WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

Pages:   || 2 | 3 |

«СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ, ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ И ФАРМАКОТЕРАПИИ ОСТРОЙ КРАПИВНИЦЫ У ДЕТЕЙ ...»

-- [ Страница 1 ] --

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«АСТРАХАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

Тимофеева Наталия Викторовна

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ,

ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ

И ФАРМАКОТЕРАПИИ ОСТРОЙ КРАПИВНИЦЫ

У ДЕТЕЙ 14.01.08 – педиатрия

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

, профессор В.И. Григанов

Научный консультант:

доктор медицинских наук Б.И. Кантемирова Астрахань – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 3

ВВЕДЕНИЕ 4 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11

1.1. Некоторые аспекты эпидемиологии, 11 этиологии острой крапивницы у детей

1.2. Механизмы развития и микроциркуляторные нарушения 15 при острой крапивнице у детей 1.2.2. Классификация, клиника, диагностика, 23 дифференциальная диагностика крапивницы у детей 1.2.3. Лечение острой крапивницы и ангиоотека у детей 27 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 32

2.1. Общая характеристика обследованных пациентов 32

2.2. Общеклинические методы обследования 34

2.3. Специальные методы исследования 35 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 43

3.1. Достоверность выбранных точек и спектров 43 лазерного зондирования при изучении микроциркуляции кожи детей, страдающих острой аллергической крапивницей

3.2. Оценка перфузии кожи детей, 46 страдающих острой аллергической крапивницей, по статистическим средним величинам параметров микроциркуляции

3.3. Амплитудно-частотный спектр ЛДФ-грамм детей, 67 страдающих острой крапивницей

3.4. Изучение фенотипической активности CYP3A4 96 у детей с острой аллергической крапивницей

3.5. Предложения по совершенствованию диагностики, 101 прогнозирования течения и фармакотерапии острой аллергической крапивницы у детей ЗАКЛЮЧЕНИЕ 108 ВЫВОДЫ 116 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 117 БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 119

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЧС амплитудно-частотный спектр ЖКТ желудочно-кишечный тракт ИГКС ингаляционные глюкокортикостероиды ИЛ интерлейкин КV коэффициент вариации КЖ качество жизни ЛДФ лазерная допплеровская флоуметрия ЛС лекарственные средства МЦ микроциркуляция НПР нежелательные побочные реакции ОК острая крапивница ПМ показатель (параметр) микроциркуляции ПМmax максимальное значение показателя микроциркуляции ПМmin минимальное значение показателя микроциркуляции Пф. ед. перфузионная единица СД сахарный диабет СКО среднеквадратичное отклонение ЦК цитокин ЧДД частота дыхания ЧСС частота сердечных сокращений ЭКГ электрокардиограмма амплитуда кардиоколебаний капиллярного кровотока ACF амплитуда респираторных колебаний капиллярного кровотока AHF амплитуда низкочастотных колебаний капиллярного кровотока ALF частота максимальных амплитуд респираторных колебаний FHF капиллярного кровотока частота максимальных амплитуд низкочастотных колебаний FLF капиллярного кровотока в сравнении, против VS ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы.
По данным Всемирной организации здравоохранения, XXI век является эпохой аллергии, так как распространенность аллергических заболеваний каждые 10 лет стала увеличиваться в 2–3 раза и достигла масштаба эпидемии. Сегодня аллергическая патология входит в шестерку наиболее частых заболеваний человека. По статистике, ею страдает каждый пятый житель нашей планеты: каждый шестой американец, каждый четвертый немец, от 15 до 35 % россиян [4, 5, 10, 14, 16, 20, 166]. Аллергические заболевания получили широкое распространение и представляют собой серьезную социальную, экономическую и медицинскую проблему [12, 13, 17, 25, 72].

В практической деятельности с острыми аллергическими заболеваниями сталкиваются врачи разных специальностей. От оперативности, четкости и правильности неотложной медицинской помощи нередко зависит жизнь пациента любого возраста, так как острые аллергозы характеризуются непредсказуемым течением, нередко торпидностью к проводимой терапии и риском развития жизнеугрожающих состояний [17, 18, 19, 27, 41, 42, 245, 250].

Появление множества новых синтезируемых химической промышленностью лекарственных препаратов, необоснованный и бесконтрольный прием лекарств, самолечение, появление в аптечной сети большого количества фальсифицированных средств, насыщение жизнедеятельности человека продуктами питания, напитками и полуфабрикатами, содержащими красители, консерванты, стабилизаторы, генетически модифицированные продукты, плохая экологическая обстановка, частая встречаемость гельминтозов, дисбиотических нарушений, кандидозов, заболевания желудочно-кишечного тракта – вот неполный перечень этиологических факторов, приводящих к возникновению острой крапивницы [1, 2, 21, 23, 31, 43, 44, 46, 47, 49, 54, 57, 63, 65, 66, 69, 70, 73, 134].

В структуре аллергической патологии у детей острая крапивница занимает третье место после атопического дерматита и бронхиальной астмы. Распространенность крапивницы среди детей составляет от 2,0 до 6,7 % [13, 20, 16, 67, 120, 126, 139, 150, 151, 158, 167, 271].

Актуальность изучения крапивницы определяется следующими факторами: распространенностью, необходимостью широкого комплекса диагностических мероприятий, в большинстве случаев хроническим течением заболевания, наличием значительной группы больных с хронизацией процесса, отсутствием унифицированных и персонализированных лечебнодиагностических подходов, длительным, порой постоянным, применением лекарственных средств (антигистаминных, глюкокортикостероидов и т.д.) при хронической рецидивирующей (особенно идиопатической) крапивнице.

Клинические проявления крапивницы у детей, прежде всего, раннего возраста значительно отличаются от симптомов заболевания у детей старших возрастных групп и взрослых. Это связано с возрастными анатомогистологическими особенностями, а также с характером иммунного ответа кожи на воздействие антигенов внешней среды [18, 20, 55, 56, 57, 74, 158, 167]. По мнению ряда отечественных и зарубежных исследователей, кожа и подкожная жировая клетчатка детей раннего возраста представляют собой «средоточие» клеток, участвующих в распознавании, представлении антигенов и эффективном ответе на них [945, 113, 157, 156, 183, 213, 216, 217, 248, 251, 252, 253, 265, 266, 268]. Не случайно именно кожа ребенка чаще всего становится «плацдармом» для развития аллергической реакции.

При всем разнообразии этиологических факторов для всех видов крапивницы характерен общий патогенетический механизм – повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла кожи и острое развитие отека в области, окружающей эти сосуды.

Существуют различные методы исследования микроциркуляторного русла: сканирующая электронная микроскопия, флюоресцентногистологические методы, электронная микроскопия биоптатов кожи, форменных элементов и др. [6, 7, 8, 50, 89, 93, 94]. Однако многие из этих методов характеризуются инвазивностью, трудоемкостью, отсутствием возможности длительного мониторинга, наличием противопоказаний, особенно в детском возрасте.

В настоящее время состояние микроциркуляторного русла оценивается по функциональным свойствам кожи, в частности, с помощью нового неинвазивного метода – лазерной допплеровской флоуметрии, приемлемой для использования в педиатрической практике.

Изучение коллективных процессов микроциркуляторного русла, возникающих в коже при острой крапивнице у детей, позволяет оценить уровень и характер поражения, оптимизировать фармакотерапию, спрогнозировать и предупредить развитие серьезных осложнений, что делает проблему изучения микроциркуляции кожи при острой крапивнице у детей одной из актуальных задач современной медицины.

Патогенетически обоснованное лечение острой крапивницы включает в себя антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды, дезинтоксикационные средства и препараты симптоматического действия [31, 34, 45, 68, 72, 75, 85, 166, 167, 200, 207, 224, 230, 236, 245].

В группе антигистаминных препаратов парентеральные лекарственные формы, применяющиеся для купирования симптомов острой аллергической реакции, представлены лекарственными средствами первого поколения, обладающими неселективным механизмом действия, разнообразием фармакокинетических параметров у различных индивидуумов и метаболизирующимися в клетках печени при участии фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Формирование побочных эффектов антигистаминных препаратов первого поколения, назначаемых при острой крапивнице у детей, объясняется не только фармакодинамическими особенностями самих лекарственных средств (ЛС), но и несовершенством их биотрансформации в гепатоцитах печени физиологически незрелыми ферментными системами [11, 35, 36, 37, 58, 62, 79, 80, 97, 101, 155].

CYP3A4 метаболизирует более 60 % всех ЛС, катализирует реакцию 6гидроксилирования эндогенных стероидов, в том числе тестостерона, прогестерона, кортизола, что позволяет оценить фенотипическую активность CYP3A4 по соотношению уровня 6--гидроксикортизола к кортизолу мочи [52, 90, 92, 103, 104, 130, 174, 165]. На сегодняшний день имеются противоречивые данные, касающиеся влияния генетического полиморфизма CYP3A4 на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС. Большинство исследований обнаруживает отсутствие влияния генетического полиморфизма CYP3A4 на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов и отдают приоритет изменениям фенотипической емкости фермента [29, 154, 164, 174, 176, 177, 179, 199, 215].

Вышеизложенное позволяет сформулировать цель исследования.

Цель исследования: на основании изучения микроциркуляции кожи и определения активности изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 разработать прогностические критерии осложненного течения острой крапивницы у детей и предложить мероприятия по совершенствованию диагностики и фармакотерапии.

Задачи исследования:

1) методом лазерной допплеровской флоуметрии изучить микроциркуляцию кожи при острой крапивнице у детей в зависимости от степени тяжести, пола и возраста;

2) методом лазерной допплеровской флоуметрии изучить в сравнении микроциркуляцию кожи при острой крапивнице у детей без отека Квинке и в сочетании с ангиоотеком;

3) на основании сравнительного исследования микроциркуляторного русла выделить дифференциально-диагностические критерии острой крапивницы у детей;

4) разработать прогностические критерии формирования отека Квинке при острой крапивнице у детей;

5) определить активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 у детей с острой крапивницей в зависимости от пола и возраста;

6) на основании микроциркуляторных изменений и изучения активности изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 разработать мероприятия по оптимизации диагностики и лечения острой крапивницы у детей.

Новизна исследования. Впервые методом лазерной допплеровской флоуметрии изучена микроциркуляция кожи детей, страдающих острой крапивницей, в зависимости от степени тяжести, пола и возраста пациентов.

Предложены наиболее информативные точки для лазерного тестирования микроциркуляции кожи при острой крапивнице у детей. С учетом микроциркуляторных изменений впервые предложены подходы к оценке степени тяжести, а также дифференциально-диагностические и прогностические критерии формирования отека Квинке при острой аллергической крапивнице у детей. На основании изучения микроциркуляторного русла кожи, оценки фенотипической активности изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 печени предложена тактика ведения детей с острой аллергической крапивницей.

Практическая значимость. Результаты работы имеют существенное значение для практической медицины, поскольку наряду с известными патогенетическими факторами формирования утрикарий раскрывают особенности реализации аллергологического ответа при острой крапивнице у детей в поверхностных и глубоких сосудистых сплетениях кожи. Результаты научного исследования могут быть внедрены в работу педиатрических, иммунологических, аллергологических и реанимационных отделений для уточнения оценки степени тяжести, проведения дифференциальной диагностики между различными нозологическими формами дерматозов. Выделение прогностических критериев формирования отека Квинке позволяет еще до появления клинической симптоматики ангиоотека сформировать группы риска по формированию данного осложнения, своевременно обеспечить адекватный и эффективный объем медицинской помощи, позволяющей уменьшить количество осложнений и тяжелых форм при острой аллергической крапивнице у детей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для изучения микроциркуляторного русла у детей, страдающих острой аллергической крапивницей, следует использовать одновременно два датчика: красный и инфракрасный.

2. Наиболее информативными точками для исследования микроциркуляции кожи при острой крапивнице у детей являются: зона дермального отека, граница рефлекторной эритемы и видимо неизмененная близлежащая кожа.

3. Методом лазерной допплеровской флоуметрии определены критерии оценки степени тяжести кожных проявлений при острой аллергической крапивнице у детей.

4. На основании сравнительного изучения базисных характеристик кровотока и показателей амплитудно-частного спектра предложены дифференциально-диагностические критерии острой аллергической крапивницы у детей.

5. Сформулированы прогностические критерии формирования отека Квинке при острой аллергической крапивнице у детей.

6. Найдены различия в фенотипической активности изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 у детей с острой аллергической крапивницей в зависимости от пола и возраста.

7. На основании изучения микроциркуляции кожи методом лазерной допплеровской флоуметрии, оценки фенотипической активности изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 предложен алгоритм ведения детей с острой аллергической крапивницей.

Апробация работы. Основные положения диссертационного исследования обсуждены и доложены в ходе следующих научных мероприятий: конгресс «Клиническая фармакология. Новые перспективы и достижения»

(г. Москва, 2004 г.), III Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г. Москва, 2004 г.), V Всероссийский симпозиум «Гемореология в микро- и макроциркуляции» (г. Ярославль, 2005 г.), ежегодная региональная конференция «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2004–2009 г.), конференции молодых ученых Астраханской государственной медицинской академии (АГМА) (2004–2008 г.), Всероссийский конгресс «Человек и лекарство» (г. Москва 2004–2009 г.), ежегодные научнопрактические конференции АГМА (2005–2009 г.), съезд детских аллергологов (г. Москва, 2006 г.), VIII Конгресс «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (г. Москва, 2007 г.); III Межрегиональная научно-практическая конференция «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (г. Астрахань, 24–25 сентября 2012 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах компьютерного текста. Полученные результаты задокументированы в 15 таблицах, 17 рисунках, использовано 181 отечественных и 112 иностранных отреферированных автором научных источников. По теме диссертации опубликованы 22 печатные работы.

–  –  –

В странах Европейского союза насчитывается более 5 млн пациентов с крапивницей. Острая крапивница встречается хотя бы один раз в течение жизни у 10–20 % (иногда до 25 %) популяции, максимальная частота (15,7 %) регистрируется в возрасте до 40 лет [10, 18, 20, 31, 66, 84, 105, 153, 158, 167].

Хроническая крапивница чаще встречается у женщин среднего возраста (около 30 %). Если хроническая крапивница персистирует более 6 месяцев, то в последующие 10 лет ее симптомы сохраняются у 40 % пациентов [158]. Распространенность крапивницы зависит от возраста пациента, сопутствующих заболеваний и региона. В Индии 23,5 % новорожденных имеют симптомы крапивницы. В общей популяции распространенность крапивницы составляет 0,05–0,5 %, среди детей и подростков [84, 146, 149, 158].

В Российской Федерации распространенность крапивницы среди детей составляет от 2,0 до 6,7 % [162, 164, 170]. При этом острая крапивница встречается более часто. На долю острой крапивницы приходится 4 из 1 000 госпитализаций детей в возрасте от 1 года до 36 месяцев жизни [158]. Распространенность хронической крапивницы составляет 0,1–3 % [84, 160, 162, 167, 184, 185, 189, 195, 208, 227, 276, 277].

По данным отчетов лечебно-профилактических учреждений Астраханской области, обращаемость по поводу острой крапивницы за последние 5 лет выросла в среднем на 30 %.

Первичная обращаемость по поводу острой аллергической крапивницы в аллергологический кабинет поликлиники Областной детской клинической больницы им. Н.Н. Силищевой г. Астрахани составила в 2010 г. – 130 наблюдений (4,9 % от всей аллергопатологии детского возраста); в 2011 г. – 215 (3,2 %) случаев, в 2012 г. – 142 (5,9 %) эпизода; в 2013 г. – 135 (4,5 %) наблюдений.

