэтом у в ы раж ен н ость систем н ы х побочных э ф ф е к т о в минимальная. Чем большей л и поф и льн остью обладает и н гал яц и о н ­ ный глюкокортикоид, тем быстрее и лучше адсорбируется на п овер­ хности эпителия бронхов, дольше задерживается в тканях дыхатель­ ных путей, и м еет больш ее ср од ств о и более д л и т е л ь н у ю связь со сп ец и ф и ч е с к и м и рецепторами.

Н аибольш ей л и п о ф и л ь н о ст ью обладает флутиказон, меньшей — беклометазон и будесонид; а три ам ц и н о л о н — водорастворимый п р е­ парат. К он цен трац и я будесонида вдыхательных путях через 1,5 ч пос­ ле ингаляции в 8 раз превыш ает таковую в плазме крови. О бразова­ ние «микро-депо» препаратов на слизистой оболочке дыхательных путей приводит к увеличению длительности местного противовос­ палительного действия (например, растворение кристаллов беклометазона и ф л у ти казон а в брон хи альн ой слизи происходит в течение 5— ч и дольше). Будесонид способен также образовывать вн у тр и ­ клеточные конъюгаты с ж и р н ы м и кислотами, из которых п о степен­ но высвобождается, что также удлиняет его действие.

Побочные эффекты С и с т е м н ы е п о бо ч н ы е э ф ф е к т ы и н г а л я ц и о н н ы х г л ю к о к о р т и к о идов зави ся т от количества препарата, п оступ и вш его в си стем н ы й кровоток, а также от величины его общего клиренса. И н г а л я ц и о н ­ ные глюкокортикоиды обычно не вызывают системных нежелатель­ ных реакций. Л и ш ь при длительном п р и м е н е н и и в высоких суточ­ ных дозах они могут вызвать угнетение системы гипоталамус-гипоф и з-н ад п оче чн и ки, а также развитие остеопороза и задержки роста у детей.

Местные побочные эф ф ек т ы отмечают редко, как правило, в виде охриплости голоса и кандидоза полости рта. Ф акторы риска р азви ­ тия кандидоза — нарушение техники использования ингалятора, по­ жилой возраст, частота и н галяций более 2 раз в день, одновременное п р и м е н е н и е а н т и б и о т и к о в и / и л и г л ю к о к о р т и к о и д а внутрь. М еры п р оф и л ак тики — полоскание полости рта и горла после ингаляции, и спользование спейсера.

692 О- Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 27

–  –  –

Фармакокинетика При п р и м е н е н и и назальны х спреев л и ш ь оч ен ь н езначительная часть препарата всасывается в системный крс воток (табл. 27-19).

–  –  –

П р и м е ч а н и я. (?) — сведения не обнаружены.

*3а 1 принята местная активность дексаметазона.

Побочные эффекты Глюкокортикоиды для интраназального при мен ени я могут вызвать сухость в носу, реже при длительном приёме — кандидоз слизистых оболочек носоглотки, иногда носовые кровот ечения.

Гормональные препараты 693 Препараты для накожного применения При н а к о ж н о м н ан есен ии препараты лучше всасываются с в о с ­ палён н ы х участков кожи, а также у детей. Н а и м е н ь ш а я абсорбция происходит с поверхности кожи подошв, ладоней и рук, а м а к с и ­ мальная — с кожи л и ца и наружных половых органов. Увлажнённость кожи (например, после водных процедур) повышает эф фективность местных глюкокортикоидов.

П о степени эф фективности препараты подразделяют на семь групп (табл. 27-20).

–  –  –

ЛС, избирательно влияющие на эмоции, познавательную сферу и поведение человека, называют психотропными, или п сихоактивны ­ ми. По д а н н ы м ВОЗ, приблизительно одна треть взрослого населе­ ния развитых стран принимает психотропные препараты, и на них в мире выписывают около 20% всех рецептов. Психотропные Л С о к а ­ зывают влияние на кору головного мозга и подкорковые структуры, прежде всего лимбическую область, базальные ганглии, гипоталамус.

Наибольшее распространение в настоящее время получила модифи­ цированная нами классификация психотропных средств, предложен­ ная У Ре1ау и Р.

Реткег (1961), включающая четыре больших класса:

.

психолептики, психоаналептики, психодислептики и тимоизолептики (табл. 28-1).

