WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

Pages:   || 2 | 3 |

«75 ISSN 1561-8641 САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОЕ ОБЩЕСТВО КАРДИОЛОГОВ ИМ. Г.Ф.ЛАНГА ФГУ «ФЦ СЕРДЦА, КРОВИ И ЭНДОКРИНОЛОГИИ ИМ. В.А.АЛМАЗОВА РОСМЕДТЕХНОЛОГИЙ» ИНСТИТУТ ...»

-- [ Страница 2 ] --

тервенционного лечения, равно как и невозможность Таким образом, большая распространенность ТП интраоперационно создать полную блокаду проведе- в сочетании с высокой эффективностью и низкой часния в КТП, изучались отечественными и зарубежны- тотой осложнений при РЧА КТП делает эту процедуру ми исследователями и до сих пор до конца не ясны [5]. крайне востребованной. Единые механизмы развития Трудно спорить с тем, что одним из главных факторов, и персистенции пароксизмальной, персистирующей и способных повлиять на эффективность РЧА субстра- постоянной форм ТП определяют общие тактические та аритмии, является квалификация оператора. Опе- подходы при проведении РЧА. Выявленная большая рации проводили четыре хирурга, имеющие разный продолжительность процедуры у больных с персисопыт в проведении подобных процедур. Между тем, тирующей/постоянной формами ТП объясняются увев обеих группах процентное соотношение участия личенными размерами предсердий, формирующимися конкретного хирурга оказалось примерно равным, при хронизации аритмии. Ремоделирование сердца а эффективность проведенной операции во второй остается одним из главных условно модифицируемых группе была в разной степени меньшей у каждого из факторов, влияющих на успех катетерного лечения ТП.

хирургов (рис. 1), что не дает оснований выдвигать Полученные данные о меньшей эффективности данной квалификацию специалиста в качестве причины бо- процедуры при хронических формах ТП ограничены лее низкого процента достижения двустороннего ка- небольшим объемом данного исследования.

Остается вотрикуспидального блока у больных с персистирую- открытым вопрос и о существовании анатомическощей/постоянной формой ТП. го субстрата, определяющего успех РЧА КТП. Наши На наш взгляд, наиболее вероятным объяснением результаты указывают на возможное прогностическое разницы в эффективности процедур является разная значение клинической формы ТП, что диктует необхостепень структурного ремоделирования миокарда у димость более раннего выявления больных с пароксизбольных первой и второй групп. Во время пароксиз- мальной формой ТП и неизмененными размерами ПП, ма ТП с высокой частотой сокращения желудочков у которых можно ожидать максимальной эффективразвивается комплекс гемодинамических расстройств ности аблации.

- снижение ударного выброса, Таблица 2.

системного артериального давЭхокардиографические данные, обследованных больных ления, уменьшение коронарного кровотока [1]. При рецигруппа 2 группа р дивировании или хронизации Фракция выброса по Simpson, % 59 (54; 63) 51 (45; 57) 0,3 этих расстройств развивается диастолическая, а в дальней- Поперечный размер ЛП (М-режиме), мм 4 (3,7; 4,4) 4,5 (4,1; 5) 0,1 шем - систолическая дисфунк- Продольный размер ЛП (В-режим), мм 5,1 (4,8; 5,5) 5,7 (5,2; 6,1) 0,4 ция сердца с последующей диПоперечный размер ЛП (В-режим), мм 4 (3,6; 4,3) 4,3 (3,8; 4,8) 0,2 латацией его полостей, чаще Объем ЛП, мл 69 (58; 85,8) 105 (80,5; 125) 0,04 выявляемая у пациентов второй группы (табл. 2). Продольный размер ПП (В-режим), мм 4,9 (4,5; 5,3) 5,4 (4,9; 5,8) 0,1 В работах отечествен- Поперечный размер ПП (В-режим), мм 3,6 (3,3; 3,9) 4 (3,5; 4,5) 0,3 ных исследователей продеБольные с увеличенным ПП, n (%) 71 (59%) 67 (88%) монстрирована зависимость Больные с увеличенным ЛП, n (%) 34 (28%) 42 (55%) эффективности РЧА КТП где, ЛП и ПП - левое и правое предсердия от размеров ЛП и фракции

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

ЛИТЕРАТУРА

1. Ардашев, А.В. Типичное трепетание предсердий: tion of isolated atrial utter during long-term follow-up.

классификация, клинические проявления, диагностика / Chinitz J.S., Gerstenfeld E.P., Marchlinski F.E. et al. // и лечение. / Ардашев А.В., Желяков Е.Г., Шаваров А.А. Heart Rhythm. - 2007. - Vol..4(8). - P. 1029-1033.

и др. // Кардиология - 2010. - №4, - С. 57-65. 11. Chyou, J.Y. Atypical electrocardiographic features of

2. Базаев, В.А. Диагностика, показания и результаты cavotricuspid isthmus-dependent atrial utter occurring нефармакологического лечения больных с трепетани- during left atrial brillation ablation. / Chyou J.Y., Hickey ем предсердий : автореф. дис.... доктора мед. наук / K., Diamond L. et al. // Ann. Noninvasive Electrocardiol.

Базаев В.А. - М., 2005. - 267 с. - 2010. -Vol. 15(3). - P. 200-208.

3. Бунин, Ю.А. Трепетание предсердий: современные 12. Da Costa, A. Anatomic and electrophysiological difвозможности диагностики и лечения. / Бунин Ю.А. // ferences between chronic and paroxysmal forms of comРациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2011. mon atrial utter and comparison with controls. / Da Costa

- №7(1). - С. 57-64. A., Mourot S., Romйyer-Bouchard C. et al. // Pacing Clin.

4. Жданов, А. М. Возможности постоянной кардиос- Electrophysiol. - 2004. - Vol. 27(9). - P. 1202-1211.

тимуляции в профилактике фибрилляции и трепетания 13. Dizon, J. Changes in low right atrial conduction times предсердий. / Жданов, А. М., Гуков, А. О. // Вестник during pulmonary vein isolation for atrial brillation: corаритмологии. - 2000. - №16. - С. 78-84. relation with inducibility of typical right atrial utter. /DiМакарова, Н.В. Трепетание предсердий: причины zon J., Biviano A., Whang W. et al. // Europace. - 2011.

неэффективного лечения методом радиочастотной ка- - Vol.13. - P. 942-948.

тетерной аблации. / Макарова Н.В., Дурманов С.С., 14. Doni, F. Atrial utter termination by overdrive transКозлов А.В. и др. // Вестник аритмологии. - 2012. - esophageal pacing and the facilitating effect of oral №69. - С. 57-64. propafenone. // Doni F., Della Bella P., Kheir A. et al. //

6. Покушалов, Е.А. Радиочастотная катетерная аблация Am. J. Cardiol. - 1995. - Vol. 76(17). - P. 1243-1246.

трепетания предсердий: автореф. дис.... доктора мед. 15. Gallay, P. La stimylation transoesophagiennedans le наук /Покушалов Е.А. - Новосибирск, 2004. - 167 с. traitement du utter et de la tachysystolie auriculaire. /

7. Поляков, В.П. Сравнительная оценка эффективности Gallay P., Bertinchant J.P., Lehujeur C. et al. // Arch. Mal.

лечения трепетания предсердий кордароном и методом Coeur. - 1985. - Vol. 78(3). - P. 311-316.

радиочастотной аблации зон трепетания. / Поляков. 16. Huang, S. Catheter Ablation of Cardiac Arrhythmias.

В.П., Перунова, В.П., Лапшина, Н.В. и др. // Вестник Second Edition. / Huang S., Wood M. // Elsevier. - 2010.

аритмологии. - 2007. - №46. - С. 36-39. - P. 184-199.

8. Ohkubo, K. Anatomic and electrophysiologic differenc- 17. Peyrol, M. Characteristics of isolated atrial utter veres between chronic and paroxysmal atrial utter: intracar- sus atrial utter combined with atrial brillation. / Peyrol diac echocardiographic analysis. / Ohkubo K., Watanabe I., M., Sbragia P., Bonello L. et al. // Arch. Cardiovasc. Dis.

Okumura Y. // Pacing Clin. Electrophysiol. - 2008. - Vol. - 2011. - Vol. 104(10). - P. 530-535.

31(4). - P. 432-437. 18. Schmieder, S. Acute and long-term results of radiofreCalkins, H. Экспертный консенсусный документ quency ablation of common atrial utter and the inuence HRS/EHRA/ECAS по катетерной и хирургической of the right atrial isthmus ablation on the occurrence of абляции фибрилляции предсердий: рекомендации по atrial brillation. / Schmieder S., Ndrepepa G., Dong J. et отбору и периоперационному ведению пациентов, al. // Еuropean Нeart Journal. - 2003. - Volume 24, Issue технике выполнения процедуры; терминология, 10. - Р. 956-962.

конечные точки и дизайн клинических испытаний. 19. Stambler, B.S. Comparative efcacy of intravenous Перевод Шевченко Ю.Л., Свешникова А.В., Воробьева ibutilide versus procainamide for enhancing termination А.С., Ставцева Ю.В. / Calkins H., Kuck K.H., Cappato R. of atrial utter by atrial overdrive pacing. / Stambler B.S., et al. - HRS/EHRA/ECAS, 2012. - 200 c. Wood M.A., Ellenbogen K.A. // Am. J. Cardiol. - 1996.

10. Chinitz, J.S. Atrial brillation is common after abla- - Vol. 77(11). - P. 960-966.

РАДИОЧАСТОТНАЯ АБЛАЦИЯ КАВОТРИКУСПИДАЛЬНОГО ПЕРЕШЕЙКА:

ВАЖНА ЛИ КЛИНИЧЕСКАЯ ФОРМА ТРЕПЕТАНИЯ ПРЕДСЕРДИЙ?

А.А.Нечепуренко, Н.Н.Илов, А.А.Абдулкадыров, Д.Р.Паскеев, Д.Г.Тарасов С целью изучения особенностей процедуры радиочастотной аблации (РЧА) кавотрикуспидального перешейка (КТП) у больных с пароксизмальной, персистирующей и постоянной формами трепетания предсердий (ТП) обследовано и прооперировано 197 больных, средний возраст которых составил 55,7±11,1 лет, преобладали мужчины (129 пациентов - 65,5%).
Пациенты с пароксизмальным ТП (61,4%) составили первую группу, больные с персистирующим (14,7%) и постоянным ТП (23,9%) - вторую. До операции регистрировали ЭКГ, проводили трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ), дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, коронороангиографию (по показаниям). Артериальная гипертензия выявлена у 47% больных, у трети пациентов ТП 1-го типа было ассоциировано с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (ФП).

Всем больным проводилось внутрисердечное электрофизиологическое исследование. РЧА КТП проводилась по стандартной методике: выполнялись последовательные радиочастотные (РЧ) аппликации от кольца три

<

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

куспидального клапана до нижней полой вены. Использовались неорошаемые 8-ми миллиметровые катетеры Blazer II (Boston Scientic, USA) с параметрами воздействия: Т=60 °С, W = 70 Вт. При необходимости мощность увеличивали до 80 Вт, переходили на орошаемую аблацию катетером EzSteer или Celsius Thermocool (Biosense Webster, Israel) в режиме аблации: Т=43 °С, W=40 Вт.

Общая продолжительность процедуры составила 85 (60; 110) мин. Время флюороскопии 30 (23; 41) мин.

Общая доза 712 (578; 930) мГр, кожная доза 8064 (6210; 10230) мГрхм2. Критерии эффективности были достигнуты в 85,3% процедур. Через 3 месяца после операции рецидив типичного ТП был зарегистрирован у восьми пациентов (4%), что потребовало проведения повторной процедуры. Пятнадцати больным было рекомендовано проведение суточного мониторирования ЭКГ (СМЭКГ) в связи с выраженной синусовой брадикардией после восстановления синусового ритма (80%), либо транзиторной полной АВ-блокадой во время РЧ воздействий на медиальном истмусе (20%). При проведении РЧА КТП во время пароксизма ТП (105 больных - 53%) восстановление синусового ритма было зарегистрировано у 66 больных (63%). При отсутствии купирования ТП во время аблации проводили сверхчастую антеградную стимуляцию. В 54,5% для восстановления синусового ритма требовалось проведение электроимпульсной терапии.

У пациентов обеих групп РЧА на синусовом ритме проводилась в более короткие сроки: общая продолжительность составила 75 (55; 105) мин, а при исходном ТП - 90 (70; 120) мин. Эффективность РЧА составила 88% у пациентов с синусовым ритмом и 83,8% у остальных больных (р=0,1). В первой группе чаще регистрировался двунаправленный истмус-блок (88,4%), в то время как во второй группе этот показатель составил 80,3%, он был верифицирован в 93% при нормальных размерах предсердий и лишь в 82,6% случаев при дилатации правого предсердия (р=0,1). Таким образом, большая продолжительность процедуры у больных с персистирующей/постоянной формами ТП объясняются увеличенными размерами предсердий, формирующимися при хронизации аритмии. Полученные данные о меньшей эффективности данной процедуры при хронических формах ТП ограничены небольшим объемом данного исследования.

RADIOFREQUENCY ABLATION OF CAVOTRICUSPID ISTHMUS: IS THE CLINICAL TYPE

OF ATRIAL FLUTTER IMPORTANT?

A.A. Nechepurenko, N.N. Ilov, A.A. Abdulkadyrov, D.R. Paskeev, D.G. Tarasov To study peculiar features of radiofrequency ablation (RFA) of cavotricuspid isthmus (CTI) in patients with paroxysmal, persistent, and permanent atrial utter (AFL), 197 patients aged 55.7±11.1 years (129 men; 65.5%) were examined and surgically treated. The patients with paroxysmal AFL (61.4%) constituted Group I and the subjects with persistent (14.7%) and permanent AFL (23.9%), Group II. Before the surgical treatment, ECG was recorded, transthoracic echocardiography (EchoCG) and duplex scanning of brachiocephalic arteries were performed, as well as coronary angiography (when indicated). Arterial hypertension was documented in 47% of patients; in one third of patients, Type I AFL was associated with paroxysmal atrial brillation (AF).

The intracardiac electrophysiological study was performed to all patients. RFA of CTI was carried out according to the standard technique: consecutive radiofrequency applications were made from the tricuspid valve ring towards the lower cave vein. Used were non-irrigated 8 mm Blazer II catheters (Boston Scientic, USA) with the following parameters: temperature: 60°C, power: 70 W. When indicated, the power was increased to 80 W and a switch was performed to the irrigated ablation using the ExSteer or Celsius Thermocool catheters (Biosense Webster, Israel) in the following ablative regime: temperature: 43°C, power: 40 W.

The total procedure duration was 85 min (60 110 min), the uoroscopy time: 30 min (23 41 min), the total dose:

712 Gy (578 930 Gy), and the skin exposure: 8,064 mGym2 (6,210 10,230 mGym2). The effectiveness criteria were achieved in 85.

3% of procedures. The recurrence of typical AFL 3 months after the operation, which required an additional intervention, was documented in 8 patients (4%). 24 hour ECG monitoring was indicated in 15 patients due to pronounced sinus bradycardia after the sinus rhythm recovery (80%) or transient/complete atrio-ventricular (AV) block during radiofrequency application on the medial isthmus (20%). In the course of RFA of CTI during paroxysms of AFL (n=105; 53%), the sinus rhythm recovered in 66 subjects (63%). If AFL did not terminate during the ablative procedure, the overdrive anterograde pacing was performed. In 54.5% of cases, electric cardioversion was necessary to restore the sinus rhythm.

In the patients of both groups, RFA on the sinus rhythm was shorter: the overall duration of the procedure was 75 min (55 105 min) whereas, at the background of AFL, it was 90 min (70 120 min). The RFA effectiveness was 88% in patients on the sinus rhythm and 83.8% in other patients (p=0.1). In Group I, the most frequent nding was the bidirectional isthmus-block (88.4%), whereas it occurred only in 80.3% of cases in Group II. It was veried in 93% of subjects with the normal atrial size and only in 82.6% of subjects with the dilated right atrium (p=0.1). Thus, a longer duration of the procedure in the patients with persistent/permanent AFL is caused by an increased atrial size, which is developed in the course of the arrhythmia perpetuation. The obtained data regarding a lower effectiveness of the procedure in chronic forms of AFL are limited by the small sample of the study.