Эти данные показывают, что число впервые выявленных случаев остается стабильно высоким. В Астраханском регионе в структуре аллергических заболеваний крапивница находится на третьем месте после атопического дерматита и бронхиальной астмы, что в целом отражает данные литературы.

У детей до 2 лет встречаются, как правило, только острые формы крапивницы (продолжительность заболевания не более 6 недель), у детей от 2 до 12 лет – острые и хронические с преобладанием острых форм, а у детей старше 12 лет превалируют хронические формы крапивницы [2, 13, 16, 19, 20, 31, 282, 287, 288]. У детей раннего возраста (от 1 до 36 месяцев жизни) острая крапивница может являться причиной ургентных ситуаций, при которых необходимо стационарное лечение (0,4 % от всех госпитализаций) [16, 19, 20, 31, 47].

Острая крапивница чаще выявляется у детей с атопическими заболеваниями. Так, в исследовании Early Treatment of the Atopic Child (ЕTAC) распространенность крапивницы за 18 месяцев среди детей раннего возраста с атопическим дерматитом составила 16,2 % [158]. Более чем у 50 % больных с острой крапивницей выявляются и другие аллергические заболевания [61, 69, 76, 77, 88, 95, 110, 109, 167, 242, 243].

Типичным проявлением крапивницы является кожная сыпь, представленная одним морфологическим элементом – волдырем: бесполостным элементом белого или бледно-розового цвета, окруженным участками гиперемии, возвышающимся над поверхностью кожи, бледнеющим при надавливании, сопровождающимся кожным зудом. Особенность крапивницы – быстрое возникновение волдырей и быстрое их исчезновение (в течение 24 часов) без формирования вторичных элементов [125, 145, 146, 150, 152, 156, 158, 163, 166, 229, 232].

Острая крапивница более чем в 40 % случаев сочетается с ангиоотеком (отеком Квинке) [158]. Кроме того, при острой форме крапивницы могут наблюдаться другие клинические симптомы: повышение температуры тела до 39°С; схваткообразные боли в животе; артралгии как мелких (пястнофаланговых, межфаланговых), так и крупных (локтевых, коленных) суставов;

геморрагический синдром и головная боль. При тяжелом течении заболевания описаны также и висцеральные проявления крапивницы, прежде всего, со стороны органов желудочно-кишечного тракта [23, 26, 39, 109, 146, 150, 152, 156, 158, 163, 167]. В редких случаях у детей могут возникать поражения сердечной мышцы и мозговых оболочек [158, 169].

Причины острой крапивницы у детей чрезвычайно разнообразны, чаще всего она бывает вызвана медикаментами, пищевыми продуктами, инфекцией, предметами бытовой химии, ужалениями перепончатокрылыми насекомыми и т.д. [31, 43, 44, 46, 63, 66, 69, 70, 73, 86, 134, 138, 158]. Причем в зависимости от возраста в генезе заболевания превалируют различные этиологические факторы.

Известно, что у детей раннего возраста в большинстве случаев острую крапивницу провоцирует пищевая аллергия. Так, при обследовании детей первых двух лет жизни причиной острой крапивницы в 74,4 % являлась пищевая аллергия [13, 15, 20, 31, 158, 167, 166, 236, 261, 267, 287]. Наиболее часто среди продуктов питания причинами острой крапивницы становятся молоко, рыба, крабы, бобовые, орехи, яйца, овощи и фрукты красной или оранжевой окраски, мед, напитки, а также продукты питания, содержащие красители, ароматизаторы, консерванты и стабилизаторы. К числу наиболее значимых в развитии крапивниц пищевых добавок относятся сульфиты, тартразин, бензоаты [152, 153]. Некоторые продукты (например, ананас, выдержанные сыры, рыба), содержащие гистамин или другие вазоактивные амины, могут вызывать крапивницу. Кроме того, ряд продуктов (клубника, помидоры, маринады, квашеная капуста, сельдь, конина) индуцируют прямое высвобождение гистамина из тучных клеток без участия IgE, что также может приводить к образованию уртикарий [152, 153]. В последние годы среди причин развития острой крапивницы у детей все чаще упоминаются генетически модифицированные продукты питания [150, 152, 153].

У детей старше двухлетнего возраста на долю инфекционных заболеваний приходится приблизительно половина всех случаев крапивницы, на лекарственные препараты – 5–10 %, на пищевые продукты – 2–10 % [150, 152, 153]. Крапивницу могут провоцировать вирусы (вирусы гепатитов В и С, вирус простого герпеса I типа, цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы Коксаки А и В). Бактериальные инфекции являются причиной острой крапивницы значительно реже, чем вирусные. В структуре острых крапивниц инфекционного генеза немалую долю занимают крапивницы при хеликобактерной инфекции, гельминтозах, протозоонозах и дисбактериозах кишечника [24, 134, 141, 169, 222, 225, 226].

Острая крапивница, возникновение которой обусловлено аэроаллергенами (пыльцевыми, бытовыми, эпидермальными), чаще встречается у детей подросткового возраста. Нередко пациенты отмечают появление уртикарий при приеме продуктов, имеющих перекрестную реакцию к пыльце (например, при употреблении яблок или моркови при наличии сенсибилизации к пыльце березы) [150, 152, 153]. В подростковой возрастной группе необходимо отметить возможность развития контактной крапивницы, которая возникает в результате контакта неповрежденной кожи с различными химическими соединениями [66, 67, 102, 156, 285, 289, 290, 291].

Среди лекарственных препаратов наиболее часто острую крапивницу вызывают в-лактамные антибиотики, сульфаниламиды, петлевые диуретики, анестетики местного и общего действия, рентгеноконтрастные средства, нестероидные противовоспалительные препараты, растворы глюкозы, лекарственные «коктейли», поливитамины и противосудорожные средства [28, 81, 116, 117, 127, 137, 191].

Причину возникновения острой крапивницы удается установить в 20–90 % случаев. Это зависит, прежде всего, от возраста пациента, факторов и условий появления высыпаний, полноты собранного анамнеза, объема проводимых исследований.

Механизмы развития и микроциркуляторные нарушения 1.2.

при острой крапивнице у детей Попавшие на кожу и слизистые аллергены поглощаются макрофагами, которые их перерабатывают и представляют T-хелперам. Последние начинают вырабатывать цитокины, которые стимулируют пролиферацию Bлимфоцитов, связавших аллерген, дифференцировку B-лимфоцитов в плазматические клетки и продукцию IgE-антител. Специфичные к антигену IgEантитела фиксируются на мембранах тучных клеток, базофилов и др. [12, 18, 23, 38, 39, 40, 46, 48, 57, 59, 70].

Взаимодействие антигена с IgE-антителами, фиксированными на поверхности базофилов и тучных клеток, приводит к активации этих клеток и выбросу гистамина, лейкотриенов и простагландинов. Эти вещества увеличивают проницаемость венул и вызывают освобождение биологически активных веществ из других клеток [12, 18, 23, 38, 39, 40, 46, 48].

У сенсибилизированных больных даже небольшая доза лекарственного средства может вызвать тяжелую аллергическую реакцию (анафилактический шок), особенно при парентеральном введении. Крапивница бывает немедленной или отсроченной – в зависимости от того, присутствовали ли IgE-антитела до введения препарата или их образование началось после начала лечения. Иммунные комплексы активируют комплемент с образованием компонентов, вызывающих дегрануляцию тучных клеток [120, 158, 170, 171].

В дальнейшем отмечается сокращение гладкой мускулатуры, изменение местной микроциркуляции, повышение сосудистой проницаемости, отек ткани, раздражение периферических нервных окончаний, гиперсекреция слизи слизистыми железами. Перечень медиаторов, секретируемых из активированных тучных клеток разнообразен. Принципиально их разделяют на медиаторы, которые уже существовали в клетке до момента ее активации (предсуществующие медиаторы, например, гистамин, эозинофильные хемотаксические факторы, триптаза), и те, которые стали образовываться в клетке после ее активации (продукты липидного обмена – простагландин D2, лейкотриены С4, D4, Е4, фактор активации тромбоцитов и др.) [12, 18, 23, 38, 39, 40, 46, 48, 57, 59, 70, 76, 82, 83]. Среди медиаторов, секретируемых тучными клетками, имеются те, которые обладают очень выраженным действием на клетки иммунной системы, способствующие синтезу IgE: интерлейкины (ИЛ) 3, 4, 5, 13, гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухолей.

Эти медиаторы могут поддерживать IgE-ответ или усиливать его при дополнительной аллергенной стимуляции организма [38, 39, 40, 46, 48, 57, 59, 70, 76, 82, 99, 158, 197, 200]. Наряду с эффектами, которые возникают в раннюю фазу аллергической реакции, отдельные медиаторы вызывают миграцию и хемотаксис других клеток-участников реакции: эозинофилов, Тклеток (Th2-клеток), базофилов, моноцитов, нейтрофилов, которые способны дополнительно инициировать секрецию медиаторов аллергического воспаления, дополняющих своим действием внешние проявления тканевой реакции [59, 70, 76, 82, 99, 100, 158].

Поскольку на привлечение этих клеток затрачивается относительно продолжительное время, то вызываемая ими реакция отсрочена по отношению к моменту действия аллергена (поздняя или отсроченная фаза, возникает через 6–8 часов и более после действия аллергена). Медиаторы, высвобождаемые из клеток, участвующих в поздней фазе, в большинстве своем представляют те же самые медиаторы, которые высвобождаются и в раннюю фазу. Однако к их действию присоединяются и новые посредники, в частности, из числа медиаторов, секретируемых активированными эозинофилами: эозинофильные белки со свойствами оснований [70, 76, 82, 99, 100, 158]. Эти посредники обладают цитотоксической, повреждающей активностью, с чем связывают элементы тканевых повреждений (например, эпителия слизистой поверхности) при выраженных, часто повторяющихся и поддерживаемых аллергических реакциях [38, 39, 40, 46, 48, 57, 59, 70, 76, 82, 99, 108, 120, 135, 147, 158, 188, 190]. В зависимости от того, в каком органе или ткани произойдет встреча аллергена с фиксированными на клетках воспаления IgEантителами, возникают характерные проявления, создающие клиническую картину аллергического заболевания. Например, на конъюнктиве глаз – аллергический конъюнктивит с характерными симптомами зуда, слезотечения, светобоязни; на слизистой носа – аллергический ринит с симптомами обильного выделения слизи, зуда, чихания, заложенности носа; в бронхо-легочном аппарате – бронхиальная астма с признаками обратимого нарушения проходимости бронхов вследствие сокращения гладкой мускулатуры бронхов, отека слизистой, гиперсекреции слизи и закупорки ею просвета мелких бронхов;

в поверхностных слоях кожи – аллергическая крапивница; в глубоких слоях дермы – отек Квинке. Если в реакцию одномоментно включается значительное число эффекторных клеток аллергии, распределенных в разных тканях, то возникает общая системная реакция – анафилактический шок [136, 189, 192, 193, 202, 208, 209, 219, 233, 235, 236, 269, 273].

При острой крапивнице у детей кожные покровы оказываются максимально вовлеченными в патологический процесс [82, 100, 158, 290, 294]. Это связано с анатомо-гистологическими особенностями строения детской кожи [12, 158]. Особенностью кровеносной системы кожи у детей является ее поверхностное расположение на большой площади [12, 158]. Кожа и подкожная жировая клетчатка детей раннего возраста представляют собой «средоточие»

клеток, участвующих в распознавании, представлении антигенов и эффективном ответе на них. Подкожную жировую клетчатку детей раннего возраста считают ретикуло-гистиоцитарным органом, напоминающим по гистогенезу и функции костный мозг [12, 18, 22, 38, 39, 40, 46, 48, 57, 59, 70, 76, 78, 82, 83]. В дерме имеется множество фиброцитов, гистиоцитов, лимфоцитов, плазматических и эндотелиальных клеток. Большое значение придается факту наличия в коже и подкожной клетчатке множества тучных клеток [12, 13, 14, 16, 20, 40, 158]. У детей раннего возраста коэффициент соотношения между площадью поверхности кожи и массой тела значительно выше, поэтому у них отмечается относительно большее число лимфоидных и тучных клеток в коже по сравнению с их количеством в других органах и тканях [12, 13, 14, 16, 20, 158].

Микроциркуляторная единица как элементарный источник тканевого питания состоит из артериол, капилляров, венул, лимфатических сосудов, соединительно-тканных элементов, снабженных нервными окончаниями [3, 7, 32, 51, 53, 60]. По мнению ряда авторов, из таких единиц формируются системы первого и второго порядков [3, 7, 32, 51, 53, 60]. Стенки прекапиллярных артериол лишены эластических элементов. В местах ветвления артериол миоциты образуют скопления – предкапиллярный сжиматель [3, 7, 32, 51, 53, 60, 106, 107, 121, 122, 123, 124, 125].

Сокращение и расслабление предкапиллярного сжимателя дает возможность выключать или заполнять капиллярный регион. Изменение режима гемодинамики в ряде органов приводит к перестройке капилляров, что выражается в увеличении их рабочего просвета и изменении площади эндотелиальной выстилки [3, 7, 32, 51, 53, 60, 106, 107, 121, 122, 123, 132].

Артериоло-венулярные анастомозы представляют собой непосредственные соединения между артериальными и венозными сосудами, минуя капиллярную сеть [3, 7, 32, 51, 53, 60, 106, 107, 121, 122, 123, 124, 125, 132].

Эндотелиальные клетки в виде монослоя выстилают внутреннюю поверхность сосудов и камер сердца. За последние два десятилетия было установлено, что эндотелиальные клетки высвобождают целый ряд вазоактивных веществ. Первым был идентифицирован простагландин, который обладал мощным вазодилатирующим и ингибирующим агрегацию тромбоцитов действием [121]. В 1980 г. R.F. Furchgott и J. Zawadzki открыли второй вазодилататор – эндотелиальный релаксирующий фактор, впоследствии идентифицированный как оксид азота (NO) [121].

Проблема микроциркуляции охватывает множество взаимосвязанных и взаимообусловленных процессов, среди которых следует указать на следующие закономерности: циркуляция крови и лимфы в сосудах разного диаметра (от 2 до 200 мкм), поведение клеток крови (деформация, агрегация, адгезия и др.), свертывание крови (коагуляция, фибринолизис, роль тромбоцитов), транскапиллярный обмен, нейро-вегетативная регуляция сосудистого тонуса [106, 107, 121, 122, 123, 124, 132, 142]. Многочисленные экспериментальные и морфологические данные говорят о том, что все звенья микроциркуляторной системы функционируют согласованно и сопряженно как в физиологических условиях, так и при патологии. Степень выраженности обнаруживаемых нарушений микроциркуляции коррелирует с тяжестью патологического процесса [3, 7, 32, 51, 53, 60, 106, 107, 121, 122, 123, 124, 125, 132, 142, 144, 159].

Величина сосудистого тонуса обусловлена результирующим влиянием как минимум трех факторов – трансмурального внутрисосудистого давления, упруго-эластическими свойствами структур сосудистой стенки и степенью сокращения их гладкой мускулатуры. Если первый отчасти придается сосудистому ложу извне, второй обусловлен морфогенетически, то третий наиболее изменчив и подвержен регулирующим воздействиям [3, 51, 53, 121, 122, 123, 124, 132, 142, 144].

Выделяют миогенный и нейрогенный (вазомоторный) компоненты сосудистого тонуса. Миогенный компонент – это та часть сокращения гладкой мускулатуры сосудов, которая не зависит от вазоконстрикторных симпатических импульсов благодаря базальному миогенному компоненту артериолы остаются частично суженными даже после устранения всех внешних воздействий [3, 51, 53, 121, 122, 123, 124, 132, 142, 144].