<

–  –  –

ПСИХОЛЕПТИКИ

П с и х о л е п т и ч е с к и е ср е д с т в а о к а з ы в а ю т у с п о к а и в а ю щ е е, у г н е ­ тающее дей стви е на психику ч еловека и вклю чаю т н ей ро л еп ти к и (антипсихотические средства), редуцирующие психотическую с и м ­ птоматику и психомоторное возбуждение, и транквилизаторы (анксиолитики), оказываю щ ие успокаивающее, противотревожное и анти ф о б и ч еско е действия как при невротических состояниях, так на здоровых людей.

Антипсихотические препараты (нейролептики) К нейролептикам относят Л С, способные редуцировать психоти­ ческую с и м п т о м а т и к у и п си х о м о т о р н о е возбуждение. П од о б щ и м антипсихотическим действием понимаю т глобальное, н е д и ф ф е ­ р е н ц и р о в а н н о е, и н ц и з и в н о е («режущее», « п ро н и к аю щ ее»), общее р едуц ирую щ ее вл и я н и е на психоз, с р а в н и м о е с те р ап ев т и ч е ск и м действием шоковых методов. Это действие ответственно за замедле­ ние темпа прогредиентности психоза, а в благоприятных случаях — за переход к ст ац и о н а р н о м у или регреди ен тн ом у течению. И з б и ­ рательное а н ти п си х о т и ч е ск о е действие характеризует сп о соб н о сть препарата элективно воздействовать на определённые психопатоло­ гические п р о я в л е н и я и установить свои с и м п т о м ы -м и ш е н и. В с о ­ ответствии с к о н ц е п ц и е й Г.Я. Авруцкого, и н ди ви д уал ьн ы й спектр психотропной активности препарата формируется в результате соот­ н о ш е н и я следующих элементов: собственного психотропного д е й ­ ствия, общего антипсихотического эф фекта, избирательного а н т и ­ п си х о ти ч ес ко го во здействи я, с п е ц и ф и ч е с к о г о в л и я н и я на р азн ы е уровни п сихопатологических расстройств, с о о т н о ш е н и я сомато- и н ейротропных эффектов.

Осн овной механизм действия н ейролептиков — способность б л о ­ кировать п о стси нап ти ч ески е д о ф а м и н о в ы е рецепторы с к о м п е н с а ­ торным усилением синтеза и метаболизма до ф ам и н а, что подтверж­ дается п о в ы ш е н н ы м со д ер ж а н и е м в б и о л оги ч ески х ж идкостях его основного метаболита — гомованилиновой кислоты.

Ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е с в о й с т в а н е й р о л е п т и к о в о п р ед ел яе т их химическая структура, имеющ ая общий фрагмент, ответственный за развитие сп ециф ических эффектов. В зависимости от особенностей строения молекулы и боковой цепи выделяют различные подгруппы 698 -О Клиническая фармакология * Часть II 0 Ф Глава 28 нейролептиков: ф е н о т и а з и н ы, ти о к с ан тен ы, б у ти ро ф ен он ы, д и ф е нилбутилпиперидины, бензамиды, а также производные индола, п и ­ р и м и ди н а и резерпина. Вместе с тем, для связы вания с теми или и н ы ­ ми ней р о рец еп тор ам и имеет значение не столько сама химическая структура, сколько пространственная конфигурация молекулы. С о ­ гласно гипотезе Т.

5аут1 (1974), нейролептики по пространственной структуре могут быть разделены на шесть больших групп:

• ф ен о ти азин ы и другие три ц и кл и чески е производные;

• бути р оф ен о н ы и д и ф е н и л б у т и л п и п е р и д и ц о в ы е или п и п ерази новые производные;

• бензамиды;

• производные п и р и м и д и н а и имидазолиди^она;

• производные индола;

• производные раувольфии.

Алифатические производные ф ен о ти азин а обладают сильной адрено- и холиноблокирую щ ей активностями, что проявляется вы р а­ ж е н н ы м седативным действием и менее в ы р а ж ен н ы м в л и я н и е м на экстрапирамидную систему. П и п ерази н овы е производные ф е н о т и а ­ зина и бутирофеноны оказывают слабые адрег о- и холиноблокирующее дей стви я, но обладают вы р аж ен н о й д о ф а м и н о б л о к и р у ю щ е й активностью, что проявляется наиболее мощ ны ч антипсихотическим действием с выраж енными эк страпирамидны м и побочными э ф ф е к ­ тами. П и п ер и ди н о вы е производные фенотиази та и бензамиды зан и мают промежуточное положение и обладают пр еимущественно средним антипсихотическим действием, связанны е с менее выраженной доф ам и н б л о к и р у ю щ ей активностью.