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

В.В.Грохотова, Р.Б.Татарский, Д.С.Лебедев, Л.Б.Митрофанова, Н.К.Митрофанов, А.В.Пахомов, Е.С.Игнатьева, К.Н.Маликов, И.А.Панкова, Л.А.Белякова, О.В.Бещук

ДИАГНОСТИКА НЕКОРОНАРОГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ПАЦИЕНТОВ

С ЖЕЛУДОЧКОВЫМИ ТАХИАРИТМИЯМИ

ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А.Алмазова Министерства здравоохранения Российской Федерации»

–  –  –

ЭМБ из исследования были дополнительно исключены специфичным для того или иного патологического пациенты с нормальными результатами биопсии (n=4), процесса, оценивались визуально.

с недостаточным количеством материала для гисто- Материал для морфологического исследования логического исследования (n=3), имеющие малый забирался в ходе хирургического лечения аритмии, критерий АКДПЖ, но не имеющие других критериев включавшего катетерную аблацию и/или имплантацию заболевания (n=3), пациенты с систолической дис- кардиовертера-дефибриллятора (ИКД). ЭМБ выполняфункцией левого желудочка (ЛЖ), дилатацией камер лась с использованием бедренного венозного доступа сердца, отсутствием признаков миокардита, наличием биотомами Biopsy Forceps 7F, 100 см. (Cordis, США) диффузного кардиосклероза по данным гистологичес- до радиочастотной аблации. Проводилось гистологикого исследования, что соответствует дилатационной ческое и ИГХ исследование биоптатов. Образцы микардиомиопатии (n=3). Таким образом, группу иссле- окарда фиксировались в 10% растворе нейтрального дования составили 87 пациентов с некоронарогенными забуференного формалина, обезвоживались в спиртах ЖТА (в том числе 50 (57,5%) мужчин, средний возраст восходящей концентрации и заливались в парафин.

больных 39,9±1,7 лет): 41 пациент (47%) с эпизодами После заливки образцов ткани в парафин выполняустойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ) и 46 боль- лись серийные срезы ротационным микротомом Leica ных (53%) с желудочковой экстрасистолией (ЖЭ) и/ RM 2125RT. Парафиновые срезы толщиной 2-3 мкм или неустойчивой ЖТ. по 10-15 срезов на 1 предметном стекле окрашивали:

Всем пациентам выполнялась электрокардио- гематоксилином-эозином, по ван Гизону, трихромом графия (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ по Массона, азур-эозином, конго красным и по Перлсу (на Холтеру (ХМ ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ) с измерением выходных трактов желудочков и скоростных показателей на трикуспидальном клапане, магнитнорезонансная томография (МРТ) с контрастированием и в режиме жироподавления, нагрузочный тест и коронарография для исключения ишемической этиологии ЖТА. ЭхоКГ проводилась на аппарате Vivid 7 Dimension, производства GE Healthcare (General Electric Co.), по стандартной методике. Магнитнорезонансное исследование проводилось на 3,0 Тл МР-томографе MAGNETOM Trio A Tim, Siemens с использованием матричной радиочастотной катушки для тела («body matrix coil»). Морфологическое исследование состояло из получения Т1- и T2-взвешенных изображений с «темной кровью» в плоскости по Рис. 1. Микропрепарат эндомиокардиальной короткой оси, в сочетании с подавлением сигнала от биопсии правого желудочка больного Ш., 29 лет жировой ткани и без. Функциональное исследование с аритмогенной кардиомиопатией / дисплазией включало изображения в плоскостях по короткой правого желудочка и активным миокардитом;

оси, четырехкамерного и двухкамерного сечений по атрофия мышечных волокон, липоматоз, агрессивная длинной оси, с использованием кинорежима (SSFP лимфоцитарная инфильтрация с некрозом последовательности).

кардиомиоцитов. Окраска гематоксилином-эозином, Конечный систолический объем (КСО), кох100. См. цветную вклейку.

нечный диастолический объем (КДО), фракция выброса (ФВ) были рассчитаны с использованием рабочей станции Syngo via, Siemens, методом ручной обводки контуров эпикарда и эндокарда на срезах по короткой оси в конце систолы и диастолы, определения межжелудочковой и предсердножелудочковой границ с учетом индивидуальных антропометрических данных и частоты сердечных сокращений. Анализ сократимости миокарда проводился с использованием модели сердца с 17 сегментами, где визуально оценивалась подвижность отдельного сегмента (нормокинезия, гипокинезия, акинезия, дискинезия). Изображения отсроченного контрастирования в плоскостях по короткой и длинной осям были получены на 5-15 минутах после инъекции хелата гадолиния периферическим Рис. 2. «Кино-режим» магнитно-резонансной доступом из расчета 0,2 ммоль/кг массы тела с потомографии сердца в четырехкамерной плоскости;

мощью двухмерной последовательности SSFP-IR участки дискинеза передней стенки правого (True FISP). Характер контрастирования миокарда, желудочка (отмечены стрелкой).

его локализация и распространение, что является ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014 не низкую чувствительность в диагностике АКДПЖ. довании в режиме жироподавления. Липоматоз преМРТ с внутривенным контрастированием и в режиме имущественно был локализован в межжелудочковой жироподавления имеет высокую чувствительность и перегородке и задней стенке ПЖ. Как и фиброз, липоспецифичность в диагностике заболевания. Наиболее матоз, вероятно, носит заместительный характер. При часто встречаемым признаком являются диссинхрония этом наличие жирового замещения в биоптатах миодвижения передней стенки ПЖ в целом и локальные карда и выявление его в ПЖ при МРТ исследовании участки дискинеза. Липоматоз также характерен для затрудняет дифференциальную диагностику миокарАКДПЖ, но может наблюдаться и как заместительный дита и АКДПЖ. Так же представляется интересной при миокардитах, поэтому изолированный липоматоз преимущественная локализация липоматоза в ПЖ. У не является специфичным для диагностики признаком. всех больных в инфильтрате преобладали Т-лимфоциМаксимальной специфичностью в диагностике забо- ты. По количеству клеток в инфильтрате подгруппы левания обладает сочетание трех критериев - липома- активного и хронического миокардита статистически тоз, дискинезия стенки ПЖ, снижение ФВ ПЖ. МРТ значимо не различались за исключением количества позволяет оценить степень патологических изменений, Т-киллеров. При активном миокардите среднее колитолщину и структуру стенки желудочков, вовлечение чество этих клеток в 1 мм ткани было 9,1 против 3,6 ЛЖ в патологический процесс. Все это имеет значение при хроническом (p=0,04).

при планировании оперативного вмешательства, а так Исследовалась роль иммуноглобулина М (Ig же учитывается при принятии решения об импланта- M) как признака остроты воспалительного процесса.

ции ИКД в качестве первичной профилактики внезап- Данный маркер определялся у 12 из 23 пациентов с ной смерти. Наличие зон поздней задержки контраста активным миокардитом и у одного пациента с хров межжелудочковой перегородке (МЖП) и ЛЖ может ническим без признаков активности. Таким образом, свидетельствовать как о наличии миокардита, так и чувствительность данного диагностического теста отражать фиброзные изменения на фоне АКДПЖ с составила 52%, специфичность 92%. ИГХ исследововлечением левого желудочка. В этом может помочь вание с дистрофином N-терминалей выполнено у 12 ЭМБ. У 31% пациентов наблюдается сочетание АКДПЖ с миокардитом. Наиболее вероятно, что миокардит способствует прогрессированию АКДПЖ, ускоряя процессы гибели кардиомиоцитов, заместительного фиброза, а значит повышения электрической негомогенности миокарда и развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий.

При морфологическом исследовании наиболее значимыми параметрами для диагноза АКДПЖ является остаточная площадь кардиомиоцитов менее 50% и средний диаметр кардиомиоцитов ПЖ менее 14 мкм.

Клинико-морфологическое сопоставление различных методов диагностики АКДПЖ показало, что наиболее информативным является сочетание морфометрического анализа ЭМБ с МРТ, что согласуется с данными Рис. 4. Микропрепарат пациента М., 28 лет предшествующих исследований [14]. Для объективного с хроническим миокардитом; мелкоочаговый морфологического диагноза необходимо определение перимускулярный фиброз, воспалительная остаточной площади мышечных волокон и среднего клеточная инфильтрация, некрозы диаметра КМЦ правого желудочка в биоптате. Сниже- кардиомиоцитов отсутствуют. Гематоксилинние или очаговое отсутствие экспрессии -катенина в эозин, х400. См. цветную вклейку.

мышечных волокнах не может считаться патогномоничным маркером а б заболевания, так как наблюдается только у 65% пациентов с АКДПЖ, однако является высокоспецифичным признаком данной патологии.

Гистологическое исследование биоптатов при миокардите позволило диагностировать у 23 пациентов (67%) активный миокардит (рис. 3), у одного больного (2,9%) - хронический активный, у 10 (29%) - хронический без признаков активности Рис. 5. МРТ срез желудочков сердца по короткой оси: а - Т2 (рис. 4). Очаговый липоматоз мио- взвешенное изображение (отек стенки желудочков в виде карда обнаружен в девяти биоптатах высококонтрастной зоны); б - тот же срез через 3 минуты после (26%), в восьми из этих случаев он введения контраста (раннее контрастное усиление - указано обнаруживался и при МРТ иссле- стрелкой).

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

–  –  –

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

9. Mason, J. Myocarditis Treatment Trial Investigators. A 12. Strain, J. Results of endomyocardial biopsy in patients clinical trial of immunosuppressive therapy for myocardi- with spontaneous ventricular tachycardis but without aptis / J.Mason, J.Oconnel [et. al] // N. Engl. J. Med. 1995. V. parent structural heart disease / J.Strain, R.Grose, S.Factor

120. P. 569-573. // Circulation. 1983. V. 68. - P. 1171-1181.

10. Kuhl, U. Myocarditis: early biopsy allows for tailored 13. Sekiguchi, M. Endomyocardial biopsy approach in regenerative treatment / U.Kuhl, H.P.Schultheiss // Dtsch. cases with ventricular arrhythmias / M. Sekiguchi, M.

Arztedl. Int. 2012. V. 109 (20). P. 361-368. Nishizava, S. Nunoda [et. al] // Postgrad. Med. J. 1991. - V.

11. Cooper, L. The Role of Endomyocardial Biopsy in the 68. - P. 40-43.

Management of Cardiovascular Disease: A Scientic State- 14. Грохотова В.В. Аритмогенная кардиомиопатия ment From the American Heart Association, the American правого желудочка: проблемы интервенционного леCollege of Cardiology, and the European Society of Cardi- чения желудочковых тахиаритмий / В.В.Грохотова, ology / L.Cooper, L.Kenneth, A.Baughman // Circulation. Д.С.Лебедев, Р.Б.Татарский [и др.] // Сибирский медиV. 116. P. 2216-2233. цинский журнал. - 2013. - №1. - С.23-28.

ДИАГНОСТИКА НЕКОРОНАРОГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ПАЦИЕНТОВ

С ЖЕЛУДОЧКОВЫМИ ТАХИАРИТМИЯМИ

В.В.Грохотова, Р.Б.Татарский, Д.С.Лебедев, Л.Б.Митрофанова, Н.К.Митрофанов, А.В.Пахомов, Е.С.Игнатьева, К.Н.Маликов, И.А.Панкова, Л.А.Белякова, О.В.Бещук С целью изучения этиологии некоронарогенных желудочковых тахиаритмий (ЖТА) на основании анализа данных эндомиокардиальных биопсий (ЭМБ) обследованы 87 пациентов (в том числе 50 (57,5%) мужчин, средний возраст больных 39,9±1,7 лет). Среди них 41 пациент (47%) с эпизодами устойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ) и 46 больных (53%) с желудочковой экстрасистолией (ЖЭ) и/или неустойчивой ЖТ. Выполнялась электрокардиография, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, эхокардиография, магнитно-резонансная томография с контрастированием и в режиме жироподавления, нагрузочный тест и коронарография для исключения ишемической этиологии ЖТА. ЭМБ проводилась в ходе хирургического лечения аритмии, включавшего катетерную аблацию и/или имплантацию кардиовертера-дефибриллятора. По данным ЭМБ аритмогенная кардиомиопатия/дисплазия правого желудочка (АКДПЖ) была диагностирована у 29 пациентов (33%), миокардит - у 34 (39%), постмиокардитический кардиосклероз у 24 человек (28%). Гистологическое исследование биоптатов миокарда больных АКДПЖ выявило липоматоз, мелкоочаговый фиброз, дистрофические изменения и атрофию мышечных волокон правого желудочка. Признаки активного миокардита были выявлены у семи пациентов, признаки хронического - у двух больных. Относительная площадь липоматоза была от 3 до 90%, в среднем 34,3±14%, 32,7±13,4% у больных без миокардита и 42,1±22,3% у больных с миокардитом; относительная площадь фиброза - от 2 до 90%, в среднем 36,7±18%, 30±15% у больных без миокардита и 37,2±17,2% у больных с миокардитом. Таким образом, ЭМБ позволяет определять этиологию ЖТА, которые по результатам стандартного неинвазивного исследования расценивались как «идиопатические». Основными причинами некоронарогенных желудочковых аритмий являются АКДПЖ (33%), миокардит (39%) и постмиокардитический фиброз (28%).

DIAGNOSIS OF NON-CORONARY HEART DISEASES IN PATIENTS WITH VENTRICULAR

TACHYARRHYTHMIA

V.V. Grokhotova, R.B. Tatarsky, D.S. Lebedev, L.B. Mitrofanova, N.K. Mitrofanov, A.V. Pakhomov, E.S. Ignatyeva, K.N. Malikov, I.A. Pankova, L.A. Belyakova, O.V. Beshchuk To study etiology of non-coronary ventricular tachyarrhythmia (VTA) based on the assessment of the endomyocardial biopsy data, 87 patients aged 39.9±1.7 years (50 men; 57.5%) were examined. The study group included 41 patients (47%) with episodes of sustained ventricular tachycardia (VT) and 46 patients (53%) with ventricular premature contractions (VPC) and/or non-sustained VT. Electrocardiography, 24 hour ECG Holter monitoring, echocardiography, magnetic resonance tomography with contrasting and in the fat suppression mode, stress test, and coronary angiography to exclude the VTA ischemic origin were performed. The endomyocardial biopsy was carried out in the area of surgical treatment of the arrhythmia, which included catheter ablation and/or implantation of a cardioverter-debrillator.

According to the data of endomyocardial biopsy, arrhythmogenic cardiomyopathy/right ventricular dysplasia (ACRVD) was diagnosed in 29 patients (33%), myocarditis, in 34 patients (39%), and postmyocarditic cardiosclerosis, in 24 ones (28%). The histological study of myocardial biopsy samples of the patients with ACRVD showed lipomatosis, microfocal brosis, as well as dystrophy and atrophy of the right ventricle muscular bers. Signs of active myocarditis were found in 7 patients, of chronic myocarditis, in 2 ones. The relative area of lipomatosis was 34.3±14% (3 90%);

32.7±13.4% in patients without myocarditis and 42.1±22.3% in patients with myocarditis. The relative area of brosis was 36.7±18% (2 90%); 30±15% in patients without myocarditis and 37.2±17.2% in patients with myocarditis. Thus, the endomyocarial biopsy permits one to determine etiology of VTAs considered “idiopathic” during the standard (typical) non-invasive study. The most frequent causes of non-coronary ventricular arrhythmias were ACRVD (33%), myocarditis (33%), and post-myocarditic brosis (28%).

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

–  –  –

Желудочковая экстрасистолия (ЖЭС) - одно из гемодинамика вследствие аномального распространесамых распространенных нарушений ритма сердца. ния возбуждения по миокарду желудочков, что может При регистрации ЭКГ покоя она встречается в 5% от приводить к развитию аритмогенной кардиомиопатии.

всех исследований, при холтеровском мониториро- [10, 12, 13, 15]. Пациенты, у которых количество ЖЭС вании (ХМ) ЭКГ выявляется у 40-75% пациентов [1]. превышает 20% от общего количества сердечных соЧастота встречаемости у здоровых лиц одиночных мо- кращений, имеют больший риск развития кардиомиономорфных ЖЭС составляет 1-4% [2]. Прогностичес- патии или дисфункции ЛЖ [11, 12, 13].