Природа базального тонуса окончательно не ясна. Е связывают с активностью гладкомышечных клеток-пейсмекеров, способных к спонтанной деполяризации в артериолах, прекапиллярах, сфинктерах. Это обусловливает миогенную автоматию сосудистых гладких мышц с фазными сокращениями [3, 51, 53, 121, 122, 123, 124, 132, 142, 144].

Базальный тонус – это тот биологический ноль, от которого ведут отсчт вазоконстрикторные или вазодилататорные воздействия, возникающие миогенными или нейрогенными путями. Даже в условиях физиологического покоя на гладкую мускулатуру влияют постоянно секретируемые эндотелиальные и другие факторы, в связи с чем понятие базального тонуса частично нивелируется. Поэтому в клинике при оценке факторов, влияющих на гладкую мускулатуру сосудов миогенным путм, физиологически более корректно применять термин «миогенный тонус».

Нейрогенный компонент связан с поступлением вазоконстрикторных импульсов по постганглионарным адренергическим симпатическим волокнам.

Существуют три уровня регуляции микроциркуляции: первый – саморегуляция (в пределах той или иной системы); второй – местная регуляция (в масштабе органа); третий – общесистемная регуляция (в рамках всего кровообращения) [3, 9, 51, 53, 60, 121, 122, 124, 132, 142, 144, 151].

Регуляция микроциркуляторного русла осуществляется нервным, гуморальным и миогенным путями. Нервная регуляция осуществляется с помощью нейротрансмиттеров (нейромедиаторов), выделяющихся из окончаний периваскулярных волокон: для мышечно-содержащих сосудов – в нервнососудистых синапсах, а для капилляров – путем свободной бессинаптической диффузии.

Показано, что при крапивнице может происходить высвобождение нейропептидов из нервных окончаний кожи [3, 51, 53, 121, 122, 124, 132, 142, 144]. Последние обозначаются как С-волокна и представляют собой вегетативные нервные волокна «нехолинергической неадренергической иннервации». Периферические окончания чувствительных С-волокон способны воспринимать многие стимулы (температурные воздействия, давление, раздражение различными веществами) и передавать информацию в ЦНС. В ответ на раздражение в С-концевых волокнах выделяются нейропептиды: субстанция Р, нейрокинин А и В, кальциотонин-генподобный пептид. Результатом так называемого аксон-рефлекса становится вазодилатация, проявляющаяся эритемой [121]. В С-окончаниях нервных волокон «органов-мишеней» в результате аксон-рефлекса происходит одновременное высвобождение нескольких медиаторов, что имеет определенный физиологический смысл, выражающийся в синергии между клеточными медиаторами и нейромедиаторами [121, 122, 124, 132, 142, 144]. Основным нейропептидом, способствующим увеличению секреции, отеку, сосудистому спазму, признается субстанция Р, которая участвует в механизме высвобождения гистамина из тучных клеток кожи [3, 51, 53, 119, 121, 122, 124, 132, 142, 144]. Дегрануляция тучных клеток под влиянием субстанции Р очень специфична. Кроме того, субстанция Р оказывает прямое действие на сосуды, увеличивая их проницаемость, что не ингибируется антигистаминными препаратами [3, 51, 53, 121, 122, 182, 186, 196]. Участие пептидергической нервной системы в манифестации крапивницы обусловлено и анатомической связью между мастоцитами, кровеносными сосудами и окончаниями нервных волокон. Нервные волокна формируют нейроэффекторные узлы вместе с мастоцитами [3, 51, 121, 122, 124, 132, 188].

В реферированных источниках отечественной и зарубежной литературы не найдено широкого освещения характера микроциркуляторных нарушений при острой крапивнице у детей, что, видимо, связано с трудоемкостью, инвазивностью большинства существующих методов исследования микроциркуляторного русла, особенно в педиатрической практике.

В последнее время оптимальным способом изучения периферической гемодинамики кожи пока является неинвазивный, приемлемый для использования в педиатрии метод лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), позволяющий получать интегральную информацию о коллективных процессах в системе микроциркуляторного русла в реальном масштабе времени.

Имеются работы по изучению периферической гемодинамики методом лазерной допплеровской флоуметрии у детей при различной патологии. Метод расширяет диагностические возможности, раскрывает неизвестные ранее особенности патогенеза заболеваний, позволяет оптимизировать фармакотерапию и уменьшить количество тяжелых форм и осложнений.

По данным Б.И. Кантемировой и соавт., при атопическом дерматите у детей методом лазерной допплеровской флоуметрии обнаружены два типа микроциркуляторных нарушений [89, 93]. А.И. Рывкин с соавторами методом лазерной допплеровской флоуметрии изучали микроциркуляцию кожи в корреляции с уровнем оксида азота и показателями почечной гемодинамики у детей, больных бронхиальной астмой. Показана зависимость изменений показателей микроциркуляторного русла в зависимости от степени тяжести болезни.

Э.А. Бахмутова [30] применяла лазерную допплеровскую флоуметрию для изучения микроциркуляторных нарушений при сахарном диабете (СД) у детей. Автором показаны возможности метода обнаружения нарушений микрогемодинамики на доклиническом этапе. Установлено, что с помощью ЛДФ-данных у детей с СД 1 типа нарушения микроциркуляции выявляются в 1,5 раза чаще, чем при использовании общепринятых методов диагностики.

М.В. Штепо использовала метод лазерной допплеровской флоуметрии для оценки адаптационных возможностей новорожденных, перенесших внутриутробную инфекцию. На основании результатов работы сделан вывод о том, что определение показателей микроциркуляции кожи методом ЛДФ повышает точность диагностики последствий хронической внутриутробной гипоксии и может служить критерием эффективности проведенного лечения [173]. По результатам исследования микроциркуляции кожи методом ЛДФ при бронхиальной астме у детей А.А. Шиловой сформированы дополнительные критерии оценки степени тяжести заболевания, определены прогностические подходы, позволяющие обеспечить полноценный контроль над течением заболевания [172]. Сведений об изменениях в микроциркуляторном русле при острой крапивнице у детей, выявленных методом ЛДФ, в доступной литературе не обнаружено.

Предполагается, что изучение микроциркуляции кожи методом ЛДФ при острой крапивнице у детей позволит определить уровень, характер и вид микроциркуляторных нарушений, разработать лечебно-диагностические алгоритмы, позволяющие повысить эффективность и безопасность традиционных средств, регламентированных стандартами оказания медицинской помощи, и предупредить развитие осложнений.

1.2.2. Классификация, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика крапивницы у детей Крапивница – этиологически гетерогенная группа заболеваний и состояний, объединенных основным симптомом и первичным кожным элементом – волдырем. Волдыри, как правило, сопровождаются зудом и жжением кожи. Сыпь может быть размером с копеечную монету или в виде сливающихся отдельных обширных очагов неправильной формы. Острая крапивница (продолжительность заболевания менее 6 недель) составляет две трети всех случаев крапивницы (при быстром и самопризвольном разрешении эпизода больные не обращаются за медицинской помощью). Большинство случаев острой крапивницы регистрируются у лиц детского и молодого возраста, а также у лиц, страдающих атопическими заболеваниями. Хроническую крапивницу чаще диагностируют у женщин среднего возраста, реже у детей.

Только 5 % больных хронической рецидивирующей крапивницей младше 16 лет [16, 20, 31, 67, 158].

Классификация крапивницы основывается на длительности симптомов, а также причинах ее возникновения [158]. По продолжительности крапивницу систематизируют следующим образом: острая (длительность менее 6 недель) и хроническая (продолжительность более 6 недель) крапивница. Клиническая классификация крапивницы включает в себя [158]: иммунологическую крапивницу (аллергическая, аутоиммунная, уртикарный васкулит, комплементзависимая); физическую крапивницу (механическая, которая подразделяется на дермографическую, замедленную, крапивницу от давления, вибрационную;

температурную; под воздействием иных факторов); особые формы крапивницы – аквагенная, контактная, холинэргическая, адренергическая; крапивница, вызванная не IgE- опосредованной дегрануляцией тучных клеток, медикаментозная крапивница с отличными от описанных выше механизмами развития;

идиопатическая крапивница [16, 20, 31, 67, 158, 260, 261, 262, 263].

Клиническая диагностика крапивницы не представляет больших затруднений, так как имеет яркую симптоматику, в то время как расшифровка этиологии заболевания является наиболее трудной. Основная цель диагностики крапивницы – определение степени тяжести и остроты ее проявлений, выявление причины и механизмов развития заболевания [16, 20, 31, 67, 158].

Для ответа на эти вопросы необходимо проведение тщательного клиникоиммунологического обследования, правильный сбор аллергологического анамнеза. Нередко требуются и дополнительные исследования для исключения фатальных заболеваний, сопровождающихся синдромом крапивницы.

При легкой форме крапивницы состояние ребенка остается удовлетворительным, элементы сыпи имеют ярко-красную окраску, зудят, при надавливании появляется белый центр неизмененной кожи. Симптомов интоксикации и отеков подкожной клетчатки нет, уртикарии сохраняются на одном месте не более 3–24 часов, исчезая бесследно [16, 20, 31, 67, 158]. При среднетяжелой форме крапивницы ухудшается состояние ребенка, может появиться лихорадка и другие симптомы интоксикации, присоединяются отек Квинке на разных участках тела, симптомы поражения желудочнокишечного тракта, гемодинамические нарушения, что приводит к изменению цвета сыпи и появлению цианотичного оттенка. Прямой связи тяжести крапивницы с обилием высыпаний не прослеживается. Особую опасность представляют случаи сочетания крапивницы и отека Квинке гортани. При тяжелых формах крапивницы симптоматика усугубляется за счет нарастания тяжести вышеописанных симптомов и появления буллезных либо геморрагических элементов [16, 20, 31, 67, 158].

Для установления причины крапивницы необходимо правильно собрать аллергоанамнез. При подозрении на аллергическую крапивницу следует установить возможное наличие у ребенка других IgЕ-зависимых заболеваний (бронхиальная астма, поллиноз, аллергический ринит, конъюнктивит, атопический дерматит, анафилактические реакции и др.). Необходимо также определить наличие наследственной предрасположенности к аллергическим болезням. Следует детально выяснить все события, происходившие с ребенком накануне высыпания. Анализируя анамнез, важно оценить роль пищевых, лекарственных, инфекционных, бытовых, физических и других факторов воздействия на ребенка, которые могли стать причиной заболевания [16, 20, 31, 67, 120, 126, 140, 141, 148, 158, 204, 206, 211, 220, 221, 231, 234, 273, 255, 256].

Следующим этапом диагностики и вместе с тем лечебным мероприятием является элиминация предполагаемого причинно-значимого фактора, то есть совместные попытки врача и родителей больного создать условия по прекращению воздействия на больного причинно-значимых или подозреваемых факторов. Часто первым одновременно диагностическим и лечебным мероприятием становится назначение антигистаминного препарата, неэффективность которого при правильном его назначении в достаточных дозировках может свидетельствовать против крапивницы, в пользу васкулита.

Аллергологическое обследование in vivo и in vitro является ведущим в этиопатогенетической диагностике крапивницы. В острый период заболевания и в период ранней реконвалесценции проводится лабораторная диагностика, включающая в себя определение уровня общего иммуноглобулина E и аллергенспецифических иммуноглобулинов E в сыворотке крови ребенка. Для этой цели используются разные методы, в частности, иммуноферментный или иммунофлюоресцентный анализ [14, 20, 31, 158]. Спустя 2–3 месяца после выздоровления возможно проведение кожных проб с аллергенами (prick-тесты, скарификационные, аппликационные, внутрикожные пробы) для выявления характера сенсибилизации ребенка. В иммунограмме при аллергической крапивнице отмечается повышение уровня Th2-лимфоцитов, интерлейкина-4, циркулирующих иммунных комплексов и снижение уровня иммуноглобулина A [14, 20, 31, 158, 247, 249]. При неаллергической крапивнице в силу полиэтиологичности заболевания требуется тщательное обследование, включающее в себя проведение общеклинических анализов, бактериологического, биохимического исследования и других методов диагностики. Провокационные пробы используются при физических крапивницах для доказательства причинности того или иного физического фактора (тепло, холод, давление, вибрация, физическая нагрузка, например, приседания или бег на месте) [14, 20, 31, 42, 102, 138, 158, 162, 168, 271, 282].

Крапивницу у детей следует отличать от целого ряда заболеваний, сопровождающихся сыпями, а именно: многоформной эритемы, мастоцитоза, ювенильного ревматоидного артрита, васкулитов, псориаза, токсидермии, чесотки.

Крапивницу, особенно гигантскую, дифференцируют с многоформной экссудативной эритемой. Однако при последней высыпания впервые появляются на тыльной поверхности кистей и стоп, предплечьях, голенях и реже

– на лице, шее и туловище [14, 20, 31, 42, 102, 138, 158, 162, 168, 271, 282].

Элементы сыпи имеют особый вид, так как центральная часть папул постепенно западает, а по периферии папулы разрастаются, в результате чего образуется венчик. Элемент сыпи имеет вид концентрических фигур с тремя зонами цветовых изменений [14, 20, 31, 42, 102, 138, 158, 162, 168, 271, 282].

В центре элемента появляется некроз кожи, покрытый корочкой, в то время как при крапивнице в центре элемента при надавливании кожа остается светлой и неизмененной. Многоформная эритема имеет сезонный характер, возникая весной и осенью, встречается чаще у детей старшего возраста и подростков [20, 14, 31, 42, 102, 138, 158, 162, 168, 201, 271, 282].

При токсидермии, развивающейся у детей по типу острой аллергической реакции на пищу или лекарства, одномоментно появляется пятнистопапулезная сыпь, элементы которой имеют разную форму и слегка шелушащуюся поверхность. После разрешения сыпи остается стойкая пигментация, а также шелушение.

Крапивницу следует дифференцировать с мастоцитозом, который часто появляется уже в 3-месячном возрасте и может быть представлен солитарной или множественной мастоцитомой, когда на поверхности кожи появляются единичные или множественные красно-коричневые узлы округлой формы до нескольких сантиметров в диаметре [158]. Пигментная крапивница – это следующая наиболее часто встречающаяся у детей форма мастоцитоза. Элементы сыпи представляют собой хорошо очерченные пятна или папулы краснокоричневого цвета, которые возникают по всей поверхности кожи и даже на слизистых оболочках. Пигментная крапивница сохраняется постоянно и даже усиливается в течение нескольких лет. В ассоциации с пигментной крапивницей могут встречаться буллезные и везикулезные высыпания, при этом буллы у пациентов с мастоцитозом не оставляют рубцов после заживления [31, 158]. Буллезные элементы встречаются у детей не ранее 2-летнего возраста. Для пигментной крапивницы характерен симптом Darier – появление папулезных элементов на месте механического трения кожи [158]. Реже у детей встречается кожная форма мастоцитоза с диффузной инфильтрацией эпидермиса тучными клетками. Обычно подобные проявления встречаются у детей в возрасте 3 лет и старше.

При ювенильном ревматоидном артрите имеют место высыпания эритематозного характера со светлым центром, сопровождающиеся интермиттирующей лихорадкой. Высыпания при псориазе отличаются стационарностью и наличием чешуйчатого шелушения [16, 18, 78, 100].

1.2.3. Лечение острой крапивницы и ангиоотека у детей

Лечение крапивницы и отека Квинке должно быть патогенетически обоснованным и зависеть от фазы аллергической реакции. В острый период необходимо прекратить дальнейшее поступление аллергена в организм, назначить строгую гипоаллергенную диету на 4–5 дней; вывести остатки аллергена из желудочно-кишечного тракта (назначить очистительную клизму, промывание желудка желательно произвести в первый час после аллергической реакции); провести энтеросорбцию сорбентами; назначить обильное щелочное питье для улучшения микроциркуляции и выведения аллергена из организма; прописать антигистаминные препараты в возрастной дозировке [4, 16, 36, 133]. В первые 3 дня антигистаминные препараты лучше принимать парентерально каждые 8 часов, затем перорально в течение 7–10 дней.