–  –  –

секреции пролактина (иногда приводящее к н ей р о эн д о кр и н н ы м п обочн ы м эф ф ек т ам, включая галакторею и наруш ения м е н с т ­ руального цикла). Длительная блокада 0 2-р ецепторов нигростриатных структур приводит к развитию их гиперчувствительности, проявляю щ ейся поздними д и с к и н е зи я м и и «психозами сверхчув­ ствительности».

— Вероятные клинические последствия блокады пресинаптических О э- и 0 4-рецепторов — развитие стимулирующего (дезингибиру­ ющего) эф ф ек т а нейролептиков. Вследствие частичной блокады этих р ец еп т о р о в в н и г р о с т р и а т н о й и м е з о л и м б о к о р т и к а л ь н о й областях активирующие и и н ц и зи вн ы е нейролептики в неболь­ ших дозах могут стимулировать доф аминергическую передачу, а в высоких дозах её подавлять.

— Нейролептики, вызывающие выраженные экстрапирамидны е п о ­ бочные эф ф екты, оказывают сильное блокирующее влияние на д о ф ам и н овы е рецепторы нигростриатных структур. Воздействие на мезолимбическую и мезокортикальную области ответственно за развитие общего антипсихотического эффекта. Н ей р о л е п т и ­ ки, влияю щ ие преимущ ественно на мезокортикальные структу­ ры, вызывают слабые экстрапирамидны е эф ф екты и уменьшают выраженность негативной симптоматики вследствие н ек о т о р о ­ го стимулирования доф ам инергической передачи.

• Н ей р о л еп ти к и влияют также на сер о то н и н о в ы е С,-, С 2- и С 3-рецепторы. Н а серотониновые С |а-рецепторы они оказывают в о сн о в ­ ном стимулирующее (агонистическое) действие, вероятные к л и н и ­ ческие последствия которого — усиление антипсихотического д е й стви я, у м ен ь ш ен и е вы р а ж е н н о с т и к о г н и ти в н ы х расстройств, к о р р е к ц и я н егат и в н о й с и м п т о м а т и к и, ти м о а н а л е п т и ч е с к о е д е й ­ ствие и уменьшение частоты развития экстрапирамидных побочных явлений. Важное значение имеет взаимодействие нейролептиков с серотониновыми рецепторами С 2, особенно С 2а и С 2с. ( ^ - р е ц е п т о ­ ры находятся преимущ ественно в корковых областях, и их чувстви­ тельность у больных ш изо ф р ен ией повышена. Поэтому с блокадой С 2а-рецепторов связывают способность нейролептиков нового п о ­ коления вызывать редукцию негативной си мптоматики, улучшать когнитивные ф ункции, регулировать сон за счёт удлинения медлен­ н оволновых стадий, уменьш ать агрессивность, ослаблять д е п р е с ­ сивную симптоматику и мигренозны е боли. С другой стороны, бл о­ када С 2а- р е ц е п т о р о в м о ж е т у с и л и в а т ь г и п о т е н з и в н ы е э ф ф е к т ы препаратов и приводить к наруш ению эякуляци и у мужчин. С д е й ­ 7 0 0 -0 Клиническая фармакология Часть II Глава 28

–  –  –

выраженная активность; ( + + + + ) — максимальная активность (препарат с максимально выраженным действи­ ем); (?) — отсутствие данных.

702 ^ Клиническая фармакология ^ Часть II Глава 28 П о сп о со б н о сти с вя зы ват ь ся с рец еп т о р ам и н е й р о л е п т и к и м о ж н о разделить на пять групп.

1. Селективные блокаторы доф ам иновы х Э 2- и 0 4-рецепторов. К этой группе относят в основном бензамиды и бутирофеноны (например, сульпирид, галоперидол). В небольших дозах преимущественно изза блокады преси н ап тически х 0 4-рецепторов они активируют дофаминергическую передачу и оказывают стимулирующее (дезин ги ­ б и р у ю щ е е ) д е й с т в и е на Ц Н С. В б о л ь ш и х д о зах эти п р е п а р а т ы оказывают выраженное блокирующее действие на центральные 0 2 рецепторы, что п ро явл яется м о щ н ы м ан ти п си х оти ческ и м ( и н ц и зи в н ы м ) э ф ф е к т о м, вы р а ж е н н ы м и э к с т р а п и р а м и д н ы м и и э н д о к ­ р и н н ы м и (вследствие пролактинемии) п обочны ми явлениями.