кое значение ЖЭС зависит от многих факторов - нали- Устранение ЖЭС или уменьшение ее количестчия или отсутствия органического поражения сердца, ва более чем на 80% от исходного в результате РЧА у полиморфности, выраженности гемодинамических на- пациентов с кардиомиопатией приводит к улучшению рушений, локализации эктопического очага [3-5]. Мо- функции ЛЖ - уменьшению конечного диастоличесноморфные ЖЭС в структурно здоровом сердце тради- кого размера (КДР) и повышению фракции выброса ционно считаются идиопатическими, с благоприятным (ФВ) [12-15]. Таким образом, в литературе встречаются прогнозом [3, 6, 7]. В соглашении экспертов EHRA/ противоречивые данные о возможном прогнозе идиоHRS по катетерной аблации желудочковых аритмий от патической ЖЭС, ее влиянии на вероятность развития 2009 года говорится о том, что оперативное лечение не аритмогенной кардиомиопатии, что затрудняет выбор показано пациентам без структурной патологии сер- лечебной тактики у данной группы пациентов. Поэтому дца, у которых имеется «бессимптомная ЖЭС и/или целью данной работы явилось изучение динамики разнеустойчивая ЖТ, предположительно не вызывающая меров и насосной функции сердца после радиочастотной желудочковую дисфункцию». аблации идиопатической желудочковой экстрасистолии, В клинических рекомендациях ВНОА от 2011 исходящей из выводного отдела правого желудочка.

года по проведению электрофизиологических иссле- Всего намиза 2009-2011 года было проопериродований (ЭФИ), катетерной абляции и применению вано 186 человек по поводу ЖЭС. Из этого количестимплантируемых антиаритмических устройств, пока- ва для анализа была выбрана группа из 25 пациентов, заниями к внутрисердечному ЭФИ и радиочастотной являющихся жителями Пензенской области, у которых аблации (РЧА) эктопического очага при ЖЭС являет- выполнена эффективная РЧА эктопического очага.

ся «яркая клиническая симптоматика, вызванная оди- Критерием включения в группу был возраст до 50 лет, ночными, парными мономорфными желудочковыми отсутствие клиники ИБС, отсутствие структурной паэкстрасистолами», причем не определяется количество тологии сердца по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), ЖЭС, наличие или отсутствие дилатации полостей отсутствие признаков воспалительного процесса, отсердца, дисфункции левого желудочка (ЛЖ). сутствие других нарушений ритма сердца, локализация С другой стороны, сама по себе ЖЭС может являть- эктопического очага в ВОПЖ. Из исследования исклюся маркером скрытых заболеваний сердца. Так F.Gaita чались пациенты с желудочковой тахикардией, которая et al. показали, что длительно существующая ЖЭС из расценивалась как 5 и более эктопических комплексов выходного отдела правого желудочка (ВОПЖ) не при- подряд. Средний возраст больных составил 33,9±9,9 водит к внезапной сердечной смерти, в 50% случаев с года (от 16 до 49 лет). Мужчин в группе - 5, женщин течением времени может исчезнуть без терапии, но у - 20. Количество ЖЭС в сутки по данным ХМ ЭКГ части пациентов при МРТ сердца выявляется очаговое 21331±10706 (от 9061 до 51230), длительность аритмижировое перерождение ПЖ [8]. Е.В.Шляхто и др. в ходе ческого анамнеза - 42,2±33,4 месяца (от 12 до 120 меРЧА идиопатических нарушений желудочкового ритма сяцев). Все пациенты предъявляли жалобы на чувство выполняли эндокардиальную биопсию. Из 8 пациентов сердцебиения, перебои в работе сердца. Всем пациену 2 обнаружились признаки аритмогенной дисплазии там проводилась предшествующая консервативная теПЖ, у 1 - постмиокардитичекий кардиосклероз, в 5 слу- рапия, включающая -блокаторы, кардиопротекторы, чаях выявлена неспецифическая кардиомиопатия [16]. антиаритмические препараты III класса с неудовлетвоРезультаты проспективного Фрамингемского ис- рительным клиническим эффектом.

следования показывают, что у мужчин с желудочковы- При поступлении в стационар выполнялась транми нарушениями ритма высоких градаций, в том чис- сторакальная ЭхоКГ с определением размеров сердца ле и с частой ЖЭС, хотя и без клинических признаков и ФВ ЛЖ, проводились общеклинические анализы, ИБС, в последующем отмечено двукратное увеличение исследовались маркеры воспаления. РЧА проводилась риска возникновения инфарктов миокарда и внезапной по стандартной методике с использованием электросмерти [9]. При ЖЭС нарушается внутрисердечная физиологической системы Prucka (General Electric), © А.В.Козлов, С.С.Дурманов ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014 генератора радиочастотной энергии Stockert (Biosense связи между количеством ЖЭС и размерами сердца, а Webster), помпы CoolFlow (Biosense Webster), системы также величиной ФВ ЛЖ. Выявлена прямая корреляцинефлюороскопического картирования Carto XP (Bio- онная зависимость между длительностью аритмичесsense Webster), устройства для мультипрограммирован- кого анамнеза и размерами сердца (r=0,45, р=0,023) и ной электрокардиостимуляции Micropace (Micropace обратная корреляционная зависимость между длительEP Inc.), аппарата рентгеновского ангиографического ностью анамнеза и ФВ ЛЖ (r=-0,40, р=0,045).

Siemens Axiom Artis (Siemens AG Medical Solucionis, Исходно у пациентов отсутствовала дилатация Germany). Применялись диагностические и лечебные полостей сердца, и устранение эктопической активирригационные и неирригационные электроды произ- ности не повлияло на его размеры. Видимо, положиводства Boston Scientiс, Biosense Webster, Medtronic, тельную динамику размеров сердца и ФВ после РЧА Biotronik. В дальнейшем пациенты вызывались на пов- следует ожидать у пациентов, уже имеющих явления торный осмотр в поликлинику ФЦССХ. Всем выпол- аритмогенной кардиомиопатии, ассоциированной с нено повторно ХМ ЭКГ и ЭхоКГ. эктопической активностью. Существующие корреляСтатистическая обработка результатов иссле- ционные зависимости позволяют предположить, что в дования проводилась с помощью системного пакета случае сохранения ЖЭС в течение более длительного программ «STATGRAPHICS Plus for Windows» (Кор- времени может произойти увеличение размеров сердпорация Майкрософт, 1990-2000). При правильном ца и ухудшение функции ЛЖ. Сравнительно короткий распределении результаты выражены как арифметичес- аритмологический анамнез в данной выборке, верояткое среднее ±SD, применялся дисперсионный анализ нее всего, не позволил в полной мере выявить влияANOVA). При использовании любых статистических ние ЖЭС на данные параметры. Это свидетельствует методов и средств анализа статистически значимыми о малой выраженности нарушений внутрисердечной принимались различия при значениях р0,05. гемодинамики даже при частой ЖЭС, требующей боДлительность наблюдения составила 21,5±8,8 ме- лее длительного промежутка времени для развития сяца (от 8 до 34 месяцев).

Не было зафиксировано ни структурных изменений сердца. Недостатками данодного случая смерти от любых причин. По данным ного исследования являются его ретроспективный повторного ХМ ЭКГ не отмечено появления других на- характер, небольшое количество наблюдений и отрушений ритма сердца, ЖЭС представлена единичными сутствие контрольной группы. Таким образом, устрасокращениями, общее количество не более 50 в сутки. нение эктопического очага не привело к изменению Проведение РЧА не повлияло на размеры сердца и ФВ размеров сердца и фракции выброса как в лучшую, ЛЖ. Проведенный корреляционный анализ не выявил так и в худшую стороны.

ЛИТЕРАТУРА

1. Kostis JB, McCrone K, Moreyra AE, et al. Premature ковой экстрасистолии на основе неинвазивного активаventricular complexes in the absence of identiable heat ционного картирования // Вестник аритмологии, 2009, disease // Circulation 1981; 63: 1351-6. №57, с. 47-51.

2. Пармон Е.В., Трешкур Т.В., Шляхто Е.В. Идиопати- 11. Baman TS, Lange DC, Ilg KJ et al. Relationship beческие желудочковые нарушения ритма (анализ про- tween burden of premature ventricular complexes and left блемы) // Вестник аритмологии, 2003, №31, с. 60-71. ventricular function // Heart Rhythm, 2010; 7(7): 865-9.

3. Belhassen B., Viskin S. Idiopathic ventricular tachycar- 12. Takemoto M., Yoshimura H., Ohba Y. et al. Radiofredia and brillation // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1993; quency catheter ablation of premature ventricular complexes from right ventricular outow tract improves left

4. Yokokawa M, Kim HM, Good E. et al. Impact of QRS ventricular dilation and clinical status in patients without

duration of frequent premature ventricular complexes on structural heart disease // J Am Coll Cardiol. 2005; 45:

the development of cardiomyopathy // Heart Rhythm. 1259-1265.

2012; 9(9): 1460-4. 13. Belhassen B. Radiofrequency ablation of “benign”

5. Shvilkin A, Anter E. Cardiomyopathy-inducing prema- right ventricular outow tract extrasystoles. A therapy

ture ventricular contractions: Not all animals are equal? // that has found its disease? // J Am Coll Cardiol. 2005; 45:

Heart Rhythm. 2012 9(9): 1473-4. 1266-1268.

6. Bigger J.T. Identication of patients at high risk for sud- 14. Mountantonakis SE, Frankel DS, Gerstenfeld EP. Reden cardiac death // Am. J. Cardiol.-1984.-Vol.54. -P.3-8. versal of outow tract ventricular premature depolarizaКушаковский М.С. Аритмии сердца // СПб: tion-induced cardiomyopathy with ablation: effect of reФолиант», 1998. -638 с. sidual arrhythmia burden and preexisting cardiomyopathy

8. Gaita F., Giutetto C., Di Donna P. et al. Long-term fol- on outcome.// Heart Rhythm, 2011; 8(10): 1608-14.

low-up of right ventricular monomorphic extrasystoles // J. 15. Redfearn D.P., Hill J.D., Keal R. et al. Left ventricular Am. Coll. Cardiol.- 2001.-Vol.38(2).-P.364-370. dysfunction resulting from frequent unifocal ventricular

9. Bikkina M., Larson M.G., Levy D. Prognostic implica- ectopics with resolution following radiofrequency ablation tion of asymptomatic ventricular arrhythmias: the Fram- // Europace 2003; 5(3): 247-250.

ingham heart study // Ann. Intern. Med.- 1992.-Vol.ll7.- 16. Шляхто Е.В., Трешкур Т.В., Пармон Е.В. и др. ИдиP.990-996. опатические желудочковые нарушения ритма: резульЛяджина О.С., Калинин В.В., Фетисова Е.А. и др. таты проспективного наблюдения // Вестник аритмоТопическая диагностика некоронарогенной желудоч- логии, 2004, №33, с. 5-11.

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

–  –  –

Излагаются современные представления об антитромботической терапии при фибрилляции предсердий, рассматриваются практические аспекты применения как антагонистов витамина К, так и новых пероральных антикоагулянтов, в том числе при проведении хирургических вмешательств, у больных с острым коронарным синдромом, при нарушениях мозгового кровообращения.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, тромбоэмболические осложнения, кровотечения, варфарин, апиксабан, дабигатрана этексилат, ривароксабан, эдоксабан The current concepts on antithrombotic therapy in atrial brillation are given; practical aspects of use of both vitamin K inhibitors and novel oral anticoagulants are considered, including those during surgical interventions in patients with acute coronary syndrome and stroke.

Key words: atrial brillation, thromboembolism, bleeding, Warfarin, Dabigartan etexilate, Edoxaban, Apixaban, Rivaroxaban.

–  –  –

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014 ния вопроса целесообразности назначения варфарина через 8-12 часов, максимум действия наступает чеи других ПА. Для этого, как мы уже знаем, есть шка- рез 72-96 часов, его продолжительность составляет ла CHA2DS2-VASc. Три балла и более по шкале HAS- от 2 до 5 дней.

BLED - призыв к их более осторожному назначению, Первое исследование МНО должно быть выполболее тщательному контролю, в ряде случаев - к кор- нено не позднее 36 часов от начала терапии, т.е. после рекции дозы. Обратите внимание на то, что некоторые приема 2 доз препарата. Для амбулаторных пациентов ФР кровотечений, АГ, инсульт и возраст старше 65 лет, при подборе дозы варфарина МНО определятся не реже одновременно являются ФР тромбоэмболических ос- одного раза в 3 дня. После получения двух последоваложнений. тельных значений МНО в терапевтическом диапазоне Прежде чем назначить больному варфарин, необ- частота исследований снижается до 1 раза в неделю в ходимо понять, нет ли у него противопоказаний к его течение 3 недель, а далее - 1 раз в месяц.

приему. Абсолютными противопоказаниями к назначе- При дозировании варфарина нужно придержинию антикоагулянтов являются продолжающееся кро- ваться следующих принципов. Вся суточная доза превотечение любой этиологии и с любой локализацией парата принимается одномоментно в 17-19 часов. Для источника, первые 4 недели после перенесенного ге- обеспечения стабильного эффекта могут быть испольморрагического инсульта, а также деменция и психо- зованы две стратегии назначения препарата:

- фиксиротические состояния у пациентов, не находящихся под ванная доза с чередованием по дням недели (например, наблюдением. 2,5 мг - 3,0 мг - 2,5 мг - 3,0 мг) или равные ежедневные Перечислим относительные противопоказания к дозы (например, 2,75 мг - 2,75 мг - 2,75 мг). Если теназначению ПА. Это первый триместр беременности, рапия варфарином следует за гепарином, то назначать поскольку возможно развитие дефектов лицевой части препарат необходимо, сохраняя введение нефракциочерепа плода, а также 36 неделя беременности и более, нированного или низкомолекулярного гепарина до тех т.к. возможно развитие кровотечения в родах и после- пор, пока не будет получено подряд два значения МНО родовом периоде. При необходимости ПА заменяют на в терапевтическом интервале, т.е. 2,0 или более. Тольпрепараты гепарина. ко тогда гепарин может быть отменен, причем сразу, Далее, это тяжелые заболевания печени с наруше- без снижения дозы. На 3-й день терапии, т.е. через 36 нием ее функции, в том числе цирроз; перенесенный часов от приема начальной дозы, больные могут быть геморрагический инсульт в сроки более 4 недель; же- разделены на 3 группы:

лудочно-кишечные или урогенитальные кровотечения I группа - с повышенной чувствительностью к варфав течение последних 6 месяцев; концентрация гемо- рину. Эти больные быстро достигают терапевтического глобина менее 70 г/л; тяжелая хроническая почечная значения МНО при стандартном начале терапии, часто недостаточность со стабильной гиперазотемией; не- дают чрезмерную гипокоагуляцию, имеют значительконтролируемая АГ с систолическим артериальным ные и немотивированные колебания МНО в период давлением более 185 мм рт.ст; регулярное употребле- поддерживающей терапии, медленно восстанавливают ние алкоголя или наркотиков, а также другие ситуации, свертывающую способность при отмене препарата или когда риск кровотечения выше, чем потенциальная уменьшении дозы.

клиническая выгода. II группа - с обычной чувствительностью к препараНапомню, что для оценки уровня антикоагуляции ту. К ним относится большая часть пациентов. Они определяется МНО, которое представляет собой отно- достигают терапевтического значения МНО на 5-6 шение протромбинового времени больного и протром- сутки, имеют предсказуемый ответ на увеличение или бинового времени стандартной плазмы с поправкой на уменьшение дозы, стабильны в период поддерживаюактивность используемого тромбопластина. Вот фор- щей терапии.

мула расчета: III группа - больные со сниженной чувствительностью МНО = (ПВб/ПВст) х ISI. к варфарину, т.е. варфарин-резистентные. Для них хаВ этой формуле ПВб - протромбиновое время рактерны медленное увеличение МНО, «ригидность»

больного, ПВст - протромбиновое время стандартной при попытке изменить дозу и быстрое восстановление плазмы, а ISI (international sensitivity index) - между- после отмены препарата.