Чаще применяют хлоропирамин (супрастин) (6,25–12,5 мг 2–3 раза в сутки), клемастин (тавегил) (0,5–1 мг/кг 3–5 раз в сутки), благодаря наличию инъекционных форм. С этой целью практически не используют прометазина гидрохлорид (пипольфен) из-за выраженного адреноблокирующего действия препарата и способностью вызывать вазодилатацию [66, 75, 96, 98, 111, 114, 115, 118, 128, 129, 131, 203]. Поскольку антигистаминные препараты первого поколения обладают неселективным механизмом действия и вызывают множество побочных эффектов (адреноблокирующий (гипотония, коллапс), холиноблокирующий (сухость слизистых; гипосекреция; блок Мхолинорецепторов детрузора и нарушение оттока мочи; мидриаз и нарушение аккомодации; сгущение мокроты и т.д.), угнетение или возбуждение ЦНС), терапия должна осуществляться коротким курсом [66, 75, 96, 98, 111, 114, 115, 118, 128, 129, 131, 167]. Наиболее клинически выраженные побочные эффекты наблюдаются у пациентов с замедленным метаболизмом лекарственных средств [66, 75, 96, 98, 111, 114, 115, 118, 128, 129, 131, 270].

Антигистаминные препараты первого поколения метаболизируются в гепатоцитах при участии изофермента CYP3A4 цитохрома Р-450.

CYP3A4 метаболизирует более 60 % всех лекарственных препаратов, катализирует реакцию 6--гидроксилирования эндогенных стероидов, в том числе тестостерона, прогестерона, кортизола, что позволяет оценить фенотипическую активность по соотношению уровня 6-CYP3A4 гидроксикортизола к кортизолу мочи [161].

CYP3A4 имеет множество индукторов, среди которых имеется большая группа лекарственных препаратов, включающая в себя глюкокортикостероиды, лекарственные растения – зверобой и расторопша [52, 90, 91, 103, 104, 130, 161, 165, 175, 177, 178, 180, 181, 194, 199, 218, 237, 238, 240, 244, 254, 257, 292]. К ингибиторам относят ряд лекарственных средств (ЛС) и сок грейпфрута [176, 177, 180, 181, 187, 194, 223, 254, 257, 272]. На сегодняшний день имеются противоречивые данные, касающиеся влияния генетического полиморфизма CYP3A4 на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов. Большинство исследований демонстрируют отсутствие влияния генетического полиморфизма CYP3A4 на фармакокинетический профиль назначаемых ЛС [176, 177, 180, 181, 187, 194, 254, 257, 264, 293].

Известны работы, доказывающие наличие гендерных отличий в фенотипической активности фермента у детей, что объясняется индуцирующим влиянием эстрогенов крови [91, 177, 176, 180, 181, 187, 194, 254, 272, 293].

Поскольку активность CYP3A4 предопределяет характер концентрационной кривой антигистаминных препаратов первого поколения, а следовательно, их эффективность и безопасность, изучение фенотипической активности CYP3A4 у детей, больных острой крапивницей, является приоритетной и актуальной задачей, поскольку появляется возможность контролировать назначение препаратов, повышать их эффективность и безопасность. В отреферированных источниках литературы сведений, отражающих изменение активности CYP3A4 у детей с острой крапивницей, не обнаружено.

После короткого парентерального курса антигистаминных препаратов первого поколения далее предпочтительнее назначать антигистаминные препараты второго поколения, поскольку они обладают селективным механизмом действия, оказывают меньше побочных эффектов, не дают клинически значимых взаимодействий с другими препаратами и компонентами пищи, практически не метаболизируются в печени системой цитохрома Р450, реже вызывают тахифилаксию и становятся самостоятельной причиной развития аллергических реакций. К препаратам второго/третьего поколения относят лоратадин, цитеризин, эбастин (кестин), фексофенадин (телфаст), левоцитиризин (ксизал), дезлоратадин (эриус).

В тяжелых случаях показано назначение глюкокортикостероидов [31, 158, 246, 281, 283, 284, 286, 294]. Используют преднизолон в дозе 1–2 мг/кг массы тела парентерально, коротким курсом. В последнее время хорошо зарекомендовал себя в практическом здравоохранении препарат бетаметазон (целестон), который по активности превосходит преднизолон в 6–7 раз, обладает минимальным количеством побочных эффектов.

Среднетяжелые и тяжелые, жизнеугрожающие реакции требуют применения, помимо антигистаминных препаратов и стероидов, адреналина (0,01 % раствор в дозе 0,01 мл/кг, подкожно) [31, 158, 259]. Учитывая неселективный механизм действия адреналина, а именно – воздействие на - и рецепторы одновременно, следует помнить о наличии двух фаз действия адреналина. Первая сосудистая фаза, при которой периферические вазопрессорные эффекты адреналина «побеждают» вагусную фазу. Фаза связана со стимуляцией 1 и 2 адренорецепторов. Существует и вторая сосудистая фаза, зависящая от возбуждения 2 адренорецепторов сосудов и сопровождающаяся снижением кровяного давления. Эти рецепторы дольше всех держат ответ на адреналин [128, 129, 130]. Кроме того, адреналин часто дает серьезные побочные эффекты – тахикардию, аритмию, фибрилляцию желудочков, стенокардию, повышение артериального давления, отек легких, тревожность, головокружение, головную боль, тремор, тошноту, усиление ригидности мышц и тремора, аллергические реакции [128, 129, 130].

В качестве симптоматических средств при острой крапивнице и ангиоотеке у детей используют ферментные препараты (мезим-форте, ораза, панкурмен, дигестал, фестал, панзинорм) [14, 16, 20, 31, 158].

Указанная традиционная схема лечения острой крапивницы у детей может оказаться недостаточно эффективной при тяжелом ее течении. Ввиду выраженных микроциркуляторных расстройств показано проведение инфузионной терапии с включением дезагрегантов и антикоагулянтов – реополиглюкина 10–15 мл/кг массы тела, гепарина 200–300 ЕД/кг 6 раз в сутки, 2,4 % раствор эуфиллина (5–6 мг/кг) на 50–100 мл изотонического раствора натрия хлорида [14, 16, 20, 31, 158].

По мнению некоторых ведущих отечественных и зарубежных аллергологов-иммунологов, оправданным при острой крапивнице и ангиоотеке может стать назначение Н2-гистаминоблокаторов, антилейкотриеновых препаратов, гистоглобулина. Однако результаты клинических исследований, отражающих эффективность этих лекарственных средств, противоречивы [14, 16, 20, 31, 64, 70, 158, 283, 284, 286, 294].

Среднетяжелые и тяжелые аллергические реакции, особенно с ангиоотеком и затруднением дыхания, являются показанием к неотложной госпитализации [87, 158].

Таким образом, несмотря на многочисленные исследования по вопросам диагностики, клиники и лечения острой крапивницы и ангиоотека у детей, на сегодняшний день нет четких подходов к алгоритму выбора лекарственных препаратов с учетом одного из важнейших патофизиологических факторов развития острого аллергодерматоза – нарушения микроциркуляции в коже, развивающегося в ответ на поступление аллергена. Применяющиеся стандартные схемы назначения лекарственных препаратов могут сами явиться причиной развития альтернативных жизнеугрожающих состояний с последующим утяжелением состояния больного. Часто проводимые мероприятия не позволяют полностью купировать симптоматику острой крапивницы, что требует поиска новых патогенетических и диагностических критериев заболевания, позволяющих оптимизировать фармакотерапию и осуществить контроль за эффективностью и безопасностью проводимой терапии.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных пациентов Обследовано 109 детей c острой крапивницей, которых наблюдали и лечили на базе отделений пульмонологии и педиатрии II Городской детской клинической больницы (ГДКБ) в период с 2008 по 2011 гг., а также дети, получавшие стационарное лечение в условиях реанимационного отделения Областной детской клинической больницы им. Н.Н. Силищевой.

Возраст обследованных детей – от 1 года до 17 лет включительно, из них до 5 лет – 37 (34 %) человек, с 6 до 15 лет – 56 (52 %) пациентов, старше 15 лет

– 16 (14 %) человек. В исследование вошли 67 (61 %) мальчиков и 42 (39 %) девочки.

Диагноз заболевания установлен по общепринятым критериям (Национальное руководство «Аллергология и иммунология», 2009 г.; Российский национальный согласительный документ по крапивнице/ангиоотеку, 2007 г.):

острая аллергическая крапивница – 75 детей, острая аллергическая крапивница с ангиоотеком – 34 ребенка. Легкую форму болезни имели 33 (30 %) пациента, среднетяжелую – 34 (31 %) человека, тяжелую – 42 (39 %) ребенка.

У 34 (30 %) детей причиной острой аллергической крапивницы стали пищевые факторы, доминирующими среди которых определены: цитрусовые, клубника, яйца, мед, импортные конфеты, печенье, газированные напитки «Фанта», «Пепси-кола», «Спрайт», жевательные резинки импортного и отечественного производства. У 37 (34 %) человек острая крапивница возникла на фоне ОРВИ и приема лекарственных препаратов, среди которых на первый план выступали: антибиотики пенициллино-цефалоспоринового ряда

– 17 человек, бисептол – 2 пациента; НПВС – 5 человек, муколитики и отхаркивающие препараты, вводимые в форме сиропа, – 6 детей; 4 ребенка дали острую аллергическую реакцию на прием витаминных препаратов, 3 ребенка отреагировали на прием аскорбиновой кислоты. У 9 (9 %) человек острая крапивница возникла на фоне дисфункции желудочно-кишечного тракта, у 40 (37 %) пациентов причину заболевания установить не удалось.

В 72 % случаев острая крапивница возникала у детей с отягощенным аллергическим анамнезом, в котором отмечалась непереносимость пищевых продуктов – у 39 человек, лекарственных средств – у 27 пациентов, у 12 человек обнаружена поливалентная аллергия. В 28 % случаев острая крапивница возникла у детей без отягощенного аллергологического анамнеза.

Кроме того, обращала на себя внимание частая встречаемость заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – 53 (49 %) человека, что совпадает с данными отреферированных литературных источников [41, 77, 104, 120]. В структуре патологии ЖКТ хронический гастродуоденит составил 41 %, дискинезия желчевыводящих путей по гипомоторному типу – 32 %, дисбактериоз кишечника – 29 %, энтеробиоз – 9 %, реактивный панкреатит – 19 % случаев.

По результатам ЭКГ у 63 (58 %) детей не отмечалось никаких нарушений. У 46 (42 %) пациентов по данным ЭКГ определялись следующие изменения: дыхательная аритмия, тахикардия, брадикардия, нарушение AVпроводимости, синусовая аритмия, синдром ранней реполяризации желудочков. Это свидетельствует о необходимости осторожного назначения при острой крапивнице у детей антигистаминных средств первого поколения, способных вызвать кардиотоксический побочный эффект.

Все дети при поступлении предъявляли жалобы на высыпания на коже и зуд кожных покровов. У 34 детей отмечены симптомы ангиоотека. Наиболее распространенной локализацией отека стали веки, губы, подкожная клетчатка туловища, половые органы. Из 34 детей с ангиоотеком, вошедших в исследование, стридорозное дыхание наблюдалось у 9 человек, что говорит о распространении отека на гладкую мускулатуру гортани.

При поступлении всем детям назначена гипоаллергенная диета, антигистаминные препараты, которые в 86 % случаев были представлены антигистаминными лекарственными средствами первого поколения, сорбенты, адреномиметики. Адреналин назначался в 37 % случаев, что представляется неоправданным, поскольку препарат имеет две фазы действия (вазоконстрикторную – первую и вазодилатационную вторую), влияя на адренорецепторы неселективно, а также обладает клинически значимыми взаимодействиями с антигистаминными препаратами первого поколения, увеличивая риск кардиотоксичности.

С целью идентификации патогенетических механизмов, возникающих в коже при острой аллергической крапивнице у детей, в зависимости от степени тяжести, пола и возраста, осуществления оптимальной, эффективной и безопасной персонализированной фармакотерапии всем детям перед началом лечения, а также в динамике (на фоне проводимой терапии) к 3 дню лечения осуществлялось исследование микроциркуляции кожи методом лазерной допплеровской флоуметрии в трех точках: зоне дермального отека, на границе зоны рефлекторной эритемы и на видимо неизмененной близлежащей коже. Группой сравнения являлись дети с атопическим дерматитом (30 человек). Кроме того, проведено сравнение по результатам микроциркуляции кожи с группой детей, страдающих неаллергической формой крапивницы (28 человек).

2.2. Общеклинические методы обследования

Ко всем пациентам при поступлении в стационар, а при необходимости и в динамике, применялись следующие лабораторно-инструментальные методы исследования:

1. Общий анализ крови.

2. Общий анализ мочи.

3. Биохимический анализ крови: общий белок, общий билирубин и его фракции, глюкоза крови, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза по общепринятым методикам.

4. Исследование крови на иммунограмму по общепринятой методике.

5. Рентгенография органов грудной клетки.

6. Копроскопия.

7. ЭКГ.

8. УЗИ органов брюшной полости.

9. По показаниям: ФГДС, РЭГ, ЭХО-ЭС, УЗИ органов малого таза и забрюшинного пространства, ЭХО-КС.

2.3. Специальные методы исследования

1. Лазерная допплеровская флоуметрия.

Перед началом лечения и на 3 сутки проводилось исследование микроциркуляции кожи в зоне дермального отека, на границе зоны рефлекторной эритемы и в видимо неизмененной близлежащей коже методом лазерной допплеровской флоуметрии.

Исследование осуществлялось на отечественном лазерном анализаторе капиллярного кровотока ЛАКК-02.

ЛДФ представляет собой одну из современных медицинских технологий, позволяющих проводить неинвазивный мониторинг состояния микроциркуляторного русла в реальном масштабе времени [9, 51, 53, 60, 123, 122, 121, 124, 132, 142, 144].

Метод обладает значительной диагностической чувствительностью, позволяет исследовать большой ряд обменно-динамических процессов и компенсаторных возможностей микроциркуляторного русла, он уже хорошо зарекомендовал себя в клинической практике. С помощью ЛДФ обнаружены ранее не известные закономерности ритмических процессов в микрососудах и транскапиллярного обмена, что позволило повысить качество диагностики различных заболеваний, обнаружить их на более ранних стадиях, создать базу для более глубокого понимания патогенеза возникающих расстройств микроциркуляции, осуществлять объективный контроль за проводимыми лечебными мероприятиями и индивидуальным подбором фармакологических средств [9, 51, 53, 60, 123, 122, 121, 124, 132, 142, 144].

Сущность метода заключается в использовании гелий-неонового лазера малой мощности, проникающего в поверхностные слои кожи. Лазерный луч, отраженный от статических компонентов, не изменяет своей частоты, а при отражении от движущихся эритроцитов в капиллярах имеет место изменение частоты отраженного светового сигнала (эффект Допплера). На этом эффекте основано определение обобщенного показателя микроциркуляции, который характеризует в целом перфузию зондируемого участка ткани в течение времени наблюдения. Этот показатель является функцией от тканевого гематокрита и усредненной скорости движения эритроцитов в капиллярах [9, 51, 53, 60, 123, 122, 121, 124, 132, 142, 144].

Реальные клинические перспективы использования метода в России появились после разработки лазерного анализатора капиллярного кровотока ЛАКК-01 (НПП «Лазма», Москва), выпускаемого в нескольких модификациях, с 1 или 2 излучателями на длинах волн 0,53 мкм, 0,63 мкм и 0,82 мкм.