2. Сильные блокаторы 0 2-рецепторов, слабо или умеренно блоки ру­ ющие также серотониновые С 2а-рецепторы и а,-адренорецепторы.

Эта группа включает в осн о вн о м пиперазиновы е производные фен о тиазина и близкие к ним по стереохимической структуре ти ок сантены (н ап ри м ер, флупентиксол, ф луф ен азин, зуклопентиксол, п ерф еназин и др.). Препараты этой группы (как и первой) облада­ ют прежде всего м о щ н ы м ан ти п си хоти чески м действием, а также вызывают экстр ап и р ам и д ны е побочные явления и пролактинемию.

При п р и м ен ен и и в малых дозах у них выявляют умеренные ак т и в и ­ рующие (психостимулирую щие) свойства.

3. Поливалентные седативные нейролептики, оказывающие вы р аж ен ­ ное блокирующее действие на доф ам и н овы е, адрено- и холинорецепторы. В эту группу входят прежде всего алифатические и п и п ер и ­ д и н о в ы е п р о и з в о д н ы е ф е н о т и а з и н а, а та к ж е б л и з к и е к н и м по стереохимической структуре тиоксантены (например, хлорпромазин, л е в о м е п р о м а з и н, хл о р п р о ти к сен, т и о р и д ази н ). В спектре п с и х о ­ тропной активности этих препаратов преобладают выраженный се­ дативный эффект, развивающийся независимо от применяемой дозы, и умеренный антипсихотический. Кроме того, эти препараты в силу сильного холиноблокирую щего действия вызывают слабые или уме­ ренно вы раж ен н ы е эк ст р ап и р ам и д н ы е н ару ш ен и я и н е й р о э н д о к ­ ринные побочные эффекты, однако нередко вызывают ортостатичес­ кую гипотензию и другие побочные эффекты, связанные с блокадой периферических а,- ад р е н о р е ц еп то р о в и холинорецепторов.

4 Н ейролептики, практически в равной степени блокирующие Э 2- и.

С 2а-рецепторы (в несколько большей степени последние) и слабее — а, - а д р е н о р е ц е п т о р ы. В эту группу входят п р ед стави тел и н о во го Психотропны е лекарственные средства 703 поколения атипичных ней ролеп ти ков (рисперидон), имею щ ие различную химическую структуру. Эти препараты оказывают д е й ­ ствие прежде всего на м езол и м б и ч ес ки е и м езо ко рти к альн ы е о б ­ ласти головного мозга. Наряду с отчётливым ан ти п си хоти чески м э ф ф е к т о м, отсутствием или слабой вы р а ж е н н о с т ь ю э к с т р а п и р а м и д н ы х п о боч н ы х я в л е н и й (п ри п р и м е н е н и и в те р ап евти ч ески х дозах), слабой или умеренной пролактинемией и умеренными адр еноблокирую щ им и свойствами (гипотензивные реакции) они с п о ­ собны вследствие о п о с р е д о в а н н о й стим уляц и и д о ф а м и н е р г и ч е с кой п е р е д а ч и в к о р к о в ы х о б л а с т я х к о р р и г и р о в а т ь н е г а т и в н у ю симптоматику.

5. П о л и в а л е н т н ы е а т и п и ч н ы е н е й р о л е п т и к и, п о до б н о препаратам третьей группы н ед и ф ф е рен ц и ро в ан н о блокирующ ие большинство рецепторов в Ц Н С. Однако С 2а-рецепторы они блокируют сильнее, чем 0 2- и 0 4-рецепторы (особенно слабо действуют на д о ф а м и н о ­ вые рецепторы нигростриатной области), что определяет отсутствие или слабую выраженность экстрапирамидны х побочных эффектов.

К этой группе относят ати п и ч н ы е нейролептики три циклической д и б е н з о д и а з е п и н о в о й или б л и з к о й к ней структуры ( к л о з а п и н, оланзапин и кветиапин). Все препараты этой группы обладают вы ­ р аж ен н ы м и адреноблокирующ ими и анти ги стам и н н ы м и свойства­ ми, что определяет наличие у них седативного и ги п отен зивн о го э ф ф е к т о в. К л о з а п и н и о л а н з а п и н д о стато ч н о си л ь н о блокирую т также м-холинорецепторы, с чем связаны соответствующие побоч­ ные эффекты.