народный индекс чувствительности, указываемый В зависимости от чувствительности к варфарину производителем тромбопластина на упаковке с ре- алгоритм подбора дозы препарата может существенно активом. При назначении варфарина для профилак- отличаться (табл. 7). Представим себе, что стартовая тики ТЭ больным с неклапанной ФП, т.е. в первую доза препарата, как мы уже договаривались, 5 мг. При очередь без митрального стеноза и протезированных высокой чувствительности МНО, определенное на 3-й клапанов сердца, необходимо подобрать дозу препа- день приема, может составить 2-2,5. Из этого следует, рата таким образом, чтобы МНО находилось в тера- что дозу варфарина необходимо уменьшить до 2,5 мг.

певтическом диапазоне, т.е. от 2,0 до 3,0. Для этого Если МНО еще выше, более 2,5, придется отменить при любой форме ФП в случае наличия показаний к препарат на 1 день и продолжить его прием с дозы 2,5 приему ПА варфарин назначается в стартовой дозе 5 мг. При МНО, определенном на 5-6 день приема, в инмг. При высокой опасности кровотечения, у пожилых тервале от 2,0 до 3,0, можно будет продолжить прием людей (старше 75 лет), при тяжелой ХСН, заболева- варфарина в суточной дозе 1,25-2,5 мг. Если МНО больниях печени, массе тела менее 60 кг, стартовая доза ше 3,0, следует отменить препарат на 1 день и продолуменьшается вдвое. Действие препарата начинается жить его прием с дозы 1,25 мг. При МНО, определен

<

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

ном на 7-8 день приема, равном 2,0-3,0, дозу следует щую таблицу очень полезно. После достижения необсохранить. Но при высоком МНО, более 3,0, придется ходимого уровня MHO, алгоритм дальнейшего наблюотменить прием на 1 день и продолжить вновь с дозы дения должен быть следующим: первое определение 1,25 мг через день. MHO - через 5-10 дней, второе - через 2 недели, третье При обычной чувствительности к варфарину - через 3 недели, четвертое и все последующие - через МНО, определенное на 3-й день приема, как правило, 4 недели. Важно контролировать МНО при смене сесоставляет 1,5-2,0. В таком случае для продолжения рии препарата. Если при очередном определении полулечения далее назначают 5-6,25 мг. Если на 5-6 день ченное значение МНО находится в интервале от 1,8 до МНО по-прежнему 1,5-2,0, то доза должна быть уве- 3,5 (при целевом от 2,0 до 3,0) или от 2,2 до 3,7 (при целичена до 6,25-7,5 мг. Если оно увеличилось до 2,0-3,0 левом от 2,5-3,5), а признаков кровотечения или тромнужно оставить прежнюю дозу. При следующем оп- боза нет, то сразу менять дозу не следует. Мы должны ределении, на 7-8 день, МНО может оставаться по-пре- сделать это только в том случае, если при повторном жнему низким, 1,5-2,0. Тогда дозу варфарина нужно исследовании через 3-4 дня значение МНО вновь окаувеличить до 7,5-8,75 мг. При МНО в терапевтическом жется за рамками терапевтического диапазона.

диапазоне 2,0-3,0 сохраняется прежняя доза, а если Но если MHO высокий, скажем, в интервале от оно составляет 3,0-4,0, то доза препарата должна быть 5,0 до 9,0 (естественно, без кровотечения), следует уменьшена на 30%. При МНО, превышающем 4,0, пре- пропустить 1-2 приема препарата и возобновить лечепарат отменяют на 1 день и продолжают прием с дозы ние при терапевтических значениях показателя. Если на 30% меньше. при этом MHO остается высоким, назначают витамин Наконец, у больных с низкой чувствительностью К1 в дозе от 1 до 2,5 мг.

к варфарину МНО, определенное на 3-й день, обычно При еще более высоком MHO, более 9,0, следует меньше 1,5. Доза варфарина увеличивается при этом пропустить 1 прием препарата и принимать витамин К1 до 6,25 мг. Если при определении на 5-6 день приема в дозе 5 мг. Если MHO сохраняет высокие значения на МНО по-прежнему меньше 1,5, назначают 7,5 мг, а протяжении 24-48 часов, необходимо продолжить приесли от 1,5 до 2,0 - то от 6,25 до 7,5 мг. При опреде- ем витамина К1 в дозе от 1 до 2,5 мг и возобновить прилении на 7-8 день, если МНО меньше 1,5, дозу увели- ем варфарина после нормализации MHO. При небольчивают до 7,5-10 мг. Если показатель в пределах 1,5- шом кровотечении, например, гематурии или носовом, 2,0 - назначают 7,5-8,75 мг. Если в терапевтическом прием препарата прекращают на 1-2 дня и назначают диапазоне - естественно, сохраняют прежнюю дозу. витамин K1 в дозе 0,5 мг внутривенно или от 5 до 10 Далее - так же, как и при обычной чувствительности мг перорально. Витамин К1 вводится внутривенно со к варфарину: при МНО 3,0-4,0 доза препарата должна скоростью не более 1 мг/мин вследствие угрозы разбыть уменьшена на 30%, а при МНО, превышающем вития анафилаксии. Если возникло жизнеугрожающее 4,0, препарат отменяют на 1 день и продолжают при- кровотечение, например, внутричерепное или желуем с дозы на 30% меньше. дочно-кишечное, необходимо прекратить прием препаКонечно, запоминать все эти схемы совершенно рата и назначить внутривенное введение витамина К1 в бессмысленно. А вот иметь под рукой соответствую- дозе от 5 до 10 мг, которое при необходимости можно Таблица 7.

Алгоритмы подбора дозы варфарина

–  –  –

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014 повторить, а также вводить внутривенно концентраты • применение целого ряда медикаментов, таких, как факторов II, IX, X или свежезамороженную плазму (15 аллопуринол, амиодарон, анаболические стероиды, мл/кг). При этом нужно помнить, что полный эффект аспирин, ацетаминофен, диазоксид, клофибрат, навитамина К1 наступает через 12-24 часа, а для восста- лидиксовая кислота, омепразол, пиразолон, ранитиновления свертывания требуется очень большой объем дин, симвастатин, стрептокиназа, сульфониламиды, плазмы. Поэтому предпочтителен концентрат факторов тамоксифен, тиклодигаш, тиреоидные гормоны, толсвертывания. Кровотечение, кстати, может возникать и бутамид, урокиназа, хинидин, хлоралгидрат, цефокна фоне МНО в пределах терапевтического диапазона, ситин, циметидин.

что требует временного снижения целевого МНО до Очень важной с клинической точки зрения явВ таких случаях необходимо исключать онкологи- ляется ситуация, когда больному, получающему варческую патологию. фарин, показано оперативное вмешательство. АнтиНа фоне лечения варфарином могут возникать коагулянт положено отменять за 5 дней до операции.

кожные некрозы. Это бывает в первые недели тера- Хирургические и диагностические процедуры, сопии, обычно у женщин. Такие некрозы возникают на провождающиеся риском кровотечения, следует бедрах, передней брюшной стенке, молочных железах. проводить на фоне субтерапевтической антикоагуляПроявляясь первоначально в виде экхимозов, т.е. ба- ции при МНО 1,5 и менее, не назначая гепарин, учинальных синяков на коже, они быстро прогрессируют тывая низкий риск ТЭ в этот период. Возобновить в геморрагические буллы. Причиной считается быст- лечение варфарином следует в обычной поддержирое снижение содержания протеина С при дефиците вающей дозе вечером в день операции или на следуэтого белка или высоких стартовых дозах варфарина. ющее утро при условии адекватного гемостаза. Если Еще одна возможная причина - т.н. мутация Лейдена, операцию или вмешательство приходится проводить т.е. мутация гена, кодирующего V фактор свертыва- на фоне повышенного МНО более 1,5, возможно нания крови. Она приводит к резистентности V фактора значение витамина К1 внутрь в низкой дозе, 1-2 мг, к одному из главных физиологических антикоагулян- чтобы нормализовать МНО.

тов - активированному протеину C. Лечение кожных При лечении пациентов с высоким риском ТЭ некрозов заключается в прекращении приема варфа- во время перерыва в лечении варфарином возможно рина, введении витамина К1 или свежезамороженной применение низкомолекулярного или нефракциониплазмы, при возможности - концентрата протеина С. рованного гепарина в терапевтических дозах. ПрекраВ дальнейшем варфарин может быть назначен только тить парентеральное введение антикоагулянтов можно после точного выяснения причин некрозов. не ранее, чем через 5 суток от возобновления приема Для того чтобы снизить вероятность осложнений варфарина, тогда, когда два последовательных значепри приеме варфарина, очень полезно иметь представ- ния МНО (т.е. два дня подряд) будут находиться хотя ление о факторах, ослабляющих и усиливающих его бы на нижней границе терапевтического диапазона.

действие. Попытаемся перечислить основные из них. Небольшие малоинвазивные вмешательства, такие, Итак, ослабляют эффект варфарина: как, например, удаление зубов, процедуры на каналах

• повышенное поступление витамина К с пищей, как корня зуба, небольшие дерматологические операции, это бывает, например, при вегетарианском питании, удаление катаракты, можно осуществлять, не отменяя частом употреблении зеленого чая; варфарин при условии снижения МНО до нижней грастимуляция активности системы цитохрома Р450 в ницы терапевтического диапазона и применения местпечени, повышающей метаболизм варфарина, как это ных гемостатических средств.

бывает при хроническом алкоголизме и приеме некото- Еще одна сфера применения варфарина - восстарых препаратов, в частности, гепатопротекторов; новление синусового ритма при продолжительности

• генетическая резистентность к варфарину; ФП 48 часов и более или ФП неизвестной давности.

• снижение катаболизма факторов II, VII, IX, X, про- Известно, что у таких пациентов существенно возрастеинов С, S и витамина К при гипотиреозе; тает риск т.н. нормализационных ТЭ. Варфарин перед

• применение целого ряда медикаментозных средств, кардиоверсией они должны получать не менее 3-х нетаких, как антациды, антигистаминные препараты, дель, причем эти 3 недели исчисляются не с момента барбитураты, галоперидол, гризеофульвин, мепроба- назначения препарата, а с момента достижения терамат, оральные контрацептивы, сукральфат, холестира- певтического диапазона при определении МНО. После мин, циклоспорин. процедуры прием варфарина должен быть продолжен В свою очередь усиливают эффект варфарина: в течение не менее 4-х недель, вне зависимости от

• недостаточное поступление витамина К с пищей; способа восстановления синусового ритма. Необхонедостаточная абсорбция витамина К в кишечнике димость в его дальнейшем назначении определяется в при синдроме малабсорбции и обструкции желчевыво- соответствии со шкалой CHA2DS2-VASc.

дящих путей; Однако назначения варфарина при продолжительнедостаточная продукция витамина К в кишечнике ности пароксизма 48 часов и более можно избежать, вследствие применения антибиотиков; если с помощью чреспищеводной эхокардиографии

• взаимодействие с циклом витамина К при приеме доказать, что в ушке ЛП нет тромбов или спонтанного цефалоспоринов второго и третьего поколения; контрастирования высокой степени. При этом назначать

• повышение катаболизма факторов II, VII, IX, X, про- варфарин на 4 недели после кардиоверсии, естествентеинов С, S и витамина К при гипертиреозе; но, все равно надо. В том случае, если тромб обнару

<

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

жен, после трехнедельной антикоагуляции чреспище- В ургентной ситуации при стентировании по водную эхокардиографию придется повторить. поводу острого коронарного синдрома (ОКС) больПожалуй, наиболее сложной клинической ситуа- ному с низким или средним риском кровотечения цией, в которой варфарин используется как составная вне зависимости от типа стента тройная терапия часть так называемой тройной терапии, является вы- назначается на 6 месяцев. Далее еще в течение 6 полняемая больным с ФП коронароангиопластика со месяцев продолжается комбинированная терапия стентированием. Стратегия АТТ после стентирования варфарином с клопидогрелом или аспирином, после для таких пациентов должна предусматривать и адек- чего следует монотерапия варфарином. При высоком ватную защиту от тромбоза стента, что достигается риске кровотечения (3 балла и более по шкале HASназначением двух антиагрегантов, аспирина и клопи- BLED) используются только стенты без лекарствендогрела, и профилактику тромбоэмболических ослож- ного покрытия. Если процедура проводится в планений, для которой назначается варфарин. новом порядке, тройная терапия назначается на 2-4 Схема назначения этих препаратов (табл. 8) недели. Далее - только варфарин. В том случае, когда отличается большой вариативностью и зависит от стентирование выполняется по поводу ОКС, в течетрех важных обстоятельств: от риска кровотечений, ние 4-х недель пациент получает тройную терапию, определяемого по шкале HAS-BLED, от того, экс- далее до истечения 12 месяцев антагонист витамитренным или плановым является вмешательство и на К с клопидогрелом или аспирином, после чего от того, какой стент выбран для реваскуляризации: только варфарин.

голометаллический или с лекарственным покрыти- Думаю, для нас с вами очевидно: тройная тераем. Так, при плановом стентировании голометалли- пия с ПА и двумя антиагрегантами сопряжена с очень ческим стентом у пациента с низким или средним высоким риском кровотечений. Откровенно говоря, риском кровотечения тройная терапия аспирином в не убежден, что польза такого лечения превышает его суточной дозе 75-100 мг, клопидогрелом в дозе 75 риск. Впрочем, есть основания полагать, что представмг и варфарином с МНО в интервале от 2,0 до 2,5 ления о тройной терапии вскоре изменятся.

назначается на 1 месяц. Далее может быть оставлен Заканчивая ту часть нашей беседы, которая касатолько варфарин в виде монотерапии с МНО от 2,0 ется варфарина, хотел бы напомнить, что для опредедо 3,0. Если при плановом стентировании и низком ления МНО не обязательно обращаться в лабораторию.

или среднем риске кровотечения выбирается стент Для экспресс-анализа с помощью тестовых полосок с лекарственным покрытием, то тройная терапия существуют простые и удобные, хотя и довольно дороназначается на 3 месяца. Затем до 12 месяцев про- гие портативные приборы.

Конечно, самостоятельное должается комбинированная терапия варфарином мониторирование МНО возможно только в том случае, (МНО по-прежнему 2,0-2,5) и уже одним антиагре- если пациент или его родственник способен выполнять гантом. Обычно это клопидогрел в дозе 75 мг в сут- необходимые тесты. Важное значение имеет адекватки, реже - 100 мг в сутки аспирина. По истечении ное обучение и постоянный контакт с врачом. Приборы года остается только варфарин с МНО в обычном для экспресс-анализа должны иметь высокое качество терапевтическом диапазоне. и быть калиброванными.

Таблица 8.

Стратегия антитромботической терапии при стентировании у больных с фибрилляцией предсердий

–  –  –

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014 дважды в сутки было статистически значимо больше Не существует единой точки зрения и по поводу желудочно-кишечных кровотечений. Частота смерти возможности на фоне приема дабигатрана интервенот всех причин снижалась, но недостоверно, а сер- ционного лечения ФП: изоляции устьев легочных вен.

дечно-сосудистая смертность достоверно снижалась Так, например, в сравнительно небольшом исследопри лечении дабигатраном в дозе 300 мг в сутки. В вании (H.Ichiki et al., 2013) авторы сравнили частоту группах больных, принимавших дабигатрана этекси- асимптомных церебральных микротромбоэмболий, лат, было выявлено большее число ИМ: недостовер- выявляемых с помощью магнитнорезонансной тоное для дозы 220 мг в сутки и достоверное для дозы мографии, проведенной на следующий день после 300 мг. Основным побочным действием при приеме радиочастотной катетерной аблации у 180 пациентов, прямого ингибитора тромбина была диспепсия (более получавших варфарин, и у 30 получавших дабигатран.

11% случаев). Новые микротромбоэмболии были выявлены на фоне В рамках анализа результатов исследования «RE- приема варфарина в 10% случаев, на фоне приема даLY» был проведен ряд весьма интересных субиссле- бигатрана - в 26% случаев. Различия были статистидований (S.J.Connolly et al, 2009; M.D.Ezekowitz et al., чески достоверны. Кроме того, достоверно различаL.Wallentin et al., 2010). Одно из них касалось лась и частота случаев гемоперикарда, потребовавших сравнительной оценки эффективности дабигатрана и перикардиоцентеза: 2,5% и 11,1% соответственно.