Глубина оптического зондирования ткани существенно зависит от длины волны лазерного источника. Для красного излучения (632 нм) она не превышает 1 мм, для зеленого (520 нм) – она еще меньше. Поэтому при зондировании тканей излучением зеленого спектра в область измерения попадают лишь самые поверхностные капилляры. Наибольшая глубина зондирования наблюдается в инфракрасном диапазоне (820 нм). При этом в область измерения попадают более глубоко расположенные сосуды субкапиллярного сплетения, в котором преобладают звенья венулярных отделов микроциркуляторного русла [9, 51, 53, 60, 123, 122, 121, 124, 132, 142, 144].

Как показали многочисленные экспериментальные и клинические исследования, фундаментальной особенностью микроциркуляции (МЦ) является ее постоянная изменчивость как во времени, так и в пространстве, что проявляется в спонтанных флуктуациях тканевого кровотока [9, 51, 53, 60, 123, 122, 121, 124, 132, 142, 144]. Составной частью метода ЛДФ является анализ колебаний кровотока, регистрируемых на ЛДФ-грамме. Природа колебательных процессов довольно сложна. Ритмическая структура флаксмоций (колебательного потока эритроцитов) – есть интегральная составляющая ритмических изменений диаметра прекапиллярных резистивных сосудов (вазомоций) и действия различных нейрогенных, миогенных, дыхательных, сердечных и других косвенных влияний на состояние микроциркуляторного русла.

Наиболее значимыми в диагностическом плане на ЛДФ-грамме являются:

медленные волны флаксмоций (LF – «low frequency») – диапазон частот 0,07–0,2 Нг, частота 3–12 колеб./мин;

быстрые волны флаксмоций (HF – «High frequency») – диапазон частот 0,2–0,4 Нг, частота 12–36 колеб./мин;

пульсовые волны флаксмоций (СF – «саrdiodependent frequency») – диапазон частот 0,8–1,5 Нг, частота соответствует ЧСС (48–120 колеб./мин) [54, 57, 58, 118].

Природа медленных ритмов флуктуаций потока эритроцитов в системе МЦ тесно связана с процессами транскапиллярного обмена и транспорта кислорода. Они обусловлены ритмической активностью собственных компонентов микроциркуляторного русла и относятся к механизму активной модуляции кровотока в системе МЦ со стороны путей притока крови [1, 4, 54, 57, 58, 118]. Низкочастотные волны являются преобладающими в допплерограмме. В свою очередь, их делят на: – 0,1–0,5 цикла в 1 мин; (нутритивные) – 1–3 цикла в 1 мин; (вазомоции) – 4–8 циклов в 1 мин; (шунтирующие) – 9–13 циклов в 1 мин. Причем - и -волны имеют капиллярное происхождение и обусловлены синхронной деятельностью сфинктеров в прекапиллярном звене, изменением просвета капилляров (констрикцией эндотелия); -ритмы связаны с активными сокращениями прекапиллярных сфинктеров; -ритмы отражают работу путей юкстакапиллярного кровотока [9, 51, 53, 60, 123, 122, 121, 124, 132, 142, 144]. Быстрые (высокочастотные) ритмы формируются распространением в микрососуды со стороны путей оттока крови волн, обусловленных перепадом давления в венозной части кровеносного русла. У здоровых лиц данный вид колебательного процесса в микроциркуляторном русле, как правило, не удается четко различить. Эти ритмы становятся выраженными или даже преобладают в структуре частотного спектра при обильном застое крови в венулах или при ишемизации тканей [9, 51, 53, 60, 123, 122, 121, 124, 132, 142, 144]. Появление высокочастотных ритмов при этом связывается с действием механического фактора – передаточной пульсацией венозного кровотока в зависимости от его изменения в связи с актом дыхания, что обусловлено увеличением притока крови к сердцу на высоте вдоха и уменьшением – на высоте выдоха. Высокочастотные ритмы подразделяются на дыхательные (12–22 в 1 мин), преимущественно связанные с дыхательными экскурсиями грудной клетки, и парадыхательные (23–36 в 1 мин) [1, 30, 52, 58 и др.].

Пульсовые или кардиоколебания обусловлены проведением пульсовой волны к микроциркуляторному руслу [9, 51, 53, 60, 123, 122, 121, 124, 132, 142, 144]. Анализ характера распространения дыхательных и пульсовых колебаний позволяет судить о наличии патологических изменений в стенках сосудов. Амплитуда колебательных волн является величиной лабильной, зависит от плотности расположения микрососудов и интенсивности микроциркуляции, в связи с этим в настоящее время основное внимание уделяется не абсолютным величинам, а нормированным показателям амплитуды по уровню ЛДФ-сигнала. Нормирование позволяет оценить вклад в систему МЦ активных (нейрогенных, миогенных) и пассивных (респираторных, кардиальных) механизмов. Отмечено, что зачастую ЛДФ-грамма у больных не выявляет значимых отличий по сравнению со здоровыми лицами. При этом важное значение имеют различные функциональные пробы, провоцирующие изменения МЦ и ее регуляторных механизмов [9, 51, 53, 60, 123, 122, 121, 124, 132, 142, 144]. Функциональные пробы следует проводить во всех случаях, когда необходимо выявить реактивность микрососудов, их резистентность, состояние регуляторных механизмов и резерв микроциркуляторного русла.

Используются окклюзионные пробы (с артериальной и венозной окклюзией), пробы на вазоконстрикцию – с активацией адренергического звена (дыхательная, постуральная, холодовая), пробы на вазодилатацию – с активацией холинэргического звена (например, тепловая), проба с фармпрепаратом. Выбор конкретной пробы или их сочетания определяется диагностической тактикой исследователя [9, 51, 53, 60, 123, 122, 121, 124, 132, 142, 144]. В данном исследовании функциональные пробы не проводили ввиду технических трудностей и особенностей самого заболевания, так как показатели микроциркуляции снимали непосредственно в период острой аллергической реакции и неудовлетворительного состояния ребенка, не предполагающего длительных диагностических манипуляций.

Установлено, что показатель МЦ подвержен колебаниям в зависимости от анатомического строения микроциркуляторного русла. Выбор зоны исследования определяется задачами функциональной диагностики в каждом конкретном случае. Стандартный перечень областей исследования внесен в базу данных компьютера и при необходимости может быть расширен. При наличии локального патологического процесса выбор области исследования обычно не представляет трудностей [9, 122, 123, 124, 121, 132, 142, 144].

Запись показателей производили в весенне-осенний период 2007–2010 гг.

с 9 до 14 часов, в состоянии полного психического и физического покоя, в положении лежа на спине. Обследование проводили в помещении с температурой +22–24 С.

Перед началом работы 30 мин для предварительного нагрева аппарат находился во включенном состоянии, затем проводили проверку исправности зондов. Зонд устанавливали непосредственно на кожу ребенка. С помощью штатива и клейкой ленты обеспечивали неподвижность положения световодов (во избежание артефактов). Запись кожного кровотока детей, страдающих острой аллергической крапивницей, осуществлялась в зоне дермального отека, на границе зоны рефлекторной эритемы и в видимо неизмененной близлежащей коже.

После обследования пациента, согласно инструкции (ГОСТ 42-21-2производили обработку элементов аппарата, контактирующих с поверхностью кожи, 6 % раствором перекиси водорода. После удаления артефактов допплерограмму подвергали компьютерной обработке с использованием программы LDF-DOS (НПП «Лазма», Москва). Поскольку регистрируемая величина перфузии, или показатель микроциркуляции, имеет переменный и случайный характер, то для расчета применяли математический аппарат анализа случайных процессов. На первом этапе стандартного анализа ЛДФграммы определяли статистические средние значения величины перфузии тканей кровью: среднее арифметическое значение величины перфузии (М), среднее квадратическое отклонение амплитуды колебаний кровотока от среднего арифметического значения (, или СКО) и коэффициент вариации (КV). Две последних величины характеризуют колеблемость потока эритроцитов [9, 51, 53, 60, 123, 122, 121, 124, 132, 142, 144].

Далее производили амплитудно-частотный анализ ритмов кровотока с определением максимальных амплитуд низкочастотных (АLF), высокочастотных (АНF) и пульсовых (АСF) колебаний, а также соответствующих им частот (FLF, FНF и FСF).

Поскольку для характеристики механизмов активной и пассивной модуляции тканевого кровотока удобнее использовать не абсолютные значения амплитуд тех или иных ритмических составляющих флаксмоций, а их нормированные величины, ряд показателей определяли математически. Для характеристики активного механизма модуляций тканевого кровотока в системе микроциркуляции вычисляли показатели миогенной и нейрогенной активности прекапиллярных вазомоторов (АLF/М) и микрососудистого тонуса ( /АLF). Для оценки пассивного механизма регуляции определяли величины сердечного (АСF/ ), респираторного (АНF/ ) ритмов флуктуаций. Соотношение АСF/М определяло величину внутрисосудистого сопротивления. Высчитывали индекс флаксмоций (ИФМ), характеризующий соотношение активных и пассивных механизмов регуляции или эффективность регуляции кровотока в системе микроциркуляции (АLF/(АНF+АCF)) [54, 55, 57, 58, 29, 62, 118, 96, 123, 126].

Рис. 1. Условное обозначение зон лазерного зондирования кожи при острой крапивнице у детей. Точка 1 – зона дермального отека, точка 2 – граница зоны рефлекторной эритемы, точка 3 – видимо неизмененная близлежащая кожа Дополнительно в качестве критерия, позволяющего оценить эффективность метаболических процессов в печени, определяли фенотипическую активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р-450.

Определение фенотипической активности CYP3А4 проводили по изучению соотношения 6-гидроксикортизола к кортизолу мочи. Кортизол и его метаболит 6-гидроксикортизол определяли в моче 30 детей, страдающих острой крапивницей, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией в лаборатории «ХромсистемсЛаб»

(г. Москва).

После утреннего туалета в течение 8 часов собирали мочу в пластиковый стерильный контейнер. Далее 2 мл отливали в пластиковый стерильный эппендорф для забора мочи. Стабилизаторы не добавляли. Эппендорфы с мочой замораживали и хранили при –18 С. Далее производили анализ.

Анализ проб производили с помощью жидкостного тандемного хромато-масс-спектрометра Agilent Technologies 6410 Triple Quad LC/MS с автосэмплером, состоящего из двойного градиентного насоса серии Agilent 1200, вакуумного дегазатора, аналитической колонки Zorbax Eclipse XDB8–C18 (4.0 х 150 мм; размер частиц – 5 мкм), оснащнной контроллером температуры.

Полученные данные анализировали с помощью программного обеспечения Agilent Data Analysis для анализа и идентификации хроматографических пиков.

В итоге вычисляли концентрацию определнного метаболита в моче (мг/сут).

Статистическую обработку проводили с помощью компьютерных программ «Statistica» и Microsoft Excel 2009. Использовали стандартные методы вариационной статистики с расчетом средних величин (М), стандартной ошибки (m), стандартного отклонения от среднего. Производили корреляционный анализ и вычисление критерия Стьюдента (t) с оценкой достоверности различий для коррелированных выборок [55]. Различия считали достоверными при р 0,05.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Достоверность выбранных точек и спектров лазерного зондирования при изучении микроциркуляции кожи детей, страдающих острой аллергической крапивницей

–  –  –

В начальных исследованиях значения ПМ в инфракрасном спектре визуально превышали таковые в красном (табл. 1, рис. 2), что соответствует данным литературы [54, 60, 101]. Поскольку глубина зондирования тканей при длине волны 0,63 мкм (красный спектр) составляет 1–1,5 мм, а при 0,82 мкм (инфракрасный спектр) почти в 2 раза больше, то при использовании инфракрасного диапазона оценка кровотока является более интегральной и демонстративной. При сравнении показателей микроциркуляции в разных точках, полученных при использовании разных волновых диапазонов, замечено, что статистически достоверные отличия (р 0,01 и р 0,05) наблюдались при сравнении показателя микроциркуляции во всех точках лазерного зондирования.

В красном волновом спектре показатель микроциркуляции в первой точке отличался от такового во второй со статистической достоверностью различий в p 0,05 (11,37 ± 1,19 против 8,1 ± 0,81). При сравнении показателя микроциркуляции в первой точке с идентичным в третьей в красном волновом диапазоне также была установлена высокая степень репрезентативности – p 0,01 (11,37 ± 1,19 против 6,07 ± 1,34).

Рис. 2. Показатель микроциркуляции (пф. ед.) у детей, страдающих острой аллергической крапивницей, в инфракрасном и красном волновых диапазонах В инфракрасном волновом спектре показатель микроциркуляции в первой точке отличался от аналогичного показателя во второй со статистической достоверностью различий в p 0,01 (17,98 ± 2,41 против 11,14 ± 0,89). При сравнении показателя микроциркуляции в первой точке с идентичным в третьей в инфракрасном волновом диапазоне также установлена высокая степень достоверности отличий – p 0,01 (17,98 ± 2,41 против 9,86 ± 1,35).

Вышеуказанные результаты статистических исследований показателя микроциркуляции в трех точках лазерного зондирования в обоих волновых диапазонах показали высокую степень достоверности всех выбранных зон лазерного зондирования, а также репрезентативную значимость обоих волновых диапазонов. Таким образом, дальнейшие статистические исследования будут проводиться по показателям микроциркуляции, полученным в результате записи кожного кровотока в зоне дермального отека, на границе зоны рефлекторной эритемы и в близлежащей неизмененной коже у детей с острой аллергической крапивницей в инфракрасном и красном спектрах лазерного зондирования.

3.2. Оценка перфузии кожи детей, страдающих острой аллергической крапивницей, по статистическим средним величинам параметров микроциркуляции На начальном этапе обработки допплерограмм детей с острой аллергической крапивницей сопоставлялись средние величины перфузии кожи кровью, характеризующие уровень базального кровотока: показатель микроциркуляции (ПМ), среднеквадратичное отклонение (СКО) и коэффициент вариации (КV).

Во время разгара клинической картины острой крапивницы со стороны микроциркуляторного русла наблюдается вазодилатация с повышением проницаемости посткапиллярных венул, обусловленная выбросом гистамина и других медиаторов аллергического воспаления из тучных клеток и окончаний нейронов [125]. Следовательно, в область лазерного зондирования непосредственно в элементах крапивницы попадает наибольшее количество эритроцитов с уменьшением в сторону видимо неизмененной близлежащей кожи.

В работе Б.И. Кантемировой [89] показано наличие двух типов микроциркуляторных нарушений при атопическом дерматите у детей: вазодилатационного (86 % случаев) и вазоконстрикторного (14 % наблюдений). Запись кожного кровотока также осуществлялась непосредственно в очагах, перифокальной зоне и близлежащей видимо здоровой коже. Показано одинаковое и равномерное вовлечение в патологический процесс при атопическом дерматите у детей поверхностного и глубокого слоев кожи, что подтверждалось отсутствием различий в показателях микроциркуляции кожи, полученных при записи кожного кровотока в обоих волновых диапазонах. Учитывая большую схожесть начальных стадий патогенеза острой крапивницы и атопического дерматита у детей, общность в выборе зон лазерного зондирования, представляется целесообразным сравнить показатели микроциркуляции кожи детей с острой аллергической крапивницей с показателями микроциркуляции кожи при атопическом дерматите вазодилатационной формы, а также с неаллергической формой крапивницы, в двух волновых диапазонах для выявления дифференциально-диагностических критериев острой аллергической крапивницы.