Фармакокинетика Н ейролептики хорошо всасываются при приёме внутрь и быстро распределяются в тканях организма, легко проникаю т через ГЭБ; их высокие кон ц ен трац и и создаются в лёгких, печени и надпочечниках.

Биодоступность нейролептиков варьирует от 60 до 80%.

С тах в крови производных ф е н о ти ази н а и бутирофенона при п ер о ­ ральном приёме отмечают через 2— ч, а Т |/2 составляет 10—35 ч, у бен зам и д ов — 0,5—3 ч и 3—10 ч соответственно. Эти п оказатели у представителей нового п околен и я атипичных нейролептиков состав­ ляют соответственно у кл о запи н а — 1,5— 2,5 и 12 ч, у рисперидона — 2 и 32 ч, у ол ан зап и н а — 5 - 8 ч и 21—54 ч, у кветиапина — 1,2-1,8 ч и 6 ч. С й препаратов в крови достигается в среднем через неделю после начала лечения.

704 Клиническая фармакология Часть II Глава 28 Н ей р ол еп ти ки связываются с белками плазмы н а 85— 99%. Б о л ь ­ ш инство препаратов легко п р он и кает через плаценту (за и ск л ю ч ен и ­ ем тиоксантенов) и в небольших количествах — в грудное молоко.

Хотя к о н ц е н т р а ц и я н е й р о л е п т и к о в в плазм е крови не к о р р е л и ­ рует н ап рям у ю с э ф ф е к т и в н о с т ь ю тер ап и и, дл я б о л ь ш и н ст ва н е й ­ р о л е п т и к о в сущ ествует о п р е д е л ё н н ы й н и ж н и й п орог к о н ц е н т р а ­ ций, после достижения которого чаще всего развивается клинический эффект.

Н ейролептики метаболизируются в печени путём гидроксилирования, о к и сл ен и я или д е м ет и л и р о в ан и я и последующего конъю гирования с глюкуроновой кислотой. М ногие нейролептики, особенно ф енотиазиновые п роизводные, образуют активные метаболиты. Боль­ шинство нейролептиков метаболизируется системой цитохромов Р450 (в ч астн ости, галоперидол, п е р ф е н а з и н, ф л у ф ен ази н, ти о р и д ази н, левомепромазин, зуклопентиксол, флупентиксол и рисперидон — изоф ерментом ПР6, а кл озапи н и л евом епром азин — 1А2), что нуж ­ но учитывать при сочетанном п ри м ен ен и и нейролептиков с другими Л С, им ею щ и м и с ними общ ие пути метаболизма.

Б ольш и нство н ей ролеп ти ков выводится преимущ ественно в виде неактивных метаболитов почками, некоторые препараты (например, п и п о ти ази н, хлорп роти ксен, дроперидол, ти ори дази н ) экск рети руются преимущ ественно с жёлчью.

–  –  –

• Н е к о т о р ы е п с и х о с о м а т и ч е с к и е и с о м а т о ф о р м н ы е р ас с т р о й с т в а (например, болевые синдром ы, сенесто-ипохондрическая си м п т о ­ матика).

• Выраженная бессонница.

• Неукротимая рвота.

• Прем едикация перед наркозом, нейролептаналгезия (дроперидол).

Несмотря н а п еречисленны е разнообразные показания к п р и м е ­ н ен и ю нейролептиков, в 80— 90% случаев их пр и м ен яю т в психиат­ рической практике при ш и зо ф р е н и и или для купирования м ан и акаль­ ного возбуждения.

Противопоказания Индивидуальная непереносимость, токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома и аденома предстательной ж е ­ лезы (для препаратов с хо линоблокирую щ им и свойствами), п о р ф и рия, п аркинсонизм, феохромоцитома (для бензамидов), аллергичес­ кие реакции в анамнезе на н ейролептики этой же химической группы, тяжёлые н ару ш ен и я ф у н к ц и й почек и печени, заболевания С С С в стадии д е к о м п ен сац и и, острые лихорадочны е со стоя н и я, и н т о к с и ­ к а ц и я в е щ е с т в а м и, о к а з ы в а ю щ и м и д е п р и м и р у ю щ е е д е й с т в и е на Ц Н С, к о м а то зн о е со с то я н и е, б е р е м е н н о с т ь и л ак та ц и я (о с о б ен н о производные фенотиазина).