варфарина в группах с разным временем нахождения С другой стороны, можно привести данные недавМНО в границах терапевтического диапазона на фоне но опубликованного мета-анализа (P.D.Swaminathan приема антагониста витамина К. Существенных отли- et al., 2013). Он объединил результаты 9 исследований чий в этих группах от результатов основного исследо- с участием 3552 пациентов, которым выполнялась вания получено не было. Точно так же не оказалось катетерная аблация по поводу ФП. В этих исследоотличий в группах с разным количеством баллов по ваниях прием дабигатрана прекращался за день до шкале CHADS2. Еще один субанализ (R.Nagarakanti et процедуры или в день процедуры, прием варфарина al., 2011) касался пациентов, которым за период прове- не прекращался. Протокол соблюдался во всех исдения исследования RE-LY выполнялась кардиоверсия. следованиях, за исключением одного для каждого Таких оказалось 1270, общее количество кардиоверсий препарата. Результаты оказались следующими. ОР

- 1983 (в группах с низкой дозой дабигатрана, высо- больших кровотечений составил 1,17 (p = 0,56), ТЭ кой дозой и варфарином соответственно 647, 672 и 664 - 2,12 (p = 0,13), т.е. достоверных отличий не было.

процедуры). У большинства длительность приёма ПА При этом количество небольших кровотечений при составляла не менее трёх недель. использовании дабигатрана оказалось достоверно Части больных перед кардиоверсией проводи- меньшим: ОР 0,63 (p = 0,01). Авторы делают вывод лась чреспищеводная эхокардиография. В рамках о безопасности использования дабигатрана при аблаэтого субанализа не было выявлено различий ни в ции, особенно если больные уже принимают препачастоте обнаружения тромбоза ЛП перед процедурой, рат. Таким образом, вопрос о безопасности препарани в частоте тромбоэмболических осложнений в тече- та при интервенционном лечении ФП пока остается ние 30 дней после кардиоверсии (0,8%, 0,3% и 0,6% открытым. Думаю, что определяющее значение будет соответственно). Частота инсультов и системных ТЭ иметь грамотно сформулированный корректный пробыла одинаковой вне зависимости от использования токол лечения дабигатраном, предусматривающий чреспищеводного ультразвукового исследования. своевременную краткую отмену препарата и такое же Одинаково низкой в течение 30 дней после проведе- своевременное возобновление терапии.

ния кардиоверсии оказалась и частота больших кро- Довольно бурно обсуждается в литературе выяввотечений. Таким образом, дабигатран стал разумной ленное в исследовании «RE-LY» увеличение количестальтернативой варфарину у больных, которым выпол- ва ИМ на фоне лечения дабигатраном, которое мы уже няется кардиоверсия. коротко обсуждали. Дополнительный анализ электроНесколько настораживают, правда, результаты кардиограмм включенных больных позволил найти недавно опубликованного исследования (L. Di Biase неучтенные ИМ, которые были выявлены по динамике et al., 2013), в котором определялась частота тромбов ЭКГ. В результате обнаруженные ранее различия исушка ЛП по данным чреспищеводной эхокардиогра- чезли. Тем не менее, обсуждение ассоциации лечения фии перед электрической кардиоверсией или абла- дабигатраном с увеличением риска ОКС с высказывацией у пациентов, принимавших разные ПА. Всего нием противоположных точек зрения продолжается.

в исследование было включено 487 больных, из ко- Вполне логичным выглядит предположение о том, что торых 209 принимали варфарин, 149 - дабигатран, варфарин обладает большим защитным эффектом в отривароксабан. Все пациенты принимали ПА не ношении ИМ, чем дабигатран.

менее 30 дней перед исследованием. Тромб в ушке В то же время весьма настораживают резульЛП был выявлен у 2 больных, получавших варфарин таты мета-анализа 11 исследований (R.Artang et al., (0,96%), у 10 получавших дабигатран (6,7%) и у 1 по- 2013) с включением почти 40.000 пациентов, получавшего ривароксабан (0,78%). Различия оказались лучавших по разным показаниям три разных прястатистически достоверными. ОР наличия тромба для мых ингибитора тромбина, включая дабигатран и дабигатрана в сравнении с варфарином составил 4,6 ксимелагатран, в сравнении с варфарином. Авторы (р = 0,003), а для дабигатрана в сравнении с риварок- мета-анализа констатируют достоверное увеличесабаном 6,2 (р = 0,002). ние числа ИМ у получавших прямые ингибиторы ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

–  –  –

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014 p 0,001 для гипотезы о не меньшей эффективности. ные можно признать обнадеживающими. Приведем в Таким образом, ривароксабан оказался сопоставимым качестве примера субанализ исследования «ROCKETпо эффективности с варфарином. AF» (J.P.Piccini, 2012), в котором оценивалась эффекВ популяции «в соответствии с проводимым ле- тивность и безопасность ривароксабана в сравнении с чением» инсульт или системная ТЭ развились у 189 варфарином у больных, которым выполнялась кардиопациентов группы ривароксабана (1,7% в год) и у 243 версия или радиочастотная аблация. Всего 321 такому пациентов группы варфарина (2,2% в год). ОР составил пациенту было выполнено 460 процедур кардиоверсии 0,79; p = 0,01 для гипотезы о большей эффективности, или аблации: 143 больным была выполнена 181 элект.е. в этой популяции больных ривароксабан оказался трическая кардиоверсия, 142 - 194 фармакологических более эффективным, чем варфарин. кардиоверсий, 79 - 85 процедур аблации ФП. 80% паСреди всех рандомизированных пациентов в по- циентов (256 из 321) получали терапию в соответствии пуляции «в соответствии с назначенным лечением» с рандомизацией в день процедуры. Только 24 больных первичные исходы наблюдались у 296 (2,1% в год) (по 12 в группах ривароксабана и варфарина) в течечеловек в группе ривароксабана и у 306 (2,4% в год) ние 24 часов перед процедурой получали низкомолекучеловек в группе варфарина. ОР составил 0,88; p лярные гепарины. Результаты исследования оказались 0,001 для гипотезы о не меньшей эффективности, p = весьма позитивными: группы ривароксабана и варфадля гипотезы о большей эффективности. Таким рина не различались по частоте инсультов и системных образом, при таком анализе ривароксабан оказался не ТЭ, сердечно-сосудистой и общей смертности, а также менее эффективным, чем варфарин. госпитализациям.

В период лечения в популяции «в соответствии с Вполне оптимистически выглядят результаты назначенным лечением» частота инсульта или систем- проведенного недавно мета-анализа 11 исследованых ТЭ в группе ривароксабана оказалась достоверно ний эффективности и безопасности ривароксабана в ниже, чем в группе варфарина: соответственно 188 слу- сравнении с варфарином у пациентов в ходе катетерчаев (1,7% в год) и 240 случаев (2,2% в год), p = 0,02.

ной аблации ФП (S.R.Gangireddy et al., 2013). В этом При анализе вторичных конечных точек эффек- мета-анализе оценивались такие тромбоэмболические тивности была выявлена тенденция к снижению смер- осложнения, как ИИ, ТИА и ТЭ легочной артерии, а тности от всех причин в группе ривароксабана: 2,95% также кровотечения, в числе которых учитывались против 3,53% в группе варфарина (р = 0,073). Отдель- все эпизоды больших кровотечений, потребовавших ный анализ частоты ИИ в группах ривароксабана и гемотрансфузии, и небольшие кровотечения, вклюварфарина достоверных различий не выявил (1,34 и чающие гемоперикард, бедренную гематому и кровона 100 пациенто/лет, соответственно; р = 0,58). течения из желудочно-кишечного тракта. Всего были Частота первичной конечной точки безопаснос- проанализированы результаты у 634 пациентов, полути оказалась одинаковой в группах ривароксабана и чавших ривароксабан, и у 479 пациентов, получавших варфарина, и составила соответственно 14,9 и 14,5% варфарин. Ривароксабан в последний раз принимался в год (ОР = 1,03; р = 0,44). Частота больших кровоте- за 12-48 часов перед процедурой, возобновлялся прием чений существенно не различалась: 3,6 и 3,4% в год через 6-24 часа после аблации. У 224 больных (35%) соответственно (р = 0,58). В то же время внутриче- прием не прерывался.

репные кровотечения возникали достоверно реже в Мета-анализ продемонстрировал следующие регруппе ривароксабана: соответственно 0,5 и 0,7% в год зультаты. Общая частота эмболических событий межОР 0,67; р = 0,02). С другой стороны, крупные кро- ду группами ривароксабана и варфарина достоверно вотечения из желудочно-кишечного тракта достоверно не различалась (1,7% и 1,5% соответственно). Совочаще отмечались в группе ривароксабана (3,2 и 2,2% в купная частота кровотечений составила 11,5% в группе год соответственно; p 0,001). В связи с этим не могу ривароксабана и 10,5% в группе варфарина и тоже не не поделиться важным для меня с клинической точки различалась. Авторы работы считают, что ривароксазрения соображением, касающемся и ривароксабана, и бан может быть безопасной альтернативой варфарину дабигатрана, при использовании которого, как вы пом- для антикоагуляции пациентов, подвергающихся катените, тоже было достоверно меньше внутричерепных терной аблации при ФП, полагая, что исследования в и больше желудочно-кишечных кровотечений. Дело в этом направлении должны быть продолжены. Нам остом, что, в отличие от геморрагического инсульта, же- тается только согласиться с ними.

лудочно-кишечное кровотечение представляется мне Еще одна позитивная новость, касающаяся ривполне разрешимой клинической ситуацией для боль- вароксабана, связана с возможностью его использовашинства пациентов. Поэтому выявленная взаимосвязь ния для лечения тромбозов глубоких вен и ТЭ ветвей

- важное преимущество новых ПА. легочной артерии. Напомню, что из всех ТЭ именно Кратко подводя итог, можно заключить, что ри- последняя является наиболее частой при ФП после вароксабан как минимум не менее эффективен и при ИИ. В России применение ривароксабана по этим поэтом более безопасен, чем варфарин. Пока не полу- казаниям зарегистрировано в августе 2013 г., и он стал чено твердых доказательств относительно того, что единственной пока альтернативой варфарину. Основаривароксабан превосходит или хотя бы не уступает нием для этого послужили результаты исследования варфарину по эффективности и безопасности при кар- «EINSTEIN», но нас с вами интересует та ветвь этого диоверсии и интервенционном лечении ФП. Впрочем, исследования, в которую включались пациенты именимеющиеся к настоящему времени на этот счет дан- но с ТЭ легочной артерии. Она получила название

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

«EINSTEIN PE» (H.R.Bller et al., 2012). Всего было Что же касается большинства клинических сивключено 4832 больных, из которых 2419 получали ри- туаций, т.е. профилактики тромбоэмболических освароксабан, а 2413 - стандартную терапию эноксапари- ложнений при ФП, основной дозой ривароксабана ном и варфарином. является 20 мг один раз в сутки. В отличие от всех Ривароксабан назначался в течение первых 3-х остальных новых ПА, применение которых не связанедель лечения в дозе 15 мг дважды в сутки, далее но с пищей, ривароксабан принимается вместе с едой.

20 мг 1 раз в сутки. В контрольной группе пациенты Такой прием существенно увеличивает его конценполучали подкожные инъекции эноксапарина в дозе трацию в плазме крови. Однократный в сутки примг/кг массы тела 2 раза в сутки с последующим пе- ем - это, пожалуй, достаточно важное преимущество роральным приемом антагониста витамина K (вар- препарата. Во всяком случае, по приверженности к фарина или аценокумарола) с коррекцией дозы для лечению ривароксабан существенно опережает и даподдержания терапевтического значения МНО (це- бигатран, и, тем более, варфарин. Применять препалевое значение 2,5, диапазон 2,0-3,0). Эноксапарин рат с осторожностью, а также использовать его более отменяли после того, как значение МНО по резуль- низкую дозу 15 мг в сутки, следует:

татам по крайней мере двух последовательных из- • при высоком риске кровотечений (индексе HASмерений с интервалом не менее 24 часов составляло BLED 3);

2,0 или выше, и пациент получал терапию эноксапа- • при хронической почечной недостаточности с клиренрином в течение по крайней мере 5 дней. На осно- сом креатинина от 15 до 49 мл/мин (при клиренсе креативании решения врача-исследователя исходно выби- нина менее 15 мл/мин ривароксабан не назначают);

ралась длительность лечения: 3, 6 или 12 месяцев. • при одновременном применении препарата с сильПервичной конечной точкой эффективности была ными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина, такисовокупность тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной ми, как кетоконазол, ритонавир, дифенин, карбамазеартерии с клиническими проявлениями, с летальным пин, антибиотики кларитромицин и эритромицин.

исходом или без него. Первичную конечную точку Осторожность необходима также при лечении безопасности составили большие и прочие клини- больных с повышенным риском кровотечения (в т.ч.

чески значимые кровотечения. при врожденных и приобретенных заболеваниях, приВ течение года наблюдения не было выявлено водящих к кровотечениям), плохо контролируемой различий по эффективности (первичная конечная точ- АГ, язвенной болезнью желудочно-кишечного тракта ка) между ривароксабаном и стандартной терапией: в стадии обострения (или с недавно перенесенным соответственно 2,1% и 1,8%. ОР составил 1,12. Таким обострением), сосудистой ретинопатией, недавно пеобразом, с высокой степенью достоверности была под- ренесенными кровоизлияниями и операциями, в т.ч.

тверждена гипотеза о том, что ривароксабан не менее нейрохирургическими и офтальмологическими.

эффективен, чем антагонисты витамина К. Эффектив- Апиксабан ность лечения первых 400 включенных в «EINSTEIN- Перейдем к следующему из новых ПА, апикPE» пациентов оценивали дополнительно по резуль- сабану. Это несколько менее известный для нас претатам повторной визуализации легких через 3 недели парат, чем дабигатран и ривароксабан. Он был заретерапии с помощью КТ или перфузионной сцинтигра- гистрирован в России лишь в 2013 г. под торговым фии. Эти исследования продемонстрировали полное названием Эликвис®.

исчезновение тромба у 41% пациентов, уменьшение Апиксабан - нейтральный бициклический пираего размеров - у 47%, отсутствие изменений - 12%. зол, он не является пролекарством. Это, так же как и Ухудшения обструкции сосудов не было, как не было ривароксабан, прямой специфический селективный отмечено и различий в скорости лизирования тромба ингибитор Ха фактора, катализирующего преобрапри использовании ривароксабана или эноксапарина с зование протромбина в тромбин. Соответственно, он антагонистами витамина К. тоже не оказывает прямого действия на тромбин, а реЧастота событий, соответствующих первичной гулирует образование тромбина посредством ингибиконечной точке безопасности (большие кровотечения рования фактора Ха. Его биодоступность составляет и прочие клинически значимые кровотечения), была 50%, а связывание с белками плазмы - 87%. Максисхожей: 10,3% на фоне приема ривароксабана и 11,4% мальная концентрация в плазме достигается через 3-4 в контрольной группе (ОР - 0,90; p = 0,23). Однако час- часа после приема, время полувыведения составляет тота больших кровотечений в группе ривароксабана 12 часов. 27% апиксабана элиминируется почками, была достоверно меньше: 1,1% против 2,2% (относи- он не имеет активных циркулирующих метаболитов.

тельный риск - 0,49; p = 0,003). Таким образом, можно Препарат минимально взаимодействует с продуктами утверждать, что ривароксабан, будучи не менее эффек- и лекарствами.