При сравнении средних величин показателей микроциркуляции кожи детей, страдающих аллергической крапивницей, с идентичными показателями при атопическом дерматите и неаллергической крапивнице выявлен ряд тенденций и закономерностей, которые при подтверждении в результате дальнейшего анализа амплитудно-частотного спектра могут быть выделены в самостоятельные дифференциально-диагностические критерии каждого дерматоза (табл. 2).

При сравнении средних величин показателей микроциркуляции кожи при аллергической крапивнице визуально и при дальнейшей статистической обработке обнаружены более высокие показатели параметра микроциркуляции во всех точках лазерного зондирования в инфракрасном спектре, что свидетельствует о более мощном поражении глубокого микрососудистого сплетения кожи по сравнению с поверхностно расположенными сосудами.

Разница в показателях оказалась статистически достоверной и составила р 0,01 в точках 1 и 2 (15,37 ± 3,19 VS 23,98 ± 2,41 и 12,1 ± 0,81 по сравнению с 16,14 ± 0,89). В видимо неизмененной близлежащей коже в инфракрасном спектре показатель микроциркуляции также оказался выше идентичного в красном спектре, однако с меньшей степенью достоверности – р 0,05 (7,07 ± 1,34 VS 9,86 ± 1,35).

Таблица 2

Средние значения величины перфузии кожи у детей, страдающих острой аллергической крапивницей, до лечения в красном и инфракрасном спектрах (пф. ед.) по сравнению со средними значениями величин перфузии кожи у детей, больных атопическим дерматитом и неаллергической формой крапивницы

–  –  –

М, пф. ед. 7,07 ± 1,34* 9,86 ± 1,35* 5,58 ± 0,19*** 7,09 ± 0,47 6,92 ± 0,89* 6,91 ± 0,24 СКО, пф. ед. 1,02 ± 0,07НД 1,38 ± 0,45НД 1,12 ± 0,11 2,04 ± 0,16 0,64 ± 0,17 0,87 ± 0,38 КV, % 9,28 ± 1,51*** 15,39 ± 1,21*** 19,20 ± 2,02 26,97 ± 3,57 10,02 ± 1,58 12,19 ± 2,35 Примечание: знаком *( ) отмечена достоверность различий р 0,05; знаком **( ) – р 0,01; знаком ***( ) – р 0,001 Максимально выраженные коэффициенты колеблемости эритроцитов – СКО и коэффициент вариации KV в очаге крапивничного элемента именно в инфракрасном спектре – указывали на более выраженные патологические изменения в глубоких сосудах кожи вследствие развития там более выраженной, чем в поверхностных сосудах кожи вазодилатации.

При статистической обработке результатов достоверность различий коэффициента вариации в инфракрасном спектре во всех точках по сравнению с идентичным в красном волновом диапазоне составила р 0,001.

При атопическом дерматите у детей, согласно приведенным Б.И. Кантемировой данным [89], показатель микроциркуляции был наиболее высоким в числовом выражении в очаге поражения по сравнению с перифокальной зоной и видимо здоровой близлежащей кожей. Разница в показателях при сравнении их друг с другом оказалась р 0,001. Однако, в отличие от острой аллергической крапивницы, статистически достоверной разницы между показателем микроциркуляции кожи красного и инфракрасного спектра обнаружено не было.

Значительное поражение именно глубоких слоев кожи, подтвержденное более высоким показателем микроциркуляции кожи в инфракрасном волновом диапазоне по сравнению с красным спектром при острой аллергической крапивнице, может явиться одним из ее дифференциальнодиагностических критериев. Данная особенность свидетельствует о необходимости применения двух волновых диапазонов лазерной допплеровской флоуметрии при диагностических исследованиях микрососудистого русла у детей с острой аллергической крапивницей.

Что касается неаллергической крапивницы, то здесь также были выявлены свои закономерности. Как при аллергической крапивнице и атопическом дерматите, так и при неаллергической крапивнице максимальные изменения показателя микроциркуляции кожи отмечались в первой точке.

Однако при неаллергической форме крапивницы разница показателя микроциркуляции в очаге по сравнению с идентичным в перифокальной зоне была статистически недостоверной, при сравнении показателя микроциркуляции очага с ПМ видимо неизмененной близлежащей кожи разница в показателях оказалась достоверной, хотя и с минимальной степенью выраженности – р 0,05 (8,97 ± 0,17 против 6,92 ± 0,89). При аллергической крапивнице она составила р 0,05 при сравнении ПМ первой точки со второй (11,37 ± 1,19 против 8,1 ± 0,81) и р 0,01 при сравнении показателя микроциркуляции первой точки и третьей (11,37 ± 1,19 по сравнению с 6,07 ± 1,34). При атопическом дерматите разница в параметре микроциркуляции очага с перифокальной зоной и видимо здоровой близлежащей кожей составила р 0,001.

Обнаруженные таким образом особенности свидетельствовали о диффузном влиянии вегетативной нервной системы на сосудистый тонус при неаллергической крапивнице и на локальный характер изменений микрососудистого тонуса при аллергической крапивнице и атопическом дерматите у детей.

При сравнении показателей микроциркуляции кожи у детей с острой аллергической крапивницей в зависимости от степени тяжести установлено, что ПМ инфракрасного спектра во всех точках лазерного зондирования превышал ПМ, зафиксированный при помощи красного волнового диапазона (рис. 3, табл. 3).

Так, в первой точке при легкой степени тяжести в красном спектре он составил 11,28 ± 1,09, в инфракрасном – 15,34 ± 1,06 (р 0,01). При средней степени тяжести в первой точке показатель микроциркуляции кожи в красном волновом диапазоне составил 16,21 ± 1,08, по сравнению с инфракрасным спектром – 21,39 ± 1,35 (р 0,01).

Рис. 3. Средние значения величины перфузии кожи у детей, больных острой аллергической крапивницей, до лечения в красном и инфракрасном спектрах (пф. ед.) в зависимости от степени тяжести.

–  –  –

М, пф. ед. 7,43 ± 1,57** 9,46 ± 0,93** 9,65 ± 0,32** 11,84 ± 0,67** 13,26 ± 15,94 ± 0,77** 0,27** СКО, пф. ед. 1,31 ± 0,19 2,34 ± 0,39 1,53 ± 0,27 2,28 ± 0,91 1,98 ± 0,10 2,87 ± 0,36 КV, % 19,27 ± 1,96 23,41 ± 3,84 20,04 ± 2,19 28,35 ± 3,89 17,19 ± 1,44 22,99 ± 3,54 Примечание: знаком *; отмечена достоверность различий – р 0,05; знаком **, – р 0,01; знаком ***, р 0,001

– Аналогичные изменения зафиксированы и в видимо неизмененной близлежащей коже, где показатель микроциркуляции в инфракрасном волновом диапазоне визуально и статистически был несколько выше, чем в красном спектре: 7,43 ± 1,57 VS 9,46 ± 0,93 при легкой форме (НД);

9,65 ± 0,32 VS 11,84 ± 0,67 при среднетяжелой форме (р 0,01);

13,26 ± 0,77 VS 15,94 ± 0,27 при тяжелом течении острой крапивницы (р 0,001). Вышеуказанные изменения свидетельствуют о более выраженном поражении глубоких сосудистых сплетений по сравнению с поверхностными слоями кожи при острой крапивнице у детей. Данные изменения подтверждаются более высокими показателями среднего квадратичного отклонения амплитуды кровотока от среднего арифметического значения – СКО, а также коэффициента вариации KV, отражающими колеблемость потока эритроцитов в паретически расширенных микрососудах глубокого сплетения кожи, лучше диагностируемого инфракрасным волновым спектром.

В очаге поражения при острой крапивнице показатель микроциркуляции в красном волновом диапазоне составил 11,28 ± 1,09, что по сравнению со средней степенью тяжести – 16,21 ± 1,08 и тяжелой формой – 20,83 ± 1,24 имеет статистически достоверную разницу отличий (11,28 ± 1,09 VS 16,21 ± 1,08 (р 0,01); 11,28 ± 1,09 VS 20,83 ± 1,24, (р 0,001)). Максимальное значение ПМ в красном волновом диапазоне отмечено в зоне дермального отека у детей с тяжелой формой острой крапивницы.

Клинический пример 1. История № 1126. Мальчик Ш. 06.06.92 г.р.

(17 лет), поступил 29.04.2010 г. в отделение педиатрии II ГДКБ с диагнозом «острая аллергическая крапивница, легкая степень тяжести».

Оценка степени тяжести осуществлялась в соответствии с Российским национальным согласительным документом «Крапивница и ангиоотек.

Рекомендации для практических врачей» (2007 г.). Сумма баллов – 2. При поступлении предъявлял жалобы на появление аллергической сыпи на теле. Из анамнеза известно, что с раннего возраста страдает аллергией, в младенческом возрасте отек Квинке. Последнее ухудшение 4 дня назад, появилось на фоне приема нурофена. Объективно на коже живота, верхних конечностях единичные элементы крапивницы без тенденции к слиянию, сухость и легкий зуд кожи.

Результаты исследования: показатель микроциркуляции в первой точке в красном спектре – 11,37 пф. ед., в инфракрасном – 12,48 пф. ед.;

СКО 1,27 – в красном, 1,86 пф. ед. – в инфракрасном спектре; КV 11,92 %

– в красном спектре, 12,39 % – в инфракрасном; во второй точке в красном спектре – 10,42 пф. ед., в инфракрасном спектре – 12,49 пф. ед.;

СКО 1,27 – в красном, 1,23 пф. ед. – в инфракрасном спектре; КV 16,34 %

– в красном, 17,86 % – в инфракрасном; в третьей точке показатель микроциркуляции в красном спектре – 7,23 пф. ед., в инфракрасном – 7,89 пф.

ед.; СКО 1,23 пф. ед. – в красном, 1,47 пф. ед. – в инфракрасном;

КV 16,4 % – в красном, 18,21 % – в инфракрасном. Получал лечение: тавегил, энтеросгель, креон, тиосульфат натрия. Состояние с положительной динамикой.

Клинический пример 2. История № 912. Ребенок С. 13.06.2007 г.р., поступил 24.04.2009 г. в отделение педиатрии II ГДКБ с диагнозом «острая крапивница, среднетяжелое течение». Оценка степени тяжести осуществлялась в соответствии с Российским национальным согласительным документом «Крапивница и ангиоотек. Рекомендации для практических врачей» (2007 г.). Сумма баллов – 4. При поступлении жалобы на высыпания на кожных покровах, туловище, верхних и нижних конечностях. Из анамнеза известно, что вышеуказанные симптомы беспокоят в течение недели. Со слов мамы, накануне ел куриные яйца, ежевику. Температура тела не повышалась. На коже лица, туловища, груди, спины, рук появились высыпания в виде очагов гиперемии, стал беспокоить зуд кожных покровов. Лечились амбулаторно: супрастин, глюконат кальция, активированный уголь. Выраженного клинического эффекта не последовало.

Ребенок был госпитализирован.

Результаты исследования: показатель микроциркуляции в первой точке в красном спектре – 14,21 пф. ед., в инфракрасном – 16,32 пф. ед.;

СКО 1,39 – в красном, 1,93 пф. ед. – в инфракрасном спектре; КV 10,56 %

– в красном спектре,12,27 % – в инфракрасном; во второй точке в красном спектре – 11,37 пф. ед., в инфракрасном спектре – 11,42 пф. ед.;

СКО 1,32 – в красном, 1,99 пф. ед. – в инфракрасном спектре; КV 13,46 %

– в красном, 16,58 % – в инфракрасном; в третьей точке показатель микроциркуляции в красном спектре – 6,98 пф. ед., в инфракрасном – 7,89 пф.

ед., СКО 1,31 пф. ед. – в красном, 1,89 пф. ед. – в инфракрасном;

КV 17,9 % – в красном, 19,21 % – в инфракрасном. В данном примере наиболее высокий уровень показателя микроциркуляции, СКО и КV регистрировался в зоне дермального отека.

Получал лечение: тавегил, энтеросгель, креон, адреналин по схеме.

Состояние с положительной динамикой.

Клинический пример 3. История № 814. Больная А. 8 лет (09.01.01 г.р.), поступила 12.09.09 г. в отделение педиатрии ГДКБ с диагнозом «острая крапивница, тяжелое течение». Оценка степени тяжести осуществлялась в соответствии с Российским национальным согласительным документом «Крапивница и ангиоотек. Рекомендации для практических врачей» (2007 г.). Сумма баллов – 6. Осложнение: отек Квинке. При поступлении предъявляла жалобы на диффузную сыпь на теле, выраженный зуд кожных покровов. Аллергоанамнез отягощен – медикаментозная, пищевая, пыльцевая аллергия. Больна с 11.09., когда появилась на руках и ногах крапивничная сыпь. Накануне ее появления ребенок употреблял сироп корня алтея. Вызвали скорую помощь, назначено лечение: тавегил 1 таблетка, активированный уголь, гипертоническая клизма, преднизолон 25 мг, энтеросгель, цитеризин (зодак) 20 капель. Отмечалось улучшение состояния – сыпь пригасла. Утром 12.09.09 г. сыпь наросла с появлением новых элементов. В отделении получала лечение: супрастин, энтеросгель, адреналин по схеме, преднизолон, креон, линекс, маолокс. На фоне проводимого лечения к концу первых суток появился отек шеи, возникло затрудненное дыхание. Назначено: атровент через небулайзер, кромогексал (спрей).

Результаты исследования: показатель микроциркуляции в зоне дермального отека в красном спектре – 18,07 пф. ед., в инфракрасном – 23,00 пф. ед.; СКО 1,67 – в красном, 2,11 пф. ед. – в инфракрасном спектре; КV 11,27 % – в красном спектре, 15,28 % – в инфракрасном; во второй точке в красном спектре – 10,11 пф. ед., в инфракрасном спектре – 11,39 пф. ед.; СКО 1,12 – в красном, 1,76 пф. ед. – в инфракрасном спектре; КV 14,11 % – в красном, 18,16 % – в инфракрасном; в близлежащих видимо неизмененных участках показатель микроциркуляции в красном спектре – 5,62 пф. ед., в инфракрасном – 7,74 пф. ед.; СКО 1,19 пф. ед. – в красном, 2,06 пф. ед. – в инфракрасном; КV 18,7 % – в красном, 21,37 % – в инфракрасном. В данном примере наиболее высокий уровень показателя микроциркуляции, СКО и КV регистрировался в зоне дермального отека.

В инфракрасном волновом диапазоне в зоне дермального отека ПМ зафиксирован в пределах 15,34 ± 1,06 при легкой степени тяжести;

21,39 ± 1,35 при среднетяжелой форме; 26,38 ± 1,41 при тяжелом течении острой крапивницы. При сравнении показателей друг с другом установлена статистически достоверная разница отличий (15,34 ± 1,06 VS 21,39 ± 1,35, (р 0,001); 15,34 ± 1,06 VS 26,38 ± 1,41 (р 0,001); 21,39 ± 1,35 VS 26,38 ± 1,41 (р 0,01)).

Подобные изменения сохранялись и в перифокальной зоне: ПМ в красном и инфракрасном спектре при легкой степени тяжести VS со средней степенью тяжести отличался со статистически достоверной разницей отличий р 0,001; по сравнению с тяжелой формой – р 0,001.

При сравнении показателей микроциркуляции, зафиксированных при средней степени тяжести, с использованием обоих волновых диапазонов с соответствующими показателями у детей тяжелой формы также выявлена статистически достоверная разница отличий, хотя и меньшей степени выраженности (красный спектр – 10,71 ± 0,46 при средней степени тяжести VS 16,51 ± 0,96 при тяжелой форме – р 0,001; инфракрасный спектр – 13,41 ± 1,09 при средней степени тяжести VS 19,24 ± 0,32 при тяжелой форме – р 0,001).