–  –  –

ческой депрессии. С общ им антипсихотическим действием н е й р о ­ лептиков связываю т их способность замедлять темп прогредиентности течения ш изофрении.

2. П ервичное седативное (затормаживающее) действие, необходимое для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или м а н и а ­ кального возбуждения, при п равильном подборе дозы наблюдают уже в п е р в ы е ч а с ы т е р а п и и. П о м и м о я в л е н и й п с и х о м о т о р н о й заторможённости, седативный э ф ф ек т сопровождается общим депр им ирую щ им влиянием на Ц Н С, в том числе явлен и ям и брадипсихизма, н аруш ениям и к о н ц ен тр ац и и вн и м ан и я, снижением вигилитета (уровня бодрствования) и снотворны м действием. В некоторых случаях нейролептики могут первично вызывать обратную реакцию, связанную с острыми я в л е н и я м и экстрап и рам и д ного дистон и ческого криза и сопровож дающ уюся резким психомоторным возбуж­ дением. Эта реакция обы чно исчезает при увеличении дозы п р еп а­ рата или введении холиноблокаторов.

3. Избирательное антипсихотическое действие связано с п реимущ е­ ственны м воздействием на отдельные си м п т о м ы -м и ш е н и, н а п р и ­ мер бред, галлюцинации, растормож ённость влечений, мыслитель­ н ые р а с с т р о й с т в а или н а р у ш е н и е п о в е д е н и я. К а к п р ави л о, эти эф ф екты появляю тся вслед за развитием общего ан типсихотичес­ кого или первичного седативного действия. Поэтому для про явл е­ ния избирательного антипсихотического действия необходим д л и ­ тельный и систематический приём нейролептиков.



Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 |
Похожие работы:

«Ярославская Мария Александровна ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ АДАПТАЦИИ К ЗАБОЛЕВАНИЮ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ Специальность: 19.00.04 – Медицинская психология (психологи...»

«Электронный научный журнал "ЛИЧНОСТЬ В МЕНЯЮЩЕМСЯ МИРЕ: ЗДОРОВЬЕ, АДАПТАЦИЯ, РАЗВИТИЕ" www.humjournal.rzgmu.ru / E-mail: humjournal@rzgmu.ru УДК 159.953.5 DOI: 10.23888/humJ2016435-41 © Лозовая Г.Ф., © Lozovaya G.F., Демьянчук С.В., 2016 Dem’yanchuk S.V...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ПРОБЛЕМ ЗДОРОВЬЯ СЕМЬИ И РЕПРОДУКЦИИ ЧЕЛОВЕКА" "УТВЕРЖДАЮ" Вр.и.о.директора ФрЗНУ НЦ ПЗСРЧ.Х^даЗш. Л.В.Рычкова 2015г. ПРОГРАММА ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К...»

«Порядок заполнения справки о валютных операциях Список изменяющих документов (в ред. Указаний Банка России от 14.06.2013 N 3016-У, от 06.11.2014 N 3438-У, от 11.06.2015 N 3671-У, от 30.11.2015 N 3865-У) 1. В заголовочной части справки о валютных операциях (далее по тек...»

«Зарегистрировано в Минюсте РФ 9 сентября 2003 г. N 5056 МИНИСТР ОБОРОНЫ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПРИКАЗ от 20 августа 2003 г. N 200 О ПОРЯДКЕ ПРОВЕДЕНИЯ ВОЕННО-ВРАЧЕБНОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ И МЕДИЦИНСКОГО ОСВИДЕТЕЛЬСТВОВАНИЯ В ВООРУЖЕННЫХ СИЛА...»

«г. Новокузнецк 14.04.2017 http://i242.ru/26619 Сибирская Торговая Компания, ООО Адрес: г. Новокузнецк, GPS: 53.757607 87.1361 Телефоны: 3843 94-10-85 Email: stk.08@mail.ru Сайт: http://www.stknk.ru Специализация: Горно Шахтное и Грузоподъемное оборудование: реализация, поставка, обслуживание. Наряду с основно...»

«Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ВЕЛКЕЙД® Регистрационный номер – ЛС-000654 Торговое название препарата – ВЕЛКЕЙД® Международное непатентованное название – бортезомиб (bortezomib) Лекарственная форма – лиофилизат для приготовлени...»

«Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Иркутский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фармацевтической и токсикологической химии Е.А. Иллар...»

«Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра педиатрии №2 Сестринский про...»

«УДК 619:661.183.2:636.92 ВЛИЯНИЕ ПРИРОДНЫХ СОРБЕНТОВ НА ПРОДУКТИВНОСТЬ МОЛОДНЯКА КРОЛИКОВ Гайнуллина М.К. – д.с.-х.н., зав. кафедрой; Цветкова А.М. аспирант Казанская государственная академия ветеринарной медицины имени Н.Э. Баумана тел.: (843) 273-97-94 Ключевые слова: диатомит, цеолит, кролики, продук...»

«МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" Факультет ветеринарной медицины Рабочая программа дисциплины Б1.В.ДВ.11.1 "БОЛЕЗНИ ПТИЦ" Направлен...»

«ГОСУДАРСТВЕННАЯ СЛУЖБА ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ ЛУГАНСКОЙ НАРОДНОЙ РЕСПУБЛИКИ ПРИКАЗ 21 июня 2016 года № 114 Луганск Зарегистрирован в Министерстве юстиции Луганской Народной Республики 06.07.2016 за № 308/655 Об утверждении Правил ветеринарно-санитарной экспертизы меда при продаже на агропродовольственных рынках На основании Положения о Государственно...»

«(19) (11) (13) РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ RU 2 376 704 C2 (51) МПК H04B 7/005 (2006.01) H04B 1/30 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ, ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21), (22) Заявка: 2004121685/09, 14.1...»

«Аннотация рабочей программы дисциплины С3.Б.19 Челюстно-лицевая хирургия Специальность 060201 Стоматология (очно-заочная форма обучения) С.3 Профессиональный цикл Базовая часть Место дисциплины в С.3 Профессиональный цикл учебном плане Базовая часть Семестр – 9-12, к...»

«ОТЧЕТ о результатах проверки использования средств бюджета Республики Татарстан, выделенных Кайбицкому муниципальному району Республики Татарстан, а также отдельных вопросов исполнения местного бюджета за 2011-2012 годы Основание для проведения контрольного мероприятия: План работы Счетной палаты РТ на 2013 год, распоряжение Председателя Счет...»

«Потребителю на заметку: ОКАЗАНИЕ ПЛАТНЫХ МЕДИЦИНСКИХ УСЛУГ Виды платных медицинских услуг Платные медицинские услуги населению предоставляются медицинскими учреждениями в виде профилактической, лечебнодиагностической, реабилитационной, протезно-ортопедической и зубопроте...»

«НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2013. № 11 (154). Выпуск 22 225 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ УДК 616.61-002.5 (470.325) СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА ЕДИНСТВЕННОЙ ПОЧКИ В БЕЛГОРОДСКОМ РЕГИОНЕ Ю.А. ХОЩЕНКО 1 A.А. МАСЛЕННИКОВ 12 В статье из...»

«СТОМАТОЛОГІЯ УДК: 616.311.2/.3-002-085.242-083-035:665.583.4:646.73 © КОЛЕКТИВ АВТОРІВ, 2016 Г.Ф. Белоклицкая, О.В. Ашаренкова, А.Р. Эльхаратхи ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ПАРОДОНТИТА ПУТЕМ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ПОДХОДА К ВЫБОРУ ЗУБНЫХ ПАСТ...»

«31 УДК 582.734.4:581.16 КЛОНАЛЬНОЕ РАЗМНОЖЕНИЕ РОЗЫ ЭФИРОМАСЛИЧНОЙ (ROSA L.) IN VITRO Шкопинский Е.А., *Таланкова-Середа Т.Е., Гриценко Ю.Ю., Добридень А.А., Гетьман А.А. Запорожский национальный университет 69600, Украина, Запорожье, ул. Жуковского, 66 *Медицинский колледж Запорожского государ...»

«Материалы второй Международной научно-рактической интернет-конференции Лекарственное растениеводтво:от опыта прошлого к современным технологиям Полтава, 2013 УДК: 615. 32: 543. 544 Дроздова И.Л., доктор фарм. наук Лупилина Т.И., аспирант Курский государственный медицинский унив...»

«Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого" Министерства здравоохранения Российской Феде...»

«ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ "ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РО...»








 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.