тивным и более безопасным, чем стандартная терапия, Эффективность и безопасность апиксабана в становится очевидной альтернативой еще и в лечении сравнении с варфарином изучалась в исследовании и профилактике ТЭ легочной артерии, весьма частого «ARISTOTLE» (C.B.Granger et al., 2011). В нем участосложнения у пациентов с ФП. Схема назначения ри- вовало более 1000 центров из 40 стран мира (мы тоже вароксабана в этой клинической ситуации не вполне принимали участие в этом исследовании), был вклюобычна. Напомню, что в течение 3-х недель пациент чен 18201 пациент с фибрилляцией или трепетанием получает 15 мг препарата дважды в сутки, далее - 20 предсердий 18 лет и старше. Критерии включения - по мг 1 раз в сутки. крайней мере один из следующих: возраст 75 лет и бо

<

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

лее, наличие в анамнезе ИИ, ТИА или системной ТЭ Как нетрудно заметить, апиксабан в ближайшее вне ЦНС, клиника ХСН в предшествующие 3 месяца время вполне способен составить конкуренцию таили ФВ 40% и менее, АГ или сахарный диабет, требу- ким более известным препаратам, как дабигатран и ющие медикаментозной коррекции. ривароксабан. К сожалению, не получено пока убеКритериями исключения были умеренный или дительных данных об эффективности и безопаснотяжелый митральный стеноз, протезы клапанов, вну- сти апиксабана в таких важных для нас клинических тричерепное кровотечение в анамнезе, первая неделя ситуациях, как кардиоверсия и катетерная аблация после ИИ, прием ацетилсалициловой кислоты в дозе при ФП, за исключением, может быть, единственболее 165 мг в сутки или в комбинации с клопидогре- ного совсем недавно опубликованного субанализа лом, клиренс креатинина менее 25 мл/мин, выраженное исследования «ARISTOTLE» (G.Flaker et al., 2013).

заболевание печени. Средний балл по шкале CHADS2 В нем анализируются результаты 743 кардиоверсий, составил 2,1. ИИ, ТИА или системную ТЭ до включе- выполненных 540 пациентам, из которых 265 полуния в исследование перенесли 19% пациентов. Ранее чали апиксабан, а 275 - варфарин. 75% кардиоверсий принимали варфарин 57% больных, 31% при включе- было выполнено в течение 1 года. Группы не отлинии принимал аспирин. чались между собой по основным характеристикам.

Первичной конечной точкой эффективности была В течение 30 дней после кардиоверсии не было диасуммарная частота любого инсульта и системных ТЭ. гностировано ИИ или системных ТЭ ни у одного из Вторичной конечной точкой - смерть от всех причин. больных. По одному пациенту из каждой группы пеПервичной конечной точкой безопасности были боль- ренесли ИМ и большое кровотечение, умерло по 2 шие кровотечения. Средняя продолжительность иссле- больных в обеих группах. Авторы делают вывод об дования составила 1,8 лет. одинаковой эффективности и безопасности апиксаБольшинству больных апиксабан назначался в бана и варфарина при кардиоверсии.

дозе 5 мг дважды в сутки. 2,5 мг 2 раза в сутки назнача- Еще одно весьма интересное исследование под лось при наличии по меньшей мере двух из следующих названием «AMPLIFY», результаты которого опубкритериев: возраст 80 лет и более, масса тела 60 кг и ликованы также в 2013 г. (G.Agnelli et al., 2013), наменее, креатинин сыворотки 133 мкмоль/л и более. В поминает «EINSTEIN PE» с ривароксабаном, которое группе варфарина среднее время нахождения МНО в мы обсуждали, и касается эффективности и безопаснограницах терапевтического диапазона составило 64%. сти апиксабана в сравнении со стандартной терапией Результаты исследования оказались следующи- эноксапарином и варфарином при острых венозных ми. Частота первичной конечной точки эффективности тромбозах. У значительной части пациентов, которые за период наблюдения в группе апиксабана оказалась принимали участие в этом исследовании, были ТЭ достоверно ниже, чем у больных, принимавших варфа- ветвей легочной артерии. Всего было включено 5395 рин: соответственно 1,27% против 1,6% в год (ОР 0,79; больных, из которых 2691 (в т.ч. 930 с ТЭ легочной р = 0,01). Таким образом, апиксабан, как и дабигатран артерии) получал апиксабан, сначала 10 мг дважды в в максимальной дозе, оказался более эффективным для сутки в течение недели, а затем 5 мг дважды в сутки в профилактики ТЭ, чем варфарин. течение 6 месяцев. 2704 пациента (в т.ч. 906 с ТЭ леКроме того, частота геморрагического инсульта, гочной артерии) получали сначала эноксапарин в дозе одного из компонентов первичной конечной точки, 1 мг/кг массы тела подкожно дважды в сутки, затем также была ниже в группе апиксабана: 0,24% против варфарин. Первичной конечной точкой эффективности 0,47% в год соответственно (ОР 0,51; р 0,001). Часто- были рецидивы симптомных венозных тромбозов или та такой важной вторичной конечной точки эффектив- связанные с ними смерти. Первичной конечной точкой ности, как смертность от всех причин, тоже оказалась безопасности были большие кровотечения, а также достоверно ниже в группе апиксабана: 3,52% против большие кровотечения в сочетании с клинически знав год соответственно (ОР 0,89; р = 0,047). Часто- чимыми небольшими.

та первичной конечной точки безопасности в группах Результаты исследования продемонстрировали апиксабана и варфарина составила 2,13% и 3,09% в год отсутствие различий по эффективности между апиксоответственно (ОР 0,69; р 0,001). Анализ структуры сабаном и стандартной терапией. В основной группе кровотечений показал достоверное снижение ОР вну- первичная конечная точка эффективности имела место тричерепных геморрагий на 58% (p 0,001). Частота у 59 из 2609 пациентов (2,3%), в контрольной - у 71 кровотечений из желудочно-кишечного тракта оказа- из 2635 (2,7%). ОР составил 0,84. Таким образом, гилась одинаковой в группах апиксабана и варфарина и потеза о том, что апиксабан не менее эффективен, чем составляла 0,76 и 0,86% в год соответственно (ОР 0,89; варфарин, была подтверждена (P 0,001).

р = 0,37). Таким образом, апиксабан, так же как и да- Частота событий, соответствующих первичной бигатран с ривароксабаном, достоверно снижал риск конечной точке безопасности (большие кровотечения геморрагических инсультов, но в отличие от послед- и небольшие клинически значимые), составила 4,3% них не увеличивал при этом риск кровотечений из же- в группе апиксабана и 9,7% в группе варфарина (ОР лудочно-кишечного тракта. По частоте ИИ и инсульта 0,44; p = 0,001). При этом частота больших кровотеченеуточнённой этиологии разницы в группах апиксаба- ний в основной группе составила 0,6%, в контрольной на и варфарина обнаружено не было: 0,97 и 1,05% в год - 1,85% (ОР 0,31; p = 0,001). Таким образом, апиксабан соответственно (ОР 0,92; р = 0,42). Не было и досто- оказался гораздо более безопасным, чем варфарин. Как верных различий между группами по частоте ИМ. видите, результаты лечения и профилактики венозных

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

тромбозов и ТЭ легочной артерии апиксабаном и рива- 5. При сравнении с варфарином использование обеих роксабаном оказались сходными. Можно ожидать, что доз дабигатрана, ривароксабана и апиксабана сопряи апиксабан вскоре будет зарегистрирован для приме- жено с более низким ОР геморрагического инсульта и нения по этим показаниям. внутричерепных кровотечений; при использовании даВ завершение обсуждения эффективности и безо- бигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки и ривароксабана пасности апиксабана следует, видимо, напомнить, что повышается относительный риск крупных кровотечеосновной дозой препарата для профилактики тром- ний из желудочно-кишечного тракта.

боэмболических осложнений при ФП являются 5 мг Эдоксабан дважды в сутки. Помимо трех новых ПА, зарегистрированных в Применять препарат с осторожностью, а также России, у нас есть возможность поговорить о четвериспользовать его более низкую дозу 2,5 мг 2 раза в сут- том, эффективность и безопасность которого, как обычки, следует при наличии любых двух факторов риска но, в сравнении с варфарином, изучалась в масштабном из следующих трех: возраст 80 лет и более, вес 60 кг и многоцентровом исследовании «ENGAGE AF-TIMI менее, уровень креатинина 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л). 48», завершившемся лишь в конце 2013 г. Речь идет об Кроме того, осторожность и применение более низкой эдоксабане. Это еще один ингибитор Xa фактора. Его дозы необходимы при тех же обстоятельствах, которые биодоступность составляет 62%. Максимальная конбыли описаны для ривароксабана. Перечислим эти ог- центрация в плазме достигается через 2-3 часа после раничения повторно: приема, время полувыведения составляет 9-11 часов.

• высокий риск кровотечений (индекс HAS-BLED 3); 50% эдоксабана элиминируется почками. В исследохроническая почечная недостаточность с клиренсом вании «ENGAGE AF-TIMI 48» (Robert P. Giugliano et креатинина от 15 до 49 мл/мин (при клиренсе креати- al., 2013) участвовало 1393 центра из 46 стран. Всего нина менее 15 мл/мин апиксабан не назначают); было включено 21105 пациентов 21 года и старше с

• одновременное применение апиксабана с сильными документированной электрокардиографически ФП в ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими, течение 12 месяцев перед рандомизацией. Критерием как кетоконазол, ритонавир, дифенин, карбамазепин, включения было наличие 2-х и более баллов по шкаантибиотики кларитромицин и эритромицин. ле CHADS2. Критериями исключения были ФП вследОсторожность необходима также при лечении ствие обратимой причины, клиренс креатинина менее больных с повышенным риском кровотечения (в т.ч. 30 мл/мин, высокий риск кровотечения, использование при врожденных и приобретенных заболеваниях, при- двойной антиагрегантной терапии, умеренный или тяводящих к кровотечениям), плохо контролируемой желый митральный стеноз, иные показания к терапии АГ, язвенной болезнью желудочно-кишечного тракта антикоагулянтами, ОКС, реваскуляризация или инв стадии обострения (или с недавно перенесенным сульт в течение 30 дней перед рандомизацией и невозобострением), сосудистой ретинопатией, недавно пе- можность придерживаться протокола исследования.

ренесенными кровоизлияниями и операциями, в т.ч. Средний балл по шкале CHADS2 составил 2,8, т.е.

нейрохирургическими и офтальмологическими. больше, чем в исследованиях с дабигатраном и апиксаНам еще предстоит поговорить о некоторых баном, но меньше, чем в исследовании с ривароксабапрактических аспектах применения новых ПА. А пока ном. Первичной конечной точкой эффективности была заглянем в последние российские рекомендации по суммарная частота любого инсульта и системных ТЭ, диагностике и лечению ФП. В них сформулированы а первичной конечной точкой безопасности - большие основные соображения, которые должны помочь нам кровотечения. Вторичными композитными конечными выбрать оптимальный препарат из числа зарегистри- точками были следующие:

рованных в России к настоящему времени. Вот они. • инсульт, системная ТЭ или кардиоваскулярная

1. Пациенты с ФП в исследованиях с новыми ПА раз- смерть (включая кровотечения);

личались по риску инсульта, определяемого по шкале • ИМ, инсульт, системная ТЭ или кардиоваскулярная CHADS2: в исследовании с ривароксабаном риск ин- смерть;

сульта оказался выше (3,5 по шкале CHADS2), чем с • инсульт, системная эмболия или смерть от любой апиксабаном и дабигатраном (2,1 по шкале CHADS2). причины.

2. По эффективности в отношении снижения совокуп- Средняя продолжительность исследования состаной частоты инсульта и артериальных ТЭ апиксабан вила 2,8 года. Пациенты, включенные в исследование, и дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки превосходят были рандомизированы в три группы. Первая получаварфарин, а эффективность дабигатрана в дозе 110 мг 2 ла высокую дозу эдоксабана 60 мг один раз в сутки, раза в сутки и ривароксабана сравнима с варфарином. вторая - 30 мг один раз в сутки. При этом в каждой из

3. Преимущество перед варфарином в отношении групп пациенты получали половинную дозу препарата, снижения ОР ИИ и инсульта неуточнённой этиоло- если на момент рандомизации или в течение исследогии отмечено только у дабигатрана в дозе 150 мг 2 вания у них был выявлен один из следующих факторов:

раза в сутки. клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин, масса тела 60

4. При учете совокупной частоты крупных кровотече- кг и менее, дополнительный прием ингибиторов Pний безопасность дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в гликопротеина верапамила, хинидина и дронедарона.

сутки и ривароксабана сравнима с варфарином, а апик- Таким образом, в этих двух группах больные получасабана и дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки имеет ли от 15 до 60 мг эдоксабана. Третья группа получала преимущество перед варфарином. варфарин с целевым МНО 2,5 (от 2,0 до 3,0). Среднее ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014 клинических ситуациях (при серьезных кровотечени- и осуществляющий выброс во внеклеточное пространях или, напротив, ТЭ, при необходимости экстренно- ство любых чуждых веществ, в том числе и лекарго хирургического вмешательства, острой почечной ственных. В кишечнике P-гликопротеин транспортируили печеночной недостаточности, при подозрении на ет лекарства из клетки в просвет кишки, в печени - из межлекарственное взаимодействие или передозиров- гепатоцитов в желчь, в почках - из эпителия почечных ку) может потребоваться оценка антикоагулянтного канальцев в мочу. Участвует он и в транспорте новых эффекта. Следует помнить, что максимальный эффект ПА. В то же время многие лекарственные вещества, в нового ПА в отношении параметра свертывания крови том числе, например, антиаритмики амиодарон, верабудет наблюдаться при его максимальной концентра- памил, дронедарон, хинидин и некоторые другие преции в плазме, т.е. примерно через 3 часа после приема параты, являются в большей или меньшей степени инлюбого из этих препаратов. гибиторами P-гликопротеина и, следовательно, могут Оценить присутствие дабигатрана можно при оказывать влияние на концентрацию антикоагулянтов.

помощи активированного частичного тромбопласти- Кроме того, медикаменты, которые могут использонового времени (АЧТВ). У пациентов, получающих ваться в том числе и для лечения больных с ФП, могут длительную терапию дабигатраном в дозе 300 мг в повлиять на активность еще одного транспортного белсутки, медиана максимального значения АЧТВ при- ка, субстратом которого являются антикоагулянты. Это близительно в 2 раза выше соответствующего пока- белок резистентности рака молочной железы (BCRP зателя в контрольной группе, а через 12 часов после breast cancer resistance protein).

приема последней дозы - в 1,5 раза выше. Таким об- Цитохром P450 - большая группа ферментов, отразом, если значение АЧТВ при минимальном уровне вечающая за метаболизм чужеродных органических препарата, т.е. через 12-24 часа после его приема, по- соединений и лекарственных препаратов. Ферменпрежнему в 2 раза выше нормы, это может сопровож- ты семейства цитохрома Р450 осуществляют окисдаться повышением риска кровотечений, и у таких лительную биотрансформацию многих классов лепациентов, особенно при наличии других ФР крово- карственных веществ, в том числе - в той или иной течения, необходима особая осторожность. Более точ- степени - антикоагулянтов. Все изоформы цитохрома но оценить состояние коагуляции можно с помощью Р450 объединены в семейства: CYP1, CYP2, CYP3.

экаринового времени свертывания и тромбинового Внутри семейств выделены подсемейства A, B, C, времени на разведенной плазме, но эти анализы труд- D, E. В пределах подсемейств изоформы обозначены но назвать рутинными и легкодоступными. МНО и порядковым номером. Например, CYP3A4 - наименопротромбиновое время мало зависят от концентрации вание 4-го по порядку цитохрома подсемейства «А», дабигатрана и не подходят для анализа его антикоагу- семейства «3». Всего существует около 250 различлянтной активности. ных видов цитохрома Р450, из них примерно 50 - в Для оценки присутствия ривароксабана и, веро- организме человека, но только шесть имеют отношеятно, других ингибиторов Xa фактора, бессмысленно ние к метаболизму лекарств. Один из них, CYP3A4, оценивать АЧТВ, но можно использовать протромби- участвует в метаболизме новых ПА. Поэтому его инновое время. К сожалению, при использовании разных гибиторы или, напротив, индукторы могут самым суреагентов для его анализа наблюдается значительная щественным образом повлиять на концентрацию этих вариабельность чувствительности. Кроме того, удли- препаратов в плазме.