В видимо неизмененной близлежащей коже также отмечалась статистически достоверная разница отличий показателя микроциркуляции кожи в зависимости от степени тяжести в обоих волновых диапазонах с максимальным проявлением в инфракрасном волновом спектре (9,46 ± 0,93 при легкой форме VS 11,84 ± 0,67 при средней степени тяжести VS 15,94 ± 0,27 при тяжелой форме).

Таким образом, уже при сравнении средних величин показателей микроциркуляции кожи в зависимости от степени тяжести острой крапивницы можно сделать вывод о том, что лазерная допплеровская флоуметрия является высокоинформативным и достоверным методом оценки степени выраженности микроциркуляторных изменений и может использоваться в объективной оценке степени тяжести состояния.

Ряд отечественных и зарубежных исследователей склонен считать, что при острой аллергической крапивнице и ангиоотеке патогенетические механизмы и изменения микроциркуляторного русла однотипны. Ученые рассматривают острую аллергическую крапивницу и ангиоотек как единое состояние.

Представляется важным изучить в отдельности микроциркуляторное русло детей с острой крапивницей без отека и пациентов, страдающих острой аллергической крапивницей с одновременным проявлением отека Квинке, для формирования возможных дифференциально-диагностических и прогностических критериев.

При сравнении показателя микроциркуляции в зоне дермального отека острой аллергической крапивницы без отека с идентичным при острой аллергической крапивнице с отеком установлено, что значения в красном волновом диапазоне при обеих формах крапивницы визуально и при статистической обработке были меньше, чем в инфракрасном спектре (рис. 4, табл. 4). Обращала на себя внимание существенная разница достоверности отличий. При аллергической крапивнице без отека разница в показателях микроциркуляции в разных волновых диапазонах составила р 0,05, в то время как при острой аллергической крапивнице с отеком разница была более существенна и составила р 0,001. Это объясняется более выраженными нарушениями микроциркуляции вследствие более значимых сдвигов в регуляции тонуса глубокого сосудистого сплетения кожи, отраженного инфракрасным диапазоном при крапивнице с ангиоотеком.

Рис. 4. Средние значения величины перфузии кожи у детей, страдающих острой аллергической крапивницей без ангиоотека, в сопоставлении со средними величинами перфузии кожи детей с острой аллергической крапивницей в сочетании с ангиоотеком

–  –  –

Идентичные изменения обнаружены и во второй точке. При острой крапивнице без отека разница в ПМ в разных волновых диапазонах составила р 0,01. При сравнении ПМ второй точки в двух волновых диапазонах при острой аллергической крапивнице с ангиоотеком разница была более существенна – р 0,001 (10,16 ± 0,51 VS 17,17 ± 0,92).

В видимо неизмененной близлежащей коже показатель ПМ в группе детей с острой аллергической крапивницей без отека имел существенные различия в разных волновых диапазонах, у детей с ангиоотеком разница ПМ в двух волновых диапазонах была недостоверной (6,12 ± 1,11 VS 8,96 ± 0,35 и 9,91 ± 1,44 VS 12,40 ± 1,66).

Возникающий в зоне дермального отека парез сосудистой стенки вследствие блокировки эндотелия циркулирующими иммунными комплексами более выражен в группе детей с ангиоотеком. В пользу этого свидетельствовали и изменения показателя среднего квадратичного отклонения, а соответственно, и показателя вариации. СКО, которое характеризует колеблемость эритроцитов, тем выше, чем выше давление стенок сосудов на форменные элементы крови и, соответственно, тем ниже, чем меньше это влияние.

В группе детей с аллергической крапивницей без отека в первой и во второй точке сосуды находились в состоянии меньшего пареза, нежели в группе детей с острой аллергической крапивницей и ангиоотеком. Так, в первой точке показатель СКО у детей без ангиоотека составил 1,83 ± 0,21 в красном спектре и 1,98 ± 0,27 – в инфракрасном, в то время как в группе детей с ангиоотеком показатели были менее выраженными: 1,02 ± 0,32 и 1,13 ± 0,34. Разница в показателях оказалась статистически достоверной – р 0,05.

Увеличение коэффициента вариации отражало лучшее состояние микроциркуляции у детей без ангиоотека по сравнению с группой детей с ангиоотеком, так как увеличение этого коэффициента связано с повышением среднего квадратичного отклонения, которое в группе детей без ангиоотека было выше.

Коэффициент вариации в зоне дермального отека с выраженной степенью достоверности р 0,01 был выше в группе пациентов без ангиоотека, чем в группе детей с ангиоотеком.

На границе зоны рефлекторной эритемы и в близлежащей неизмененной коже коэффициенты вариации и среднее квадратичное отклонение выравнивались и становились примерно идентичными в двух группах клинического наблюдения: острой аллергической крапивнице без отека и острой аллергической крапивнице с ангиоотеком.

Таким образом, при сравнении средних величин перфузии микроциркуляторного русла детей с ангиоотеком и без него, наметились определенные тенденции, которые при подтверждении амплитудно-частотным спектром могут стать дифференциально-диагностическими критериями: в первой точке у детей без ангиоотека ПМ в красном спектре отличается от такового в инфракрасном на р 0,01, показатель СКО и КV у детей без отека выше, чем у детей с отеком, разница – р 0,05 и р 0,01, соответственно.

При сравнении средних величин перфузии детей с острой аллергической крапивницей в зависимости от возраста (рис. 5, табл. 5) были выявлены статистически достоверные различия, касающиеся ПМ, СКО и КV.

Наибольшие величины показателя микроциркуляции отмечались в первой точке у детей младшей возрастной группы по сравнению с соответствующим показателем в средней и старшей группах. Изменения касались обоих волновых спектров. Во всех возрастных группах значения ПМ в инфракрасном спектре превышали таковые в красном. В зоне дермального отека у детей до 5 лет ПМ составил 13,19 ± 1,12 против 9,15 ± 1,32 у старшей. Разница показателей статистически достоверна – р 0,05. В инфракрасном спектре при сравнении ПМ младшей и старшей групп определялась более выраженная статистическая достоверность – р 0,01 (20,11 ± 1,1 VS с 15,13 ± 1,23).

Рис. 5. Средние значения величины перфузии кожи у детей, страдающих острой аллергической крапивницей, до лечения в красном и инфракрасном спектрах (пф. ед.) в зависимости от возраста В зоне дермального отека в красном волновом диапазоне с выраженной статистической достоверностью у детей младшей группы показатель среднеквадратичного отклонения был наименьшим по сравнению с идентичным в старшей и средних возрастных группах – р 0,001 (1,34 ± 0,13 против 2,24 ± 0,26 и 2,83 ± 0,21). В инфракрасном спектре разница в показателях также была статистически достоверна – р 0,01. Коэффициент вариации в числовом значении был наименьшим у детей младшей возрастной группы в обоих волновых спектрах. При проведении статистических расчетов оказалось, что разница между показателем вариации в красном спектре в трех разных возрастных группах составила р 0,001, в то время как в инфракрасном была чуть менее выраженной – р 0,01. В зоне дермального отека наблюдался парез микрососудов, наиболее выраженный у детей младшей группы и, соответственно, именно у детей младшей возрастной группе в числовом значении показатель СКО и КV был наименьшим.

Обнаруженные изменения свидетельствовали о том, что у детей младшей возрастной группы изменения микроциркуляции при острой аллергической крапивнице (ввиду физиологических и анатомических особенностей, обусловленных более высокой проницаемостью сосудов) выражены максимально по сравнению со средней и старшей возрастными группами.

На границе зоны рефлекторной эритемы вышеуказанные изменения сохранялись и были также максимально выражены у детей младшей возрастной группы со статистической репрезентативностью в р 0,001 и р 0,01. В инфракрасном волновом диапазоне разница между СКО детей младшей и средней возрастной группы оказалась недостоверной.

В видимо неизмененной близлежащей коже показатели микроциркуляции выравнивались, хотя и оставались визуально более высокими у детей младшей возрастной группы. Коэффициент вариации и среднее квадратичное отклонение детей младшей возрастной группы статистически достоверно отличались от идентичных в старшей возрастной группе с высокой степенью достоверности – р 0,001.

Что касается различий в значении средних величин показателей микроциркуляции в зависимости от пола ребенка, то здесь также были выявлены некоторые закономерности, требующие разложения на амплитудно-частотные составляющие (рис. 6, табл. 6). Следует отметить, что у детей как мужского, так и женского пола значения показателя микроциркуляции в инфракрасном волновом диапазоне значительно превышали соответствующий показатель в красном спектре. Так, в зоне дермального отека у девочек ПМ в красном спектре составил 15,94 ± 0,96 VS 22,87 ± 1,16 (р 0,001). У мальчиков также в первой точке поражения ПМ инфракрасного волнового диапазона превышал ПМ в красном спектре 11,06 ± 1,49 VS 15,6 ± 1,91, однако при статистической обработке достоверной разницы различий не было получено. На границе зоны рефлекторной эритемы у девочек ПМ составил 9,94 ± 0,83 в красном спектре и 11,68 ± 0,94 – в инфракрасном. У мальчиков во второй точке лазерного зондирования ПМ в красном спектре зафиксирован в пределах 8,18 ± 0,7 и 11,38 ± 0,93 – в инфракрасном спектре (при сравнении между собой – р 0,05). В видимо неизмененной близлежащей коже данные изменения сохранялись, однако носили скорее характер тенденции, поскольку статистически достоверных отличий установлено не было.

Рис. 6. Средние значения величины перфузии кожи у детей, больных острой аллергической крапивницей (пф. ед), в зависимости от пола ребенка У детей женского пола в зоне дермального отека в красном спектре ПМ по сравнению с детьми мужского пола был более высокий 15,94 ± 0,96 VS 11,06 ± 1,49 (р 0,001). Подобные же изменения наблюдались и в инфракрасном волновом диапазоне: 22,87 ± 1,16 – у девочек VS 15,6 ± 1,91 – мальчиков (р 0,01).

На границе зоны рефлекторной эритемы ПМ у девочек как в красном, так и в инфракрасном спектре визуально был несколько выше, чем у мальчиков, однако без статистически достоверной разницы отличий: 9,94 ± 0,83 VS 8,18 ± 0,7 – в красном спектре и 11,68 ± 0,94 VS 11,38 ± 0,93 – в инфракрасном.

–  –  –

На следующем этапе обработки ЛДФ-грамм производили анализ колебательных процессов в системе микроциркуляции. Временная изменчивость кровотока по своей сути есть объективная характеристика уровня жизнедеятельности тканей. Ритмическая характеристика колебательных процессов в системе микроциркуляции имеет важную диагностическую значимость. Так, потеря или, напротив, появление в допплерограмме тех или иных колебаний напрямую связана с определенными симптомами расстройства периферического кровотока и нарушения трофики тканей [1, 4, 52, 56, 61, 62, 87, 136]. Каждая ритмическая компонента в ЛДФ-грамме характеризуется двумя параметрами: частотой F и амплитудой А.

Для определения частоты и амплитуды колебаний применяли математический аппарат спектрального разложения записи ЛДФ-граммы на гармонические составляющие, что производилось с помощью разработанного программного обеспечения. В результате спектрального анализа ЛДФ-граммы появлялась возможность определить вклад различных ритмических составляющих флаксмоций в ЛДФ-грамму, что важно для диагностики уровня нарушений микроциркуляторного русла. В системе кровообращения микрососуды являются связующим звеном между артериальными и венозными. В силу этого в системе микроциркуляции имеются как артериальные, так и венозные ритмы флуктуаций потока эритроцитов.

Кроме того, в капиллярах идут обменные процессы, которые характеризуются собственными ритмами колебаний кровотока. Ритмическая структура флаксмоций, которая выявляется с помощью амплитудно-частотного спектра ЛДФ-граммы, есть результат интегральной суперпозиции различных нейрогенных, миогенных, дыхательных, кардио- и других косвенных влияний на состояние кровотока [21, 34, 54, 57, 87, 91, 97, 116, 119].

Наиболее значимыми в диагностическом плане являются:

медленные волны флаксмоций, зона LF-ритма, диапазон частот 0,05–0,02Hz, 3–12 колебаний в 1 мин;

быстрые (высокочастотные) волны колебаний, зона HF, диапазон частот 0,2–0,4 Hz; 12–24 колебаний в 1 мин;

пульсовые волны, зона CF-ритма, диапазон частот 0,8–1,5 Hz, 48– 120 колебаний в 1 мин.

Медленные волны флаксмоций по своей природе связаны с работой вазомоторов (гладкомышечных клеток в прекапиллярном звене резистивных сосудов), входящих в механизм активной модуляции кровотока в системе микроциркуляции. Быстрые волны связаны с дыхательными экскурсиями грудной клетки. Пульсовые волны обусловлены перепадами систолического и диастолического давления. Для характеристики активного механизма модуляции тканевого кровотока в системе микроциркуляции вычисляли показатели миогенной активности прекапиллярных вазомоторов (АLF/М) нейрогенной активности или микрососудистого тонуса ( /АLF).

Для оценки пассивного механизма регуляции определяли величины сердечного (АСF/ ), респираторного (АНF/ ) ритмов флуктуаций. Соотношение АСF/М определяло величину внутрисосудистого сопротивления. Высчитывали индекс флаксмоций (ИФМ), характеризующий соотношение активных и пассивных механизмов регуляции, или эффективность регуляции кровотока в системе микроциркуляции (АLF/(АНF+АCF)). Важную роль в диагностике расстройств микроциркуляции занимал анализ функционирования активного и пассивного механизмов регуляции кровотока: доминирование активного над пассивным механизмом, подавление активных ритмов, интенсивность колебаний, относящихся к пассивному механизму [21, 30, 34, 56, 57, 97, 118, 119].

Согласно приведенным в таблице 7 и в рис. 7 данным, в очаге острой аллергической крапивницы отмечалось уменьшение вклада активных механизмов регуляции сосудистого тонуса и рефлекторное увеличение вклада пассивных флюктуаций, обусловленных парезом сосудистой стенки, нагруженной циркулирующими иммунными комплексами. В зоне дермального отека при аллергической крапивнице в красном волновом диапазоне по сравнению с границей зоны рефлекторной эритемы и третьей точкой показатель медленных волн (ALF) был наименьшим – 0,76 ± 0,1 VS 0,91 ± 0,01 и 1,4 ± 0,03. Разница была статистически достоверной – р 0,05 и р 0,001. Миогенный тонус в первой точке в красном волновом диапазоне был также уменьшен по сравнению со второй и третьей точкой

– 0,59 ± 0,02 VS 0,68 ± 0,03 VS 0,96 ± 0,03 (р 0,01; р 0,001).

Показатель нейрогенной активности (/ALF) менялся параллельно показателю миогенного тонуса с минимальным вкладом в зоне дермального отека и далее по возрастающей в сторону видимо неизмененной близлежащей кожи – 0,54 ± 0,07 по сравнению с 0,67 ± 0,01 и 0,78 ± 0,05 (р 0,05; р 0,001). Внутрисосудистое сопротивление в зоне дермального отека было уменьшено по сравнению с двумя другими зонами лазерного зондирования. Данные изменения отражали степень пареза сосудистой стенки, максимально выраженной в очаге поражения, с минимальными изменениями в видимо неизмененной близлежащей коже.

–  –  –

Рис. 7. Амплитудно-частотный спектр ЛДФ-грамм детей, больных острой крапивницей в красном и инфракрасном волновых диапазонах.