нение протромбинового времени зависит от концен- Краткие сведения о лекарственных взаимодейтрации разных ингибиторов Xa фактора по-разному. ствиях представлены в большой таблице, предложенИспользование МНО для оценки активности апикса- ной авторами «Практического руководства Европейбана, ривароксабана и эдоксабана невозможно. В прин- ской ассоциации сердечного ритма по использованию ципе, для анализа концентрации ингибиторов фактора новых ПА у пациентов с ФП неклапанной этиологии»

Xa в плазме разработаны «хромогенные анализы» ан- (табл. 9). Черный цвет в таблице означает противопокатитромбина Xa. Однако пока нет убедительных данных зание к назначению ПА; темно-серый - необходимость о взаимосвязи этого параметра коагулограммы или в снижении дозы; светло-серый - снижение дозы при минимального и максимального уровня препарата с наличии еще одного «светло-серого» фактора; белый риском кровотечения или риском тромбоэмболических - изменения дозы не требуется.

осложнений. В полях с обозначениями «ДО» (данные отсутМежлекарственные взаимодействия ствуют) или «НЭ» (незначительный эффект) рекоменВ отличие от варфарина, как уже было неод- дации основаны только на фармакокинетических сонократно сказано, новые ПА в гораздо меньшей сте- ображениях. В соответствии с этими соображениями пени взаимодействуют с другими лекарствами. Тем не также рекомендовано снижение дозы эдоксабана на менее, такие лекарственные взаимодействия возмож- фоне лечения дронедароном, кроме того не рекоменны, и учитывать их необходимо. Основную роль в этих довано лечение апиксабаном вместе с ингибиторами взаимодействиях играют P-гликопротеины и цитохром протеазы ВИЧ.

P450, точнее, его изоформа 3А4. Позволю себе напом- Итак: как видите, прием верапамила потребует нить, что P-гликопротеин - это белок, осуществляю- уменьшения дозы дабигатрана и эдоксабана. Хинидин щий транспорт через клеточную мембрану. Собствен- не может повлиять на выбор ПА, потому что, во-перно говоря, это АТФ-зависимый насос, локализованный вых, исключен из рекомендаций по лечению ФП, а вона цитоплазматических мембранах различных клеток вторых, в настоящее время не зарегистрирован в Рос

<

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

сии. Невозможен одновременный прием дронедарона т.к. концентрация последних увеличится существенно и дабигатрана или ривароксабана, а доза эдоксабана и малопредсказуемо. Дабигатран не следует назначать должна быть уменьшена. Прием противогрибковых при лечении иммуносупрессорами циклоспорином и препаратов кетоконазола, итраконазола, вориконазола, такролимусом. Не представляется возможным однопозаконазола не совместим с лечением новыми ПА, временный прием новых ПА и ингибиторов протеазы Таблица 9.

Возможные лекарственные взаимодействия: влияние на уровень антикоагулянтов в плазме

–  –  –

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014 вируса иммунодефицита человека, таких, как ритона- ния адекватного диапазона МНО, после чего оставить вир, лопинавир, атазанавир и других. Наконец, не сле- только варфарин.

дует назначать дабигатран и апиксабан одновременно При этом следует помнить, что новые препараты с такими психофармакологическими средствами, как могут оказать дополнительное влияние на значение карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал, а также при МНО. В особенности это касается ингибиторов Xa лечении туберкулеза антибиотиком рифампицином. фактора. Поэтому МНО следует измерять непосредНесовместимы с ПА и препараты зверобоя. ственно перед приемом следующей дозы нового ПА в Переход с одного антитромботического период комбинированной терапии. Кроме того, необпрепарата на другой ходим повторный анализ через 24 часа после заключиС появлением нескольких новых препаратов для тельной дозы нового ПА, т.е. на фоне терапии только профилактики ТЭ у нас появился выбор. До сих пор варфарином, а также особенно тщательный монитомы в основном обсуждали те клинические ситуации, ринг значений МНО в течение первого месяца до докогда антикоагулянтная терапия назначается впер- стижения стабильных результатов.

вые. Очевидно, что в сравнении с варфарином новые При замене одного нового ПА на другой можПА имеют целый ряд существенных преимуществ и но просто начинать прием второго препарата в предтолько один недостаток: более высокую стоимость. полагаемое время приема следующей дозы первого.

Недаром в 2013 г. ривароксабан, например, обогнал Исключение могут составить ситуации, когда можно в США варфарин среди впервые назначаемых ПА. ожидать повышенной концентрации в плазме исходноНе считаю, что следствием очевидных преимуществ го препарата, что возможно, например, при нарушении новых препаратов является обязательное их назначе- функции почек. Точно таким же образом можно начиние вместо варфарина, особенно если речь идет о хо- нать прием новых ПА взамен антиагрегантов аспирина рошем контроле МНО и о пожилых малоимущих лю- и клопидогрела.

дях. Но в то же время нельзя не согласиться: свобода Никаких затруднений не может вызвать переход от такого контроля - это улучшение качества жизни с парентерального антикоагулянта на новый ПА. Если (не только, кстати, пациента, но и врача, который его это нефракционированный гепарин для внутривеннонаблюдает!). Да и не всегда хорошо контролируется го введения, то терапию новым ПА можно начинать МНО, на что есть и объективные, и субъективные сразу после его отмены, соблюдая, естественно, препричины. Поэтому необходимость замены антаго- досторожности при хронической болезни почек. Если нистов витамина К на новые ПА, конечно, будет час- это низкомолекулярный гепарин, то пероральный прето возникать в практике каждого доктора. Вот алго- парат назначают, начиная с предполагаемого времени ритм такой замены. введения следующей дозы низкомолекулярного гепаПрием нового ПА можно начинать после дости- рина. Применение парентеральных антикоагулянтов жения уровня МНО меньше 2,0. Если значение МНО (нефракционированный гепарин, низкомолекулярный составляет 2,0-2,5, прием нового препарата можно на- гепарин) можно начинать с предполагаемого времени чать со следующего дня. При значениях МНО больше приема следующей дозы нового ПА.

2,5, для оценки времени, когда значение показателя с Ошибки дозирования, передозировка высокой вероятностью снизится до заданного поро- Весьма важными представляются соображения гового значения, необходимо учитывать период полу- по действиям, которые необходимо предпринять при выведения антагониста витамина K: для варфарина он тех или иных ошибках в дозировании препаратов. Так, составляет 36-42 часа. На этой точке и следует запла- если пациент пропустил очередной прием препарата, нировать новый анализ МНО. он ни в коем случае не должен в следующий раз приниВозможны клинические ситуации, когда, напро- мать двойную дозу. У пациентов, получающих новые тив, необходимо будет назначить варфарин вместо ПА с режимом приема 2 раза в сутки, пропущенную новых ПА. Эти ситуации нетрудно себе представить. дозу все равно следует принять до истечения интерМожно даже не рассматривать такие экзотические из вала, составляющего 6 часов после запланированного них, как необходимость для ВИЧ-инфицированного с приема препарата. Если это невозможно, дозу следует ФП в приеме ингибиторов протеазы ВИЧ или обяза- пропустить и принять следующую запланированную.

тельное лечение больного туберкулезом легких рифам- Если препарат принимается 1 раз в сутки, необходимо пицином. Ведь мы пока еще не имеем формального все равно принять пропущенную дозу, если от заплаправа в соответствии с рекомендациями направлять нированного времени приема препарата прошло менее больного на интервенционное лечение ФП ни на од- 12 часов. При невозможности такого приема, следует ном ПА, кроме варфарина. Точно так же с формальной просто принять следующую запланированную дозу.

точки зрения кардиоверсия при продолжительности В случае ошибочного приема двойной дозы преФП более 48 часов возможна только на фоне приема парата, при применении ПА 2 раза в сутки пациент моварфарина и дабигатрана. жет воздержаться от приема следующей запланированУчитывая достаточно медленное развитие дей- ной дозы и возобновить обычный прием со следующих ствия варфарина, для достижения терапевтического 24 часов. Если ПА принимаются 1 раз в сутки, можно диапазона МНО может потребоваться около 5 дней, продолжить обычный прием препарата и следующую причем у разных пациентов этот показатель может суточную дозу не пропускать.

существенно отличаться. Следовательно, необходимо Иногда больной не уверен, принимал он препапринимать вместе новый ПА и варфарин до достиже- рат или нет. В этом случае дальнейшие действия тоже

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

зависят от кратности приема. Если режим приема ПА При кровотечениях, угрожающих жизни, может дважды в сутки, то другую таблетку принимать не надо, быть рассмотрено применение средств, не имеющих а если однократно в сутки - то, напротив, ее следует к настоящему времени адекватного клинического принять. Естественно, в обоих случаях далее следует обоснования. К ним относятся концентрат протромпродолжать лечение в запланированном режиме. бинового комплекса, концентрат активированного Связанная с ошибками дозирования новых ПА протромбинового комплекса и рекомбинантный актипроблема, но гораздо более важная - их передозировка, вированный фактор VII.

при которой, естественно, повышается риск кровоте- Новые пероральные антикоагулянты и чения. Это может случиться как при приеме слишком хирургические вмешательства высокой дозы препарата, так и при интеркуррент- Особым аспектом применения новых ПА являных явлениях (почечной недостаточности, межлекар- ется тактика ведения больных, у которых планируственном взаимодействии и т.д.), способных повысить ется хирургическое вмешательство. Обычно при тех концентрацию ПА в плазме выше терапевтического или иных процедурах, сопровождающихся риском диапазона. С точки зрения лечебной тактики важно кровотечения, необходима временная приостановдифференцировать передозировку с геморрагически- ка приема препаратов. Для решения вопроса о времи осложнениями и без них. мени отмены и возобновления терапии необходимо В случае недавней острой передозировки лю- учитывать и особенности пациента (функция почек, бых новых ПА может рассматриваться применение возраст, геморрагические осложнения в анамнезе, соактивированного угля для снижения их абсорбции. путствующая терапия), и особенности хирургическоСтандартная доза для взрослых пациентов состав- го вмешательства. Если оно небольшое по объему, не ляет 30-50 г. В определении степени передозиров- несет клинически значимого риска кровотечения или ки и возможного риска кровотечений могут отчасти возможен адекватный местный гемостаз, например, помочь параметры коагулограммы, это мы уже об- при некоторых стоматологических манипуляциях или суждали. В настоящее время специфичные антидо- вмешательствах по поводу катаракты или глаукомы, ты для новых ПА отсутствуют, но, можно полагать, процедуру можно провести при минимальной конпоявятся в ближайшее время. С учетом достаточно центрации нового ПА, т.е. через 12 или 24 часа после короткого периода полужизни новых препаратов в приема последней дозы в зависимости от двукратнобольшинстве случаев можно порекомендовать «вы- го или однократного в сутки режима терапии. При жидательную тактику». максимальной концентрации препарата проведение При кровотечениях, не представляющих угрозы процедур не допускается. Возможно, более целесообдля жизни, основным антидотом для новых ПА явля- разно запланировать вмешательство через 18-24 часа ется, как это довольно остроумно замечено группой после приема последней дозы, и возобновить прием экспертов, время, т.к. выводятся эти препараты до- препарата 6 часов спустя, т.е., с пропуском одной статочно быстро. Восстановление гемостаза после дозы при двукратном в сутки режиме приема. Естестпрекращения терапии предположительно должно на- венно, пациент может покинуть клинику только после ступить в течение 12-24 часов после заключительной полной остановки кровотечения.

дозы. Наряду с такими очевидными мерами, как меха- В случае проведения стоматологических проценическая компрессия и местный гемостаз, оценивает- дур пациенту следует аккуратно полоскать рот десяся, естественно, необходимость восполнения объема тью миллилитрами пятипроцентной транексамовой крови и нормального количества тромбоцитов. Может кислоты четыре раза в день в течение 5 дней. При быть рассмотрена целесообразность использования та- проведении процедур с незначительным риском кроких дополнительных средств, как транексамовая кис- вотечения (эндоскопия с биопсией, биопсия простаты лота, ингибирующая действие активатора плазмина и или мочевого пузыря, электрофизиологическое исслеплазминогена, а также введение свежезамороженной дование или радиочастотная катетерная аблация надплазмы, но только для увеличения ее объема, а не для желудочковой тахикардии, ангиография, имплантация нейтрализации антикоагулянтного эффекта. кардиостимулятора или кардиовертера-дефибриллятоВ особых случаях (при коагулопатии или тром- ра) рекомендуется отменить новые ПА за 24 часа до бопатии) может быть решен вопрос о применении де- выполнения плановой процедуры у пациентов с норсмопрессина, синтетического аналога вазопрессина. мальной функцией почек. В случае процедур с риском У пациентов, принимающих дабигатран, особенно большого кровотечения (сложная левосторонняя абважно помнить о том, что время элиминации препара- лация, изоляция легочных вен, аблация желудочковой та в значительной степени зависит от функции почек. тахикардии, спинальная или эпидуральная анестезия, Поэтому у них должен быть обеспечен адекватный диагностическая люмбальная пункция, торакальные диурез. Дабигатран может выводиться при помощи и абдоминальные операции, большие ортопедические диализа, но объем клинических данных по его приме- операции, биопсия печени и почки, трансуретральная нению пока невелик. Нельзя не учесть и риск крово- резекция простаты) последнюю дозу нового ПА рекотечения в месте прокола диализной иглой. Этот метод мендуется принять за 48 часов до вмешательства.

элиминации не будет эффективен у пациентов, полу- У получающих апиксабан и ривароксабан пацичающих любые ингибиторы Xa фактора вследствие ентов с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин в случае высокой степени связывания препаратов этой группы проведения операций и с низким, и с высоким риском с белками плазмы. кровотечения, рекомендуется рассмотреть возмож

<

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

ность приостановки терапии раньше, чем за 24 часа, т.е. бы равной эффективности и безопасности прямых инза 36 и более часов и 48 и более часов соответственно. гибиторов тромбина и Xa фактора в сравнении с антаДля дабигатрана предложены более детальные града- гонистами витамина К пока недостаточно. Поэтому их ции времени приостановки терапии до вмешательства применение при катетерной аблации ФП пока лежит за в зависимости от функции почек, как для процедур с рамками официальных рекомендаций.

низким, так и высоким риском кровотечения. Так, при Рассматривая каждый из новых ПА, мы обсужклиренсе креатинина от 50 до 80 мл/мин, препарат от- дали также их эффективность и безопасность в сравменяется при низком риске за 36, а при высоком - за нении с варфарином при проведении электрической 72 часа. При клиренсе креатинина от 30 до 50 мл/мин, или фармакологической кардиоверсии по данным суэто время составляет соответственно 48 и 96 часов банализа исследований «RE-LY», «ROCKET-AF» и при низком и высоком риске. Такие процедуры, как «ARISTOTLE». Как известно, при длительности ФП спинальная анестезия, эпидуральная анестезия и люм- более 48 часов терапию ПА следует проводить в течебальная пункция могут требовать полной сохранности ние по крайней мере 3 недель до кардиоверсии, либо гемостатической функции, при этом они попадают в с целью исключения тромбов в ЛП необходимо выкатегорию «высокого риска кровотечения». Поэтому полнить чреспищеводную эхокардиографию. После применять новые ПА у пациентов, получающих ней- кардиоверсии обязательным является продолжение роаксиальную анестезию, не рекомендуется. пероральной антикоагулянтной терапии в течение еще Не менее важной темой для обсуждения является 4 недель. По мнению авторов «Практического руковозобновление антикоагулянтной терапии после хи- водства Европейской ассоциации сердечного ритма по рургических вмешательств. При выполнении процедур использованию новых ПА у пациентов с ФП неклапанс немедленным и полным гемостазом прием нового ПА ной этиологии», в тех случаях, когда можно достоверможно возобновить через 6-8 часов после операции. То но подтвердить соблюдение режима терапии новым же касается атравматичной спинальной и эпидураль- ПА, кардиоверсию можно считать достаточно безопасной анестезии или «чистой», т.е. без попадания в кро- ной. Однако при наличии каких-либо сомнений отновеносный сосуд, люмбальной пункции. сительно соблюдения режима терапии следует провесПри многих хирургических вмешательствах ти чреспищеводную эхокардиографию. Тем не менее, возобновление антикоагулянтной терапии в полной авторы настоятельно рекомендуют создание надлежадозе в течение первых 48-72 часов после процедуры щих проспективных регистров или даже рандомизироможет нести риск кровотечения, превышающий риск ванных исследований, которые помогут окончательно тромбоэмболических осложнений. Врачам необходи- сформулировать рекомендации по этому поводу.

мо учитывать отсутствие специфичного антидота в Новые пероральные антикоагулянты и случае возникшего кровотечения, а также возможной нарушения мозгового кровообращения необходимости повторного вмешательства. Если про- К сожалению, не разработаны до настоящего цедура связана с иммобилизацией, для профилактики времени четкие рекомендации относительно тех патромбозов разумным считается сначала применение циентов, получающих новые ПА, которые переносят низкомолекулярных гепаринов в сниженной или про- нарушение мозгового кровообращения. По аналогии межуточной дозе через 6-8 часов после хирургическо- с получающими варфарин больными у пациентов с го вмешательства в случае достижения гемостаза, в то геморрагическим инсультом необходимо как можно время как применение новых ПА откладывают на 48- скорее скорректировать свертываемость крови. Почаса после процедуры. скольку в настоящее время отсутствуют специфичные При необходимости экстренного хирургического антидоты для новых ПА, основная стратегия терапии вмешательства новый ПА следует отменить. При воз- сводится к отмене препарата и обеспечению поддеможности операция должна быть отложена на 12 ча- рживающего лечения. Эффективность использования сов, а лучше на 24 часа после приема заключительной специфичных стимуляторов свертывания, например, дозы препарата. При опасениях относительно свое- концентрата протромбинового комплекса, концентвременного снижения антикоагулянтного эффекта, рата активированного протромбинового комплекса и например, при почечной недостаточности, возможен активированного фактора VII при тяжелых кровотечеанализ типичных параметров коагулограммы (АЧТВ ниях, как уже было сказано, еще ждет своей оценки в для прямых ингибиторов тромбина, протромбиновое клинических исследованиях. В аналогичной ситуации время для ингибиторов Xa фактора). Если хирургичес- с варфарином антидотом является витамин K, но он кое вмешательство отсрочить невозможно, риск кро- действует слишком медленно для того, чтобы повлиять вотечения должен быть соотнесен с необходимостью на распространение внутримозгового кровоизлияния.

экстренной процедуры. Таким образом, вместо этого рекомендуется применять Особого внимания заслуживает применение но- концентрат протромбинового комплекса или свежезавых ПА при катетерной аблации ФП. Мы касались мороженную плазму. В исследовании «RE-LY» у пациэтой темы, обсуждая эффективность и безопасность ентов с геморрагическим инсультом на фоне терапии таких препаратов, как дабигатран и ривароксабан. В дабигатраном и варфарином прогноз был одинаково настоящее время можно говорить о возможности их неблагоприятным, несмотря на введение витамина K в использования как альтернативы варфарину при интер- группе варфарина. Таким образом, в ситуациях, когда венционном лечении ФП со сдержанным оптимизмом. признаки продолжающегося кровотечения отсутствуОднако накопленных знаний о преимуществе или хотя ют, следует, учитывая короткий период полувыведения

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

новых ПА, использовать выжидательную тактику. Если точка зрения, в соответствии с которой следует примеесть основания полагать, что внутричерепное кровоте- нять правило 1-3-6-12 дней. Согласно этому правилу, чение продолжается, придется использовать те пере- возобновление антикоагулянтной терапии у больных с численные выше шаги, эффективность которых пока ТИА проводится через 1 день, а на самом деле - как не подтверждена клиническими исследованиями. можно быстрее. При небольшом, не приводящим к У больных с ИИ, получающих ПА, не рекомен- тяжёлым последствиям инсульте, терапия возобновлядуется тромболитическая терапия. Поскольку пери- ется через 3 дня, при умеренно выраженном - через 6, од полувыведения новых ПА из плазмы варьирует от а при больших инсультах с вовлечением значительной 8 до 17 часов, ее не следует проводить в течение 48 части артериального бассейна терапию следует вочасов после приема заключительной дозы препарата, зобновлять не ранее чем через 2 или даже 3 недели.

что соответствует приблизительно четырем периодам В тех случаях, когда ИИ развился в условиях адекватполувыведения из плазмы. Эта рекомендация носит ной антикоагуляции, следует исключить его возможусловный характер, ее состоятельность не проверя- ные альтернативные причины. Если у больного с ФП лась. При наличии каких-либо сомнений относительно выявляется значимый стеноз сонных артерий, то для времени последнего приема нового ПА, на наличие его предотвращения необходимости трёхкомпонентной действия укажет, как мы не раз говорили, увеличение терапии, связанной со значительным риском увеличепродолжительности АЧТВ для дабигатрана или про- ния кровотечений, следует рекомендовать проведение тромбинового времени для ингибиторов Xa фактора. каротидной эндартерэктомии, а не стентирования.

При этом проведение тромболизиса, естественно, не Новые пероральные антикоагулянты и допускается. Если новые ПА применялись в течение острый коронарный синдром последних 48 часов и при этом отсутствуют адекватные Хорошо известно, что одной из наиболее распротесты свертывания или зафиксированы отклонения их страненных причин ФП является ИБС. Самые большие результатов от нормы, в качестве альтернативного ва- трудности при лечении таких пациентов возникают рианта терапии может рассматриваться механическая тогда, когда появляется необходимость сочетания терареканализация окклюзированных сосудов. пии ПА и антиагрегантами, т.е. при ОКС. С одной стоРазработанных официальных рекомендаций по роны, в этой популяции больных наблюдается значиведению пациентов после острой фазы инсульта так- мое увеличение смертности. С другой - до настоящего же не существует. Поэтому мы вынуждены ориенти- времени не существует четких рекомендаций относироваться на те положения, которые были сформули- тельно такой комбинированной терапии. Накопленные рованы для больных, получающих витамин К. При к настоящему времени знания касаются в основном иссохраняющемся высоком риске ТЭ и низком риске пользования антагонистов витамина К и антиагреганповторного геморрагического инсульта лечение но- тов аспирина и клопидогрела. Данных по применению выми ПА можно возобновить через 10-14 дней после новых ПА пока совершенно недостаточно. Кроме того, внутримозгового кровоизлияния. У пациентов с низ- на рынке появились такие новые антиагреганты, как ким кардиоэмболическим риском и высоким риском прасугрел и тикагрелор, что в еще большей степени закровотечений следует повторно рассмотреть необхо- трудняет выбор оптимальной терапии.

димость применения ПА. Однако на практике, взгля- Прежде чем обсуждать тактику лечения больных нув на шкалы риска ТЭ и кровотечений, мы легко с ОКС и ФП, попробуем настолько, насколько это возубедимся в том, что многие факторы риска (возраст, можно, упорядочить имеющиеся сведения об АТТ в гипертензия, инсульт в анамнезе) присутствуют и там, этой клинической ситуации.

и там. Не будем забывать и о том, что в соответствии Начать, видимо, следует с того, что если у пас инструкцией по применению ПА, и антагонистов циентов с ОКС дополнительно имеется ФП, то им в витамина K, и новых препаратов, спонтанное внутри- силу указанных выше причин трудно рекомендовать мозговое кровоизлияние в анамнезе является проти- лечение, в полной мере основанное на принципах довопоказанием к антикоагулянтной терапии. казательной медицины в силу того, что доказательств Точно так же непросто принять тактическое ре- эффективности и безопасности целого ряда новых прешение и при внемозговых внутричерепных кровоиз- паратов пока недостаточно. Поэтому, в частности, нет лияниях, например, субдуральных или эпидуральных не только единого стандарта, но, напротив, наблюдагематомах, как спонтанных, так и травматических. ются самые широкие различия в выборе компонентов В качестве альтернативного лечения для таких боль- АТТ.

ных может быть рассмотрена нефармакологическая Для снижения риска кровотечений у пациентов с профилактика: катетерная аблация ФП или окклюзия ОКС используют:

ушка ЛП. • низкие дозы аспирина (75-100 мг), в особенности После ИИ время продолжения терапии новыми при применении в сочетании с блокаторами рецептоПА должно зависеть от размера инфаркта. Если объем ров P2Y12, т.е. клопидогрелом и аналогичными препапоражения с высокой вероятностью не увеличит рис- ратами;

ка вторичных внутримозговых кровотечений, следует • металлические стенты без покрытия, минимизирупродолжать приём новых ПА по аналогии с антагонис- ющие продолжительность трехкомпонентной терапии;

тами витамина K. Результаты клинических исследо- • радиальный доступ для инвазивных процедур, что ваний, касающихся возобновления антикоагулянтной позволяет уменьшить риск кровотечения в месте сотерапии, в настоящее время отсутствуют. Существует здания доступа.

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 75, 2014

Варфарин в сочетании с аспирином уменьшает в сравнении с варфарином, примерно одинаковое как риск рецидива ишемии миокарда после ОКС в срав- у пациентов с ИБС и ИМ, так и без них. Увеличение нении с терапией только аспирином. У пациентов с количества ИМ при использовании ингибиторов Xa низким или промежуточным риском осложнений по- фактора не выявлялось. Применение апиксабана в соложительный эффект комбинированной терапии вар- четании с двойной антиагрегантной терапией при ФП фарином и аспирином, по-видимому, превышает риск у пациентов после ОКС значимо повышало риск болькровотечения. Имеются данные о том, что и монотера- ших и летальных кровотечений, включая внутричепия варфарином снижает риск рецидива ишемии при репные кровоизлияния. При этом число ишемических меньшем риске кровотечений в сравнении с комбина- явлений, включая ИИ, не уменьшалось. Ривароксабан цией с аспирином. Однако при неадекватном контроле в сочетании с двойной терапией антиагрегантами, в отМНО протекторного эффекта отмечено не было. личие от апиксабана, достоверно улучшал исходы в отИспользование трехкомпонентной терапии вар- ношении ишемических осложнений после ОКС, однафарином, аспирином и клопидогрелом сопровождает- ко, так же как и апиксабан, увеличивал риск больших и ся высоким риском больших кровотечений. По данным внутричерепных кровотечений.



Pages:   || 2 | 3 |
Похожие работы:

«ФЕДЕРАЛЬНАЯ АНТИМОНОПОЛЬНАЯ СЛУЖБА УПРАВЛЕНИЕ ФЕДЕРАЛЬНОЙ АНТИМОНОПОЛЬНОЙ СЛУЖБЫ ПО АСТРАХАНСКОЙ ОБЛАСТИ 414000, г. Астрахань, ул. Шаумяна, 47; тел./факс: (8512) 39-05-80; e-mail: to30@fas.gov.ru РЕШЕНИЕ г. Астрахань 1...»

«Королишин Василий Александрович КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ ПОЗВОНОЧНИКА 14.01.18 – нейрохирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2016 Работа выполнена в федеральном государственном а...»

«mini-doctor.com Инструкция Офлоксацин таблетки, покрытые оболочкой, по 200 мг №10 (10х1) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомител...»

«МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное образовательное бюджетное учреждение высшего профессионального образования "КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ПО ДИСЦИПЛИНЕ "Лабораторная диагностика" ФТД Код и...»

«УТВЕРЖДЕН президиумом Совета при Президенте Российской Федерации по стратегическому развитию и приоритетным проектам (протокол от 25 октября 2016 г. № 9) ПАСПОРТ приоритетного проекта Совершенствование организации медицинской помощи новорожденным и женщинам в период берем...»

«КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕН Национальные координаторы: Савельев В.С., Покровский А.В., Затевахин И.И., Кириенко А.И.Рабочая группа: Андрияшкин В.В. (Москва) Карпенко А.А. (Новосибирск) Бауэр В.А. (Томск) Кательницкий И.И. (Ростов-на-До...»

«2 Разработчики программы: Т.В.Докукина, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии государственного учреждения образования "Белорусская медицинская академия последипломного образования", доктор медицинских наук, доцент; К.А.Садоха, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии государственного учрежд...»

«mini-doctor.com Инструкция Тригинет таблетки по 100 мг №60 (10х6) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Тригинет таблетки по 100 мг №60 (10х6)...»

«ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Статья поступила в редакцию 31.08.2016 г. Дракина С.А., Перевощикова Н.К. Кемеровский государственный медицинский университет, г. Кемерово ФИЗИОТЕРАПИЯ В РЕАБИЛИТАЦИИ ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ БРОНХИ...»

«НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2016. № 12 (233). Выпуск 34 181 УДК 615.322: 615.071: 615.074 ИССЛЕДОВАНИЕ GLECHOMA HEDERACEA L. В РАМКАХ НАУЧНОГО НАПРАВЛЕНИЯ "ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РЕМЕЙК" RESEARCH GLECHOMA HEDERACEA L. UNDER THE SCIENTIFIC DIRECTION...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ЗАПОРОЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА ОФТАЛЬМОЛОГИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА ПРАКТИКУМ для врачей–интернов специальности "Офтальмология" Запорожье Утверждено на заседании Центрального методического совета Запорожского государственного медицинского уни...»

«УДК 316.6(075.32) РОЛЬ МАЛОЙ ГРУППЫ В ДУХОВНО-НРАВСТВЕННОМ ОПОСРЕДОВАНИИ СОЦИАЛЬНЫХ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ СОВРЕМЕННОЙ УЧАЩЕЙСЯ МОЛОДЕЖИ О МЕЖПОЛОВЫХ ОТНОШЕНИЯХ* © 2014 А. С. Чернышев1, И. А. Орешина2 завкафедрой психологии докт. психол. нау...»

«139 НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2014. № 18 (189). Выпуск 27 СТОМАТОЛОГИЯ НЕКОТОРЫЕ ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ РЕМИНЕРАЛИЗИРУЮЩЕГО КОМПЛЕКСА "ФТОР-ЛЮКС" Е.А. КУЗЬМИНА1 А.А. КОПЫТОВ2 А.С. ЕФИМОВА2 Несмотря на интенсивное развитее стоматологии проблема профил...»

«У тверж ден приказом М инистерства Согласован приказом М инистерства здравоохранения П ермского края по управлению имущ еством и земельным отнош ениям Пермского "22" июня 2015 г. края № С Э Д -34-01-06-471 "19" июня 2015 г. № С Э Д -31-02-2-02-675 УСТАВ Государственного бюджетного учреждени...»

«1 1. Цель и задачи освоения дисциплины В основе тесной связи между психиатрией и медицинской психологией лежат общность объекта исследования, общее понимание психических заболеваний, проявляющихся расстройствами в отражении...»

«Рос­ ий­ кий­бла­ о­ во­ и­ ель­ ый­фонд­ сс гт рт н "Нет­ал­ о­ о­ из­ у­и­нар­ о­ а­ ии"­(НАН) кгл м кмн Е.И.­Цымбал ЖЕСТОКОЕ­ОБРАЩЕНИЕ­С­ДЕТЬМИ: пРИчИНы,­пРОявлЕНИя,­пОСлЕДСТвИя (издание­второе­исправленное­и­дополненное) МОС­ ­ А­2010­ КВ Цымбал­Евгений­Иосифович кандидат­медицинских­наук,­советник­юстиции,­ лауреат­Премии­Правительства...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА ЛАТИНСКОГО ЯЗЫКА Доклад на тему: "ОСОБЕННОСТИ МОТИВАЦИИ ЛАТИНСКИХ НАЗВА...»

«Аккредитация специалистов Паспорт экзаменационной станции (типовой) Базовый реанимационный комплекс Специальность: Фармация, Стоматология, Лечебное дело, Педиатрия, Медико-профилактическое дело. Объективный структурированный клинический экзамен (ОСКЭ) Симуляционные технологии Оглавление 1....»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ТАШКЕНТСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ КАФЕДРА ПРОМЫШЛЕННОЙ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ТЕКСТ ЛЕКЦИЙ ТЕХНОЛОГИЯ ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ТАШКЕНТ – 2014г ...»

«Алла Билдэ Магистр астроминералогии, бакалавр астропсихологии, физик Руководитель Школы Астрологии и Практической Психологии „Selna Plus” Сам себе волшебник В преддверии нового 2009-го года правительство запугало нас ЧудовищемКризисом и требует от нас жертвоприношений в виде нашего здоровья как физического (существенно поднялись цены меди...»

«Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации ГОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития кафедра оториноларингологии М.В.Субботина В пом...»

«mini-doctor.com Инструкция Веро-Ифосфамид порошок для приготовления раствора для инъекций по 1 г во флаконе №1 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется ис...»

















 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.