А – зона дермального отека, Б – граница зоны рефлекторной эритемы, В – видимо неизмененная близлежащая кожа Выявленные методом лазерной допплеровской флоуметрии изменения отмечались и в инфракрасном волновом диапазоне. В зоне дермального отека отмечалось уменьшение вклада активных механизмов регуляции сосудистого тонуса с преобладанием пассивных колебаний, что отчетливо проявлялось в увеличении амплитуд респираторных и кардиоволн в первой точке по сравнению с идентичными во второй и третьей. Для респираторных волн статистически достоверная разница составила – р 0,05 (0,98 ± 0,13 VS 0,72 ± 0,03 VS 0,61 ± 0,01). Амплитуда медленных волн была минимальной в зоне дермального отека – 0,32 ± 0,1 по сравнению с 0,6 ± 0,1 и 0,9 ± 0,04 (р 0,05 и р 0,01). Показатель миогенной и нейрогенной активности в зоне дермального отека был снижен по сравнению со второй и третьей точками. Так, миогенный компонент менялся с 0,43 ± 0,06 в первой точке до 0,57 ± 0,07 – во второй и 0,73 ± 0,03 – в третьей. Разница оказалась статистически достоверной – р 0,05 и р 0,001.

Для нейрогенного вклада разница между показателями в трех зонах лазерного зондирования составила р 0,05 (0,39 ± 0,02 против 0,44 ± 0,02 и 0,67 ± 0,02).

На начальных стадиях анализа амплитудно-частотного спектра в зависимости от выбранных волновых диапазонов была определена характерная тенденция, которая при окончательных статистических расчетах проявила себя как закономерность. В зоне дермального отека, на границе рефлекторной эритемы и в видимо неизмененной близлежащей коже в инфракрасном диапазоне фиксировались показатели микроциркуляции, характеризующие как активные, так и пассивные механизмы регуляции тканевого кровотока, отличные от таковых, полученных при использовании красного волнового спектра.

В первой точке в инфракрасном волновом диапазоне отмечалось более выраженное, статистически достоверное уменьшение вклада активных механизмов регуляции тканевой перфузии по сравнению с идентичными, зафиксированными красным датчиком. ALF, показатель активных ритмов флюктуаций в инфракрасном волновом спектре в форменных элементах крапивницы составил 0,32 ± 0,1, в красном – 0,76 ± 0,1. Разница в показателях статистически достоверна – р 0,01. Показатели миогенного и нейрогенного тонусов при использовании инфракрасного спектра также оказались минимальными по сравнению с идентичными, полученными при использовании красного волнового диапазона – 0,43 ± 0,06 против 0,59 ± 0,02 для миогенного тонуса и 0,39 ± 0,02 по сравнению с 0,54 ± 0,07 для нейрогенного вклада. Разница оказалась статистически достоверной – р 0,01 и р 0,05.

В инфракрасном волновом диапазоне в зоне дермального отека отмечались более высокие цифры амплитуд респираторных и кардиоколебаний по сравнению с таковыми, полученными при использовании красного спектра – 0,98 ± 0,13 по сравнению с 0,79 ± 0,11 для респираторного вклада и 0,63 ± 0,08 против 0,41 ± 0,09 для кардиоволн. Разница оказалась статистически достоверной – р 0,05.

Указанные изменения были однотипными и специфичными для всех трех зон лазерного зондирования. Отмечалось уменьшение вклада активных механизмов регуляции сосудистого кровотока с увеличением вклада пассивных механизмов регуляции. На границе зоны рефлекторной эритемы при использовании инфракрасного волнового диапазона регистрировались показатели микроциркуляции, которые отличались от идентичных в красном волновом спектре со статистически достоверной разницей отличий – р 0,05, р 0,01, р 0,001. При сравнении показателей респираторных и кардиоколебаний в видимо неизмененной близлежащей коже было замечено, что показатели «выравнивались» и статистически достоверно друг от друга уже не отличались.

Обнаруженные закономерности позволили сделать вывод о том, что при острой крапивнице у детей сосуды глубокого слоя кожи более подвержены патогенетическим изменениям, происходящим в микроциркуляторном русле. Именно там отмечается более выраженный, чем в поверхностных слоях кожи парез микрососудистой стенки. И от того насколько выражены эти изменения, видимо, зависит прогноз течения крапивницы у детей, а также развитие осложнений в виде отека окружающих тканей. Устранение нарушений, в первую очередь, в глубоких слоях кожи, должно лежать в основе эффективного медикаментозного лечения острой крапивницы у детей.

В связи с этим встает вопрос о целесообразности применения наружных средств, не воздействующих на сосуды глубокого сплетения и не обеспечивающих комплексного подхода к ликвидации изменений микроциркуляторного русла. Наиболее эффективным мероприятием при острой крапивнице у детей является инфузионная терапия, обеспечивающая детоксикацию, устранение спазма прекапилляров, пареза и высокой проницаемости капилляров сосудистой стенки в очагах поражения, а также препятствующая появлению новых форменных элементов крапивницы у детей.

При сравнении амплитудно-частотного спектра ЛДФ-грамм детей, больных острой крапивницей, в зависимости от степени тяжести было установлено, что максимально выраженные изменения наблюдались в зоне дермального отека (рис. 8, табл. 8). У детей с легкой степенью тяжести острой аллергической крапивницы в первой точке показатель активных вкладов регуляции микрососудистого русла ALF преобладал у детей с легкой степенью тяжести по сравнению со среднетяжелой и тяжелой формами: 16,07 ± 0,02 VS 12,89 ± 0,04 (р 0,001); 16,07 ± 0,02 VS 10,47 ± 0,16 (р 0,001). Компенсаторно на фоне уменьшения вклада активных механизмов регуляции сосудистого тонуса у детей с острой аллергической крапивницей в зависимости от степени тяжести увеличивались вклады пассивных флюктуаций сосудистого кровотока в паретически расширенных микрососудах первой точки.

Так, при легкой форме респираторные колебания AHF в амплитудночастотном спектре регистрировались в диапазоне 32,23 ± 1,07 по сравнению со среднетяжелой формой – 36,12 ± 0,43 (р 0,01) и тяжелой степенью тяжести – 44,80 ± 1,32 (р 0,001).

А Б В <

–  –  –

Показатели Легкая степень тяжести (n = 33) Средняя степень тяжести (n = 34) Тяжелая степень тяжести (n = 42) Точка первая (зона дермального отека) 16,07 ± 0,02*** 12,89 ± 0,04*** 10,47 ± 0,16*** ALF 32,23 ± 1,07*** 36,12 ± 0,43*** 44,80 ± 1,32 AHF 1,30 ± 0,23 1,80 ± 0,03 1,97 ± 0,05 ACF 2,94 ± 0,05*** 2,11 ± 0,07*** 1,09 ± 0,06*** ALF/M /ALF 0,24 ± 0,03* 0,13 ± 0,05*** 0,09 ± 0,07 ACF/ 11,30 ± 0,64 13,40 ± 2,76 15,40 ± 0,06 AHF/ 42,01 ± 2,24 49,37 ± 6,39 68,07 ± 2,12 0,16 ± 0,02** 0,09 ± 0,03** 0,05 ± 0,01** ACF/M ИФМ 0,40 0,30 0,24 Точка вторая (граница зоны рефлекторной эритемы) 15,23 ± 1,29 14,18 ± 1,62 13,49 ± 0,54 ALF 36,22 ± 2,16 37,28 ± 3,23 39,48 ± 0,41 AHF 1,47 ± 0,56 1,48 ± 0,12 1,69 ± 0,32 ACF 2,49 ± 0,12 1,89 ± 0,14 1,54 ± 0,17 ALF/M /ALF 0,09 ± 0,02 0,07 ± 0,01 0,06 ± 0,01 ACF/ 15,61 ± 1,27 14,30 ± 1,39 12,90 ± 1,38 AHF/ 53,18 ± 2,21 54,62 ± 2,24 56,29 ± 1,17 1,50 ± 0,05 1,20 ± 0,01 0,90 ± 0,01 ACF/M ИФМ 0,40 0,36 0,29 Точка третья (видимо неизмененная близлежащая кожа) 14,87 ± 0,51 13,20 ± 0,36 12,18 ± 0,71 ALF 31,37 ± 0,82 35,42 ± 2,17 37,71 ± 0,93 AHF 1,09 ± 0,04 1,23 ± 0,01 1,90 ± 0,16 ACF 2,52 ± 0,21 1,94 ± 0,23 1,45 ± 0,42 ALF/M /ALF 0,18 ± 0,01 0,09 ± 0,03 0,07 ± 0,01 ACF/ 15,39 ± 2,60 16,90 ± 1,14 18,29 ± 1,17 AHF/ 46,39 ± 2,53 51,78 ± 2,14 49,38 ± 2,39 2,21 ± 0,90 1,89 ± 1,56 1,40 ± 2,27 ACF/M ИФМ 0,43 0,36 0,31 Примечание: знаком * отмечена достоверность различий – р 0,05; знаком ** – р 0,01; знаком *** – р 0,001 Кардиоколебания ACF были наименьшими при легкой форме заболевания 1,3 ± 0,23 и увеличивались при нарастании степени тяжести и уменьшении сосудистого тонуса в зоне дермального отека: 1,3 ± 0,23 при легкой форме VS 1,8 ± 0,03 при среднетяжелой (р 0,05) и 1,3 ± 0,23 при легкой форме VS при тяжелой форме заболевания 1,97 ± 0,05 (р 0,01).

Показатель миогенного тонуса ALF/M максимально представлен в зоне дермального отека у детей с легкой степенью тяжести 2,94 ± 0,05 VS с детьми со среднетяжелым течением 2,11 ± 0,07 (р 0,001) и VS с тяжелой формой 1,09 ± 0,06 (р 0,001). Показатель нейрогенной активности /ALF при легкой форме был максимальным – 0,24 ± 0,03, в то время как при среднетяжелой и тяжелой форме уменьшался идентично уменьшению показателя миогенного тонуса: 0,24 ± 0,03 при легкой форме VS 0,13 ± 0,05 при среднетяжелой (р 0,001) и 0,24 ± 0,03 VS 0,09 ± 0,07 (р 0,001). В работах А.А. Шиловой в 2010 г. показано преобладающее влияние нейрогенных нисходящих вазоконстрикторных влияний у детей с тяжелой формой бронхиальной астмы [172].

При острой крапивнице у детей показатели нейрогенного тонуса в зависимости от степени тяжести менялись параллельно уменьшению показателей миогенного компонента без превалирующего значения.

Фактор реологии, или показатель внутрисосудистого сопротивления ACF/M, был максимальным у детей с легкой формой – 0,16 ± 0,02 VS со среднетяжелой 0,09 ± 0,01 (р 0,01); VS с тяжелой формой 0,05 ± 0,01 (р 0,001).

Индекс эффективности микроциркуляции ИФМ, отражающий преобладание активных компонентов над пассивными, преобладал у детей с легкой формой по сравнению со средней степенью тяжести и тяжелой:

0,4 VS 0,3 VS 0,24.



Pages:   || 2 | 3 |
Похожие работы:

«ФИЛОСОФСКИЕ НАУКИ УДК 17.023.1 Макулин Артем Владимирович Makulin Artyom Vladimirovich кандидат философских наук, PhD in Philosophy, заведующий кафедрой гуманитарных наук Head of Department for the Humanities, Северного государствен...»

«РАБОЧАЯ ПРОГРАММА по дисциплине по дисциплине “Физиология и этология животных ” для студентов 2 курса факультета ветеринарной медицины специальности 110501"Ветеринарно – санитарная экспертиза" очнозаочного отделен...»

«Министерство здравоохранения Московской области " Учебное пособие Афазия Инсульт Москва · 2014 Министерство здравоохранения Московской области Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской...»

«2 Разработчики программы: И.А.Байкова, заведующий кафедрой психотерапии и медицинской психологии государственного учреждения образования "Белорусская медицинская академия последипломного образования" кандидат медицинских наук, доцент; Е.И.Терещук, доцент ка...»

«Приложение № 10 к Договору-Конструктору Код 096312309/4 Действует с 14.01.2013 Условия инкассации денежной наличности, её приёма и зачисления на счёт Клиента ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Банк оказывает услуги по инкассации денежной наличности Клиента, её приёму и 1.1. зачислению на счёт Клиент...»

«№ 2 2009 г. 14.00.00 медицинские науки УДК 316.51:32 (006) (003.65) ТРЕВОЖНЫЕ (ПАНИЧЕСКИЕ) РАССТРОЙСТВА В ОБЩЕМЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ (ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯ) А.А. Овчинников1, Н.Ю. Ракитская2 ГОУ ВПО "Новосибирский государственный медицинский уни...»

«ОРГАНІЗАЦІЯ ФАРМСПРАВИ УДК 615.1/.3 © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 Арам Дуллах, И.О.Власенко, Л.Л.Давтян, Г.В.Загорий ТЕХНОЛОГИЯ НОВОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ МЕСТНОГО ЛЕЧЕНИЯ ГРИБКОВОГО ПОРАЖЕНИЯ КОЖИ Национальная медицинская академия последипломного образовани...»

«И.М. Степанов, К.И. Головщинский Проблемы формирования и исПользования средств нормированного страхового заПаса в территориальном фонде обязательного медицинского страхования на выПолнение территориальной Программы обязательного медицинског...»

«Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государств...»

«ЗАО "ЭКОлаб" ГУЗ "Саратовский областной кожно-венерологический диспансер" С.Г. Марданлы, Г.Ю. Куляш Проблемы достоверности и объективной оценки результатов лабораторной диагностики гонореи, трихомониаза и урогенитального хламидиоза УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ г. Электрогорск 2011 г. УДК 616.97 ББК 55.812-4я7+5...»

«mini-doctor.com Инструкция Флоксиум раствор для инфузий, 5 мг/мл по 100 мл в бутылках ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Флоксиум раствор для инфузий, 5 мг/мл по 100 мл в бутылках Действующее...»

«Организация питания детей в учреждениях образования Сборник нормативных и научнометодических материалов для организаторов школьного питания СЕРИЯ "ШКОЛЬНОЕ ПИТАНИЕ" АЛМАТЫ-2008 Министерст...»

«75 ISSN 1561-8641 САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОЕ ОБЩЕСТВО КАРДИОЛОГОВ ИМ. Г.Ф.ЛАНГА ФГУ "ФЦ СЕРДЦА, КРОВИ И ЭНДОКРИНОЛОГИИ ИМ. В.А.АЛМАЗОВА РОСМЕДТЕХНОЛОГИЙ" ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕХНИКИ ОФИЦИАЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ ВСЕРОССИЙСКОГО НАУЧНОГО ОБЩЕСТВА СПЕЦИАЛИСТОВ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ЭЛ...»

«Научный центр психического здоровья РАМН Научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева Научно–исследовательский институт психического здоровья СО РАМН Научный центр пробл...»

«mini-doctor.com Инструкция Ламал таблетки по 200 мг №30 (15х2) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях.

«Трудности поведения школьника. Сознательная манипуляция или клиника? Как понять? Что делать? И.Н. Серегина В своей статье автор анализирует основные возможные причины девиантного поведения школьников и дает реко...»

«1 МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ Государственное учреждение "РЕСПУБЛИКАНСКИЙ МЕТОДИЧЕСКИЙ ЦЕНТР ПО ВЫСШЕМУ И СРЕДНЕМУ МЕДИЦИНСКОМУ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМУ ОБРАЗОВАНИЮ" УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ "БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСК...»

«Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ НИВЕРСИТЕТ" Министерства здравоохранения Российской Федерации В.М. Мирович, Г.М. Федосеева, Е.Г. Горячкина РАСТЕНИ...»

«mini-doctor.com Инструкция Зопиклон-ЗН таблетки, покрытые оболочкой, по 7,5 мг №30 (10х3) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Зопиклон-ЗН таблетки...»

«МИНЗДРАВ РОССИИ федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России) УТВЕРЖДАЮ на ОДОБРЕНО И.о....»









 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.